Actualités sur les nouveaux antithrombotiques

Pr Philippe NGUYEN CHU de Reims

CHU de Reims

pnguyen@chu-reims.fr

Nouveaux anticoagulants oraux

•  Anti-Xa –  Rivaroxaban

•  Bayer •  Xarelto ®

–  Apixaban •  BMS/Pfizer

•  Anti-IIa –  Boehringer Ingelheim –  Pradaxa®

Facteur Xa Thrombine

S.J. EVERSE, Blood.uvm.edu

Thrombine II

IIa X Xa

Inhibition de la thrombine Libre par l’ANTITHROMBINE

Inhibition du Xa par l’ANTITHROMBINE

Inhibition physiologique de la génération de

thrombine

Génération de Thrombine

Dabigatran

•  Dabigatran etexilate •  Prodrogue active per os après

hydrolyse (estérases) •  Demi-vie :

–  9 H (jeune) –  13 H (âgé)

•  Biodisponibilité : 6-8 % •  Pic plasmatique : 1 - 2H •  Elimination :

–  Rein : 80 % –  Foie : 20 %

•  Hémodialyse : –  Élimine 60 % du dabigatran

Micro environnement acide tartrique ↗ dissolution et absorption Absorption indépendante Δ pH gastrique

Dyspepsie : 11 % (RE-LY)

Interaction avec les inhibiteurs de la P-glycoprotéine (potentialisation) :

-  Verapamil : AUC + 143 % -  Amiodarone : AUC + 58 % -  Quinidine : AUC + 53 % -  Antifongiques, antiviraux,

immunosuppresseurs..

FDA 2010

Effet biologique du dabigatran

•  TCA : oui, effet plateau à évaluer •  INR : possible, attention lors des

relais AVK •  Temps de Thrombine : oui, trop

sensible ? •  Temps d’Ecarine : oui, souvent

recommandé

aPTT vs BIBR 953

0.9

1.2

1.5

1.8

2.1

2.4

2.7

0 100 200 300 400 500

Plasma Conc. BIBR 953 [ng/ml]

aPT

T [r

atio

]

y = 0.87 + 0.06776 * x½

r2 = 0.80462

ECT vs BIBR 953

0.9

1.9

2.9

3.9

4.9

5.9

0 100 200 300 400 500

Plasma Conc. BIBR 953 [ng/ml]

ECT

[-rat

io]

y = 1.10 + 0.01122 * x

r2 = 0.9465

Concentration dabigatran : 2h après l’ingestion orthopédie 130 ± 95 ng/mL [Freyburger 2011]

Rivaroxaban : paramètres pharmacocinétiques

•  Biodisponibilité : 70-80 % •  Concentration maximale : 2 à 4 H •  Élimination :

–  2/3 : dégradation métabolique (foie, CYP 3A4) –  1/3 : sécrétion rénale active sous forme inchangée

•  Demi-vie d’élimination : –  Sujet jeune : 5-9 H –  Sujet âgé : 12-13 H

Interactions médicamenteuses : Inhibiteurs de la P-glycoprotéine ET de CYP 3A4 - Antifongiques azolés : ketoconazole… (CI)

-  Inhibiteur de la protéase du VIH : ritonavir (CI)

Effets pharmacologiques du rivaroxaban

•  Allongement (dépendant de la concentration) des temps de coagulation suivants : –  Temps de Quick (x 2 à 0,23 µM) –  TCA (x 2 à 0,69 µM) –  HepTest, Temps de venin de Vipère Russel (0,62 µg/mL)

•  Pas d’allongement du temps de thrombine •  Inhibition de la génération de thrombine

Escolar in : Drugs in the Future 2006

Concentration Xarelto : 2h après l’ingestion orthopédie 126 ± 86 ng/mL [Freyburger 2011]

Indications : Prévention de la MTEV orthopédie

•  2 Etudes de doses (Phase II) –  BISTRO-I ; BISTRO-II

•  2 Etudes européennes –  RE-NOVATE : PTH –  RE-MODEL : PTG

•  HAS : –  Non infériorité de Pradaxa :

