J.Hörmann

„Diabetes Update 2019“

Pörtschach, 08.11.2019

J.Hörmann

J.Hörmann

Unter Diabetes kommt es zu einer

signifikanten Verkürzung der Lebenszeit

Seshasai et al. N Engl J Med

2011;364:829-41

.

0

7

6

5

4

3

2

1

040 50 60 70 80 90

Alter (Jahre)

Verlust an L

eben

sja

hre

n

Männer 7

6

5

4

3

2

1

040 50 60 70 80 900

Alter (Jahre)

FrauenNicht-vaskulärer Tod

Vaskulärer Tod

Ein 50-jähriger Diabetiker ohne vaskuläre Vorerkrankung stirbt durchschnittlich

6 Jahre früher als ein Mensch ohne Diabetes.

J.Hörmann

(Schwed. Nationales

DM-Register 1998-2014)

J.Hörmann

(Schwed. Nationales

DM-Register 1998-2014)

Fortschritte –

aber:

Kardiovaskuläre

Mortälität liegt

weiterhin deutl.

über der nicht

stoffwechselkr.

Bevölkerung!

J.Hörmann

Frühe Typ-1-DM-Diagnose – früher Tod

• Registerbasierte Kohortenstudie, schwedisches Diabetesregister

• 27195 DM1 verglichen mit 135178 gematchten Kohorten,

• Eingeschlossen 1/1998 – 12/2012

• Mittlere Beobachtungsdauer 10 Jahre

• Mortalitätsrisiko der zw. 0-10 Jahren

diagnost. DM-1 4,11 x erhöht,

• KV-Mort. 7,38 x, nicht KV-Mort. 3,96 x,

KV-Erkr. 11,44 x, KHK 30,5 x, MCI 30,95 x,

Insult 6,45 x, HI 12,9 x, AF 1,17 x

• Wer im Alter zw. 0 und 10 Jahren an

DM-1 erkrankt, verliert Lebensjahre;

Frauen 17,7; Männer 14,2

J.Hörmann

Erhöhte Atherom-Last bei KHK

bei Patienten mit Typ-1-Diabetes

Quantitative Koronarangiographie

Pajunen et al. Am J Cardiol 2000;86:1080-85

J.Hörmann

18.168 DM-1,

2441 CSII,

15.727 MDI,

follow up 6,8 Jahre,

1/4 F, 1/5 M und

1/2 der Kinder

mit DM-1 CSII (S)

Bekannt unter CSII:

* weniger Hypo- und Hyperglykämien

* etwas bessere Stoffwechselkontrolle

* bessere Lebensqualität

NEU:

* Signifikant weniger tödl. KHK,

tödl. CVD, Gesamtmortalität,

* nicht signifikante Reduktion

bei nicht tödl. CVD

J.Hörmann MiniMed 670G system

(Funk)

Hybrid-Closed-Loop-System MiniMed 670G

13.06.2017 - USA : Weltweit erstes Hybrid-Closed-

Loop-System ist auf dem Markt

670G

Automatische Anpassung der Basalinsulindosis,

unterbricht bei Bedarf Insulinzufuhr – prandialer

Insulinbolus selbst („künstliches Pankreas“)

BE (KH)-Eingabe, BZ-Messungen nötig

J.Hörmann

J.Hörmann

• Die Gesamtprävalenz lag bei 14% (9,7% diagnostiziert + 4,3%

undiagnostiziert) – 15% Anstieg in 2 Jahren

• Höhere Prävalenz bei Männern (16%) im Vergleich zu Frauen (12%)

Mendola ND et al. 2018 NCHS Data Brief (NHANES)

Alters-adjustierte Diabetesprävalenz Erwachsener in den

Vereinigten Staaten 2013 - 2016

J.Hörmann

0

5

10

15

20

25

mikrovask. K. makrovask. K. mikro-& makrovask.Komplikationen

Diabeteskomplikationen bei

Diagnose (Dänemark)

