Atención a los EA de los inhibidores de MEK para los tumores por NF1: la perspectiva de la enfermeríawww.medscape.org/roundtable/MEK-inhibitors-spanish

Molly Hemenway, DNP, MS, RN, CPNP: Hola. Soy Molly Hemenway, enfermera pediátrica del Hospital de Niños de Colorado. Bienvenidos a este programa, titulado Atención a los EA de los inhibidores de MEK para los tumores por NF1: la perspectiva de la enfermería.

Hoy me acompañan Shannon Langmead, enfermera especialista del Centro Integral de Neurofibromatosis Johns Hopkins, y el Dr. Roger Packer, director del Instituto Gilbert Family de NF1 y el Instituto de Tumores Encefálicos del Hospital Nacional de Niños. Bienvenidos.

Atención a los EA de los inhibidores de MEK para los

tumores por NF1: la perspectiva de la enfermería

ModeradoraMolly Hemenway, DNP, MS, RN, CPNPInstructora sénior, enfermera especialistaFacultad de Medicina de la Universidad de ColoradoHospital de Niños de ColoradoAurora (Colorado, EE. UU.)

Expositores

Shannon Langmead, RN, MSN, CRNP, CNRNEnfermera especialista sénior y coordinadora clínicaCentro Integral de Neurofibromatosis Johns HopkinsBaltimore (Maryland, EE. UU.)

Dr. Roger PackerVicepresidente sénior de Neurociencias y Medicina ConductualDirector del Instituto Gilbert Family de NF1Director del Instituto de Tumores EncefálicosHospital Nacional de NiñosWashington, D. C. (EE. UU.)

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La neurofibromatosis (NF) es un diagnóstico clínico basado en distintos criterios diagnósticos; no es necesario realizar una prueba molecular para confirmarlo. Se trata de una enfermedad autosómica dominante, lo que significa que las personas con NF tienen una copia del gen NF y un gen normal en cada par de cromosomas autosómicos. Es una enfermedad bastante frecuente, con una prevalencia de 1 de cada 3000 nacidos vivos. La gravedad en lo que respecta a los síntomas puede variar de extremadamente leve a mucho más grave. Lamentablemente, no podemos predecir la gravedad para cada niño en particular.

Los criterios de diagnóstico son los siguientes: el paciente debe tener seis o más manchas de color café con leche, aunque esto depende de la edad del niño: cuanto más pequeño sea el niño, más pequeñas serán las manchas de color café con leche.

Estas deben medir >5 mm, que es aproximadamente el tamaño de una moneda de diez centavos, en los niños y >50 mm, que equivale más o menos al tamaño de una moneda de veinticinco centavos, en los adultos. También pueden observarse pecas axilares o inguinales y dos o más nódulos de Lisch en la exploración oftálmica con lámpara de hendidura; estos signos no están presentes al nacer, sino que aparecen con el tiempo. Además, puede observarse un glioma óptico, dos o más neurofibromas o un neurofibroma plexiforme (NP). El aspecto del paciente puede ser distintivo por presentar displasia del esfenoides o pseudoartrosis de la tibia. El último criterio es que el paciente tenga un pariente en primer grado de consanguinidad con NF1.

El paciente debe reunir dos o más de estos criterios de diagnóstico clínico para que pueda confirmarse el diagnóstico de neurofibromatosis (NF).

Stewart DR et al. Genet Med. 2018;20:671-682.

IntroducciónNF1

• Trastorno genético autosómico dominante • Incidencia: ~1 de cada 3000 nacidos vivos• Diagnóstico

Otros signos y síntomas• Macrocefalia• Astrocitoma• Escoliosis• Baja estatura• Neurofibrosarcoma/

TMVNP• Feocromocitoma• Trastornos del aprendizaje• Vasculopatía (renal,

cerebral y cardiaca)• ↑ riesgo de cáncer

de mama <50 años• TED

≥2 de los siguientes criterios

• ≥6 manchas de color café con leche– Niños: >5 mm (~ moneda pequeña);

adultos: >15 mm (~ moneda grande)• Pecas axilares o inguinales• ≥2 nódulos de Lisch • Glioma óptico• ≥2 neurofibromas o 1 NP• Lesiones óseas distintivas

(p. ej., displasia del esfenoides o pseudoartrosis de la tibia)

• Pariente en primer grado de consanguinidad con NF1

La gravedad de la enfermedad varía entre personas, pero puede producir alteraciones visuales o ceguera, gliomas ópticos, nódulos oculares de Lisch —como ya he indicado—, alteraciones del habla y trastornos del sueño. La escoliosis es más frecuente en los niños con NF, quienes también pueden presentar síntomas digestivos, que van desde dolor abdominal hasta estreñimiento o diarrea crónicos. En lo que respecta a las manifestaciones neurológicas, pueden tener convulsiones, cefaleas, tumores encefálicos, defectos de los vasos sanguíneos encefálicos —como moyamoya—, problemas de aprendizaje —que, en realidad, se presentan en 50% de las personas con NF—, autismo y TDAH.

La hipertensión arterial también es mucho más frecuente en estos niños. También son características de la enfermedad la pubertad precoz o tardía (es importante estar atento a ambas), la interrupción de la pubertad y las deformidades óseas de las que hemos hablado.

Dr. Packer, ¿puede hablarnos brevemente sobre cómo se desarrolla el tumor cuando las dos copias del gen están afectadas?

Dr. Roger Packer: Gracias, Molly. Cuando se pierden dos copias de parte del gen NF, el producto de ese gen, que es la neurofibromina, deja de producirse adecuadamente. La neurofibromina tiene muchos efectos; uno de los más importantes es el control de la señalización celular, especialmente a través de una vía específica denominada “vía Ras-MAP-cinasa”. Sabemos, desde hace años, que dicha vía desempeña una importantísima función en el desarrollo de distintos tumores. Creemos que el motivo por el que aparece la mayor parte de los tumores en los pacientes con NF es la ausencia de neurofibromina, por lo que esta vía se activa y pierde el control.

Dra. Hemenway: Gracias. ¿Puede hablarnos brevemente sobre los tumores asociados con la NF1 y los signos y síntomas más habituales en los pacientes con NF1?

Otras de las posibles complicaciones son retraso del desarrollo, baja estatura, rendimiento escolar deficiente, aumento del tamaño y la cantidad de tumores durante el embarazo y cáncer

© Medscape, LLC

Korf BR. Handb Clin Neurol. 2013;111:333-340.

Complicaciones de la NF1

• Piel: manchas de color café con leche, neurofibromas

• Trastornos del habla• Trastornos del sueño

• Alteraciones visuales o ceguera

• Glioma óptico• Nódulos de Lisch

• Convulsiones• Cefaleas• Tumores encefálicos• Defectos de los vasos

sanguíneos encefálicos• Trastornos del aprendizaje• Autismo• Déficit de atención• Macrocefalia

• Hipertensión arterial

• Pecas en las axilas, la ingle y debajo del pecho

• Tubo digestivo: dolor abdominal y estreñimiento o diarrea crónicos

• Escoliosis

• Pseudoartrosis• Deformidades óseas

• Pubertad precoz o tardía

a. Sitio web del Centro Nacional de Información Biotecnológica. Genome Decoration Page. b. Freret ME, et al. J Neuro Res. 2019;97:45-56.

Genética de la NF1

Funcionamiento de las proteínas en los tumores asociados con la NF1

Cada célula del organismo de una persona con NF1 Tumores asociados

con la NF1

[a] [b]

Dr. Packer: Los signos y síntomas de la NF1, como usted señala, son muy numerosos y varían muchísimo. Es muy difícil predecir qué va a tener el paciente en particular y si va a presentar alteraciones de la piel o de los órganos. Una de las cosas que más preocupa a las familias y a los pacientes mayores es la aparición de tumores. Los tumores asociados con la NF1 son sumamente variables. Estos tumores pueden formarse debajo de la piel o adoptar la forma de neurofibromas dérmicos, que, estéticamente, son muy difíciles de aceptar para las familias. En función de su ubicación, estos tumores pueden ser dolorosos. Por lo general, no aparecen hasta después de la pubertad.

