De unieke combinatie van benazepril en spironolactone

Okt

ober

201

2

Referenties :1. Oyama MA. Neurohormonal activation in canine degenerative mitral valve disease: implications on pathophysiology and treatment. J Small Anim Pract 2009;50(Suppl 1):3-11. 2. Ovaert P, Elliott J, Bernay F, et al.Aldosterone receptor antagonists-how cardiovascular actions may explain their benefi cial effects in heart failure. J Vet Pharmacol Ther 2010;33(2):109-117. 3. Pitt B. «Escape» of aldosterone production in patients with left ventricular dysfunction treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor: implications for therapy. Cardiovasc Drugs Ther 1995;9(1):145-149. 4. Kalidindi SR, Tang WH, Francis GS. Drug insight: aldosterone-receptor antagonists in heart failure - the journey continues. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4(7):368-378. 5. Atkins CE, Häggström J. Pharmacologic management of myxomatous mitral valve disease in dogs. J Vet Cardiol 2012;14(1):165-184. 6. Struthers AD. The clin cal implications of aldosterone escape in congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2004;6(5):539-545. 7. Bomback AS, Klemmer PJ. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat Clin Pract Nephrol 2007;3(9):486-492. 8. Häggström J, Hansson K, Karlberg BE, et al. Effects of long-term treatment with enalapril or hydralazine on the renin-angiotensin-aldosterone system and fl uid balance in dogs with naturally acquired mitral valve regurgitation. Am J Vet Res 1996;57(11):1645-1652. 9. Lantis AC, Atkins CE, DeFrancesco TC, et al. Aldosterone escape in Furosemide activated circulating renin angiotensin aldosterone system (RAAS) in normal dogs. J Vet Intern Med 2010;24(3):672. 10. Lantis AC, Atkins CE, Ames M. The effect of enalapril on furosemide activated renin angiotensin aldosterone system in normal dogs. J Vet Intern Med 2012;26(3):715. 11. Tan LB, Schlosshan D, Barker D. Fiftieth anniversary of aldosterone: from discovery to cardiovascular therapy. Int J Cardiol 2004;96(3):321-333. 12. Borgarelli M, Häggström J. Canine degenerative myxomatous mitral valve disease: natural history, clinical presentation and therapy. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2010;40(4):651-663. 13,15,16. Cardalis®. Marketing authorisation fi le, CEVA Santé Animale, 2012. 14. Bernay F, Bland JM, Häggström J, et al. Effi cacy of spironolactone on survival in dogs with naturally occurring Mitral Regurgitation caused by Myxomatous Mitral Valve Disease. J Vet Intern Med 2010;24(2):331-341. 17. Prilactone®. Marketing authorisation fi le, CEVA Santé Animale, 2007. 18. Sayer MB, Atkins CE, Fujii Y, et al. Acute effect of pimobendan and furosemide on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system in healthy dogs. J Vet Intern Med 2009;23(5):1003-1006. 19. Ames MK, Atkins CE, Lantis AC. The effect of high dose pimobendan on the furosemide induced renin angiotensin aldosterone system. J Vet Intern Med 2012;26(3):715-716. 20. Lantis AC, Atkins CE, DeFrancesco TC, et al. Effects of furosemide and the combination of furosemide and the labeled dosage of pimobendan on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system in clinically normal dogs. Am J Vet Res 2011;72(12):1646-1651. 21. Atkins C, Bonagura J, Ettinger S, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease. J Vet Intern Med 2009;23(6):1142-1150. 22. Freeman LM, Rush JE, Markwell PJ. Effects of dietary modifi cation in dogs with early chronic valvular disease. J Vet Intern Med 2006;20(5):1116-1126. 23. Sabaté E. Adherence to long-term therapies: evidence for action. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. ISBN 92 4 154599 2. 2003. 211 p.