12,511,5

12,8

20,1

4,8

7,5

Frauen

Männer%

J.Hörmann

Anzahl 10.251 11.140 1.791

Studiendauer 3,5 5,0 7,5

Alter / Jahre 62 62 60

HbA1c-Beginn 8,3% 7,5% 9,4%

Diabetesdauer 10 Jahre 8 Jahre 11,5 Jahre

CV 35% 31% 45%

%HbA1c 7,5 vs 6,4 7,3 vs 6,5 8,4 vs 6,9

primärer

CVD-Endpunkt

- 10 %

( p=0,16)

- 6 %

(p=0,37)*

- 13 %

(p=0,12)

Mortalität (gesamt)

+ 22 %

(p=0,04)

- 6 %

(p=NS)

+ 5 %

(p=NS)

CV-Mortalität + 39 %

(p=0,02)

- 12 %

(p=NS)

+ 25 %

(p=NS)

ACCORD ADVANCE VADT

*komb. Makro + Mikro: -10% (p=0,013)

*mikrovaskulärer Endpunkt: - 14 % (p=0,015)

N Engl J Med 358:

2545–2559, 2008N Engl J Med 358:

2560–2572, 2008

Diabetologia 48:

379–385, 2005

(UKPDS 34). Lancet 352:

854–865,1998

J.Hörmann

Kardiovaskuläre Risiken

der Hypoglykämie

Endotheliale FunktionsstörungFreisetzung von

Entzündungsmarkern

Rhythmusstörungen

Erhöhtes thrombo-

embolisches Risiko

Desouza, Diabetes Care (2010) 33:1389

J.Hörmann

Die Hypoglykämiewahrnehmung ist bei

älteren Patienten gestört

50 %

unbemerkte

Hypoglykämien

50 %

wahrgenommene

Hypoglykämien

… aber nicht folgenlos!

J.Hörmann

EXAMINESAVOR-TIMI 53

TECOS ELIXA

Inkretinsystem

GLP-1-RA

DPP-4-I

J.Hörmann

Bringt BZ-Senkung etwas?

• Mikroangiopathie (Retino-, Nephropathie)

• Neuropathie

• Makroangiopathie (10-20 Jahre)

• Erhaltung der kognitiven Kapazität

• Karzinogenität

• Infektionen (CAP: Mortalität bei DM 4-5 x)

J.Hörmann Stockholm

J.Hörmann

J.Hörmann EMPA-REG Outcome, 17.9.2015, NEJM

14% 38%

32% 35%

(CV-Tod, nicht tödl. MCI, Insult)

3 Mo

J.Hörmann

Alter 45: 4,5 Jahre

Alter 60: 2,5 Jahre

Alter 80: 1 Jahr

„mehr als

BZ-Senkung“

J.HörmannDapagliflozin ist nicht zugelassen zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse.

Kardio-renaler Vorteil von SGLT-2 Inhibitoren in

unterschiedlichen Patientenpopulationen

HHI, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz; MACE,

schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse

(major adverse cardiovascular events).

Diabetes und

manifeste

CV-Erkrankung

Diabetes und

multiple Risikofaktoren

SekundärpräventionSGLT-2 Inhibitoren verhindern

Herzinsuffizienz und Nierenerkrankung und

reduzieren atherosklerotische Ereignisse

(MACE)

PrimärpräventionSGLT-2 Inhibitoren verhindern

Herzinsuffizienz und Nierenerkrankung,

können aber MACE nicht reduzieren

Kardiorenale Wirksamkeit von SGLT-2 Inhibitoren

Renale

Protektion

HHIMACE

Modifiziert nach: Verma, et al.; The Lancet; 2018; DOI: 10.1016/s0140-6736(18)32824-1

HHI

Klasseneffekt* Empagliflozin

* Dapagliflozin

* Canagliflozin

Empagliflozin (Canagliflozin)

J.Hörmann

Wirkorte von GLP-1

Gehirn

Glukose.-Produktion

Neuroprotektion

Appetit

Leber

Magen

Magenentleerung

GI Trakt

Insulin-Biosynthese

-Zell-Proliferation

-Zell-Apoptose

Insulin-Sekretion

Glukagon-Sekretion

Muskel

Herz

Kardioprotektion

Kardialer Output

Insulin-

Sensitivität

Pankreas

Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.