El otro tumor que es bastante frecuente en pacientes con NF1 procede de la misma vaina nerviosa y es el neurofibroma plexiforme (NP) que se forma en los troncos nerviosos superficiales, por lo que puede ser visible — por debajo de la piel— o interno, si se encuentra en partes internas del organismo. Si los buscamos, los encontramos en 30%-50% de los pacientes con NF1. Por lo general, no los detectamos todos, pero, si llevamos a cabo RM y TC con regularidad, veremos muchos de los de tipo interno. No todos tienen que tratarse. Sin embargo, algunos de los más grandes afectan a la actividad nerviosa de los órganos, por lo que deben tratarse.

Lamentablemente, entre 6% y 15% de los NP pueden convertirse, con los años, en tumores más invasivos, denominados “tumores malignos de la vaina del nervio periférico” (TMVNP). El problema es que no sabemos quiénes van a tener este tipo de tumores. Se están identificando criterios para determinar quiénes corren más riesgo de presentarlos, pero, una vez que el tumor se forma, es un riesgo de por vida. Aunque no suelen formarse en los niños pequeños, la posibilidad existe. Son más frecuentes en la última etapa de la adolescencia, sobre todo justo antes del inicio de la edad adulta.

Tumores asociados con la NF1

Miller DT, et al. Pediatrics. 2019;143:e20190660.

• Derivan de los troncos o ramas nerviosos• Presentes en ~50% de los adultos con NF1• <20% requiere una intervención durante la niñez• Suelen ser difíciles de extirpar por completo

NP

• Pueden aparecer en cualquier parte del encéfalo• La mayor parte se ubica en la región del

nervio/quiasma ópticos• ≤1/3 empeoran clínicamente• La mayor parte no requiere intervención

GBG

Kim A, et al. Sarcoma. 2017;2017:7429697.

Tipos de tumores de la vaina nerviosa asociados con la NF1

Dérmicos ≥95%

Plexiformes25%-50%

AtípicosDesconocido

TMVNP 8%-13%

Desfiguración, prurito, dolor Aspecto, dolor, disfunción➔ malignidadAusencia de NF1 Ausencia de NF1 + mutaciones en CDKN2A + PRC2, TP53, otros

El otro tipo de tumor que se forma con frecuencia en los pacientes con NF1 son los gliomas, sobre todo los gliomas de bajo grado (GBG) en la niñez, que pueden ser más invasivos en los adultos. Estos pueden aparecer en cualquier parte del encéfalo, pero tienden a aparecer detrás de los ojos, detrás de los nervios ópticos o en un área más profunda del cerebro llamada “quiasma óptico”. Estos tumores son los más frecuentes en los niños más pequeños. En los niños mayores, también pueden formarse en el tronco encefálico. En los adultos, pueden aparecer en cualquier parte del encéfalo. La mayor parte de estos tumores no requieren intervención por motivos que realmente desconocemos. Algunos crecen y se estancan. Muchos de los que se forman detrás de los ojos dejan de crecer cuando el niño tiene 5 o 6 años, pero pueden causar un gran daño antes de eso. Ese es otro objetivo terapéutico importante para los pacientes con NF1.

Dra. Hemenway: Muchas gracias por una excelente presentación. Hablemos sobre el tratamiento de estos tumores. Shannon, ¿puede hablarnos brevemente sobre los tratamientos de referencia para los neurofibromas plexiformes?

Shannon Langmead, RN, MSN, CRNP, CNRN: Claro que sí. Gracias, Molly. Las opciones terapéuticas de referencia para los pacientes con NP sintomáticos son la intervención quirúrgica, los ensayos clínicos, la radiocirugía o radioterapia y el tratamiento sintomático. La resección quirúrgica de estos tumores suele ser muy compleja. Los propios tumores suelen ser muy complejos. Pueden ser muy grandes y afectar a múltiples ramas o troncos nerviosos. Estos tumores suelen ser vasculares, lo que aumenta el riesgo de la propia intervención y de hemorragia transoperatoria.

Por lo general, es necesaria una interconsulta con un neurocirujano y un cirujano plástico u ortopédico. Es habitual que varios cirujanos trabajen juntos, puesto que las intervenciones quirúrgicas para este tipo de tumores son bastante complejas. La radioterapia no se suele utilizar. Por lo general, está contraindicada para los tumores benignos, sobre todo en el síndrome tumoral subyacente, debido al riesgo de que se forme una neoplasia maligna secundaria por la radiación de un tumor benigno que se deja en el cuerpo del niño.

Por último, se han realizado ensayos clínicos para analizar diferentes tipos de tratamientos y fármacos contra los NP, incluidos diferentes tipos de quimioterapia, antiangiogénicos e inhibidores de la FT, que tienen un efecto secuencia abajo sobre el detector de la vía Ras. El Dr. Packer ha mencionado los inhibidores de mTOR y de los fibroblastos. Hasta el momento, estos estudios han conseguido mejorar los síntomas, pero, por lo general, no han sido capaces de reducir de forma significativa el tamaño de los tumores.

Dra. Hemenway: Muchas gracias, Shannon. Como ocurre con muchos otros tratamientos oncológicos actuales, en mi opinión, el tratamiento selectivo es sumamente importante. Dr. Packer, ¿puede hablarnos sobre las dianas específicas de los tumores relacionados con la NF1?

Ferner RE, et al. J Med Genetics. 2007;44:81-88.

Tratamiento actual de los NP

• La resección quirúrgica puede ser compleja:– Puede requerirse una interconsulta con neurocirugía,

cirugía plástica, cirugía ortopédica o cirugía de tumores de partes blandas.

– Tumores normalmente vasculares; posibilidad de hemorragia.

– Pueden verse afectados múltiples ramas o troncos nerviosos.

• La radioterapia está contraindicada en tumores benignos debido al riesgo de malignidad.

• Se han realizado ensayos clínicos con quimioterapia,antiangiogénicos, inhibidores de la farnesil-transferasa e inhibidores de los fibroblastos.

– Hasta el momento, los resultados han sido desalentadores.

Dr. Packer: Gracias. Como ya se ha indicado, son muchas las vías que están activas en los pacientes con NF1, principalmente debido a la carencia de neurofibromina. Una de estas es la vía AKT-mTOR. Hemos tratado de abordarla con fármacos como la rapamicina y biosimilares y hemos logrado desacelerar parcialmente el crecimiento tumoral. No obstante, no hemos logrado reducir demasiado el tamaño de los tumores. Vistos los posibles efectos secundarios y la relación riesgo-beneficio, estos fármacos no son óptimos para la mayor parte de los pacientes.

Lo más importante es reconocer que la vía Ras-MAP-cinasa es la vía con más activación en los NP y en los GBG. Esta fue nuestra primera diana real en el contexto de la NF1, pues parecía estar presente, en mayor o menor grado, en todos los tipos de tumor. Cuando tratamos un tumor — y yo trato tumores en otras partes del cuerpo en niños con y sin NF1—, si elegimos un tratamiento molecular selectivo, la enfermedad debe tener un solo gen mutado, de modo que podamos atacar al gen que corresponda y que no se activen demasiados mecanismos y vías distintos para tratar de hacer frente al efecto derivado de atacar a esa ruta y desactivarla.

Ha sido muy complejo desactivar Ras, que es el principal mediador de esta primera vía, puesto que está muy presente en todos los mecanismos del organismo. Intentar desactivar Ras ha dado lugar a efectos secundarios importantes. Sin embargo, hemos tenido suerte —al menos los interesados en la NF—, pues se está desarrollando una serie de fármacos para tratar de desactivarlo en diferentes grados en otros tumores más frecuentes, como el melanoma, el cáncer de pulmón o el cáncer digestivo.

Freret ME, Gutmann DH. J Neuro Res. 2019;97:45-56.

Dianas terapéuticas en los tumores asociados a la NF1 Vía AKT-mTOR

RAS

AKT

mTOR

RAF

MEK

RAS

GDP GTP

Proliferación/supervivencia

celular

Intracelular

Extracelular

© Medscape, LLC

¿?

