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AUF DEM WEG ZUM„CLOSED LOOP“

DRESDEN, 17. SEPTEMBER 2020

Dr. Andreas Thomas

Conflict of Interest

ehemals:

Wissenschaftlicher Leiter bei Medtronic Diabetes von 2006 bis 2020

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Closed-Loop-Systeme

= AID Systeme

AID – automated insulin delivery

Der erste „Looper“

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aktuelle Glukosekonzentration

prospektive Glukosekonzentration

basaler Insulinbedarf

Insulindosis

Kohlenhydrate

Glukose-gradient

Insulin

Entscheidungen für die Entwicklung von AID

Bezüglich der Insulinzufuhr:subkutane Infusion

Bezüglich der Glukosemessung:Messung im Interstitium

Bezüglich der Abgabealgorithmen:verschieden in diversen Forschungsgruppen und Firmen

• PID – Proportional integral derivative• MPC – Model predictive controller• Fuzzy Logic (DREAM Algorithmus)

Datenübergabe und -Auswertung

BIOSTATOR

HeparinGlukose

Blutproben

i.v. Glukose-Infusion

i.v. Insulin-Infusion

SalzlösungSalzlösung

Das erste kommerzielle AID („Closed-Loop“)

modifiziert nach L. Heinemann et al., Int J Artificial Organs 1993; 16: 213-217

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Was lässt sich auf alltagstaugliche Systeme übertragen?

• Glukosemessung direkt im Blut

• Glukosemessung im Interstitium

Biostator Patientensystem


nach: J. K. Nielsen u.a.: 64th ADA Scientific Session 2004, Orlando, 09-OR, in Diabetes 53, Suppl.2 (2004), A2

700

600

500

400

300

200

100

0

12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00

Glu

kose

(m

g/dl

)

Uhrzeit

zerebral

InterstitiumMuskulatur Referenzwerte venöses Blut

Referenzwerte arterielles Blut

• Glukoseprofile (CGM) in den unterschiedlichen Kompartimenten:

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• umbilikale Zufuhr: wie Biostator

• s.c. oder i.p. - Zufuhr des Insulins (Wirkung in exp(-x2/a) -Abhängigkeit)





• i.v. Zufuhr des Insulins bei Blutzuckeranstieg (sofortige Wirkung in 1/x-Abhängigkeit)


1

10

100

1000

Pla

sm

ain

su

lins

pie

ge

l (µ

U/m

l)

Normalinsulin: i.v. Normalinsulin: i.pkurzwirksame Insulinanaloga: s.c.kurzwirksame Insulinanaloga: i.p.

S.Shimoda u.a.: 61th ADA Scientific Session 2001, Philadelphia 11-OR, in Diabetes 50 Suppl.2 (6/2001), A3K.Nishida u.a.: 36th EASD Kongress 2001, Glasgow Abstract 172, Diabetologia (2001) 44 Suppl.1, A45

0 30 60 90 120 150 180

Zeit (min)

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• umbilikale Zufuhr: wie Biostator

• s.c. oder i.p. - Zufuhr des Insulins (Wirkung in exp(-x2/a) -Abhängigkeit)





• i.v. Zufuhr des Insulins bei Blutzuckeranstieg (sofortige Wirkung in 1/x-Abhängigkeit)

• i.v.-Zufuhr von Glukose bei Blutzuckerabfall

• sinkende Glukose: keine Insulingabe

• Sicherheitsalgorithmus• Glukagon in bi-horm. AID

Die physiologischen Unterschiede auszugleichen erfordert Algorithmen

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AID-Kontrolle nach PID Algorithmus

adaptive Basalabgabe

DER PID-ALGORITHMUS FUNKTIONIERT ÄHNLICH EINEM TEMPERATURREGLER

MPC-Algorithmus (Model Predictive Control)

• dynamisches Modell des zu regelnden Prozesses, Rechnung in Zeitschritten• berechnet das zukünftige Verhalten in Abhängigkeit von den Eingangswerten• Optimierung der Zeitschritte unter Berücksichtigung des Eingangswertes Iteration

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Quelle: Prof. T. Danne

Algorithmen zur automatisierten Insulinabgabe

Hybrid-AID – Was ist das?