Bijsluiter :Cardalis® 2,5mg/20mg tabletten voor honden, Cardalis® 5mg/40mg tabletten voor honden, Cardalis® 10mg/80mg tabletten voor honden. Samenstelling: Cardalis® 2,5 mg/20 mg tabletten: benazepril hydrochloride 2,5 mg, spironolactone 20 mg, Cardalis® 5 mg/40 mg tabletten: benazepril hydrochloride 5 mg, spironolactone 40 mg, Cardalis® 10 mg/80 mg tabletten: benazepril hydrochloride 10 mg, spironolactone 80 mg. Doeldieren: honden Indicaties: Voor de behandeling van congestief hartfalen veroorzaakt door chronische mitralisklepdegeneratie bij honden (met een passende diuretische ondersteuning). Contra-indicaties: Niet gebruiken tijdens dracht of lactatie, niet toedienen aan dieren die gebruikt worden voor of bestemd zijn voor het fokken, niet gebruiken bij honden die lijden aan hypoadrenocorticisme, hyperkaliëmie of hyponatriëmie, niet gebruiken in combinatie met niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) bij honden met nierinsufficiëntie, niet gebruiken in geval van overgevoeligheid voor angiotensine-converting enzyme remmers (ACE remmers) of voor één van de hulpstoffen, niet gebruiken in gevallen van cardiac output falen, te wijten aan aorta- of pulmonaire stenose. Bijwerkingen: Bij niet gecastreerde reuen die behandeld werden met spironolactone wordt vaak een reversibele prostaatatrofie gezien. Dosering, wijze van gebruik en toediening: Dit vaste combinatie product moet alleen gebruikt worden bij honden die beide actieve stoffen nodig hebben voor gelijktijdige toediening in deze vaste dosering. Oraal gebruik. Cardalis® tabletten moeten eenmaal per dag toegediend worden aan de hond, in een dosering van 0,25 mg/kg lichaamsgewicht benazepril hydrochloride (HCl) en 2 mg/kg lichaamsgewicht spironolactone. De tabletten moeten met voer, of gemengd met een kleine hoeveelheid voer toegediend worden aan de hond net voor de hoofdmaaltijd, of gelijktijdig met de maaltijd. Speciale voorzorgsmaatregelen voor gebruik bij dieren: De nierfunctie en serum kalium spiegels moeten gecontroleerd worden voor aanvang van de behandeling met benazepril hydrochloride en spironolactone, vooral bij honden die kunnen lijden aan hypoadrenocorticisme, hyperkaliëmie of hyponatremia. Anders dan bij mensen, werd bij honden geen verhoogde incidentie van hyperkaliëmie waargenomen tijdens klinische proeven met deze combinatie. Bij honden met nierbeschadiging wordt echter aanbevolen de nierfunctie en serum kalium spiegels regelmatig te controleren, omdat er een verhoogd risico op hyperkaliëmie kan bestaan tijdens behandeling met dit product.Aangezien spironolactone een anti-androgeen effect heeft, wordt afgeraden het diergeneesmiddel toe te dienen aan groeiende honden.Voorzichtigheid is geboden wanneer het diergeneesmiddel gebruikt wordt bij honden met een leverstoornis, daar dit de biotransformatie van spironolactone in de lever kan beïnvloeden. Interactie(s) met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie: Furosemide werd tezamen met deze combinatie van benazepril (hydrochloride) en spironolactone gebruikt bij honden met hartfalen zonder klinische bewijzen van bijwerkingen.Gelijktijdige toediening van dit diergeneesmiddel met andere anti-hypertensieve middelen (zoals calciumblokkers, ß-blokkers of diuretica), anesthetica of sedativa kan mogelijk leiden tot additieve hypotensieve effecten. Gelijktijdige toediening van dit diergeneesmiddel met andere kaliumsparende geneesmiddelen (zoals ß-blokkers, calciumblokkers, angiotensin receptor blokkers) kan mogelijk leiden tot hyperkaliëmie. Gelijktijdige toediening van NSAID’s met dit diergeneesmiddel kan het antihypertensieve effect en het natriuretische effect verzwakken en het serum kalium niveau verhogen. Daarom moeten honden die gelijktijdig met een NSAID behandeld worden goed gecontroleerd en gehydrateerd worden. De toediening van deoxycorticosteron met dit product kan leiden tot een matige reductie van de natriuretische effecten (reductie van urine-excretie van natrium) van spironolactone. Spironolactone verlaagt digoxine eliminatie en daardoor verhoogt de digoxine plasma concentratie. Aangezien de therapeutische index van digoxine erg nauw is, is het raadzaam om honden die zowel digoxine als een combinatie van benazepril (hydrochloride) en spironolactone krijgen goed te observeren. Spironolactone kan zowel inductie als inhibitie van cytochroom P450 enzymen veroorzaken en daardoor het metabolisme van andere middelen die deze metabolische paden gebruiken beïnvloeden. Het product moet daarom met voorzichtigheid gebruikt worden met andere diergeneesmiddelen die induceren, onderdrukken of gemetaboliseerd worden door deze enzymen. Overdosering: Na toediening van tienmaal de aanbevolen dosering (2,5 mg/kg/lg benazepril hydrochloride, 20mg/kg/lg spironolactone) bij gezonde honden, werden dosis-afhankelijke bijwerkingen waargenomen. Dagelijkse overdoseringen aan gezonde honden, dat wil zeggen, 6 keer (1,5 mg/kg/lg benazepril hydrochloride en 12 mg/kg/lg spironolactone en) en 10 keer (2,5 mg/kg/lg benazepril hydrochloride en 20 mg/kg/lg spironolactone) de aanbevolen dosering, leidt tot een lichte dosis gerelateerde afname van de rode bloedcel massa.Echter, deze zeer lichte afname is van voorbijgaande aard, de rode bloedcel massa bleef binnen de normaalwaarden en de bevinding werd niet beschouwd als van klinisch belang. Een dosis gerelateerde maar matige compenserende fysiologische hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnieren werd ook waargenomen bij doseringen van 3 keer en hoger dan de aanbevolen dosering. Deze hypertrofie lijkt niet gekoppeld te zijn aan enige pathologie en werd waargenomen als omkeerbaar na stopzetting van de behandeling. In geval van accidentele opname van veel Cardalis® tabletten door een hond is er geen specifiek antidoot of specifieke behandeling. Het wordt daarom aangeraden om braken op te wekken, de maag te spoelen (afhankelijk van de risico analyse) en de elektrolyten balans te monitoren. Symptomatische behandeling, bijvoorbeeld vloeistof therapie, dient gegeven te worden. Verpakkingsgrootte: De tabletten zijn verpakt in flessen met 30 tabletten en elke fles is verpakt in een kartonnen doos. De flessen zijn afgesloten met een kinderveilige sluiting. Registratienummers: REG BE: EU/2/12/142/001, EU/2/12/142/003, EU/2/12/142/005, REG NL: 110396, 110397, 110398, UDA