AMPc

Inactivo

Neurofibromina

Activo

Célula del glioma con carencia de NF1

Freret ME, Gutmann DH. J Neuro Res. 2019;97:45-56.

Vía RAS-MAPK

RAS

AKT

mTOR

RAF

MEK

RAS

GDP GTP

Proliferación/supervivencia

celular

Intracelular

Extracelular

© Medscape, LLC

¿?

AMPc

Inactivo

Neurofibromina

Activo

Célula del glioma con carencia de NF1

Hay un tipo de fármacos que ha avanzado muy rápidamente: los inhibidores de MEK, que inhiben la vía unas tres secuencias arriba de Ras; estos han demostrado cierta eficacia frente a estos tumores más invasivos no relacionados con la NF. Dado que se trataba de la misma vía, uno de nuestros objetivos como médicos era saber si podíamos usar estos inhibidores con seguridad en pacientes con enfermedades crónicas (como los GBG y los NP relacionados con la NF) o enfermedades que pueden causar una desfiguración importante, una afectación neurológica considerable y varios tipos de disfunción orgánica. De este modo, se iniciaron varios estudios al respecto hace unos diez años.

Al principio, estuvieron a cargo de diferentes grupos.

Uno de los grupos más importantes fue el grupo de los NIH, dirigido por Brigitte Widemann y colaboradores, que realizó el primer ensayo clínico sobre los NP. El objetivo del primer ensayo fue la evaluación de la tolerabilidad. ¿Podían tolerar estos fármacos los pacientes con NF y NP? A continuación, se pasó a una segunda etapa, lo que se denomina “ensayo de fase II”, para saber si el fármaco es eficaz.

Uso de selumetinib frente a los NP relacionados con la NF1Fase I

Dombi E, et al. N Engl J Med. 2016;375:2550-2560.

Objetivos• DMT, farmacocinética, RM 3D del NPCriterios de selección• Niños de 3 a 18 años con NF1 y NP

inoperablesAdministración de selumetinib• Dos dosis diarias de entre 20 mg/m2

y 30 mg/m2

Evaluación de la respuesta (3D)• N = 24• Tras ciclos 5, 10 y, luego, cada 6 ciclos• RP = ≥20% de disminución de volumenDMT• 25 mg/m2

Ejemplo de respuesta

Freret ME, Gutmann DH. J Neuro Res. 2019;97:45-56.

Dianas terapéuticas en los tumores asociados a la NF1Inhibidores de MEK

RAS

AKT

mTOR

RAF

MEK

RAS

GDP GTP

Proliferación/supervivencia

celular

Intracelular

Extracelular

© Medscape, LLC

¿?

AMPc

Inactivo

Neurofibromina

Activo

Célula del glioma con carencia de NF1

Los sorprendentes resultados de los ensayos iniciales de la Dra. Widemann, que se publicaron hace solo dos o tres años, indicaron que estos fármacos no solo conllevan una tolerabilidad relativamente buena —hablaremos de los resultados de estos ensayos en un momento—, sino que también redujeron el tamaño del tumor de un importante número de pacientes, mientras se intentaba averiguar la dosis correcta o la dosis mejor tolerada de los inhibidores de MEK para los pacientes con NP. Fueron resultados realmente inesperados.

También hubo datos indicativos de que no solo redujeron el tamaño de los tumores, sino que mejoraron los resultados clínicos. El dolor y la deformación parecían ser más leves. En algunos niños, mejoró la función.

Sobre la base de estos resultados, este grupo, junto con algunos grupos más de todo el país —incluidos los grupos de Washington, Filadelfia y Alabama—, pasaron a lo que se denomina un “ensayo de fase II” en el que participaron niños con NF y NP inoperables que eran problemáticos y lo suficientemente grandes como para evaluar si podían tratarse de manera eficaz.

El criterio principal de valoración de este estudio fue la reducción de tamaño del tumor. También era importante saber si esta reducción de tamaño del tumor daba lugar a una mejora funcional; si los niños se sentían mejor y, a su vez, podía demostrarse que sentían menos dolor; si mejoraba la actividad neurológica; y si se observaban cambios estéticos reales y evidentes en estos niños. Los resultados de este estudio del Dr. Gross y colaboradores, del grupo de los NIH, acaban de publicarse en la revista The New England Journal of Medicine. Se trató a 50 niños de entre 3 y algo menos de 18 años.

Uso de selumetinib frente a los NP relacionados con la NF1Resultados de la fase I

Dombi E, et al. N Engl J Med. 2016;375:2550-2560.

Eficacia• Disminución del volumen

tumoral en 17/24 pacientes

Tolerabilidad• DMT: 25 mg/m2

• EART más frecuentes– Erupción cutánea acneiforme– Efectos GI– Aumento asintomático de la

creatina-cinasa

Mejor respuesta tumoral por pauta posológica

Pauta posológica 120 mg/m2

Pausa posológica 1,525 mg/m2

Pauta posológica 230 mg/m2

Gross AM, et al. N Engl J Med. 2020;382:1430-1442.

Uso de selumetinib frente a la NF1 y NP inoperablesEnsayo de fase II SPRINT

• Criterio principal de valoración: respuesta medida por RM volumétrica.

• Criterios secundarios de valoración: parámetros funcionales, RRP, tolerabilidad, durabilidad de la respuesta y farmacodinámica.

NF1 y NP sintomáticos inoperables

Entre 3,5 y 17,4 añosN = 50

Selumetinib25 mg/m2/dosis Dos dosis diarias (administración

continua)

Evaluaciones: RM volumétrica

cada 4 ciclos durante 2 años;

luego, cada 6 ciclos

Hubo dos factores realmente sorprendentes. Se redujo el tamaño de los tumores de más de 70% de los pacientes. Se observó una reducción del volumen superior a 20%, que se consideró significativa en 70% de los pacientes. Además, casi todos los pacientes con NP —y debo destacar que en este estudio solo se incluyó a niños con NP sintomáticos y lo suficientemente grandes como para tratarlos— tuvieron algún grado de reducción del tamaño. Durante el tratamiento, el tamaño de los tumores no volvió a aumentar.

Sin embargo, para observar este efecto, debemos ser pacientes. El tamaño de estos tumores puede tardar entre 3 y 6 meses en reducirse. Si queremos resultados inmediatos, este no es el fármaco indicado. Por otro lado —y esto obviamente es muy importante—, no solo se redujo el tamaño de los tumores, sino que en muchos pacientes mejoró la calidad de vida, la actividad neurológica —que estaba alterada inicialmente— y la puntuación en las escalas del dolor. El cambio no solo fue evidente desde el punto de vista radiológico, sino también desde el clínico. Estos fueron los primeros resultados sorprendentes de un estudio de fase II para pacientes con NF y NP: estos fármacos actúan de esta manera.

Descubrimos que estos fármacos presentan una tolerabilidad relativamente buena, pero no fue fácil saber cómo usarlos. Como veremos más adelante, son distintos de la quimioterapia habitual. No reducen los valores de los marcadores de los hemogramas ni provocan alopecia. Sin embargo, provocaban otros efectos secundarios.

Se notificaron efectos secundarios digestivos, como diarrea y náuseas tolerables; aun así, tuvimos que trabajar en la dieta de los pacientes. Los fármacos debían tomarse sin comida, por lo que los niños tuvieron que acostumbrarse a pasar tiempo sin comer para que estos pudieran absorberse correctamente. Otro efecto secundario importante fue la aparición de erupciones cutáneas. Es posible que crean que las erupciones cutáneas no son graves. Sin embargo, algunos de estos niños tomaron estos fármacos durante cinco o seis años, pues en muchas ocasiones, cuando se interrumpía el tratamiento, los tumores volvían a crecer. Estas erupciones, sobre todo en adolescentes, fueron muy difíciles de controlar. Fueron erupciones cutáneas muy extensas y de tipo acneiforme.

