1

ARAŞTIRMACI PERSPEKTİFİNDEN FARMAKOGENETİK BİLGİYE BAKIŞ

Prof. Dr. Prof. Dr. A.ŞükrüA.Şükrü AYNACIOĞLUAYNACIOĞLU

Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı

XX. Ulusal Farmakoloji Kongresi, 4-7 Kasım 2009, Silence Beach Resort, Kızılağaç, Manavgat, Antalya

2

İlaç Yanıtında Bireyler arasıDeğişkenlik

Hastalık İlaç Grubu YanıtsızlıkAstma Beta-agonistler % 40-75Hipertansiyon Çeşitli % 30Solid Kanserler Çeşitli % 70Depresyon SSRİ’leri, TAD % 20-40DM Sulfonilureler, diğerleri % 50Artrit NSAİİ, COX-2 inhibitörleri % 30-60Şizofreni Çeşitli % 25-75

Farmakogenetik, İlaç Tedavisi Sırasında Advers Olayları Azaltabilir

Yatan Hastaların % 28’sinde ilaca bağlı AİR gelişmekte

Miller et al, Am. J. Hosp. Pharm, 1973

Yatan çocuk hastaların % 17’sinde ilaca bağlı AİR gelişmekte

Mitchell et al, Am. J. Epid, 1979

İlaca bağlı AİR sıklığı toplamda %7 kadardırLazarou et al, JAMA, 1998

İlaca bağlı morbidite ve mortalite maliyeti çok yüksek

Ernst et al, J. Am. Pharm. Assoc, 2001

3

İLAÇ ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN BAŞLICA FAKTÖRLER

İlaç YanıtıVücut ağırlığıYaş

EliminasyonOrganlarının

Fonksiyonları

İlaçların VerilişYolları

Diğer İlaçlarla Birlikte Uygulama(İlaç-İlaç Etkileşimleri)

Çevresel Faktörler

İlaçların PlaseboEtkisi

Beslenme

GENETİK FAKTÖRLER

McLeod and Evans, Ann Rev of Pharmacol and Toxicol, 2001: 41,101-121

GCCCACCTC

GCCCGCCTC

Tanısı Aynı Olan Hastalar

Yanıtsız ya datoksisite oluşan

hastalar

Tedaviye Yanıt veren hastalar

TIPTA FARMAKOGENETİK STRATEJİNİN UYGULANMASI

4

Farmakogenomik

İlaç Hedefleriİlaç Metabolze

EdiciEnzimler

İlaç Transporterleri

FarmakokinetikFarmakodnami

Etkinlik/ToksisitedeDeğişkenlik

Johnson JA. Trends in Genetics 2003: 660-666

Karşılaştırma

İlaç Metabolizması FGPolimorfizmler sıklıkla non-fonksiyonel proteinlerin oluşumuna yol açarFarklı Fenotipler

Bimodal/trimodal dağılım

Fenotipler kolay ölçülebilinir

İlaç Hedefi FGPolimorfizmler genelde protein fonksiyonunun kaybına yol açmazlar Fenotiplerdeki farklılıklar daha azdırFenotip ölçümü daha zordur

Johnson JA and Lima JJ. Pharmacogenetics 2003; 13:525-534

5

Polimorfizmlerin Etkileri

Farklı bir amino asid ya da stop kodon’ayol açabilirProtein fonksiyonu ya da miktarında değişikliğe yol açabilirmRNA stabilitesini değiştirebilirHerhangi bir etkisi olmayabilir

Bir Gendeki DNA Sekans Değişiklikleri Genetik Kod Tarafından Üretilen Proteini Değiştirebilir

1.HastanınGeni

Protein Ürünü

2.Hastanın GeniKodon değişikliği

Aa sekansınıdeğiştirmiyor

3.Hastanın GeniKodon değişikliği

2. pozisyonda farklı bir AA ile sonuçlanıyor

Ya da

6

GCCCACCTC

GCCCGCCTC

Patient A

Patient B

Wild type

Mutation

Wild tip

Kons

antr

asyo

n

Mutasyon

Kons

antr

asyo

n

Zaman

Zaman

CYP450

CYP450

Aynı doz, ancak farklı plazma konsantrasyonları

Farmakogenetik ve İlaçMetabolizması

FARMAKOGENETİK VERİLER

Advers ilaç reaksiyonlarıraporlarındaki ilk 27 ilacın;