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Bandbreite vorhandener oder möglicher Lösungen für ein AID-System

Vollkommen „Open Loop“:CSII, SuP ohne

HypoglykämieabschaltungVollkommenes AID

(„Closed Loop“)

• Zunehmende System Komplexität• Automatisierung des Insulinmanagements• Zunehmende Entlastung der Patienten?• Zunehmende Entlastung des medizinischen Personals?

SuP mit LGS bzw. PLGM

Adaptive basale Insulingabe:

(„Hybrid-AID“)

Multihormonelles AID („Closed Loop“)

Programmierte Basalrate, incl. Abschaltung

Adaptive Insulinzufuhr aufgrund CGM-Werten

Hybrid-AID – Was ist das?

Es ist die Automatisierung der basalen Insulinzufuhr, denn

Der Schatz der Insulinzufuhr über eine Insulinpumpe ist die Basalrate

V. Jung

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Kennzeichen einer ideal eingestellten Basalrate

• bei jeder Nahrungsaufnahme ist ein Bolus zu geben• in der Regel: kein Bolus, wenn keine Nahrungsaufnahme• nachts: Wert zum Ende ~ Wert zu Beginn der Nacht

(mit geringer nächtlicher Schwankungsbreite)• bei Verwendung von SmartGuard: moderate Frequenz

und Dauer der Abschaltung (geringe Häufungen von Abschaltungen zur immer gleichen Tageszeit)

Defizite bei der basalen (nahrungsunabhängigen) Insulinversorgung

• Die Basalrate kann grundsätzlich falsch sein, z.B. nach unsachgemäßer Veränderung durch den Patienten im Alltag

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• Die Basalrate soll dem durchschnittlichen Insulinbedarf eines durchschnittlichen Alltags des Patienten entsprechen auch Nutzung: temporäre Basalratenänderung





• Eine nicht optimal eingestellte Basalrate erfordert das ständige Korrigieren durch den Patienten (Lebensqualität!) oder hat nicht-adäquate Glukosewerte zur Folge

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• Die Basalrate soll dem durchschnittlichen Insulinbedarf eines durchschnittlichen Alltags des Patienten entsprechen • auch Nutzung: temporäre Basalratenänderung




• Die Basalrate soll dem durchschnittlichen Insulinbedarf eines durchschnittlichen Alltags des Patienten entsprechen • auch Nutzung: temporäre Basalratenänderung



Page 13




• Eine nicht optimal eingestellte Basalrate erfordert das ständige korrigieren durch den Patienten (Lebensqualität!) oder hat nicht-adäquate Glukosewerte zur Folge

• SuP: LGS/PLGM vermeidet auch bei nicht-adäquater Basalrate die Auslenkungen nach unten• LGS/PLGM vermeidet auch bei nicht-adäquater Basalrate die Auslenkungen nach unten




• Eine nicht optimal eingestellte Basalrate erfordert das ständige korrigieren durch den Patienten (Lebensqualität!) oder hat nicht-adäquate Glukosewerte zur Folge

• SuP: LGS/PLGM vermeidet auch bei nicht-adäquater Basalrate die Auslenkungen nach unten

• Was vermeidet Auslenkungen nach oben bei falscher Basalrate?• Hyperglykämie-Minimizer • adaptive Basalrate

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Hybrid-AID-System MiniMed 670G

In den USA: ca. 210.000 AnwenderIn Europa: ca. 5.000 Anwender

Arbeitsweise des Hybrid-AID-Systems

Manueller ModeCSII oder SuP

ohne CGM CSII mit CGM Stand-alone SuP mit CGM gekoppelt

SuP + LGS SuP + PLGM

entspricht MM 640G

AID- SystemAuto ModeHybrid AID

Adaptive Basalrate: Insulinabgabe alle 5 Minuten auf Grundlage CGM-Werte

Set-Point: 120 mg/dl (fix) Set-Point temporär: 150mg/dl Bolus manuell Korrekturbolus > 150 mg/dl Einstellung Insulinwirkdauer

