Behandeling Mantelcellymfoomanno 2019

Tom van MeertenInternist-hematoloog

Department of Hematology

BelangenverklaringIn overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)

Naam: Tom van MeertenOrganisatie UMCG

☐

☐

Ik heb geen ‘potentiële’ belangenverstrengeling

Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen

Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf

Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning:

Ontvangst van honoraria of adviseursfee:

Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’:

Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties):

Andere ondersteuning (gelieve te specificeren):

Wetenschappelijke adviesraad:

Department of Hematology

MCL: the worse of FL and DLBCL

5-10% van alle NHLZeer hoge relapse rateSlechtste prognose van alle B-NHLMediane overleving van 3 jaar

Department of Hematology

MCL: the worse of FL and DLBCL

Department of Hematology

WHO 2016, heterogene ziekte

Sox11-

Department of Hematology

WHO 2016, heterogene ziekte

Slechte prognose

Intermediate prognose

goede prognose

Department of Hematology

MCL: heterogene ziekte welke patient heeft een slechte prognose

MIPILeeftijdWBCLDHECOG

Ki67

Blastoid

Hoster, JCO, 2016Eskelund, blood, 2017

p53

Department of Hematology

Doel van de behandeling

Zo diep mogelijke remissie bereiken (MRD-), met aanvaardbare toxiciteit

Implications of MRD in MCL

• Efficacy of induction regimen prior to ASCT MCL younger study: cytarabine ~ higher MRD neg ~ better outcome

• Risk of relapse median time lag of 18 months between MRD and clinical relapse

• Pre-emptive treatmentpre-emptive rituximab treatment can reconvert MRD positive patient

• MRD-driven trials

Department of Hematology

Department of Hematology

MCL behandeling: ouderen vs jongeren

Young/Fit Old/unfit

Aggressive treatment Treatment

Maintenance Maintenance

Man van 62 jr

Voorgeschiedenis: blanco

Presentatie: appendicitis, bij histologie MCL, Ki67 niet bekend

Stadiering: st IV, diffuus FDG lymfadenopathie abdominaalBM: subtiele haardjes MCL

Risicoclassificatie MIPI (high risk (leeftijd, leuko’s))

Department of Hematology

”Jongeren/fit”

Department of Hematology

”Jongeren/fit”

A) R-FC +ASCT

B) R-CHOP/R-HAD

C) R-CHOP/R-DHAP + ASCT

D) R-CHOP + ASCT

Welke behandeling start u?

Department of Hematology

Wat is de toegevoegde waarde van rituximab?

Lenz, JCO, 2005

Department of Hematology

Wat is de toegevoegde waarde van ASCT?

Dreyling, blood, 2005

na R-CHOP

Department of Hematology

Inductie therapie bepaalt effectiviteitvan ASCT

Dreyling, blood, 2005

Patienten in CR na R-CHOP

Patienten in PR na R-CHOP

Department of Hematology

Wat is een goede inductie therapie?

Romaguero, JCO, 2005

•ORR 97%, CR 87%, •3 year FFS of 64%•OS of 82%.

•91% graad IV haematotoxiciteit•61% haalde niet het volledige

schema

Department of Hematology

Wat is een goede inductie therapie?

Hermine, Lan Onco, 2011

R-CHOP/R-DHAP + ASCT

R-CHOP + ASCT

PFS

OS R-CHOP/R-DHAP + ASCT

R-CHOP + ASCT

Department of Hematology

Wat is een goede inductie therapie?

Dreyling, blood, 2005

Meer chemo = meer bijwerkingen

Hoe kunnen we dan inductie verbeteren?

Department of Hematology

Wat is een goede inductie therapie?

Wang, NEJM, 2013

Meer chemo = meer bijwerkingenTargeted therapie met ibrutnib?

560mg ibrutinib

111 relapsed/refractory patients

Bortezomib naive

Bortezomib naive

66 pten

69pten

Department of Hematology

Wat is een goede inductie therapie?

Wang, NEJM, 2013

Meer chemo = meer bijwerkingenTargeted therapie met ibrutnib?

ORR 68%, CR 21%

Department of Hematology

Wat is een goede inductie therapie?

HOVON 133 / TRIANGLE

Gerandomiseerde Fase 3

3 armen

870 patienten, Onbehandelde MCL

Primaire eindpunt:FFS

Secundaire eindpunt:OS, PFS, ORR, PR naar CR conversie

Department of Hematology

Rol van rituximab onderhoud

LeGouil, NEJM, 2017

Fase 3 studie

4x R-DHAP BEAM ASCT

R-maintenance

observation

279 pten

CR

PR>75%

257 pten

240 pten

Department of Hematology

Rol van rituximab onderhoud

LeGouil, NEJM, 2017

Fase 3 studie

Department of Hematology

Wat is een goede inductie therapie?