% 59’u (16/27) YM genotipi olan en az birenzimle metabolize edilmektedir% 41’i (11/27) CYP 2D6 ile metabolize edilmektedir (SSS’ne ve KVS’e etkili ilaçlar)

Phillips et al, JAMA, 286 (18), 2001, 2270-2279

7

KARACİĞERDE SİTOKROM P450 (CYP) ENZİMLERİNİN DAĞILIMI

1.512.7

32.8

18.2 7

28.8CYP1A2

CYP2C

CYP3A

CYP2E1

DİĞER

CYP2D6 %

%

%%

%

%

Shimada ve diğ. J Pharmacol Exp Ther 1994

A. Şükrü AYNACIOĞLU Humboldt Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Farmakoloji Enstitüsü, Berlin

SİTOKROM P450 ENZİMLERİNİN İLAÇ METABOLİZMALARINA KATKILARI

51

119

24

5

CYP2E1

CYP2D6

CYP2CCYP3A

%

%

%%

CYP1A2%

%

Shimada ve diğ. J Pharmacol Exp Ther 1994

A. Şükrü AYNACIOĞLU Humboldt Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Farmakoloji Enstitüsü, Berlin

8

CYP2D6 SUBSTRAT ÖRNEKLERİ

Psikiyatrik ve Nörolojik Hastalıkların TedavisindeKullanılanlar

Amitriptilin, klomipramin, klozapin, desipramin, desmetilsitalopram, fluvoksamin, fluoksetin, haloperidol, imipramin, maprotilin, mianserin, nortriptilin, olanzapin,

paroksetin, perfenazin, risperidon, tioridazin, tranilsipromin, venlafaksin, zuklopentiksol

Kalp-Damar Hastalıkların Tedavisinde KullanılanlarAlprenolol, amiodaron, flekainid, meksiletin, nimodipin,

oksprenolol, propranolol, timolol, propafenon

0102030405060708090

0

Hast

a sa

yısı

10

CYP2D6 Fenotipleri Farklı HastalardaNortriptilin Doz Gereksinimi

MO

NDG

0.1 1.0 100

Bertilsson ve diğ. Acta Psychiatr Scand 1997Dalén ve diğ. Clin Pharmacol Ther 1998

>500 300 100-150 20-30

9

CYP2D6 Fenotipleri

Roden DM et al. Ann Intern Med 2006; 145:749-57

CYP2D6 Polimorfizmi ve Psikiyatride Kullanılan İlaçların Yanıtı

Yavaş metabolizörlerde (YM) ilacın plazma konsantrasyonunun yüksek olması sonucu advers etkilerin daha fazla ortaya çıkması:

Bir çocukta, CYP2D6 YM genotipiyle ilişkilendirilen fluoksetine bağlı ölüm.Antipsikotiklerin yan etkileri CYP2D6 YM’lerde daha fazla görülüyor.Ciddi mental hastalığı olan CYP2D6 YM’lerde AİR’lerdaha fazla, bakım giderleri daha yüksek ve hastanede yatış süreleri daha uzundur.

10

11

CYP2D6 ve Kodein

Kodeinin analjezik etkisini oluşturabilmesi için CYP2D6 tarafından aktive edilmesi gerekir.Genetik polimorfizme bağlı olarakpopulasyonun % 2-10’u kodeini metabolize edemediğinden analjezik etkisine karşı direnç söz konusudur.Kodein standart dozda uygulandığında, analjezik etkinliği bakımından bireylerarasıfarklılıklar ortaya çıkar.

Klinik Fenotipte Değişikliklere Yol Açtığı Gösterilen Reseptör

Polimorfizm Örnekleri

Anjiotensin II reseptörüβ1 ve β2 reseptorüDopamin D4 reseptörü5HT4 reseptörü

12

Beta-1 Reseptör Polimorfizmlerive Metoprolol Yanıtları

Johnson JA et al. Clin Pharmacol Ther 2003; 74:44-52

Beta-2 Polimorfizmleri veAlbuterol Yanıtları

•Tek doz (8 mg) albuterol

•Albuterol ile FEV1’de oluşanartma Arg16 homozigothastalarda Gly taşıyıcılarına göre daha fazla ve hızlıdır

• Kodon 16 polimorfizmialbuterol’ün bronkodilatöryanıtında bir belirleyicidir

Lima JJ et al. Clin PharmacolTher 1999; 65: 519-25

13

NAT2 YM ve kanser riski“yavaş asetilleyici”