Zulassung: ≥ 7Jahre (ggf. jünger) ≥ 8 I.E. Insulin

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SEN

SORG

LUKO

SE

(mgl

/dl)

SG fällt SG steigt

SG fällt

SG steigtSG fällt


verringert

adaptive Basalabga

beverringert


erhöht

adaptive Basalabgabeverringert


erhöht

00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00

00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 00

50

100

120

150

200

250

300

DER SMARTGUARDTM AUTO-MODUS PASST AUTOMATISCH STEIGENDE UND FALLENDE GLUKOSEWERTE AN:

IN DER KONSEQUENZ WIRD DIE “TIME IN RANGE” OPTIMIERT

BASA

LE

INSU

LIN

GAB

E(ie

/h)

SELBSTADJUSTIERTE BASALE INSULINGABE

EVIDENZ DER ADAPTIVEN INSULINGABE MIT DER

MINIMED 670G

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Richtwerte der internationalen ATTD-Expertengruppe:

Welche Werte sind für die TIR normal?

Gruppen Patienten Ziel TiR Zeit unter der TiR Zeit über TiR

mit Diabetes Typ-1- und Typ-2

≥ 70%(70-180 mg/dl)

< 4% (< 70 mg/dl)< 1% (< 54 mg/dl)

Minimierung Zeit in Hyperglykämie

mit Diabetes Typ-1 und Typ-2 (älter, gebrechlich)

≥ 50%(70-180 mg/dl)

< 1% (< 70 mg/dl) ≥ 90% (Zeit < 250 mg/dl)

Schwangere mit Typ-1-Diabetes

≥ 70%(63-140 mg/dl)

< 4% (< 63 mg/dl) < 25% (Zeit > 140 mg/dl)

Schwangere mit Typ-2-Diabetes, Gestat. Diab.

85% - 90%(63-140 mg/dl)

< 4% (< 63 mg/dl) < 10% (Zeit > 140 mg/dl)

Für alle Altersklassen gab es Studien mit gleichem Design:• 2 Wochen Run-in, 1 Woche Hotel, 3 Monate zu Hause

Analyse von Studiendaten mit der MiniMedTM670G

• Unterschiede in den einzelnen Altersgruppen bei den Studien mit der MiniMedTM670G:

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Analyse von Daten der MiniMedTM670G

Agrawal P et.al.: ATTD Kongress 2018, Wien, Abstract 038, DTT 2018; 20(Suppl.1):A-18

Vergleich der Daten Zulassungsstudie vs. Real-World:

Manueller Mode Auto-Mode

Time in Range 71-180 mg/dL

66,7% 72,2%

Zeit im Auto-Mode (%) N/A 87,2%

Tragedauer Sensor --- 95,0%

Zeit < 50 mg/dl 1.0% 0.6%

Zeit < 70 mg/dl 5.9% 3.3%

Zeit > 180 mg/dl 27.4% 24.5%

Zeit > 300 mg/dl 2.3% 1.7%

HbA1c 7.4% 6.9%

Mittlere SG ± SD 150.2 ± 23 151 ± 14

Real-World Daten, Auto-ModusZulassungsstudie

12.389 Patiententage, 123 Patienten (Studie über 3 Monate)

USA Europa

Time in Range 71-180 mg/dL

71,3% 73,1%

Zeit im Auto-Mode (%) 77,0% 81,0%

Tragedauer Sensor NA NA

Zeit < 54 mg/dl 0,5% 0,6%

Zeit < 70 mg/dl 1,9% 1,7%

Zeit > 180mg/dl 26,8% 19,4%

Zeit > 250 mg/dl 6,20% 5,3%

Geschätzter HbA1c 7,13% 6,83%

Mittlere SG 158,0 151,3

Auswertung von 119.274 Patienten in der USA; 4.690 in Europa

Was leistet das System, wenn man es richtig anwendet?

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Man erzielt nicht so gute Ergebnisse, wenn die Grundeinstellung nicht stimmt…….

Was ist zu beachten?