RR syst.

(Reperfusions-

verletzung red.)

J.Hörmann

NE

JM

2016;3

75:3

11

-322 (

LE

AD

ER

)

-13% -22% (signif.)

-12% -11%

-15% -13%

N=9340, M 64,5%

80% hohes KV-Risiko

Alter: 64,2

DM-Dauer: 12,8

HbA1c: 8,7%

BMI: 32,5

KG: 91,9 kg

besonderer Profit

bei Niereninsuff.

HbA1c – 0,4%

KG – 2 kg

RR syst. – 1,2 mHg

häufiger:

Gallensteine

Akute Cholezystitis

J.Hörmann

Inwieweit schützen GLP-1-Analoga

vor kardiovaskulären Ereignissen?

- Metaanalyse 8/2019

56.000 Patienten

Liraglutid (signifikant)

Semaglutid

Albiglutid

Dulaglutid

Lixisenatid

Exenatid

Semaglutid oral

MACE -12%, NNT 75 (3,2a)

Gesamtmortalität -12%

kardiovask. Mortalität -12%

tödl. und nicht tödl. MCI -9%

tödl. und nicht tödl. Insulte -16%

komb. Renaler Endpunkt -17%

Einweisung wegen HI -9% (unerwartet)

Primärprävention „bescheiden“ – nicht

signif. Risikoreduktion von 5% (CI 0,83-1,08)

– Standl „nicht besonders überzeugend“

0

10

20

30

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

Mean s

em

aglu

tide p

lasm

a

concentr

ation

(nm

ol/

L)

Time since last dosing (h)

PK PROFILE OF SEMAGLUTIDE AT STEADY STATE1

Semaglutide is suitable for once-weekly dosing

In this trial investigating the effects of semaglutide on different aspects of beta-cell function (study 3635), assessment of plasma semaglutide level was conducted after 12 weeks of treatment at 1.0 mg steady statein subjects with T2D (n=37). Data are presented as mean (standard deviation). Dashed line indicates lower limit of quantification.PK, pharmacokinetic; t1/2, half-life. 1. Kapitza C et al. Diabetologia 2017;60:1390–9; 2. Novo Nordisk. Data on file.

(1 week)

t1/2, mean(min;max):

149 h (126;189)

Ozempic®

0,25-1mg/Wo

J.Hörmann

J.Hörmann

Glargin = Lantus®

Detemir = Levemir®

Degludec = Tresiba®

Glargin U300 = Toujeo®

J.Hörmann

Erstes nasales Glucagon bei schwerer Hypoglykämie

von FDA 7/2019 zugelassen

LILLY BRINGT MIT BAQSIMI DAS ERSTE NASAL ANZUWENDENDE GLUCAGON AUF DEN

MARKT, DAS BEI HYPOGLYKÄMISCHEN NOTFÄLLEN EINGESETZT WIRD.

BAQSIMI NASENPULVER SOLL DIE NOTFALLBEHANDLUNG EINFACHER MACHEN.

(FOTO: SCREENSHOT | BAQSIMI | LILLY)

J.Hörmann

Effect of Glucose Lowering Drugs on the Combined Endpoint

of CV Mortality, Nonfatal Myocardial Infarction and Stroke

Study Antidiabetic Drug HR (99% CI) P-value

PROactive Pioglitazone 0.84 (CI 0·72 - 0.98) 0.02

ORIGIN Insulin Glargine 1.02 (CI 0.94 -1.11) NS

SAVOR Saxagliptin 1.00 (CI 0.89 -1.12) NS

EXAMINE Alogliptin 0.96 (CI 0.80-1.15) NS

Schernthaner G and Sattar N. Journal of Diabetes and Its Complications 2014;28:430–433

