Wat doet hiv in het lichaam en wat doet de behandeling ?

woensdag 9 maart 2005 • Patrick Lacor

hiv veroorzaakt...

• hiv-infectiehiv-infectie– hiv dringt in het

lichaam binnen

– hiv zoekt gastheercellen op

– hiv vermenigvuldigt zich (replicatie)

• hiv-ziektehiv-ziekte– het afweersysteem van

het lichaam reageert tegen hiv

– het afweersysteem verzwakt (deficiënt)

– opportunisten slaan toe

hiv-ziekte is een kwestie van balans

stimulatie van het afweersysteem

verzwakking vanhet afweersysteem

verzwakking van het afweersysteemimmuundeficiëntie

• hiv infecteert T4-lymfocytenT4-lymfocyten– waardoor destructie van T4-lymfocyten

– waardoor mettertijd afname van het aantal meetbare T4-lymfocyten in het bloed *

• T4-lymfocyten vervullen een centrale, coördinerende rol in de werking van het afweersysteem

*vooraleer hun aantal afneemt, is hun werking reeds verstoord !

stimulatie van het afweersysteemimmuunstimulatie

• het afweersysteem reageert “op klassieke wijze” tegen hiv– er worden doelgerichte antilichamen antilichamen

aangemaakt– geïnfecteerde gastheercellen worden aangevallen

en geëlimineerd door “een speciale eenheid” van T8-lymfocyten, de cytotoxische T8-cellencytotoxische T8-cellen

• er worden allerlei cytokinescytokines aangemaakt

CTL actief

CTL virgin

NK cel

TH-cel virg in

B-cel actie f

B-cel virgin TH-cel actief

IL-2

IFN-g

IL-6

IL-12

TNF-a

CD38CD8

TCRCD8

CD40

B7CD28

CD4 Class II

Class I

YYYYYYYY

CD40L

HIV

APC

TCR

Welke natuurlijke middelen gebruiken we dus tegen hiv?

• doelgerichte (specifieke) antilichamenantilichamen– zij vernietigen/elimineren hiv niet

– zij maken het hiv moeilijker om nieuwe cellen te infecteren (neutraliserende werking)

• gespecialiseerde “killer cells”= cytotoxische T8-cellencytotoxische T8-cellen– zij doden cellen geïnfecteerd met hiv

– zij produceren cytokines (RANTES, MIP, CAF) die de vermenigvuldiging (replicatie) van hiv belemmeren

de natuurlijke afweerreactie wordt georchestreerd door T4-cellenT4-cellen en in goede

banen geleid door cytokinescytokines

IL-2IL-12

T8 APCT4

IL-2= interleukine-2, IL-12= interleukine-12, APC= antigenpresenterende cel

goed werkende T4-cellen

goed werkende T8-cellen

goede afremming van de hiv-replicatie

geen opportunistische ziekte

hiv

hiv-ziekte is een kwestie van balans

stimulatie van het afweersysteem

verzwakking vanhet afweersysteem

T4-cellenT8-cellenIL-2IL-12

hiv

T4-cellenIL-2IL-12T8-cellen

let op!

vroege fase late fase

Clinical, virological and immunological course of infection

Clinically asymptomatic

phaseSeroconversion Symptomatic AIDS

phase

Time 0 12 Years

<1000 copies/ml

>1000 cells/mm3

VIRUS IN PLASMA

CD4 CELL COUNT

approx. 1 million copies/ml

<200 cells/mm3

CD4 cell count

Infection

RNA in plasma

Virus in bloodSymptoms

Death

HAARTHAART

• highly active antiretroviral treatment

• een cocktail van verschillende geneesmiddelen

• zij blokkeren de replicatie van hiv

gp120

reverse transcriptase

RNA

p24

STRUCTUUR VAN HET HIV-PARTIKEL

DE LEVENSCYCLUS VAN HIVEN WAAR DE FARMACA AANGRIJPEN

herstelt anti-hiv-therapie de balans?

stimulatie van het afweersysteem

verzwakking vanhet afweersysteem

T4-cellenT8-cellenIL-2IL-12

hiv

T4-cellenIL-2IL-12T8-cellen

HAART

HAART remt de replicatie van hiv

• er is minder hiv

• het afweersysteem werkt efficiënter

• dus er is minder immuundeficiëntie

• er is minder immuunstimulatie

• de balans “slaat niet door “

• hit hard and hit early

herstelt anti-hiv-therapie de balans?

stimulatie van het afweersysteem

verzwakking vanhet afweersysteem

T4-cellenT8-cellenIL-2IL-12

T4-cellenIL-2IL-12T8-cellen

HAART

HAART is een tweesnijdend zwaard !