Wat is Cardalis®Aantal tabletten per gewichtscategorie :

2,5 - 5

5 - 10

10 - 20

20 - 40

40 - 60

60 - 80

Lichaamsgewicht hond (kg)

Cardalis® 2.5mg benazepril

20mg spironolactone

Cardalis® 5mg benazepril

40mg spironolactone

Cardalis® 10mg benazepril

80mg spironolactone

Dosering: benazepril: 0.25mg/kg - spironolactone: 2mg/kg

CevaSantéAnimaleN.V.-S.A./AvenuedelaMétrologielaan6-1130Bruxelles-Brussel/Tel:+32(02)2441296-Fax:+32(02)2441299/www.ceva.be-infovet.be@ceva.comCevaSantéAnimaleB.V./Tiendweg8c-2671SBNaaldwijk/Tel:+31(0)174643930-Fax:+31(0)174643924/www.ceva.nl-info@ceva.nl

Complementaire werking • Dubbele blokkade van de aan aldosterone en angiotensine II gekoppelde nadelige effecten • Vasodilatatie en anti-remodellering / antifibrotische effecten • Afremmen van de progressie van de hartaandoening en verbetering van de levenskwaliteit en levensduur

Veiligheid • Een zelfde veiligheidsprofiel als de 2 actieve ingrediënten apart

Grote therapietrouw door : • smakelijke tabletten • eenmalige dagelijkse toediening • gelimiteerd aantal tabletten (2 actieve ingrediënten in één enkele tablet)

2 actieve ingrediënten gecombineerd in hun standaarddosering

• benazepril: 0,25mg/kg• spironolactone: 2mg/kg

3 doseringen voor honden van 2,5kg tot 80kg

Benazepril Spironolactone

benazepril + spironolactone

ACE-inhibitor + aldosterone-receptorblokker

de meest complete RAAS - blokkade, in één enkele tablet

vanaf de eerste klinische symptomen van hartfalen, éénmaal daags met de maaltijd

1/2

1

1

1

1 + 1/2

2

(ware grootte)

ANGIOTENSINE II en ALDOSTERONE : 2 hoofdrolspelers in de progressie van hartfalenBij hartfalen leidt een daling van de cardiac output tot het activeren van compensatie mechanismen zoals de voornaamste het RAASysteem.1

Vasoconstrictie 1,2,3,4

Toename perifere weerstandToename afterload

Daling cardiac output

Cardiovasculaire remodellering / Fibrose 1,2,3,4

Endotheliale dysfunctieToenemende hartspierdysfunctie

Nier 1,2,3,4

Vocht retentie / congestie

Hartfalen

Daling nierperfusie

Activatie van het RAAS draagt bij tot de vicieuze cirkel van hartfalen. Angiotensine II en Aldosterone, de 2 voornaamste hormonen van het RAASysteem dienen gecontroleerd te worden. 2,5