•  220 mg/j et 150 mg/j /HBPM sur ETEV totaux et décès

–  1ère intention

•  4 Etudes pivots dont 2 études européennes

–  RECORD 1 : PTH –  RECORD 3 : PTG

•  HAS : –  Non infériorité, puis

supériorité de Xarelto 10 mg/j/ HBPM sur ETEV majeurs (composite) et décès

–  1ère intention

Dabigatran Rivaroxaban

Prévention de la MTEV en orthopédie ACCP 2012

•  PTG et PTH : –  HBPM, fondaparinux, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, HNF

(1B) –  Au moins 10-14 jours –  HBPM préféré (2B) –  Apixaban, dabigatran, rivaroxaban :

•  « lack of long-term safety data » •  Fracture de Hanche

–  HBPM, fondaparinux, HNF (1B) –  Au moins 10-14 jours –  HBPM préféré (2B)

•  Prophylaxie étendue en orthopédie majeure : 35 j (2B) •  Apixaban ou dabigatran (rivaroxaban alternative)

–  « in patients who decline or are uncooperative » (1B)

Indications : prévention de l’AVC et de l’embolie systémique dans la Fibrillation Auriculaire (FA)

•  RE-LY –  FA non valvulaire –  18 113 patients –  Dabigatran 110 mg

x2 ou 150 mg x2 (aveugle)

–  vs warfarine (ouvert)

•  ROCKET-AF: –  FA non valvulaire –  14 000 patients –  Double aveugle –  20 mg/j –  Vs warfarine

Dabigatran Rivaroxaban

Dabigatran (etexilate) et FA •  RE-LY : N Engl J Med 2009

–  FA non valvulaires –  2 posologies : 110 mg vs 150 mg

x2 (random) –  AVK (ouvert) : 2-3 –  N = 18 113 patients, CHADS

moyen = 2.1 –  Critère d’efficacité :

•  Embolie systémique, AVC (y compris hémorragiques)

–  Critère de tolérance : •  Saignements majeurs ISTH

(Hb, transfusions, saignements organes critiques)

•  AVC/Embolie : –  Supériorité : 150x2 mg –  Non infériorité : 110x2 mg

•  Saignements majeurs –  150 mg : 3,11 % –  AVK : 3,36 %

•  AVC hémorragiques –  150 mg : 0.10 % –  100 mg : 0.12 % –  Warfarine : 0.38 %

•  INR dans la cible :64 % •  Infarctus du Myocarde

–  Dabigatran : 0.72-0.74 % –  Warfarine : 0.53 %

Bénéfice du dabigatran, indépendant de la qualité de l’INR , in Lancet 2010

Rixaroxaban et FA •  ROCKET-AF : N Engl J Med 2011

–  FA non valvulaires –  Rivaroxaban : 20 mg –  AVK –  Non infériorité –  N = 14 264 patients, CHADS moyen = 3.5 –  Critère d’efficacité :

•  Embolie systémique, AVC –  Critère de tolérance :

•  Saignements majeurs

Double aveugle

•  AVC/Embolie : –  Rivaroxaban : 1,7 %/an –  Warfarine : 2,2 %/an –  Non inférieur

•  Intention de traiter AVC/Embolie : –  Rivaroxaban : 2,1 %/an –  Warfarine : 2,4 %/an –  Non inférieur

•  Hémorragies majeures –  Rivaroxaban : 14.9 %/an –  Warfarine : 14,5 % /an –  Non différent

•  Saignements intracrâniaux : –  0.5 % vs 0.7 % (p=0.02)

•  Saignements mortels : –  0.2 % vs 0.5 %(p = 0.003)

•  INR dans la cible : 58 %

FA et antithrombotiques : ACCP 2012

•  Si faible risque : –  Exemple : CHADS = 0 –  Pas d’antithrombotique

(2B) –  Aspirine (75 à 325 mg/j)