• HAART blokkeert de replicatie van hiv

• maar: – minder “hiv-aanbod” aan de T4-cellen– dus minder “ waakzaamheid” der T4-cellen – dus minder mobilisatie van T8 “killer cells” – dus minder afweer tegen hiv !

• en bovendien is HAART is complex en toxisch

herstelt anti-hiv-therapie de balans?

stimulatie van het afweersysteem

verzwakking vanhet afweersysteem

T4-cellenT8-cellenIL-2IL-12

T4-cellenIL-2IL-12T8-cellen

HAART

HAART cum grano salis?

• hit hard and hit early!

• but HAART is not enough!

• HAART forever?

• of HAART ondersteunen...

• ...met “immune based therapy”“immune based therapy” ?

immune based therapy

• essentiële cytokinescytokines toedienen• ““aanbod aan hiv”aanbod aan hiv” verhogen om het afweersysteem te stimuleren• essentiële cellenessentiële cellen beschermen• essentiële cellenessentiële cellen toedienen

– T4- of T8-cellen – gentherapie

• te sterke immuunstimulatie afzwakkenimmuunstimulatie afzwakken– (corticosteroïden)– (thalidomide)– hydroxyurea– cyclosporine– mycofenolaat mofetil

essentiële cytokines toedienen(1)

• interleukine-2interleukine-2– Kovacs et al. NEJM 1996; 335:1350-1356

• gerandomiseerde studie: HAART +/- IL-2 IV

• n=60, T4-celaantal >200/mm³

– Levy et al. AIDS 2003; 17:343-351• gerandomiseerde studie: HAART +/- IL-2 SC

• n=68, T4-celaantal >200/mm³

het aantal T4-cellen neemt toe; maar geen “clinical benefit” aantoonbaar

essentiële cytokines toedienen(2)

– ESPRIT (=Evaluation of Subcutaneous Proleukin in a Randomized International Study)

• 4000 patiënten, 23 sites

• eindpunten= morbiditeit en mortaliteit

– SILCAAT (=Study of Interleukin-2 in people with Low CD4 counts on Active Anti-HIV Therapy)

• bij meer gevorderde ziekte

• recentelijk gestopt

essentiële cytokines toedienen(3)

• interleukine-12interleukine-12– een product van geactiveerde antigeenpresenterende

cellen

– stimuleert de functie van hiv-specifieke T8-cellen in vitro

quid in vivo?

essentiële cellen beschermen

• fusie-inhibitorenfusie-inhibitoren– T-20 of pentafuside=

FuzeonR

• receptorblokkersreceptorblokkers– CXCR4

• TAK-779, AMD3100

– CCR5• SCH-C, SCH-D

essentiële cellen toedienen

• T8-cellen– bij een patiënt met chronische hiv-infectie– buiten het lichaam gestimuleerd met IL-2– re-infusie + IL-2-toedieningKoenig et al. Nat Med 1995; 1:330-336

geen effect op viral load: gebrek aan hulp van T4-cellen?

• T4-cellen– bij 8 patiënten onder stabiele HAART– buiten het lichaam gestimuleerd met anti-CD3 en anti-CD28Levine et al. Nat Med 2002; 8:47-53

toename in T4-celaantal en minder CCR5-expressie

het “hiv-aanbod” verhogen(1)

• HAART tijdelijk stopzetten = structured treatment interruption (STI)structured treatment interruption (STI)– anecdotische gevallen van spontane en “langdurige”

controle van hiv-replicatie bij patiënten die HAART kregen tijdens de acute fase van de hiv-infectie

quid “clinical benefit” op lange termijn?

– geen gelijkaardig effect bij patiënten die HAART kregen in de chronische fase van de hiv-infectie

het “hiv-aanbod” verhogen(2)

• externe toevoer van hiv-eiwitten = vaccinvaccin– alléén eiwittenvnl antilichaamrespons (bv Remune)

– hiv-eiwitten in “vectoren”/dendritische cellen

– geïnactiveerd hiv

– levend virus mét hiv-eiwitten méér

méér T8-celrespons?

Een scenario voor de toekomst?geen behandeling

farmaca

immunotherapie