Zielbereich: 70-180 mg/dl (3,9-10,0 mmol/l)

MANUELLER MODE AUTO MODE

Zunächst gut! Wirklich?

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Veränderung von HbA1c und der TIR in verschiedenen Studien unter Verwendung Diabetestechnologie

8,5

8.0

7.5

7,0

6,5

40 50 60 70 80TIR (70-180 mg/dl) (%)

MM670G Zulassungsstudie9

MM670G Real-World-Daten Europa10

Tandem Control-IQ11

I-HART4

ICT+CGM

HypoDE3:ICT+CGM

IMPACT5:ICT+iscCGM

PROLOG8

SuP mit PLGS

GOLD1:ICT+CGM

DIAMOND2a:ICT+CGM

DIAMOND CSII2b:ICT+CSII

FUTURE6:ICT+iscCGM

SMILE7:SuP mit PLGM

Zielbereich nach ATTD Konsensus

HbA1c (%)

1. Lind M et. al. JAMA. 2017;317(4):379-387. 2a. Beck RW et al. JAMA 2017;317(4):371-378.. 2b. Beck RW et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(9):700-708. 3 Heinemann L et. al. Lancet. 2018; 7;391(10128):1367-1377. 4 Reddy M, et al. Diabet Med. 2017:doi 10.1111. 5. BolinderJ. et al. Lancet. 2016;388:2254-2263. 6. CharleerS et. al. Diabetes Care 2020;43:389–397. 7. Bosi E et. al. Lancet Diabetes Endocrinol . 7(6); 2019: 462-472. 8. Forlenza GP, et al. Diabetes Technol Ther. 2018. doi:10.1089/dia.2018.0264. 9. Bergenstal RM, et al. JAMA. 2016;316(13):1407-1408. 10 Medtronic, Upload Dada MiniMed 670G in Europe (01.10.2018-18.01.2020), Data on file. Brown SA et.al. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1707-1717.

Weitere Entwicklung:Auf dem Weg zum Voll-AID

Page 20

Entwicklungen Medtronic in der (nahen) Zukunft

• Verminderung des Aufwandes und der Belastung für die Patienten bei großem therapeutischen Erfolg

MiniMedTM670G

Ziele:TiR > 70%, HbA1c < 7%

fortgeschrittenes Hybrid-AID

adaptive Basalrate, Korrekturbolus autom.Mahlzeitenbolus man.

Bluethooth,MobileAPP zu Anzeige und

Datentransfer

Ziele: TiR > 80%, HbA1c = 5,9%

vollständiges AID personalisiert,Smartphone-kontrolliert,

CGM der nächsten Generation


Smartphone-kontrollierte Patch-pump (über 3 Tage),

integrierter Infusionsset, CGM der nächsten Generation


Disposable patch-pump, Pumpe, CGM,

Infusionsset in einem, Smartphone-kontrolliert

preiswertes System über 7 Tage (?)


Bald verfügbare bzw. geplante Systeme

(eine Auswahl)

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Tandem t:slim Control IQ: AID-System t:slim X2 und Dexcom G6• bisher Basal IQ • zunächst in Dt: t:slim mit Dexcom G5/6

(PLGS-Algorithmus) • FDA-Zulassung Control IQ seit 12/2019• CONTROL IQ per Software-Update

AID-Systeme

• 168 Patienten• Alter: 14-71 Jahre• Ausgangs HbA1c: 7,40 % (5,4-10,6)

Brown SA, Kovatchev BP et al.: Six-Month Randomized, Multicenter Trial of Closed-Loop Control in Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2019; 381:1707-1717

Ergebnisse nach 6 Monaten: - Time in Range (70-180 mg/dl) 71 % vs. 59 % (Kontrolle)- Anteil Zeit < 70 mg/dl 1,58 % vs. 2,25 %- Anteil Zeit < 55 mg/dl: 0,29 % vs. 0,35 %- HbA1c-Veränderung: -0,34 % vs. -0,01 %

Diabeloop DBLG-1 SystemKaleido-Patch-Pumpe und Dexcom G6• CE seit 12/2019• Zunächst in Dt: t:slim mit Dexcom G6 (PLGS-

Algorithmus)• MPC-Algorithmus mit Optimierung der Faktoren• Personalisierung der Zielwerte, Schwellen usw.• Mahlzeiteneingabe quantitativ• nur Erwachsen, keine Kinder, Schwangere etc.