(2B) –  Aspirine et Clopidogrel

(2B) •  Si risque intermédiaire :

–  Exemple : CHADS 1 –  Anticoagulant oral (1B) –  Si non souhaitable :

•  ASA + clopidogrel (2B)

•  Si fort risque : –  Exemple :CHADS = 2 –  Anticoagulant oral (1A) –  Plutôt que l’ASA (1B) ou ASA

+clopidogrel (1B) –  Dabigatran (150 mgx2) plutôt

que AVK (INR : 2-3) (2B) –  NB : Dabigatran et fonction

rénale –  NB : absence d’antidote –  FA + stent : triple thérapie :

•  AVK+ASA+clopidogrel (2C) •  Si stent nu : 3 à 6 mois

Indications : Traitement de la MTEV

•  RE-COVER (aigu) –  150 mg x2 –  vs warfarine (INR 2-3) –  Non-infériorité –  6 mois –  NCT00291330

•  RE-MEDY(secondaire) –  150 mg x2 –  vs warfarine (INR 2-3) –  Non-infériorité –  18 mois

•  EINSTEIN -DVT : –  15 mg x2 pdt 3 sem

puis 20 mg/j –  vs HBPM -AVK 3-6-12

mois –  NCT00440193 –  NCT00439725

•  EINSTEIN-PE –  NCT00439777

Dabigatran Rivaroxaban

Etude RE-COVER

•  Etude randomisée, non infériorité :

•  HBPM puis AVK

(n=1265) versus •  dabigatran 150 mg x 2

(n=1274)

•  Incidence des

récidives à 6 mois •  Saignements, SCA,

foie

•  Récidives : –  Dabi : 2.4 % –  AVK : 2.1 % –  HR = 1.1 (0.65-1.84)

•  Saignements majeurs/totaux: –  Dabi : 1.6 /16.1 % –  AVK : 0.9/21.9 % –  HR = 0.82 (0.45-1.48) –  HR tot = 0.71 (à,

59-0.85) •  Effets secondaires :

–  Identiques

Schulman, NEJM 2009;361;24:2342

Etude EINSTEIN-DVT

•  Etude randomisée, non infériorité :

•  HBPM puis AVK

(n=1731) •  versus Rivaroxaban 15

mgx2 puis 20 mg (1274) –  3-6-12 mois

•  Incidence des récidives

•  Saignements

•  Récidives : –  Riva : 2.1 % –  AVK : 3.0% –  HR = 0.68 (0.44-1.04) –  HR = 0.18 (0.09-0.39)

dans le groupe « poursuite du traitement »

•  Saignements majeurs : –  Riva = 8.1 % –  AVK : 8.1 %

Einstein investigators, NEJM 2010;363;26:2499

Gestion péri-opératoire des anti-thrombotiques

Le patient

- Traitement : -  AVK -  Aspirine -  Clopidogrel

- Indication : -  FA - AIT/AVC -  MTEV -  Coronaire - Stent

La chirurgie

Hémorragie : - Per-opératoire - Post-opératoire - Conséquences Thrombose veineuse : - Risque faible/élevé - Durée du risque

Risque vasculaire à l’arrêt Des anti-thrombotiques

Relais ? De quoi ? Comment ? Quand ? Reprise ?

Gestion péri-opératoire des AVK (SFAR)

Risque hémorragique faible : maintien des AVK mais éviction des AINS et des AB/ hémostatiques locaux

Risque hémorragique modéré ou élevé : arrêt de AVK - risque thrombotique faible : 3-5 j = < INR 1,5

- risque thrombotique modéré : relais ??? - risque thrombotique élevé : relais HNF ou HBPM*

Chirurgies et actes invasifs AOD propositions du GIHP et du GEHT

J-5 Dernière prise AOD

J0 = Intervention

J-2

Dernière prise AOD

J+2

Risque hémorragique faible

Risque hémorragique Modéré/élevé

HBPM

J-2

HBPM Reprise AOD J+3

Gestion péri-opératoire des nouveaux anticoagulants oraux anti-IIa et anti-Xa (GIHP-SFAR)