Algunos pacientes abandonaron el estudio. A otros hubo que disminuirles la dosis. Sin embargo, cuando conseguíamos que se usaran con más frecuencia, observábamos un mayor grado de comodidad con algunos de los efectos secundarios. En estos casos, la atención, especialmente por el personal de enfermería, es fundamental para que los fármacos surtan efecto.

Gross AM, et al. N Engl J Med. 2020;382:1430-1442.

Resultados del SPRINTEficacia

Mejor respuesta volumétrica para cada NP objetivo Resultados clínicos

• RP en 70% de los pacientes• Las RRP incluyeron

disminución del dolor y mejora de la calidad de vida

Gross AM, et al. N Engl J Med. 2020;382:1430-1442.

Resultados del SPRINTTolerabilidad

EA frecuentes, n

Grado de toxicidad (N = 50)

1 2 3 4

GIDolor abdominal 23 5

Diarrea 24 2 7

Náuseas 27 2 1

DermatológicosErupción cutánea acneiforme 16 11 3

Erupción cutánea maculopapulosa 13 3 1

Xerosis 20 13 1

Metabólicos/analíticos↑ CPK 31 5 1 1

↓ Albúmina 13 1

↓ Calcio 5 2 1

• 14 pacientes disminuyeron la dosis• 5 abandonaron el estudio debido a los efectos secundarios

Sobre la base de estos resultados, el 10 de abril, la FDA autorizó el uso de selumetinib para el tratamiento de pacientes pediátricos de ≥2 años con NP sintomáticos e inoperables. El fármaco no se ha probado en pacientes con neurofibromas dérmicos. Sí se ha evaluado en adultos, pero aún no está autorizado. Recuerden que, para que haya algún problema, los tumores deben ser sintomáticos y grandes; también es posible que la relación riesgo-beneficio no fuera positiva. Este es un gran avance y creo que el uso de selumetinib va a marcar una gran diferencia en la vida de estos pacientes.

En la actualidad, se están probando otros inhibidores de MEK en ensayos clínicos. Se ha evaluado mirdametinib a través de un ensayo del Consorcio de Ensayos Clínicos de Neurofibromatosis, del Departamento de Defensa, que finalizó hace poco. En este, se incluyó a pacientes de más edad, de entre 16 y 39 años. Además, está a punto de empezar un ensayo sobre este fármaco con pacientes más jóvenes. Este es un tipo de inhibidor de MEK diferente; no todos los inhibidores de MEK son iguales.

Weiss B, et al. Neuro Oncol. 2018;20: Abstract NFM-06.

Inhibidores de MEK para los NPMirdametinib: ensayo NF106

Ensayo de fase II, sin enmascaramiento y con un solo grupo:• Adolescentes mayores de 16 años con NF1 y NP por NF1 sintomáticos o crecientes. • Administración:

– 2 mg/m2 (dosis máxima: 4 mg dos veces al día).– 3 semanas de tratamiento/1 semana de reposo.

• Criterio principal de valoración:– Respuesta tumoral por volumen (reducción ≥20%) en el ciclo 12.

• N = 19:– 7 hombres y 12 mujeres.– Inclusión en 2 etapas.– Mediana de la edad = 24 años

(intervalo: 16-39 años). • Mediana del volumen tumoral:

363,8 cm3 (intervalo: 3,9-5161).

Fondo de ojo

Ciclo 1-4

Ciclo 5-8

Ciclo 9-12

Ciclo 13-18

Ciclo 19-24

Eval. Eval. Eval. Eval. Eval.

Interrupción del tratamiento si <15%

de reducción tumoral

Interrupción del tratamiento si <20%

de reducción tumoralInterrupción

del tratamiento

© Medscape, LLC

a. FDA approves first therapy for children with debilitating and disfiguring rare disease [comunicado de prensa]. Washington, DC: US Food and Drug Administration; April 10, 2020. b. Prospecto de KOSELUGO™ (selumetinib) 2020. c. Coyne GO, et al. AACR-NCI-EORTC 2019. Abstract PR07. d. ClinicalTrials.gov. NCT02407405.

Selumetinib está autorizado para tratar a niños con NF1 y NP inoperables

• Sobre la base de los resultados del SPRINT, el 10 de abril de 2020, la FDA autorizó selumetinib para tratar a pacientes pediátricos mayores de 2 años con NF1 y NP sintomáticos inoperables[a,b].

• Aún no está autorizado para los adultos.• Estudio de fase II en curso sobre selumetinib en adultos

con NP inoperables relacionados con la NF1[c,d]:– Los resultados iniciales indican respuestas objetivas

significativas y un beneficio clínico subjetivo[c].

Presenta efectos secundarios similares y una tasa de respuestas objetivas similar, quizá levemente menor.

Algunos pacientes mejoraron. Los resultados de este ensayo se publicaron hace poco en Neuro Oncology. La mayor parte de los pacientes de este ensayo también respondió bien. Ocho de los 19 alcanzaron una respuesta parcial. Se observó el mismo tipo de efectos secundarios.

Hay un tercer fármaco, trametinib, que, hasta hace poco, se usaba en menor medida para tratar los NP. Este fármaco —un inhibidor de MEK de distinto tipo químico— se está probando en este momento en un ensayo pediátrico sin enmascaramiento. Podría arrojar resultados similares. Podría arrojar mejores resultados. Podría arrojar peores resultados. Los efectos secundarios y los resultados preliminares son muy similares a los de selumetinib, entre otros inhibidores de MEK, pero se trata de un fármaco de otro laboratorio productor. Este se encuentra en fase I, a punto de pasar a la fase II.

Resultados del ensayo NF106

Weiss B, et al. Neuro Oncol. 2018;20: Abstract NFM-06.

Tolerabilidad• No hubo efectos secundarios

oftálmicos.• No se produjeron EA de grados 4 o 5.• No se suspendió medicamento por

TLD.• Un paciente tuvo 2 EART de grado

3 (dolor de espalda y abdominal) en el ciclo 1.

• Cinco pacientes (26,3%) necesitaron reducciones de la dosis durante el estudio:

– Grado 3: dolor de espalda/abdominal.– Grado 1-2: erupción cutánea (n = 2),

náuseas (n = 1) y astenia (n = 1).

Eficacia• 8 pacientes (42%) respondieron bien

McCowage GB, et al. ASCO® 2018. Presentation 10504.

Inhibidores de MEK para los NP Trametinib para los NP y el glioma pediátrico

Ensayo clínico de fase I/II, sin enmascaramiento• Edad: de 1 mes

a <18 años• Tumores sólidos

evaluables mediante análisis histológico R/R al tratamiento habitual o para los que no haya tratamientos posiblemente curativos

• Puntuación en la escala functionalde Karnofsky/Lansky ≥50%

Cohorte de aumento gradual

de la dosis deltrametinib (n = 40)

Cohorte de expansión tumoral

con trametinib

NP relacionados con la NF1 (n = 16)

Neuroblastoma

Glioma con fusión de BRAF

NP relacionados con la NF1 (n = 10)

Glioma con mutación BRAF V600

Pacientes con NP relacionados con

la NF1 (n = 26)Trametinib,

0,025-0,04 mg/kgc

Criterio principal de valoración: seguridad y tolerabilidadCriterio secundario de valoración: respuesta

El análisis preliminar fue alentador: 12 de los 22 pacientes a los que se trató primero tuvieron una respuesta valorable. Los efectos secundarios fueron prácticamente los mismos: erupciones cutáneas, problemas cutáneos, problemas en el lecho ungueal, diarrea y náuseas; algunos pacientes dejaron de usar el fármaco debido a los efectos secundarios dermatológicos.

Hay otro ámbito en el que creo que los inhibidores de MEK van a desempeñar una función importante: el tratamiento de niños con NF1 y GBG progresivos. Muchos de estos no se analizan mediante biopsia, sino que se realiza un diagnóstico clínico. La mayor parte son tumores de muy bajo grado. Muchos no requieren tratamiento. Diría que tratamos menos de 10%. Sin embargo, pueden ocasionar problemas graves en los niños pequeños, como ceguera, pérdida del campo visual o trastornos neurológicos importantes. Estos pacientes sí deben tratarse.