Oxidatieve stress

Baroreceptor dysfunctieToename Sympaticus

Arritmieën

RAASysteem

Maar naast het optreden van een aldosterone-escape mechanisme wordt aldosterone echter eveneens door andere factoren* gestimuleerd. Daarom is de inhibitie van de synthese van aldosterone door ACEi niet volledig. 5,6,7,8,9,10

ACE inhibitoren (ACEi) blokkeren het Angiotensine Converting Enzyme, en verhinderen de productie van angiotensine II. ACEi zouden dan ook de productie van aldosterone moeten blokkeren. 4,5

ACEiACE

Renine

ANGIOTENSINOGEEN

ANGIOTENSINE II

ANGIOTENSINE I

ALDOSTERONE

Aldosteronereceptor

Spironolactone neemt op de receptor de plaats in van aldosterone en verhindert zo de negatieve effecten van aldosterone. 2,4,11

SPIRONOLACTONE

Een dubbele blokkade door de combinatie van een ACEi en een Aldosterone Receptor Blokker is de beste strategie om een uitgebreide blokkade van het RAASysteem te bereiken. 8,12

Een grootschalige studie toonde de voordelen aan van een behandeling met de combinatie van ACEi en spironolactone op de overleving van honden met hartfalen (Mitralis klep degeneratie (MVD) / Dilatorische Cardiomyopathie (DCM)).12 In deze studie werd bij 80 honden benazepril als ACEi gebruikt.

Volgend op deze studie, benadrukt een publicatie (Bernay et al., JVIM 2010) de voordelen van het combineren van een ACEi en spironolactone op de overleving van honden met hartfalen ten gevolge van MVD.14

Protocol

Resultaten van morbiditeit/mortaliteit12

significante toename van de waarschijnlijkheid als gevolg van de inname van beide actieve substanties

p=0.035

benazepril groep

benazepril + spironolactone groep

Waa

rschi

jnlijk

heid

op

over

levin

g

Periode

Morbi-mortaliteit curve

reductie van het risico op sterfte of progressie / geen verbetering van de hartaandoening in het voordeel van de benazepril + spironolactone groep

De resultaten van de overlevingsanalyse over de gehele studieduur toont aan dat het combineren van benazepril en spironolactone het risico op sterfte ten gevolge van hartfalen kan reduceren tot

Resultaten van de levensduur

68% 68%

Klinisch bewijs van de voordelen van een dubbele blokkade

Honden die de combinatie benazepril + spironolactone krijgen hebben: • 3 maal minder risico op progressie van hartfalen of sterfte gerelateerd aan het hartfalen in vergelijking

met benazepril alleen (morbiditeit - mortaliteit).

• 9 maal minder risico op sterfte gerelateerd aan het hartfalen wanneer spironolactone is gecombineerd met benazepril in vergelijking met benazepril alleen (levensduur).

Multi-center, placebo, dubbel-blind gerandomiseerde studie in Europa • 80 honden • Studieduur : 2,5 jaar

Behandelingen : • 39 honden : benazepril + placebo +/- furosemide • 41 honden : benazepril + spironolactone +/- furosemide • Pimobendan was toegelaten na de 15/15 maanden studie

80 honden, diagnose bevestigd door RX en echocardiografisch onderzoek : • 82.5% chronische degeneratieve klepaandoening • 17.6% Dilatorische cardiomyopathie (DCM) • In een vroeg stadium van hartfalen : meerderheid

in ISACHC stadium 2 : 91.3%

Follow-up op 32 maanden :Evaluatie van de progressie van de hartaandoening en de overlevingsduur

89% 89%

*K+ Endotheline

ACTH

1

0,5

0 250 500 750 1000

• Multicenter, single-arm veldstudie in 48 praktijken in EU• 101 honden met congestief hartfalen ten gevolge van chronische degeneratieve klepaandoening (CDVD)

• Levenskwaliteit beoordeeld door zowel de dierenarts als de hondeneigenaren

Clinical examinationECGThoracic radiographyEchocardiographyBlood sampling

V1 V3 V4 V5Visit No.

Treatment period P1 P2

P1: Cardalis® P2 :benazepril + spironolactone

Beoordeling door dierenartsen (klinische parameters)

Verbetering* gedurende de eerste 4 weken Stabilisatie** na 3 maanden

**stabilisatie= verbeterde of bleef stabiel vergeleken met D0

% h

onde

n ge

stab

ilisee

rd

op d

ag 8

4

* verbetering= blijft zonder dit klinische teken of verbeterde vergeleken met D0

% h

onde

n di

e ve

rbet

erin

g

tone

n in

ver

gelij

king

met

D0

Visite 3 (dag 28) Visite 2 (dag 7)

Snelle verbetering vanaf de 1e week Stabilisatie vanaf 3 maanden

Evaluatie door hondeneigenarenDoor middel van FETCH (Functional Evaluation of Cardiac Health) vragenlijst, gevalideerd om gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit van honden met hartaandoeningen te evalueren. Nota: lagere FLETCH scores betekenen een betere levenskwaliteit

Cardalis® verbeterde de levenskwaliteit van honden met CDVD • Snelle verbetering (vanaf de eerste week)

• Levenskwaliteit stabilisatie bij behandeling van 3 maandenDeze voordelen worden waargenomen door zowel de dierenartsen als de hondeneigenaren.