•  Avec les anticoagulants oraux directs (AOD) , l’objectif (seuil) de sécurité en situation de chirurgie n’est pas connu

•  Propositions de la SFAR :

–  Chirurgie à faible risque hémorragique : •  Fenêtre thérapeutique courte :

–  Arrêt H-24 ; reprise : H+24 –  Chirurgie à risque hémorragique modéré/élevé :

•  Fenêtre thérapeutique : –  Arrêt J-5 / 3 demi-vies = 48H –  Reprise en fonction de l’hémorragie post-opératoire

(absence d’antidote) •  Gestion du risque thrombotique :

–  Haut risque thrombotique : héparine HNF ou HBPM »  Reprise AOD : H12 après la dernière s.c.

–  Risque thrombotique modéré : héparine optionnelle

L’enjeu de la TIH

L’argatroban : inhibiteur direct de la thrombine Voie parentérale

Arganova : argatroban

•  Argatroban : –  Dérivé synthétique

de la L-arginine –  Inhibiteur direct

de la thrombine –  Indiqué dans

l’anticoagulation chez les adultes aynat une TIH II, nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale

•  Le diagnostic doit être confirmé par un test d’activation plaquettaire ou un test équivalent.

•  Cette confirmation ne

doit pas retarder le début de traitement

Score 4T 2 1 0

Thrombopénie (taux le plus bas)

* 20-100 G/l * ou Chute > 50%

* 10-19 G/l * ou Chute 30-50%

* < 10 G/l * ou Chute < 30%

« Timing » Chute plaquettes

* J 5-10 * ou ≤ J1 si héparine ≤ 30j précédents

* > J 10 * ou ≤ J1 si expo 31-100j

* ou indéterminée (pas de NFS)

≤ J4 (sans héparine récente)

Thrombose Thrombose prouvée, nécrose cutanée

* Récidive ou extension de thrombose

* Suspicion non documentée

Aucune

Autres causes thrombopénie Aucune évidence Possible Définie

Score clinico-biologique : score 4T prétest [0-3]= risque faible [4-5]= risque modéré [6-8]= risque élevé

Test  HPIA  

- + + -

Test ELISA

SRA

•  Posologie : –  2 µg/kg/min

•  Posologie population particulière : –  Insuffisance rénale : 2 µg/

kg/min –  Insuffisance hépatique : 0,5

µg/kg/min

•  Surveillance TCA : 1,5-3 •  < 100 secondes

Arganova : argatroban

2H

Dose max : 10 µg/kg/min Durée : 14 jours

Comparaison d’inhibiteurs directs du facteur Xa

Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Prodrogue Non Non non

Biodisponibilité 80 % 66 % 50 %

T max 2.5 - 4 H 3 H 1-3 H

Demi-vie 7-11 H 8 -15 H 9 –11 H

Monitoring bio Non Non Non

Dose, prises/j Fixe, 1 ou 2 prises Fixe, 2 prises Fixe, 1 prise

Elimination rénale

67 % 25 % 35 %

Interactions médicaments

Inh CYP 3A4 et p-gp

Inh CYP 3A4 Inh CYP 3A4 et p-gp

D’après K. BAUER, ISTH 2011

ARISTOTLE Trial (APIXABAN) : Primary Outcome Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism

Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95) P (superiority)=0.011

P (non-inferiority)<0.001

21% RRR

31% RRR

Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001

Prévention Saignement

Conclusion

•  Une nouvelle ère (post-AVK) •  Des médicaments efficaces voire très efficaces •  Une simplicité d’utilisation •  Mais des risques et des inconnues

–  Compliance : voie orale –  Absence de guide biologique –  Interactions médicamenteuses +++ –  Une absence d’antidotes

•  Des stratégies nationales (HAS- groupes scientifiques) et d’équipes voire d’établissements