Richtlijn psychomotore retardatie(bijna) alles wordt anders!

Dr C.R. (Carsten) Lincke, kinderarts EAAErasmus MC Sophia Rotterdam

ESN – het achterblijvende kind / volwassene5-11-2013

c.lincke@erasmusmc.nl

Geen / neen

verstandelijke beperking

terminologie

somethingold

somethingnew

alles wordt anders!

MR > ID

mentale retardatie

verstandelijke beperkingintellectualdisability

American Associationonon Mental Retardation(AAMR)

American AssociationonIntellectual&D

evelopmentalDisabilities(AAIDD)

PUBMED

MeSH:

Mental retardation

>Intellectualdisability

2006

Diagnostiek bij ontwikkelingsachterstand en verstandelijke beperking. De noodzaak van een nieuwe richtlijn.CR Lincke Praktische Pediatrie 2011/4

http://www.aaidd.org

NB: AAIDD was AAMR

PubmedMesh

somethingold

2005

NVK 2005

MRIQ 70-80 lichtIQ 50-70 matigIQ < 50 ernstig

NVK 2005

NVK 2005

MR met bijz. kenmerken

Diagnostische opbrengst (2005)etiologische diagnostiek bij ID

gemiddeld % range %

chromosomaalonderzoek (inclFra-X)

≈ 10 1,8 -48,5

metabool onderzoek ≈ 1 0.2-8,4

extra opbrengstsubtelomere FISH

≈ 5 4,4-6,7

totaal 15-20

somethingnew

• (karyotypering) >micro-arrays>exome-sequencing>wholegenome sequencing> (proteomics)

• creatinesynthese/transporterdefecten

• cholesterolbiosynthese (SLO)• CDG

“1000 $ genome”

Genome scales

Whole genome 3 x 109bp (3000 Mb)

Exome = 1 % 3 x 107 bp (30 MB)

mRNA 500 – 4000 bp

Praktische Pediatrie 2011/4

GJ van OmmenLUMC

HH RopersMPIMG - Berlin

Etiologie / Diagnostische opbrengst 2012 bij ernstige ID(in theorie – volgens HH Ropers)

• 20% chromosomale rearrangementen

• 10% X-linked

• 1% metabool

• 50-60% defect onbekend

– dominante de novo mutaties

– polygene mutaties

– epigentische factoren

• exogene factoren (Europa) relatief zeldzaam: C2H5OH, drugs, virus

HH Ropers, Farewell symposium prof Gert-Jan van Ommen28-09-2012 LUMC

Het gaat hard!

2012 > 2013

Original Article

Diagnostic Exome Sequencing in Persons with Severe Intellectual Disability

Joep de Ligt, M.Sc., Marjolein H. Willemsen, M.D., Bregje W.M. van Bon, M.D., Ph.D., Tjitske Kleefstra, M.D., Ph.D., Helger G. Yntema, Ph.D.,

Thessa Kroes, B.Sc., Anneke T. Vulto-van Silfhout, M.D., David A. Koolen, M.D., Ph.D., Petra de Vries, B.Sc., Christian Gilissen, Ph.D., Marisol del Rosario, B.Sc., Alexander Hoischen, Ph.D., Hans Scheffer, Ph.D., Bert

B.A. de Vries, M.D., Ph.D., Han G. Brunner, M.D., Ph.D., Joris A. Veltman, Ph.D., and Lisenka E.L.M. Vissers, Ph.D.

N Engl J MedVolume 367(20):1921-1929

November 15, 2012

Diagnostic Yield of Exome Sequencing in the Patients.

de Ligt J et al. N Engl J Med 2012;367:1921-1929

n = 100

24.000

variants per

patient !

16%2012

Original Article

Clinical Whole-Exome Sequencing for the Diagnosis of Mendelian Disorders

Yaping Yang, Ph.D., Donna M. Muzny, M.Sc., Jeffrey G. Reid, Ph.D., Matthew N. Bainbridge, Ph.D., Alecia Willis, Ph.D., Patricia A. Ward, M.S., Alicia Braxton, M.S.,

Joke Beuten, Ph.D., Fan Xia, Ph.D., Zhiyv Niu, Ph.D., Matthew Hardison, Ph.D.,

Richard Person, Ph.D., Mir Reza Bekheirnia, M.D., Magalie S. Leduc, Ph.D., Amelia Kirby, M.D., Peter Pham, M.Sc., Jennifer Scull, Ph.D., Min Wang, Ph.D., Yan Ding,

M.D., Sharon E. Plon, M.D., Ph.D., James R. Lupski, M.D., Ph.D., Arthur L. Beaudet, M.D., Richard A. Gibbs, Ph.D., and Christine M. Eng, M.D.

N Engl J MedVolume 369(16):1502-1511

October 17, 20132013

Inheritance Pattern and Medical Presentation of Patients with Established Molecular Diagnosis.

Yang Y et al. N Engl J Med 2013;369:1502-1511

Etiologische diagnostiek bij verstandelijke beperking

• mentale retardatie > verstandelijke beperking

• de NVK richtlijn uit 2005 is verouderd in terminologie en inhoud

• de snelheid van introductie van nieuwe diagnostische technieken in de klinische praktijk is moeilijk te voorspellen

• dit zal ingrijpende gevolgen hebben op de diagnostische strategie– micro-arrays en NGS als eerste lijnsdiagnostiek (firsttyer)– metabool onderzoek / enzymologie in 2e instantie om functionele betekenis te onderzoeken

• het is de vraag of een nieuwe richtlijn gemaakt met de methodologie van 2012 de ontwikkelingen kan volgen

• dat kan vermoedelijk beter met expertise-netwerken tussen kinderartsen en klinisch genetici waarin altijd toegang tot up-to-date kennis en diagnostiek

(bijna) alles wordt anders!

• wat blijft?

het belang van documentatie en signalering van CB/JGZ en goed klinisch onderzoek en indicatiestelling

• veel genomische variatie van onduidelijke betekenis

– wie legt dat uit?

– hoe leggen we klinische correlaties? (databanken, bioinformatica, proteomics)

• nieuwe richtlijn verstandelijke beperking is in ontwikkeling

c.lincke@erasmusmc.nl