Los GBG pediátricos son bastante peculiares, especialmente las lesiones del quiasma óptico. Se ha demostrado que la quimioterapia resulta eficaz para la mayor parte de los pacientes, a diferencia de lo que sucede con los neurofibromas plexiformes. Sin embargo, la quimioterapia tiene efectos secundarios. Se trata de una quimioterapia tolerable, pero no ha demostrado un gran beneficio en cuanto a la recuperación de la visión una vez que se pierde. Cabe la posibilidad incluso de que el niño pierda la visión mientras se está tratando con este fármaco, pues este no actúa con suficiente rapidez.

Creemos que debemos buscar otros fármacos o tratamientos moleculares selectivos para tratar los GBG en los niños con NF1.

Trametinib para los NP Análisis preliminar

McCowage GB, et al. ASCO® 2018. Presentation 10504.

Eficacia• N = 26• TRG = 46%

– 0 RC• 12/22 pacientes con lesiones

valorables tuvieron una reducción tumoral máxima >20%

• SSP (n = 25)

Tolerabilidad• 12% abandonó el estudio debido a

los EA• EA más frecuentes

– Paroniquia (50%)– Diarrea (35%)– Náuseas (35%)– Erupción cutánea (35%)

• 3 pacientes (12%) abandonaron el estudio debido a EA dermatológicos

Pacientes con NF1 y GBG

Jones DTW, et al. Neuro Oncol. 2018;20:160-173.

• Una quinta parte de los pacientes con NF1 tendrá un GBG

– Muchos no se analizan mediante biopsia; si se realiza una biopsia, la mayoría es de grado 1 (pilocíticos)

– Puede ser difícil de separar del tejido cerebral “normal”, hiperplasia o FIS

• Vía óptica en lactantes y niños pequeños

– Nervio óptico unilateral– Nervio óptico bilateral– RM de la vía óptica y radioterapia– Todos los anteriores

• Separación de FIS– Difícil – FIS/OBNI– Empeoramiento durante

los primeros 7+ años de vida, desaparición lenta

– Maduración encefálica anómala

Hace poco, se publicó un ensayo multicéntrico de fase II en niños de entre 3 y 21 años con GBG, con y sin NF1; la mayor parte de los niños sin NF1 presenta una señalización anómala en la vía, derivada de otras mutaciones. De la cifra total, 25 tenía NF1. Los resultados demostraron lo siguiente.

Como ocurrió con los neurofibromas plexiformes, la mayor parte de los niños respondió bien; 40% tuvo una reducción >50%. En este estudio, aplicamos criterios más estrictos en lo que respecta a la respuesta parcial. Además, se redujo el tamaño del tumor en mayor o menor grado en 96% de los pacientes, una cifra que no se había visto antes con otros fármacos. Los efectos secundarios fueron similares. No obstante, el estudio no consiguió demostrar a cuántos de los pacientes con tumores retrooculares mejoró la visión este fármaco; esta cuestión se está evaluando en un estudio de seguimiento. En algunos casos, la mejoró.

Fangusaro J, et al. Lancet Oncol. 2019;20:1011-1022.

Selumetinib para los GBGEnsayo multicéntrico de fase II

• Pacientes de entre 3 y 21 años con GBG.• Inclusión en 6 grupos en función del análisis histológico,

la ubicación del tumor, con o sin NF1 y con o sin mutación de BRAF.

• Se presentaron los resultados de 2 grupos:– Grupo 1: astrocitoma pilocítico de grado 1 con mutación de

BRAF (n = 25).– Grupo 3: GBG relacionado con NF1 (n = 25).

• Administración: 25 mg/m2 dos veces al día en ciclos de 28 días.

• Criterio principal de valoración: TRG.

Selumetinib para los GBGResultados

Fangusaro J, et al. Lancet Oncol. 2019;20:1011-1022.

Tolerabilidad• No hubo muertes relacionadas

con el tratamiento• 32% necesitó una reducción

de la dosis• Cuatros pacientes abandonaron

el estudio debido a EA• EA de grado 3 o superior más

frecuentes en ambos grupos:– Aumento de la CPK– Erupción cutánea

maculopapulosa

Eficacia• 40% tuvo una respuesta sostenida

– A los 48,6 meses, 17 pacientes no habían empeorado

• SSP a los 2 años: 96%∆ del tamaño del tumor en 2D en el grupo

3 con respecto al inicio

Reducción tumoral del 50 %

El tratamiento de los GBG progresivos representa un posible uso adicional del selumetinib y los demás inhibidores de MEK que se están evaluando mediante ensayos clínicos. Como ocurre con los NP, debemos ser pacientes. Para que la reducción del tumor sea significativa, pueden pasar de 3 a 9 meses. Esto significa que los niños no deben suspender el fármaco. La Dra. Widemann informó de que, en lo que respecta a los NP, cuando se interrumpe el tratamiento, la mayor parte de los tumores vuelve a crecer. Por el contrario, cuando la población con NF interrumpe el tratamiento con este fármaco transcurridos 1-2 años, los tumores no se reactivan en la mayor parte de los pacientes.

Algunos sí se reactivaron, por lo que se tuvo que reanudar el tratamiento. Cuando los pacientes cumplen 5 o 6 años, algunos de los GBG pediátricos, especialmente los del quiasma óptico, dejan de crecer por sí solos debido a un fenómeno denominado “senescencia”. Simplemente, “se apagan”. Esta es otra incorporación posiblemente fundamental para el arsenal terapéutico frente a los tumores relacionados con la NF1, en este caso, los GBG.

Se están estudiando otros fármacos, como binimetinib y trametinib: se está evaluando binimetinib en un ensayo de fase II sin enmascaramiento con niños con GBG; se está evaluando trametinib en otro ensayo de fase II en niños con GBG. Estoy ansioso por ver los resultados de estos ensayos. No obtendremos datos de comparación directa con selumetinib, porque ese tipo de ensayo no existe. Sin embargo, podrían llegar a ser incorporaciones importantes.

Fangusaro J, et al. Lancet Oncol. 2019;20:1011-1022.

Selumetinib para los GBG Durabilidad de la respuesta

Grupo 3 (n = 25)• Intervalo de ciclos: 8-26

– Uno de los niños tuvo progresión de la enfermedad durante el tratamiento.

– 16/25 pacientes completaron todos los ciclos.• 10 pacientes (40%) alcanzaron una respuesta sostenida.• Mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión:

27,95 meses.• A 9/8/2018, 8/25 pacientes habían empeorado.

– Uno durante el tratamiento.– Siete tras la interrupción del tratamiento.

• A una mediana de seguimiento de 48,6 meses, 17 pacientes no habían empeorado.

Ensayos en curso con inhibidores de MEKBinimetinib y trametinib

a. ClinicalTrials.gov. NCT03231306. b. Perreault S, et al. BMC Cancer. 2019;19:1250.

Binimetinib[a]

• Fase II, sin enmascaramiento• Grupo B: niños de 1 a 17 años

– 32 mg/m2 dos veces al día• Criterio principal de

valoración: respuesta tumoral por volumen (reducción≥20%) tras 12 ciclos

Trametinib[b]

• Ensayo de fase II, multicéntrico, en canasta y sin enmascaramiento

• Pacientes de 1 mes a 25 años con glioma pediátrico o NP

• Pauta posológica: 0,025 mg/kg (pacientes ≥6 años) o 0,032 mg/kg (pacientes <6 años) durante 18 ciclos de 28 días

• Objetivo principal: TRG

La comunidad de la oncología pediátrica y quienes tratamos a los niños con NF estamos viviendo algo muy emocionante: se está probando selumetinib en fase III en pacientes con diagnóstico reciente, en comparación directa con la quimioterapia más eficaz: carboplatino y vincristina. Este ensayo comenzó hace aproximadamente tres meses. El objetivo principal es saber si selumetinib y carboplatino/vincristina tienen la misma capacidad de control de la enfermedad. Además, debemos determinar si uno es mejor que el otro para controlar y aliviar algunos de los síntomas y mantener la respuesta. También queremos saber cuál de estos tratamientos —la quimioterapia o los inhibidores de MEK— se tolera mejor a largo plazo. Esta es la situación actual de los ensayos clínicos. Hemos pasado de 0 a 100 muy rápidamente.