Cardalis® efficiëntie: Filit studie15

W0 W12 W14

Cardalis® veiligheidsprofiel

• Uitstekende nier tolerantie: uremie en creatinemie zijn vergelijkbaar in beide groepen

• Bij nierpatiënten, geen associatie van NSAID met Cardalis®

Nieren: geen contra-indicatie in geval van nierinsufficiëntie13

• Geen hoger risico op hyperkaliëmie in de groep die de combinatie van beide actieve ingrediënten krijgt (benazepril + spironolactone) vs benazepril alleen

• Bij nierpatiënten is een regelmatige monitoring van de nierfunctie en het serum kaliumgehalte aangewezen

Geen effect op kaliëmie

Protocol

FETC

H S

CORE

(MEA

N)

VISITES

Dyspnee Verminderde uithouding Hoest Gedrag

50

40

30

20

10

0

60

70

80

90

100

50

40

30

20

10

0

60

70

80

Dyspnee Verminderde uithouding Hoest Gedrag

30

20

10

0V1 V2 V3 V4

CREA

TINI

NE (µ

mol

/L)

UREA

(mm

ol/L

)PO

TASS

IUM

(mm

ol/L

)

5

6

0At Inclusion At 15 months

4

3

4,62 4,604,60 4,68

2

1B + S

B

15

0At Inclusion At 15 months

109,21 9,33

8,01

9,63

5

B + S

B

150

0At Inclusion At 15 months

10094,90

146,05

84,82

116,95

50

B + S

B

(= FIrst LIne Treatment studie om het gebruik van Cardalis® in de praktijk aan te tonen bij honden met congestief hartfalen ten gevolge van chronische degeneratieve mitraalklepinsufficiëntie).

Effect op de prostaat

• Een reversibele atrofie, gerelateerd aan het anti-aldosterone effect van spironolactone

Associaties met andere behandelingen van honden met hartfalen

Furosemide

• Cardalis® gaat stimulatie van het RAASysteem door de furosemide, tegen9,10

• Furosemide werd gebruikt samen met Cardalis® bij honden met hartfalen zonder enig klinisch teken van een negatieve interactie13,16

Pimobendan

• Pimobendan onderdrukt de RAAS activatie niet18,19,20

• Naar resultaten van klinische studies, wordt de associatie van Cardalis® en pimobendan goed getolereerd

Zoutarm dieet (aangeraden bij patiënten in hartfalen)21

• Cardalis® gaat de stimulatie van aldosterone productie door het zoutarm dieet, tegen22

Cardalis® kan op een veilige manier ACEi vervangen, in combinatie met andere behandelingen aangewend bij patiënten in hartfalen.

Cardalis® veiligheidsprofiel Cardalis® gebruiksgemakMening van de dierenarts16

van de dierenartsen vinden Cardalis® gemakkelijker voor te schrijven dan de actieve ingrediënten apart

89% 89%

van de dierenartsen zijn van mening dat het doseringsschema van Cardalis® gemakkelijk tot zeer gemakkelijk is

96% 96%

Mening van de hondeneigenaren16

Voorkeur voor Cardalis® :

Therapietrouw met Cardalis® :

Toedieningsgemak Gebruiksgemak

97.2% 97.1%

2.8%2.8% 2.9%2.9%Smakelijkheid Algemene voorkeur

89.9% 93%

10.1%10.1% 7%7%

Cardalis® 2 aparte tabletten

86.5% 86.5% van hondeneigenaren waren therapietrouw gedurende 3 maanden3 maanden

Het gebruiksgemak van Cardalis® is bevestigd door dierenartsen en hondeneigenaren • Hartfalen is een chronische aandoening dat een polytherapie protocol vereist en dan is therapietrouw zeer belangrijk • Door het combineren van benazepril en spironolactone in slechts één enkele tablet, helpt Cardalis® mee aan het

compliantie probleem (gebrek aan therapietrouw bij chronische behandelingen)23

van de hondeneigenaren niet meer therapietrouw binnen de

Met de 2 verschillende tabletten, waren meer dan 25% 25% 2 weken2 weken