AARRZZNNEEIISSTTOOFFFFDDOOSSSSIIEERR

APIXABAN

KATHARINA KAMMERZEL

ANKE HEINRICH

KATHARINA DIEHL

JJOOHHAANNNNEESS GGUUTTEENNBBEERRGG UUNNIIVVEERRSSIITTÄÄTT MMAAIINNZZ

IINNSSTTIITTUUTT FFÜÜRR PPHHAARRMMAAZZIIEE UUNNDD BBIIOOCCHHEEMMIIEE

2

IINNHHAALLTT

SSEEIITTEE

1. ALLGEMEINE DATEN 3

1.1 Physikalische Konstanten 4

1.2 Chiralitätsbeschreibung 4

1.3 Toxikologische Daten 4

2. SYNTHESE 5

3. INSTRUMENTELLE ANALYTIK

3.1 1H-NMR 8

3.3 IR 9

4. ORGANISCHE REAKTIVITÄTSANALYTIK 10

5. INDIKATION 12

6. PHARMAKODYNAMISCHES WIRKPROFIL /

MOLEKULARER WIRKMECHANISMUS 12

7. PHARMAKOKINETIK 13

8. ERGÄNZENDES 14

9. LITERATURVERZEICHNIS 16

3

11.. AALLLLGGEEMMEEIINNEE DDAATTEENN

Konfigurationsformel (ChemSketch):

3D – Darstellung (ChemSketch):

Freiname: Apixaban

IUPAC – Name: 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-

yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-

c]pyridin-3-carbamid[1]

Summenformel: C25H25N5O4

Chemische Gruppe: Oxazolidinon - Derivat

4

Patent

Handelsname: Eliquis[2]

Hersteller: Pfizer, Bristol – Myers Squibb[2]

In Deutschland zugelassen seit: 21. Mai 2011[3]

Antrag des Erstpatents: 02. Februrar 2000[4]

Patent erteilt am: 02. Oktober 2001[4]

Patentnummer: US 6297233[4]

CAS – Nummer: 503612-47-3[5]

1.1 Physikalische Konstanten

Molare Masse: 459,50[5]

Schmelzpunkt: 145 – 149 °C[5]

1.2 Chiralitätsbeschreibung

Es sind keine Stereozentren vorhanden.

1.3 Toxikologische Daten

Die präklinischen Daten weisen – basierend auf herkömmlichen Studien -

keine besondere Gefahren für den Menschen auf.

Es konnten minimale Verminderungen bei der Paarung und Fruchtbarkeit

von trächtigen, mit Apixaban behandelten Ratten beobachtet werden, die

als ausreichend hoch bei einer Maximalexposition am Menschen beurteilt

wird, jedoch eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung darstellt.

5

Im Zusammenhang mit der pharmakodynamischen Wirkung des

Arzneistoffes wurde eine geringe bis keine Blutungsneigung festgestellt,

was aber auch auf eine geringere Sensitivität der nicht-klinischen Spezies

im Vergleich zum Menschen begründet werden könnte. Deshalb sollten

diese Ergebnisse mit Bedacht auf den Menschen bezogen werden.

Kontrollierte klinische Studien haben ergeben, dass oral verabreichtes

Apixaban in Dosen bis zu 50 mg täglich über 3 bis 7 Tage (25 mg zweimal

täglich über 7 Tage, oder 50 mg einmal täglich über 3

Tage, entsprechend dem Zehnfachen der empfohlenen Tageshöchstdosis

bei Menschen) bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten

unerwünschten Wirkungen aufwiesen.[2]

22.. SSYYNNTTHHEESSEE

OH

O

Br Cl

O

Br

(COCl)2Benzol

20 -50 oC

98%

- 1 -

N+ O

-O

I I

NH2

Zink, Methanol, HCOOH1.5 h

98%

- 2 -

N

OI

NH

O

N

O

N

O

OCH3

NHN

EtOOC Cl

NH2

OCH3

+

+

Triethylamin, THF

81%

- 3 -

PCl5, Chloroform

3.5 h erhitzen

63%

- 4 -

NaNO2, HCl; 0 oCNaOAc, EtOH,

Ethyl-2-chloracetoacetat

90%

- 5 -

6

OCH3

NHN

EtOOC Cl

+N

O

N

IO

NN

N

OCH3

EtOOC

O

IEt3N/Toluol, Reflux; 3N HCl oder TFA, DCM

71%

- 6 -

+NH

O

K2CO3

Katalysatoren: CuI, 1,10-Phenanthrolin

DMSO, 130 °C, 24 h

21%

- 7 -

NN

N

OCH3

EtOOC

O

N

O

NH3, Ethylenglykol120 °C, 4h

76%

- 8 -

NN

N

OCH3

O

N

OH2NOC

Zu 1)