Hemos pasado de no tener nada a tener un grupo activo de fármacos. A través de estos ensayos clínicos, debemos dilucidar cómo utilizarlos, en quiénes funcionan mejor, hasta qué punto son tolerables los efectos secundarios y cómo lograremos que los niños finalicen los ensayos si van a tener que usar los fármacos durante un año, seis años si tienen un NP o para siempre en algunos casos. Tal vez tengamos que usar estos fármacos de distinto modo, de forma discontinua. Aún queda mucho por descubrir, pero me alegra poder ofrecer a estos pacientes al menos algo que creemos que les resultará realmente eficaz.

Dra. Hemenway: Estaba pensando justamente eso, Roger. Llevamos mucho tiempo tratando a niños con NF1 y tumores asociados y hasta ahora no hemos tenido buenas opciones. Hemos probado de todo y hemos puesto lo mejor de nosotros, por lo que me emociona poder ofrecerles algo distinto.

Dr. Packer: De todos modos, sabemos que no son para todos.

Dra. Hemenway: Claro.

Dr. Packer: No son los quimioterápicos a los que estamos acostumbrados, sino un tipo de tratamiento sistémico con efectos secundarios.

Dra. Hemenway: Así es. Estos nuevos tratamientos dan lugar a efectos secundarios muy particulares a los que no estamos acostumbrados, en comparación con la quimioterapia tradicional, por lo que surgen inquietudes importantes sobre quiénes deben usarlos. Hablemos respecto a cuándo tratar un NP y cuándo no. ¿Quiénes son los pacientes ideales para recibir estos fármacos?

ClinicalTrials.gov. NCT03871257.

Ensayos en curso con inhibidores de MEKSelumetinib frente a carboplatino/vincristina

• Ensayo de fase III con comparador activo

Edad: de 2 a 21 años

GBG relacionado con la NF1 o

glioma ópticoN = 290

Selumetinib por vía oral dos veces al día

Carboplatino i.v. + vincristina i.v.

A

Criterio principal de valoración:

• SSECriterios secundarios de valoración:

• Tasa de respuesta tumoral radiográfica

• SG

Fecha estimada de finalización del estudio: 1 de mayo de 2027

Preguntas pendientes sobre los inhibidores de MEK

• Preguntas:– ¿Cuál es la mejor forma de usar estos medicamentos?– ¿Quiénes son los más elegibles para el tratamiento?– ¿Cómo tratamos los efectos secundarios de los

nuevos medicamentos?– ¿Cómo mantenemos a los pacientes pediátricos en

los ensayos clínicos el tiempo suficiente para conocer la tolerabilidad y la eficacia?

Dr. Packer: En mi opinión, esto va a depender, en gran parte, de la edad y de lo que la familia y el niño estén dispuestos a hacer durante el tratamiento. Creo que los pacientes ideales son aquellos que tienen tumores relativamente grandes y que provocan disfunción neurológica; hablamos de neurofibromas plexiformes reales y no de neurofibromas subcutáneos pequeños, que son neurofibromas dérmicos. No hay datos que respalden el uso de estos fármacos para evitar que el tumor mute a un tumor de grado superior, que sería un TMVNP.

Intentamos tratar a los pacientes sintomáticos. Ahora bien, los datos de la Dra. Widemann, entre otros, han demostrado que la mayor parte de estos tumores crecen más rápidamente en los pacientes pediátricos. Estos pacientes suelen ser muy elegibles para tratamiento si los tumores comienzan a afectar a los órganos, la respiración o la capacidad para orinar; también lo son si los tumores afectan a los nervios periféricos y esto genera dolor o si son tan deformantes que afectan a la calidad de vida del paciente. Creo que todos estaremos de acuerdo en esto.

Los tumores crónicos de crecimiento muy lento en los adultos son difíciles de tratar. Sin embargo, si generan dolor, disfunción orgánica o deformación, es posible que en el futuro también resulte adecuado tratarlos. En este momento, su uso está autorizado para niños y adolescentes con tumores que crecen y verdaderamente sintomáticos.

Dra. Hemenway: ¿A qué desafíos creen que deben hacer frente los niños y sus familiares por lo que respecta a estos inhibidores de MEK?

Prospecto de KOSELUGO™ (selumetinib) 2020.

Inhibidores de MEK frente a NP relacionados con la NF1

• Indicación: pacientes pediátricos mayores de 2 añoscon NF1 y NP sintomáticos e inoperables.

• El paciente ideal tendrá tumores grandes que afecten o causen:

– Actividad neurológica.– Respiración.– Órganos internos.– Nervios periféricos (causan dolor).– Deformación lo suficientemente

grave como para perjudicar la CdV.

No hay datos que respalden el uso de los inhibidores de MEK frente a los neurofibromas

dérmicos para evitar que muten a TMVNP

Sra. Langmead: Uno de los factores que debemos tener en cuenta es que estos fármacos generan efectos secundarios reales y, a veces, efectos secundarios que deben tratarse. Los niños necesitan el apoyo de sus familiares y tendrán que modificar algunos de sus hábitos. Como bien ha dicho Roger, estos fármacos se toleran mejor con el estómago vacío, por lo que la rutina de los niños cambiará: deben tomarse el fármaco dos veces al día y limitar el consumo de alimento en esos momentos. También hay que tratar los efectos secundarios. Las erupciones cutáneas pueden ser bastante graves en algunos adolescentes. Estas pueden ser difíciles de tratar. Si no se tratan con rapidez y eficacia, los pacientes dejarán de tomar un medicamento que posiblemente les aportaría grandes beneficios.

Dr. Packer: Estoy totalmente de acuerdo. Además de las erupciones cutáneas, debemos tener en cuenta algunos efectos secundarios poco habituales. Observamos muchos problemas en los lechos ungueales, como paroniquias en los pacientes mayores. En clima cálido contraerán una infección. Debemos examinar los lechos ungueales, tanto de las manos como de los pies, con mucha atención. El retraso en el desarrollo de este tipo de fármacos se debió a que hubo otro fármaco de la familia de los inhibidores de MEK que provocó daños retinianos muy graves e incluso un caso de ceguera permanente.

Esto debe controlarse. Por suerte, hasta el momento, estos efectos han sido relativamente poco frecuentes. Sin embargo, es algo de lo que debemos estar muy pendientes, tanto en niños como en adultos. Muchos adultos y ahora también muchos niños tratados por indicaciones distintas de la NF presentan una debilidad muscular que llega a impedirles incluso levantar la cabeza o estar inclinados hacia un lado. Nunca habíamos visto algo así en pediatría. Es verdad que, cuando comenzamos a tratar a más pacientes, observamos que algunos de los niños más pequeños estaban tan débiles que no podían ni levantar las manos y dejaban de caminar. Esto debe controlarse.

Desafíos del tratamiento con inhibidores de MEK para pacientes y familiares

• Los inhibidores de MEK se toleran mejor con el estómago vacío; la administración dos veces al día implica modificar los patrones de alimentación.

• Erupciones cutáneas extensas en adolescentes. • Efectos secundarios inusuales (p. ej., paroniquia).• Posible daño retiniano.• Hipotonía.• Aumento de la CPK.• Todavía se desconocen los efectos a largo plazo en el desarrollo del encéfalo.• Hasta la fecha, estos medicamentos se han usado en un número relativamente

bajo de pacientes.• Control constante de los síntomas y efectos secundarios durante el tratamiento.• Los efectos secundarios pueden variar entre adultos y niños pequeños.

Este tipo de hipotonía es muy grave. De todos modos, debemos encontrar el equilibrio. Si realizamos análisis de sangre y determinamos la creatina-fosfocinasa (CPK), veremos que casi todos presentan un valor elevado de la CPK. Sin embargo, en la mayor parte de los pacientes no provoca síntomas. Por lo tanto, no es necesario suspender el tratamiento de los niños ni los adultos, a menos que presenten síntomas, que podrían ser algo preocupantes. Los síntomas digestivos y la astenia son muy importantes, pero las erupciones cutáneas siguen siendo lo más destacado, sobre todo en los adolescentes. Estas son muy molestas e incómodas estéticamente para los pacientes.