YA-mesane kanseri riski yüksekAromatik aminlere maruz kalan işçiler

YA-kolon kanseri riski daha düşükN-hidroksi heterosiklik aminlerin asetilasyonu

Glukuronid olarak safraya transport β- glukuronidaz ile hidroliz

14

İlaç Hedefi FarmakogenomiğineFarklı bir Bakış

Günümüze dek verilen bütün örneklerde ilaçhedefi insan proteini olmuştur İnsan proteinini kodlayan o gen, hastanın yaşamı boyunca genelde mutasyona UĞRAMAZ Ancak, infektif hastalıklar ve kanser alanında durum farklıdır. İlaç hedefi sıklıkla insan proteini DEĞİLDİR

Kanser: Tümör DNA’sıİnfektif Hastalıklar: Viral genotip

HİV, HBV, HCV..

15

Zıt Verilerin Olası Nedenleri

Araştırmaların “gücü”nün yetersiz olmasıFarklı ilaç yanıt fenotiplerinin araştırılmasıFarklı hasta populasyonlarının araştırılması (alelsıklıklarında farklılık)Fenotiplerin optimum ölçümünde görülen sorunlar Polimorfizmlerin fonksiyonel etkilerinin tam bilinmemesiHaplotipler yerine daha çok tek SNP üzerinde odaklanılmasıİlaç yanıtının karmaşıklığının göz önünde bulundurulmasındaki yetersizlik

Johnson JA and Lima JJ. Pharmacogenetics 2003; 13:525-534

Modern İlaç GeliştirilmesindeGözlenen Paradokslar

1. Klinik araştırmalar popülasyonlardastandart dozların etkinliği ve güvenirliği hakkında bilgi vermektedir

2. Oysa hekimler ilaç tedavisine yanıtta büyük değişkenlik gösterebilen bireyselhastaları tedavi etmektedir

16

İlaç Geliştirilmesinde Farmakogenomiğin Rolü

Geliştirilme aşamasına erişen ürünlerin %80’i pazarlanma aşamasına ulaşamamaktadır.Farmakogenomik bilgi ilaç geliştirme aşamalarına önemli katkılar sağlayabilir:

Klinik geliştirme boyunca efikasite/toksisite’ninöngörülmesine yardımcı olabilir. Klinik denemelerde etki elde edilmesi gereken hasta sayısını azaltarak geliştirme aşamalarınıdaha etkin duruma getirebilir.Zaman ve gider tasarrufu sağlayabilir.

LiteratürdeFarmakogenomik Bilgi

Zineh I et al. Ann Pharmacother. 2006; 40: 639-44

17

FDA-Onaylı Prospektüslerde Farmakogenomik Bilgi

Zineh I et al. Pharmacogenomics J; 2004: 1-5

Varfarin prospektüsünde Ağustos 2007’de değişiklik yaptı.

CYP2C9 ve VKORC1 genetik varyantlarının metabolizma farklılıklarının göz önünde bulundurulması gerekliliği ile ilgili bilgiler eklendi.

VARFARİN & FDA

18

Göz Önünde Bulundurulmalı

Güçlü bir inhibitör, genetik polimorfizmitaklit edebilirGenetik polimorfizmlerin hepsi fenotiplekorelasyon göstermeyebilir ya da klinik biretkisi olmayabilir. Genetik polimorfizmlerin klinik önemigenelde terapötik indeksi dar olan ilaçlariçindir

İlaçların ve diğer kimyasal bileşiklerin FK/FD’sinietkileyen genlerin polimorfizmleri;

İlaç etkinliğini değiştirebilmekte, dolayısıyla bir ilacın standart (önerilen) dozda uygulanmasıyla birçok hastada terapötik etki elde edilsede, bazı hastalarda yetersiz tedavi, hatta yan/toksik etkiler oluşturmaktadır.

Ek olarak söz konusu yapılardaki polimorfizmlersonucu bazı hastalıklara yakalanma riski (yatkınlık) de artmaktadır.

SONUÇLAR

19

“Farmakogenetik/Farmakogenomikanalizler, veriler, bilgiler…ilaç dozunun bireyselleştirilmesine, daha etkin ilaç tedavisinin sağlanmasına, yeni ilaç geliştirilmesine

önemli katkılar sağlayacaktır

SONUÇLAR

Doz hakkındaki Genel Teori

“The dose makes the poison”

Paracelsus

(1493-1541)

20

Paracelsus’un TeorisineFarmakogenetigin Katkısı

Paracelsus

(1493-1541)

“The dose makes the poison, but differently for genetically different individuals.”

"Here's my sequence..."

The New Yorker