Modified after Schernthaner G et al. Clin Ther 2016;38:1288–1298

TECOS Sitagliptin 0.98 (CI 0.89 - 1.08) NS

CARMELINA Linagliptin 1.02 (CI 0.89 -1.17) NS

EMPA-REG Empagliflozin 0.86 (CI 0.74 - 0.99) 0.038

CANVAS Canagliflozin 0.86 (CI 0.75 - 0.97) 0.02

DECLARE Dapaglifozin 0.93 (CI 0,84 - 1,03) NS

LEADER Liraglutide 0.87 (CI 0.78 - 0.97) 0.01

SUSTAIN-6 Semaglutide 0.74 (CI 0.58 - 0.95) 0.001

HARMONY Albiglutide 0.78 (CI 0.68 – 0.90) 0.0006

REWIND Dulaglutide 0,88 (CI 0,79 – 0,99) 0,026

ACE Acarbose 0.95 (CI 0.81 -1.11) NS

ELIXA Lixisenatide 0.91 (CI 0.83 – 1.00) NS

EXSCEL Exenatide 0.91 (CI 0.83 -1.00) NS

SGLT-2 Inh CVOTs: 2/3 positive GLP-1 R Agonist CVOTs: 4/6 positive DPP-4 Inh CVOTs: 4/4 Neutral

J.Hörmann

J.Hörmann

Personalisierte glykämische Zielwerte

• Kein Hypoglykämierisiko

• Weniger komplexe

Therapie/Polypharmazie

• Kürzere Diabetesdauer

• Längere Lebenserwartung

• Keine CV-Erkrankungen

• Lebensstil und Metformin

alleine

• Hohes Hypoglykämierisiko

• Polypharmazie und NW

• Längere Diabetesdauer

• Kürzere Lebenserwartung

• Multimorbidität und CV-

Erkrankungen

Davies et al., Diabetes Care. 2018 Dec;41(12):2669-2701

Strengere Zielwerte Weniger strenge Zielwerte

Für die meisten Patienten mit einer Lebenserwartung >10 Jahre

wird ein HbA1c-Zielwert <7% angestrebt

7%

J.Hörmann

Differential Aging

Go-go• körperlich aktiv

• wenig Komorbiditäten

• gute Kompensations-

möglichkeiten

slow-go• körperlich wenig aktiv

• oft multimorbide

• funktionelle/ ggf.

kognitive Einschränkungen

• Geriatrische Syndrome

No-go• bettlägrig

• terminale Erkrankungen

• limitierte Prognose

J.Hörmann Wien Klin Wochenschr (2019) 131 [Suppl 1]:

J.Hörmann

J.Hörmann

J.Hörmann Kurzversion der ÖDG-Leitlinien 2019

HbA1c <6,5% HbA1c 6,5-9,0% HbA1c >9,0%

Metformin

Metformin plus andereTransferkeine

J.Hörmann Kurzversion der ÖDG-Leitlinien 2019

NEU: Komorbiditäten

der Patienten berücksichtigt!!

Vermeidung der klinischen Trägheit („inertia“)

(Liraglutid)

(Empa, Cana)

(GFR 15)

J.Hörmann

ORALE ANTIDIABETISCHE THERAPIE BEI DM-Typ-2

Typ 2 DM – Medikamenten naive Patienten

ASCVD, oder hohes / sehr hohes

CV Risiko ( Zielorganschaden oder

multiple Risikofaktoren)

SGLT-2-Inhibitoren oder

GLP-1-Rezeptoragonisten

Monotherapie

Metformin Monotherapie

wenn HbA1c über Zielbereich

wenn HbA1c über Zielbereich

kombiniere Metformin

DPP-4-I GLP-1-RA SGLT-2-I

wenn eGFR

adäquat

TZD

ESC, Paris 31.08.-04.-09.2019

+ -

J.Hörmann

J.Hörmann

Empagliflozin = Jardiance®, Synjardy®

Dapagliflozin = Forxiga®, Xigduo®

Liraglutide = Victoza®

Dulaglutide = Trulicity®

Saxagliptin = Onglyza®, Komboglyze®

J.Hörmann Wien Klin Wochenschr (2019) 131 [Suppl 1]:

J.Hörmann

J.Hörmann

Zusammenfassung zur

antihyperglykämischen

Therapie

Davies et al., Diabetes Care. 2018 Dec;41(12):2669-2701

• Metformin bleibt Therapie der Wahl (?)