Debemos ser conscientes de que no van a querer seguir con la medicación durante mucho tiempo si no podemos ayudarlos. Sin lugar a duda, debemos trabajar juntos y de forma proactiva. Es un problema importante. Por lo general, los niños pequeños no presentan erupciones cutáneas, quizá porque el fármaco no interfiere con las hormonas del mismo modo. Observamos otros problemas, como las miocardiopatías, que son muy poco frecuentes.

Tampoco sabemos cuáles serán los efectos a largo plazo del medicamento en el desarrollo del encéfalo. Llevamos usando el fármaco solo unos cinco años. Además, lo hemos utilizado en muy pocos pacientes, entre 100 y 200. A veces, se desconocen algunos de los efectos secundarios más infrecuentes hasta que se trata a 1000 o 2000 pacientes. Esto es algo que vamos a descubrir en conjunto y en lo que tendremos que trabajar juntos.

Sra. Langmead: Como ha dicho Roger, es importante que, cuando los pacientes y sus familiares decidan si quieren empezar a usar un medicamento como este, les dejemos muy claro de antemano el grado de seguimiento que se debe realizar. Tendremos que asegurarnos de controlar los síntomas y los efectos secundarios, además de llevar a cabo estudios sobre el corazón, análisis clínicos y exploraciones oculares y dermatológicas para que los niños estén siempre bien.

Dr. Packer: Como bien saben, por todo ello, el tratamiento del paciente deberá supervisarlo un equipo multidisciplinario. Estos pacientes necesitan a muchas personas y mucho tiempo, especialmente al principio, mientras se acostumbran al medicamento. Los primeros meses pueden ser muy difíciles, tanto para el paciente como para sus familiares. El equipo multidisciplinario es fundamental. Este no solo está compuesto por médicos, sino también por personal de enfermería, enfermeros especialistas, personal para el seguimiento de los efectos secundarios, oftalmólogos, dermatólogos, etc.

Dra. Hemenway: ¿Puede hablarnos brevemente sobre el equipo multidisciplinario del Johns Hopkins?

Sra. Langmead: Nuestro equipo multidisciplinario está integrado en dos niveles. El nivel inmediato está compuesto por el personal de enfermería, neurología, neurooncología, neurocirugía, radiología, dermatología y cirugía plástica. Hay otro nivel, que se incluye a demanda y está compuesto por el personal de cardiología y oftalmología. También trabajan con nosotros médicos pediatras y de cabecera. Es muy importante tener cubiertos todos estos aspectos del tratamiento de los pacientes, pues pueden ser muy complejos.

Dr. Packer: Pedimos al personal de enfermería y a los enfermeros especialistas que se involucren desde el primer día. Para tratar las erupciones cutáneas, damos a nuestros pacientes —estoy seguro de que ustedes hacen lo mismo— un esquema preventivo muy detallado sobre cómo prevenir los problemas de la piel. ¿Qué podemos hacer para tratar este síntoma de manera precoz, antes que el acné empeore? Si no fuera por el personal de enfermería, sería imposible que muchos de estos niños siguieran usando el tratamiento hasta obtener beneficios.

Dra. Hemenway: Shannon, ¿puede mencionar, una vez más, los síntomas que pueden presentarse a fin de verificarlos, prevenirlos y tratarlos de forma precoz si no podemos prevenirlos?

Equipo multidisciplinario

Paciente Médico de atenciónprimaria

Genetista clínico

Profesional sanitario

especialista

Oncólogo Farmacéutico Neurólogo/neurocirujano

Trabajador social

Enfermero clínico

Radiólogo

© M

edsc

ape,

LLC

En el equipo multidisciplinario también puede incluirse a dermatólogos, cirujanos plásticos, cardiólogos y oftalmólogos

Control de los EA

• Seguimientos frecuentes tras el inicio del tratamiento.• Educación del paciente en la atención a las erupciones cutáneas.• Registro de los EA (erupción cutánea, paroniquia) con fotografías.• Exploraciones oftálmicas y análisis clínicos antes y durante

el tratamiento.• Revisiones mensuales por telemedicina.• Incorporación de MAP y pediatras locales para evaluar a los

pacientes si la distancia hasta el consultorio es considerable.

Sra. Langmead: Observamos diferencias entre los pacientes pediátricos jóvenes y los adolescentes que están justo antes del inicio de la edad adulta. En los pacientes jóvenes, solemos ver erupciones cutáneas leves, paroniquia —que es una infección de las uñas—, hipotonía —o disminución del tono muscular— y debilidad muscular. También pueden producirse alteraciones del desarrollo, así como daños retinianos u oculares. En los adolescentes, se observan erupciones cutáneas acneiformes más extensas. Estas pueden aparecer en el rostro, el tórax y la espalda. También vemos paroniquia —infección del lecho ungueal—, aumento de peso, astenia y síntomas digestivos, como náuseas y diarrea. Además, los pacientes corren el riesgo de tener miocardiopatías y de sufrir daños retinianos u oculares. Como ya se ha dicho, es muy importante preparar a las personas frente a estos efectos secundarios. De este modo, sabrán qué notificar al equipo de atención médica, que podrá comenzar a tratarlos con rapidez, a fin de que los pacientes sigan usando el medicamento y que se reduzca al mínimo la presentación de efectos secundarios.

Dra. Hemenway: ¿Cómo se controlan estos efectos adversos?

Sra. Langmead: Cuando comienzan a tomar el medicamento, se hacen exploraciones con bastante frecuencia en el consultorio, de modo que puedan detectarse cambios. Como bien ha dicho Roger, el personal de enfermería ofrecerá a los pacientes y a sus familiares información sobre métodos escalonados para atender las erupciones cutáneas en caso de que aparezcan. Estas, como saben, son más frecuentes en los adolescentes y los adultos. Si se observan paroniquias o erupciones cutáneas, les pedimos que nos envíen imágenes de ello, de modo que podamos registrar el efecto adverso y llevar el seguimiento.

Hacemos exploraciones oculares tanto antes de comenzar a usar el medicamento —para tratar de detectar factores que pueda aumentar el riesgo— como en diferentes intervalos durante el tratamiento. También hacemos análisis clínicos antes de comenzar para asegurarnos de que no haya anomalías iniciales. Estos se repiten a lo largo de todo el tratamiento.

a. Dombi E, et al. N Engl J Med. 2016;375:2550-2560, b. Gross AM, et al. N Engl J Med. 2020. [Pub. electrónica previa a la impresa]. c. McCowage GB, et al. ASCO® 2018. Presentation 10504. d. Fangusaro J, et al. Lancet Oncol. 2019;20:1011-1022. e. Weiss B, et al. Neuro Oncol. 2018;20: Abstract NFM-06.

Efectos secundarios de los inhibidores de MEK

• Los efectos secundarios de los inhibidores de MEK afectan a los pacientes pediátricos de distintas formas[a-e]

En los pacientes jóvenes, los signos y síntomas pueden ser[a-d]:

• Erupción cutánea leve• Paroniquia leve• Hipotonía/debilidad muscular• Daño retiniano• Retraso del desarrollo (riesgo)

En los adolescentes, los signos y síntomas pueden ser[a-e]:

• Erupción cutánea acneiforme extensa• Paroniquia• Aumento de peso• Astenia• Problemas digestivos• Miocardiopatía• Daño retiniano

Dr. Packer: En este momento, casi todos los pacientes del Hospital de Niños en Washington, D.C. (EE. UU.) están participando en ensayos clínicos. Hemos tenido suerte. Hemos formado parte de casi todos los ensayos clínicos, incluido el ensayo inicial de selumetinib. Resulta bastante sencillo el seguimiento de estos pacientes, pues las consultas del ensayo son mensuales. La transición a la vida real me preocupa, pues es posible que tengamos que tomar medidas para asegurarnos de la vigilancia periódica de los pacientes. Estoy totalmente de acuerdo en que las fotografías y todo lo demás son fundamentales. Si el coronavirus nos ha enseñado algo, es que podemos hacer muchas cosas a través de la telemedicina. Es posible que usemos la telemedicina, puesto que tendremos que revisar a los pacientes al menos una vez al mes. No obstante, puede que no sea fácil que los pacientes accedan al medicamento desde su lugar de residencia. ¿Qué haremos para llegar a tiempo, evitar el problema y, por ende, la interrupción del tratamiento? Y lo que es peor: ¿qué haremos para evitar que se dañe algún órgano? Creo que esto es fundamental.