AID-Systeme

Benhamou PY, Franc S et al.: Closed-loop insulin delivery in adults with type 1 diabetes in real-life conditions: a 12-week multicentre, open-label randomised controlled crossover trial. Lancet Digital Health 2019; 1: e17–25

Ergebnisse nach 3 Monaten: - Time in Range (70-180 mg/dl) 68,5 % vs. 59,4 % (Kontrolle)- Anteil Zeit < 70 mg/dl 2,0 % vs. 4,3 %- Anteil Zeit < 55 mg/dl: 0,2 % vs. 0,7 %- HbA1c-Veränderung: -0,29 % vs. -0,14 % (ns)

• 71 Patienten (5 drop out)• Alter: 48,2±13,4 Jahre• Ausgangs HbA1c: 7,60±0,9 %

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Insulet: OmniPod Horizon• OmniPod mit integriertem Bluetooth,

gepaart mit Dash PDM Handheld (gesperrtes Android-Smartphone);

• Kopplung mit Dexcom CGM• AGC Algorithmus (HCL)• Zulassungsstudie Ende 2018• Markteintritt?

Lilly!• Disposible Patch-Pump (Form eines Puck-Scheibe), tragbar am

Körper (kleiner Infusionsset)• Pumpenreservoir für 3 ml Insulin • Eintastenbedienung nur für den Bolus• Verbindung mit Dexcom G6• Algorithmus-Prozessor befindet sich in der Pumpe, Steuerung

aber über Smart-Phone• Phase 1 Studie seit Ende 2017• Markteintritt: 2020/21?

AID-Projekte (Auswahl)

AGC - automatic gain control

AID-System von Medtronic: MiniMedTM780G (AH-AID*)

*AH-AID – Advanced Hybrid-Automatic Insulin Delivery

• der Wert für die Zielglukose ist einstellbar: 100 mg/dl (5,5 mmol/l) oder 120 mg/dl (6,7 mmol/l)

• adaptive basale Insulinabgabe wie bei der MiniMed 670G

• größere Flexibilität als die MM670G bzgl. des Übergangs von „Auto-Basal“ zu „Basal sicher“ im Auto-Modus, bzw. den manuellen Modus weniger Übergänge

• alle 5 Minuten wird ein Auto-Korrekturbolus ermittelt und bei Notwendigkeit abgegeben

• daraus folgt ein besseres Bolusmanagement zu den Mahlzeiten

• Daten der Zulassungsstudien ergeben eine TiR von ca. 80%

• Bluetooth-Verbindung zur Software-App auf dem Smartphone

• CE-Zulassung in Europa seit 07/2020

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Erweitertes Hybrid-AID-System mit automatisiertem Korrekturbolusmanagement

Tirosh A et.al. ATTD 2020, Madrid, Abstract 305. Diabetes Technology Therapeutics 2020;22(Suppl. 1): A102-A103

Ergebnisse (klinische Tests): • postprandiale Glukoseexkursionen nach annoncierter Mahlzeit:

06 Uhr Mittag 40g 80g 60g 06 Uhr

IQR annonciertes MahlMedian annonciertes MahlTime in RangeKH-Aufnahme (g)

Ergebnisse (klinische Tests): • KHE-Menge entsprechend Vorgaben des Protokolls:

• 40,8(±12,7) g• 63(±12,9) g• 77(±17,4) g

• pp-Glukoseexkursionen nach nicht annoncierter Mahlzeit:

Mitternacht 40g Mittag 80g 60g Mitternacht

IQR nicht-annoncierteMedian nicht-annoncierteTime in RangeKH-Aufnahme (g)



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Ergebnisse (klinische Tests) nach annoncierter und nicht-annoncierter Mahlzeit:

0,81 3,26

70,7

2,28

7,65

86,0

0

20

40

60

80

100

An

teil

Ze

it im

Glu

ko

se

be

reic

h (

%)

• Anteil der Zeit in den einzelnen Glukosebereichen

< 54 mg/dl< 3,0 mmol/l

< 70 mg/dl< 3,9 mmol/l

70-180 mg/dl3,9-10,0 mmol/l

annonciert

nicht-annonciert

• Anteil des pp-Insulins am Tagesinsulinbedarf

19

25

0

10

20

30

40

An

teil

pp

-In

su

lin

am

TIB

(%

)annonciert nicht-

annonciert


Bi-hormonelles AID-System von Inreda

System: Zusammenführung von Insulin- und Glukagoninfusion in einem Gerät (Firma Inreda Diabetic BV, Niederlande)

Blauw H et al.: ATTD, Mailand 2016, Abstract 065, DTT 2016; 18(Supple. 1): A-25

Abgabealgorithmus:• PID Alg.

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Bi-hormonales AID-System (Beta-Bionics) von iLet

Russel SJ et al.: Day and night glycaemic control with a bionic pancreas versus conventional insulin pump therapy in preadolescent children with type 1 diabetes: a randomised crossover trial. Lancet Diabetes and Endocrinology, Published Online February 2, 2016

iLet

• Roche (Accu-Chek Insight mit Senseonics Eversense XL CGM (180 Tage))

• Cellnovo (Cellnovo Patch-Pump mit Dexcom CGM und TypeZero inControl AP Algorithmus)

• Ypsomed (YpsoPump (durable pump) mit CGM von DexCom oder Abbott)

• WaveForm (AgaMatrix)• Diabeloop (Kaleido (ViCentra) Patch-Pump und

DexcomG6• diverse akademische Einrichtungen

• Cambridge • Virginia• ……..

Weitere relevante Projekte zum AID

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Von Patienten gebaute und selbst genutzte Hybrid-Closed-Loop-Systeme

Quelle: http://diatribe.org/issues/57/learning-curve https://scottleibrand.wordpress.com

Dana LewisScott Leibrand

seit 12/2014 „DIYPS“

Glykämische Kontrolle bei Menschen mit Typ-1-Diabetes unter Verwendung von DIY-Systemen

Melmer A et.al: ADA 2019, San Francisco, Diabetes 2019; 68(Suppl.1): https://doi.org/10.2337/db19-76-OR

100

80

60

40

20

+8,3+9,5%p<0,0001

-8,3+8,6%p<0,001

70-180 mg/dl3,9-10,0 mmol/l

>180-250 mg/dl>10,0-13,9 mmol/l

-3,3+5,0%p<0,001

-0,7+2,2%p=0,017

-1,1+3,6%p=0,153

> 250 mg/dl> 13,9 mmol/l

54-<70 mg/dl3,0-<3,9 mmol/l

< 54 mg/dl<3,0 mmol/l

Sensorunterstützte Pumpentherapie (Baseline) DIY

Ant

eil i

m G

luko

sebe

reic

h (%

)

Ergebnisse: • Anteil Glukosewerte in den einzelnen Glukosebereichen:

Page 27

Es gibt noch weitere Entwicklungen…..Multisensorik, Digitalisierung, künstliche Intelligenz…

Multisensoransatz (Biovotion)

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Dehais J. et al. ATTD 2014

Fotografische Ermittlung des Anteils an Kohlenhydraten in verschiedenen Mahlzeiten

Von der Mahlzeit müssen jeweils 2 Bilder von verschiedenen Seiten aus aufgenommen werden es lässt sich eine dreidimensionale Form rekonstruieren, die segmentiert und abgeschätzt wird

1. Aufnahme von 2 Bildern

2a. pyramidale Filterung

3a. Ergebnis der Segmentierung

2b. Det. zusammengehöriger Pkt. 3b. Wegrechnen Kamerakonfig.

4a. Klassifikation Segmente

4b. Rekonstruktion Mahlzeit

5. KH – Art und Menge

Integration diverser Sensoren, Tabellen, Software…

Page 29

Vielen Dank

The future is now…..

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