• ASCVD: GLP-1-RA* oder SGLT-2-Inhibitor*

• Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz:

SGLT-2-Inhibitor* (alternativ GLP-1-RA*)

• Bei allen anderen Patienten Therapiestratifizierung

nach Patientencharakteristika und unter Vermeidung

von Hypoglykämien und Gewichtszunahme

• GLP-1-Rezeptoragonisten vor Insulin wenn HbA1c trotz

Zweifach-/Dreifachtherapie oberhalb des Ziels ist (HbA1c >10% oder >2% über Ziel)

* mit erw. kardiovask. Vorteil

* mit erw. renalen Vorteil

J.Hörmann

Sick day off drugs

S Sulfonylharnstoffe

A ACE-Inhibitoren

D Diuretika, direkte Renininhibitoren

M Metformin

A Angiotensin Rezeptorblocker

N NSAR

S SGLT-2 Inhibitoren

J.Hörmann

ausgeprägter Intertrigo / Mykose mit

großem Ulcus am Scrotum –

Zuweisung vom Dermatologen wegen

Therapierefraktärität –

intensive Lokaltherapie,

Abheilung erst nach Absetzen von

Empagliflozin

langjähriger DM-2b, C2-Abusus,

Adipositas per magna …

J.Hörmann

Madenbefall eines Ulcus

J.Hörmannhttps://www.umm.uni-heidelberg.de/klinische-

pharmakologie/forschung/forta-projekt-deutsch/

Die FORTA-Liste – „Fit for The Aged“ – Expert Consensus Validation 2018

J.Hörmann

Wann Insulin im Alter

Mögliche Indikationen für Insulin:

• Typ-1-Diabetes (LADA!)

• bei/nach Akuterkrankungen (db. Fuß, Insult, MCI …)

• Schluckstörungen/Sondenernährung

• schwere Niereninsuffizienz

• zunehmende Malnutrition, Sarkopenie, Frailty

Eine Insulintherapie ist indiziert, wenn durch modifizierte

Ernährungstherapie und/oder Antidiabetika das

individuelle Therapieziel nicht erreicht werden kann

(in der Regel bei einem HbA1c > 8%)

J.Hörmann

>140/90

120-130/70-80 130-139

J.Hörmann

„normaler Blutdruck“

Insult

J.Hörmann

Alter (T1DM >40a, ED 1-10a)

T1DM bei Frauen

J.Hörmann

<100

<70

<55

KHK-Rezidiv < 2 Jahre: LDL < 40 mg/dl

DM <10a, T1<35a

T2<50a, 0 RF

DM >10a, 1 RF

DM + etabl.CVD oder

Endorganschaden

oder > 3 RF, oder

DM-1 >20a - frühe ED

Zielorganschaden: Proteinurie, eGFR <30, LVH, Retinopathie

Hauptrisikofaktoren: Alter, Hypertonie, Dyslipidämie, Rauchen, Adipositas

J.Hörmann

N=46,864; Alter >75,

mittleres Alter 77a,

W 63%, follow up 5,6a

Database des Catalan

primary care system

(SIDIAP), Spanien, 2006-2015

Ramos R et al. BMJ 2018;362:k3359

Diabetes Kein

Diabetes

Atheroskl.

CVD

75-84a 0,76 (0,65-0,89) 0,94 (0,86-1,04)

>85a 0,82 (0,53-1,26) 0,93 (0,82-1,06)

Gesamt-

Mortalität

75-84a 0,84 (0,75-0,94) 0,98 (0,91-1,05)

>85a 1,05 (0,86-1,28) 0,97 (0,90-1,05)

Statine in Primärprävention wirken über 75a nur bei Diabetikern

J.Hörmann

J.Hörmann

Vielen Dank !