Sra. Langmead: Roger, en mi opinión, tenemos la posibilidad de ampliar el equipo multidisciplinario incorporando a pediatras y médicos de cabecera que quieran colaborar con nosotros. Si el paciente no puede trasladarse al consultorio tratante, es importante que haya alguien en su zona que se encargue de verlo y evaluarlo con más frecuencia para asegurarnos del seguimiento de los efectos secundarios.

Dr. Packer: Shannon, creo que esa es una idea excelente, y es algo que no podemos hacer en el contexto de los ensayos clínicos, puesto que todo el seguimiento debe ser interno. Estoy totalmente de acuerdo en que tendremos que involucrar a muchos médicos locales, que son quienes conocen mejor a estos pacientes.

Dra. Hemenway: Estoy de acuerdo. Nuestros pacientes viven en siete estados distintos y lo que hemos hecho para tratar de resolver esta cuestión es ser el primer punto de contacto para los pacientes. En función de la evaluación que hagamos a partir de la conversación telefónica o del estudio de las historias clínicas electrónicas y las fotografías, elaboramos el diagnóstico y tratamos al paciente o le pedimos que acuda al pediatra o al médico de cabecera. A continuación, llamamos al centro sanitario que corresponda para informar al médico de lo que creemos que sucede y para pedirle que lo verifique. Le pedimos que nos llame cuando el paciente esté en el consultorio para trabajar juntos y abordar la situación.

Por otro lado, elaboramos una gran cantidad de materiales escritos para familiares y centros sanitarios con el fin de enfatizar que el diagnóstico precoz, incluso de las erupciones cutáneas más leves, y el tratamiento inmediato pueden evitar problemas graves y extremos que puedan requerir la interrupción temporal del tratamiento. Debemos alertar a las familias y educar constantemente al paciente; para ello, necesitamos al personal de enfermería, enfermeros especialistas, médicos y farmacéuticos. Es fundamental tener toda la ayuda posible para asegurarnos de reforzar la cuestión una y otra vez.

Dr. Packer: Los familiares deben disponer de pautas relativamente sencillas en las que se indiquen cuándo deben solicitar ayuda y a quién deben llamar.

Sra. Langmead: El personal de enfermería y los enfermeros especialistas educan constantemente al paciente, por lo que solemos ser el primer punto de contacto para los pacientes.

Dr. Packer: También debemos incidir en la educación del personal sanitario que no haya participado en los ensayos clínicos. Esta va a ser una tarea más para todos nosotros, incluido el personal de enfermería: educar a nuestros colegas.

Dra. Hemenway: Este tipo de fármaco se ha usado en suficientes pacientes como para que sepamos la mejor manera de atender una erupción cutánea o de prevenir algún otro efecto secundario. Si compartimos el conocimiento, los colegas que comiencen a usarlos no tendrán que empezar de cero. Hemos trabajado enormemente en cuestiones como el tratamiento y el control de estos efectos secundarios y podemos asegurarnos de que esa información se difunda, de modo que los médicos puedan partir de la base de conocimientos que nosotros construimos.

Roger, ¿podría sacar una o dos conclusiones prácticas del debate de hoy que crea que nuestro público debe conocer?

Educación del paciente, el cuidador y los profesionales sanitarios

Es importante diagnosticar

y tratar la erupción cutánea de forma precoz

¿Cuándo llamo?¿A quién llamo?

¿Cómo atiendo la erupción cutánea

y otros efectos secundarios?

Los datos de los ensayos

clínicos recientes demostraron...

Dr. Packer: Tenemos un nuevo tipo de fármacos para los pacientes con NF. Como ocurriría con cualquier otro fármaco nuevo, estos deberán usarse en la población de pacientes que corresponda: niños con neurofibromas plexiformes sintomáticos y niños con GBG, siempre que la relación riesgo-beneficio sea mejor que la de la quimioterapia.

Además, si hay algún ensayo clínico disponible, animaría a los pacientes a participar en ellos, para que podamos obtener respuestas y garantizar su seguridad. Creo que, si usamos estos fármacos en la población de pacientes adecuada, podrían representar un gran avance para estos pacientes.

Dra. Hemenway: Maravilloso. Shannon, ¿quiere hacer algún comentario más?

Sra. Langmead: Me alegro mucho de que se haya desarrollado este tipo de fármacos y de que se haya autorizado su uso. Es importante saber que estos fármacos tienen efectos secundarios reales. Debemos asegurarnos de que los pacientes y sus cuidadores, así como la comunidad en general, estén informados sobre los posibles efectos secundarios y preparados para abordarlos y notificarlos. Es ahí donde la enfermería desempeña un papel fundamental. Es importante saber que llevamos pocos años usando estos fármacos, por lo que seguimos sin conocer los efectos secundarios a largo plazo. Debemos hacer un seguimiento estricto de estos pacientes mientras se estén tratando, de modo que podamos tener en cuenta y conocer efectos nuevos e inesperados.

Dra. Hemenway: También es importante recordar que el equipo multidisciplinario es fundamental para tratar a estos pacientes. Este debe estar compuesto por enfermeros especialistas, médicos, genetistas, neurólogos, neurocirujanos, cirujanos plásticos, oftalmólogos —para saber si se han producido daños en la retina—, cardiólogos —para saber si hay alguna miocardiopatía—, y dermatólogos, que nos ayudarán a desarrollar los protocolos asistenciales de los efectos secundarios.

Consideraciones finales

• Los inhibidores de MEK están indicados solo para tratar a niños con NP sintomáticos y expuestos a pruebas de detección de GBG.

• Anime a los pacientes a participar en ensayos clínicos, si es posible.

• Debe informar a los pacientes y cuidadores sobre los posibles efectos secundarios y cómo atenderlos.

• Todavía se desconocen los efectos secundarios a largo plazo de los inhibidores de MEK.

• La atención multidisciplinaria es fundamental.

Dra. Hemenway: Muchas gracias, Shannon y Roger, por este gran debate.

Gracias por participar en esta actividad.

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Abreviaturas3D: tridimensional

AKT: proteína cinasa B

AMPc: adenosín monofosfato circulante

CdV: calidad de vida

CPK: creatina-cinasa

CV: criterio de valoración

DMT: dosis máxima tolerada

EA: efecto adverso

EART: efecto adverso relacionados con el tratamiento

FIS: focos de intensidad de la señal

FT: farnesiltransferasa

GBG: glioma de bajo grado

GDP: guanosín difosfato

GI: gastrointestinal

GTP: guanosín trifosfato

MAP: médico de atención primaria

MAPK: proteína cinasa activada por mitógenos

MEK: proteína cinasa doble activada por mitógenos

mTOR: diana de rapamicina en células de mamífero

NF: neurofibromatosis

NF1: neurofibromatosis de tipo 1

NP: neurofibroma plexiforme

OBNI: objeto brillante no identificado

PKCζ: proteína cinasa C zeta

R/R: recidivante/resistente

RC: respuesta completa

RM: resonancia magnética

RP: respuesta parcial

RRP: respuesta referida por el paciente

SG: sobrevida global

SSE: sobrevida sin eventos

SSP: sobrevida sin progresión

TC: tomografía computarizada

TDAH: trastorno por déficit de atención e hiperactividad

TED: tumor del estroma digestivo

TLD: toxicidad limitante de la dosis

TMVNP: tumor maligno de la vaina del nervio periférico

TRG: tasa de respuesta global

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