Als Edukt liegt eine 5-Bromvaleriansäure vor, die mit überschüssigem

Oxalylchlorid in Benzol versetzt wird. Dabei greift das partial positiv

geladene Kohlenstoffatom des Oxalylchlorids den Sauerstoff der

Hydroxylgruppe der Carbonsäure an und Chlorwassserstoff wird

abgespalten. Über eine intramolekulare nukleophile Substitution (SNi)

entsteht nach Decarboxylierung und Decarboylierung des

Übergangszustandes daraus das Säurechlorid.[6]

Zu 2)

Reduktion der Nitrogruppe von 1-Iodo-4-nitrobenzol zu 4-Iodo-Anilin

durch Zink in Methanol und Ameisensäure.[7]

Zu 3)

Der Stickstoff des 4-Iodo-Anilins greift nucleophil am Carbonylkohlenstoff

des 5-Bromvaleriansäurechlorids an, dabei wird eine tetraedrische

Zwischenstufe gebildet (SN2t) und anschließend Chlorwasserstoff

7

abgespalten. Danach reagiert das entstandene Amid-Derivat über Bromid-

Abspaltung zu einem primären Carbeniumion (SN2), das zu 1-(4-

iodophenyl)piperidin-2-on cyclisiert.[8]

Zu 4)

Chlorierung des 1-(4-iodophenyl)piperidin-2-ons mit Phosphorpentachlorid

zum α,α - Dichloro-piperidinon – Intermediat und anschließendes Erhitzen

mit Morpholin in Chloroform. Nucleophile Substitution eines Chloratoms

durch Morpholin und Eliminierung des zweiten Chloratoms, unter

Abspaltung von HCl. Dadurch entsteht die Doppelbindung im

Lactamring.[8] [9]

Zu 5)

Es findet eine Diazotierung des 4-Methoxyanilins durch Natriumnitrit in

konzentrierter HCl statt. Anschließend reagiert dieses in Form einer

Kondensationsreaktion mit Ethyl-2-chloracetoacetat, unter Anwesenheit

von Natriumacetat. Somit entsteht das p-Methoxyphenylchlorohydrazon.[8]

Zu 6)

Das p-Methoxyphenylchlorohydrazon und das p-Iodophenyl-morpholin-

dihydropyridin-Derivat reagieren in überschüssigem Triethylamin zu einem

[3+2] – Cycloaddukt, das sich – behandelt mit TFA in Dichloromethan –

zum entsprechenden Synthese – Zwischenprodukt umsetzt.[8]

Zu 7)

Der Pyrazolring reagiert mit dem δ-Valerolactam unter Ullmann -

Bedingungen (nucleophile Kupplung mit einem Arylhalogenid zum Biaryl

unter Kupfer - Katalyse).[8]

8

Zu 8)

Die Estergruppe des Produkts aus Syntheseweg 7 wird durch Ammoniak

unter SN2t – Mechanismus zur Amidgruppe substitiuert (Aminolyse). Es

entsteht Apixaban.[8]

33.. IINNSSTTRRUUMMEENNTTEELLLLEE AANNAALLYYTTIIKK

3.1 1H-NMR[5]

400 MHz, CDCl3

NN

N

OCH3

O

N

OH2NOC

4

1

29

7

7

8

8

6312

1010

1111

5

δ 1 1,92-1,94 (2H, m)

2 2,55-2,56 (2H, m)

3 3,37 (2H, t, J = 1 Q)

4 3,58-3,59 (2H,m)

5 3,82 (3H,s)

6 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H)

7 5,47 (br s, 1H)

8 6,84 (br s, 1H)

9 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz)

10 7,25 (2H, d, J = 8 Hz)

11 7,34 (2H, d, J = 8,4)

12 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz)

9

3.3 IR[5]

KBr:

3453 cm-1: υ (N-H): Amid

3305 cm-1: υ (N-H): Amid

3178 cm-1: υ (=C-H): Aromat

3052 cm-1: υ (=C-H): Aromat

2947 cm-1: υ (C-H): Alkan

2859 cm-1: υ (C-H): Alkan

1673 cm-1: υ (C=O): Amid

1609 cm-1: δ (N-H): Amin

1512 cm-1: υ (C=C): Aromat

1459 cm-1: δ (-CH2): Methylengruppe

1400 cm-1: δ (CH3): Methylgruppe

1330 cm-1

1297 cm-1

1250 cm-1

1151 cm-1 Fingerprint – Bereich

1107 cm-1

1022 cm-1

986 cm-1: δ (C-H) – out-of-plane Aromat

10

44.. OORRGGAANNIISSCCHHEE RREEAAKKTTIIVVIITTÄÄTTSSAANNAALLYYTTIIKK

Funktionelle Gruppen

� Ether: Zeisel – Etherspaltung als Nachweis auf Ether

R =

RO

CH3+ HBr R O

+

CH3

HBr

-OH CH3 + HBr Br CH3

- H2O- R-Br

� Primäres Carbonsäureamid: Xanthydrol – Reaktion

R =

O

OH

+ H+

- H2O

O

CH+

OH+

+ R

NH2

O

O

NH

R

O

gut kristallisierend

NN

N

O

N

OH2NOC

NN

N

O

N

O

OCH3

11

� Lactam: positive Hydroxamsäurereaktion (ohne Aktivierung)

R =

N

O

R

+ NH2 OH RNH NH

OH

O

+ Fe3+

RNH N

H

O

O

R

NH

NH

O

OFe

3+

R NH

NH

OO

� Pyrazol: Allgemeiner Stickstoffnachweis mit Dragendorffs – Reagenz

K[BiI4]

Das Reagenz besteht aus den Komponenten Bismuthydroxidnitrat

(basisches Bismutnitrat), Weinsäure und Kaliumiodid, die einen

Kalium – Tetraiodobismutat – Komplex bilden. Der Stickstoff der

jeweiligen Probe wird durch die Weinsäure protoniert, was zur

Bildung des nicht mehr solvatisierbaren Ionenpaares [BiI4]−[HNR3]

+

führt. Es resultiert eine gelbe, orangefarbene und rote bis braune

Färbung.

NN

N

OCH3

O

H2NOC

12

55.. IINNDDIIKKAATTIIOONN

Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen

Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen.[10]

66.. PPHHAARRMMAAKKOODDYYNNAAMMIISSCCHHEESS WWIIRRKKPPRROOFFIILL //

MMOOLLEEKKUULLAARREERR WWIIRRKKMMEECCHHAANNIISSMMUUSS

Apixaban wirkt antithrombotisch. Es handelt sich um einen reversiblen,

direkten und hoch selektiven Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor

Xa, welcher in der Blutgerinnungskaskade eine zentrale Rolle spielt. Faktor

Xa ist eine Serinprotease, die sowohl beim intrinsischen wie auch beim

extrinsischen Weg aus Faktor X gebildet wird und die Bildung von

Thrombin aus Prothrombin katalysiert. Apixaban bindet L-förmig an das

aktive Zentrum von Faktor Xa und reduziert dadurch die Spaltung von

Prothrombin zu Thrombin und in der Folge die Umwandlung von

Fibrinogen zu Fibrin. Letztlich sinkt dadurch die Gefahr der

Gerinnselbildung und der venösen Thromboembolie (VTE). Apixaban

hemmt sowohl den freien als auch in Thromben gebundenen Faktor Xa,

sowie das Enzym Prothrombinase. Es wirkt nicht direkt auf die

Thrombozytenaggregation, hemmt aber indirekt die durch Thrombin

induzierte Aggregation.[10]

13

77.. PPHHAARRMMAAKKOOKKIINNEETTIIKK

Apixaban wird im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit

liegt bei ca. 60%. In der Leber wird die Substanz zu einem Phenolderivat

oxidiert. Der Metabolismus findet hauptsächlich über Cytochrom P450 3A4

statt. Die Elimination erfolgt zu 75% bilär und 25% renal. Apixaban

besitzt eine Plasma - Halbwertszeit von 8 bis 14 Stunden und ein

Proteinbindevermögen von 87%.[11] [12]

Nebenwirkungen:

Die am meisten gefürchtete Nebenwirkungen von Antikoagulanzien sind

Blutungen. Andere häufige Nebenwirkungen unter Apixaban sind Anämie,

Blutergüsse und Übelkeit.