HOVON 133 / TRIANGLE

Gerandomiseerde Fase 3

3 armen

870 patienten, Onbehandelde MCL <65jr

Primaire eindpunt:FFS

Secundaire eindpunt:OS, PFS, ORR, PR naar CR conversie

Vrouw van 77 jr

Voorgeschiedenis: hypertensie

Presentatie: Diffuus lymfadenopathie, B-symptomen, buikpijn

Stadiering: st IV, diffuus FDG lymfadenopathie thorax en abdominaal BM: MCL, Ki67 50%

Risicoclassificatie MIPI (high risk)

Department of Hematology

“ De oudere patient “

Department of Hematology

“ De oudere patient “

A) R-FC +R-onderhoud

B) R-CHOP/R-HAD

C) R-bendamustine

D) RCHOP + R-onderhoud

Welke behandeling start u?

Department of Hematology

HOVON 155

Kluin-Nelemans, NEJM, 2012

Randomisatie

R-FC

R-CHOP

HOVON 55560 pten

Gerandomiseerde Fase 3

2 armen

560 patienten, Onbehandelde MCL > 60jr

Primaire eindpunt:CR

Secundaire eindpunt:OS, PFS, ORR, PR

Randomisatie

rituximab

IFN-a

316 pten

Department of Hematology

R-CHOP voordeel boven R-FC

Kluin-Nelemans, NEJM, 2012

Department of Hematology

R maintenance voordeel boven IFN-a

Kluin-Nelemans, NEJM, 2012

Department of Hematology

R-CHOP vs R-bendamustine

Rummel, Lancet onco, 2017

Gerandomiseerde Fase 3, non-inferiority

Samen met indolente lymfomen

46 vs 48 pten

Primaire eindpunt:FFS

Secundaire eindpunt:OS, PFS, ORR, PR naar CR conversie

Department of Hematology

R-CHOP vs VR-CAP

Robak, NEJM, 2015

Gerandomiseerde Fase 3

244 vs 243 pten

Primaire eindpunt:FFS

Secundaire eindpunt:OS, PFS, ORR,

Geen R maintenance

Department of Hematology

R-CHOP vs VR-CAP

Robak, NEJM, 2015Meer toxiciteit voor VR-CAP, mn trombocytopenie

Department of Hematology

R-CHOP / R-HAD

Klener, Hem Onco, 2017

Fase 2

73 ptenstandard (R)ituximab-CHOP/R-HAD (high-dose cytarabine), 3 + 3 cycles, every 21 days

Department of Hematology

R-BAC een toekomstige standaard

Visco, JCO, 2013

Department of Hematology

Standaard 1ste ouderen / niet fit

HOVON 119

Department of Hematology

Maintenance therapie

Kluin-Nelemans, NEJM, 2012

Rituximab heeft zich bewezen HOVON 75 (bor) HOVON 119 (lena)

Department of Hematology

2de lijns therapie

Dreyling, Leuk lymph, 2018

Department of Hematology

2de lijns therapie

ww.w. Hematologiegroningen.nl

Department of Hematology

2de lijns therapie

Department of Hematology

2de lijn therapie

Department of Hematology

2de lijns therapie

gouden duo: ibrutinib + venetoclax??

Department of Hematology

2de lijns therapie

gouden duo: ibrutinib + venetoclax

24 pten, min 2 lijnen therapie

Tam, NEJM, 2018

Department of Hematology

2de lijns therapie

Phase 3 studie, 260 ptenSYMPATICO

Department of Hematology

3de lijns therapie

T-cellen geïsoleerd uit

patiënt

Introductie CAR in T-cel CAR T-cel Expansie Infusie in patiënt

fase 1 CAR T cel trialZUMA-2

(AMC, UMCU, EMC, UMCG)

Department of Hematology

Bridge to Allo

N=14, cond Flu/TBI11x4 x ibrutinib alsbridge

Dreyling, Leuk lymph, 2018

Department of Hematology

Samenvattend

MCL heterogene ziekte, nog steeds slechte prognose

1ste lijn: inductie fase, consolidatie fase, maintenance fase

Landschap van behandeling evolueert langzaam naar gecombineerde targeted en chemotherapie (MRD-)

Behandel patiënten in studieverband (H133, H119, SYMPATICO)

Department of Hematology

Samenvattend

MCL jongerHOVON 119

R-CHOP+i/RDHAP +/- ASCT + i onderhoud

MCL ouderHOVON 133

RCHOP vs RCHOP/RHAD+ len onderhoud

SYMAPTICOIbrutinib/ venetoclax vs

Ibrutnib / placebo

R-bendaibrutnib

HD-AraC / DHAPLenalidomideBortezomib

AlloCAR T cellenZUMA-2

1.

2.

3.

Department of Hematology

Toekomst