Wechselwirkungen:

Patienten, die starke Inhibitoren von CYP 3A4 und P-Glycoprotein, zum

Beispiel Azol-Antimykotika oder HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir,

einnehmen, sollten das Antikoagulans nicht bekommen, da dessen

Blutspiegel steigen können. Eine verminderte antikoagulatorische

Wirkung ist möglich, wenn der Patient starke Induktoren von CYP 3A4

und P-Glycoprotein, zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin oder

Phenobarbital, einnimmt. Laut Fachinformation kann auch Johanniskraut

in diese Richtung interagieren.[10]

14

88.. EERRGGÄÄNNZZEENNDDEESS

In mehreren Studien wurden und werden die Einsatzmöglichkeiten des

Arzneistoffs geprüft. Mögliche Indikationen sind die Thromboseprophylaxe

nach orthopädischen Operationen, die Prophylaxe von ischämischen

Hirninfarkten bei Vorhofflimmern, die Prophylaxe des akuten

Koronarsyndroms und die Prophylaxe nach Thrombosen und

Lungenembolien.

Zulassungsrelevant waren die beiden Studien ADVANCE-2 und ADVANCE-

3. Dabei wurde Apixaban (oral) mit dem niedermolekularen Heparin

Enoxaparin (einmal tägliche Injektion) verglichen. Apixaban war zur

Prävention venöser Thromboembolien effektiver als Enoxaparin, teilweise

kam es unter der Therapie mit Apixaban zu signifikant weniger

Blutungskomplikationen.

In der Studie APPRAISE-2 wurde bei Patienten mit akutem

Koronarsyndrom die Therapie mit Apixaban (zweimal 5 mg/Tag) im

Vergleich zu einer Placebotherapie zusätzlich zur Monotherapie mit

Acetylsalicylsäure oder zur dualen Plättchenhemmung mit

Acetylsalicylsäure und Clopidogrel verglichen. Auf Grund einer

signifikanten Zunahme des Blutungsrisikos unter der Therapie mit

Apixaban wurde die Studie vorzeitig beendet.

In AVERROES (Apixaban Versus ASA to Reduce the Rate of Embolic

Stroke, Phase-III-Studie) wurde die Therapie mit Apixaban (zweimal 2,5 -

5 mg/Tag) mit Acetylsalicylsäure (81 - 324 mg/Tag) bei Patienten mit

Vorhofflimmern verglichen, bei denen eine Therapie mit Vitamin–K–

Antagonisten aus unterschiedlichen Gründen nicht durchgeführt wurde.

Hier konnte eine signifikante Überlegenheit von Apixaban in der

Prävention von ischämischen Schlaganfällen und anderen systemischen

Embolien bei gleichzeitig nicht signifikanter Zunahme von

Blutungskomplikationen nachgewiesen werden.

15

Derzeit wird Apixaban in der AMPLIFY Phase-III-Studie bei Patienten mit

akuter tiefer Beinvenenthrombose und/oder akuter Lungenembolie

untersucht. Hier wird die Therapie mit Apixaban (zweimal 10 mg/Tag für

sieben Tage, gefolgt von zweimal 5 mg/Tag für sechs Monate) im

Vergleich zur Standardtherapie mit Enoxaparin, gefolgt von Warfarin

(Bridging-Therapie) verglichen. Die Studie ist noch nicht abgeschlossen.

In ARISTOTLE (Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With

Atrial Fibrillation, Phase III-Studie) soll bei Patienten mit Vorhofflimmern

die Nicht-Unterlegenheit der Therapie mit Apixaban (zweimal 5 mg/Tag)

im Vergleich zu Warfarin (Ziel-INR: 2,0 - 3,0) untersucht werden.[2] [12]

16

99.. LLIITTEERRAATTUURRVVEERRZZEEIICCHHNNIISS

[1] SciFinder Scholar

[2] Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House;

Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

ELIQUIS; S. 2,9 -13

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thromboses, coronary artery disease, or cerebrovascular disease in

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[8] Pinto, Donald J. P.; Orwat, Michael J.; Koch, Stephanie; Rossi,

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17

[9] Pinto, Donald J. P.; Orwat, Michael J.; Quan, Mimi L.; Han, Qi;

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Smallwood, Angela; Wong, Pancras C.; Luettgen, Joseph M.;

Rendina, Alan R.; Knabb, Robert M.; Lawrence Mersinger, Charles

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[10] Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:

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[11] Karthikeyan, Ganesan; Eikelboom, John W.; Apixaban in Acute

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[12] Fachinformation zu Eliquis®, Stand Mai 2011