Identificatie van Anemie in de context van “Big Data”
Een optie voor elektronisch Monitoren van personen op
anemie en de vroegtijdige ontdekking van een
onderliggende ziekte
Speciaal woord van dank voor de ondersteuning en
inhoudelijke discussie aan: Prof. Dr. Jaap van den Herik;
Prof. Dr. Wim Fibbe, Prof. Dr. Dragan Nikolik, Dr. Marius Nap,
Dr. Peter van der Schaar en huisarts Jeu van Sint Fiet
J. Worst
[email protected] / [email protected]
1
Middag seminar Flevum 29 januari 2015
Leidraad van het betoog
Inleiding en probleemstelling
Voorgenomen research
Research vraag
Empirisch onderzoek t/m heden
Model, Data en Kwaliteit van data
Een Intelligent Systeem
Conclusie
Verder onderzoek
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
2
Volgtijdelijk inzicht in de conditie van personen > 50 jaar
d.w.z. in Nederland betreft dit 7 miljoen inwoners.
Conditie 50 jarige Conditie 60 jarige Conditie 70 jarige Conditie 80 jarige
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
3
ijzergebreksanemie? andere anemie?
onderliggende ziekte?
Leeftijd
Geslacht
Historie
Levensstijl
Veel ruis tussen data huisarts en die van medisch specialisten
Probleem:Is het mogelijk om de aanwezigheid van een onderliggende ziekte tijdig te verklaren op
basis van symptomen van anemie met behulp van beschikbare data van
huisartspraktijken, en klinisch chemische laboratoria ziekenhuizen? 4
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
Literatuur: cohort research Silva et al. “klinische risico factors onderliggende
gastro-intestinale (GI) maligniteit”
Silva et al. (bron: Frontline Gastroenterology 2014 no. 5)/Medscape
Wat doe je met de uitkomst van dit soort onderzoeken?
Mensen met ijzergebreksanemie retrospectief geobserveerd op voorspellende waarde van leeftijd, geslacht, Hb, MCV en ijzer gerelateerd aan GI maligniteit.
Volgens de onderzoekers hebben 3 variabelen een voorspellende waarde:
(1)geslacht, (2) leeftijd en (3) Hb niveau
Grootte populatie n = 720, waarvan 9,4 % met GI maligniteit
Hoog risico 16 % of 115 personen
Laag risico 12 % of 86 personen
Waarschijnlijkheid (α = 0,05)
Bij mannen > 70 jaar 4 %
Bij vrouwen > 70 jaar 3,3 %
Bij mannen < 70 jaar 5,3 %
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
5
Vraag:
Is het mogelijk een intelligent web-based systeem te ontwikkelen,
dat inzicht biedt in bio-markers, die symptomen van anemie (o.a.
ijzergebreksanemie) duiden gerelateerd aan een onderliggende
ziekte?
. Type anemie
Kennis (algoritmen)
Arts
Individu
6
The
sis
e-M
on
ito
rin
g o
n
An
em
ia
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
Bij 8,6 personen per 1.000
personen (8,6 /1000) treedt
anemie op.
Bij 4,3 van deze personen (4,3
/ 1000) is het werkelijk een
anemie.
Welke van deze personen
heeft een ernstige
onderliggende ziekte?
Voorgenomen research model Confirmatory Factor Analysis Model (CFA)
Gericht op vinden van bevestiging associatie (correlatie)Prognose op basis van mate van regressie (λ)
Ernst van
de anemie
Pernicieuze
folium
anemie
Vitamine
B-12
deficiëntie
anemie
IJzergebrek
anemie
Conditie
van
patiënt
Z 1
Geslacht
Z 2
Leeftijd
Z 3
Historie
anemie
Y
Onderliggende
Ziekte
X 1 Hb
X 3 MCV
X 4 MCH
X 5
MCHC
X 2 Ht
7
Correlatie
Moderators Z
Onafhankelijke
Variabelen X
Regressie λ
Afhankelijke variabele Y
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
X 6 – 12Overige
Empirisch Onderzoek tot op heden
Twee populaties regio Maastricht
I Data van huisartsen praktijk met 2.273 patiënten
II Data van 950 patiënten gediagnosticeerd op maligniteit
in de colon in enig jaar van de periode 2003 t/m 2009
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
8
De populatie van de huisarts
ICPC Geconstateerd Uitkomsten
B73.00 Leukemie 3 x 3 patiënten resp. 33, 57 en 72 jaar oud.
Zeer lage Hb.
B80.00 Bloedarmoede 40 x Twee maal incidenteel lage Hb niveau,
gemiddeld lage MCHC en 1 x hoge
Ferritine.
B81.00 Pernicieuze folium anemie 2 x 1 man 59 jaar en 1 vrouw 40 jaar. In
één geval lage ferritine.
B81.01 Vitamine B 12 deficiëntie 20 x Hb is gemiddeld; 3 zeer lage ferritine
metingen, en in één geval een hoog
ferritine niveau
B82.00 Andere niet gedefinieerde
anemie
4 x Hb niveau laag, waarvan 2 mannen
met een laag MCV niveau
T91.01 Vitaminedeficiëntie 127 x Gemiddeld normale Hb, lage MCHC.
Beinvloed door ?
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
9 De belangrijkste uitkomsten van het data onderzoek 2273 personen luiden als volgt::
Volgtijdelijke Data bloedwaarden
950 patiënten gediagnosticeerd op maligniteit
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
10
Gemiddelde Hb gerelateerde waarde over de periode 2005 t/m 2009
van 605 patiënten (mannen en vrouwen) positief op maligniteit
Hb is laag, niveau reticulocyten is hoog, MCV blijft op hetzelfde niveau
Jaar: 2009 2008 2007 2006 2005
Hb < 7,5 g/dL 7,41 7,43 7,37 7,31 7,35
RETI 0,5 - 2,5 % (hoog d.w.z. acuut of chronisch bloedverlies) 9,46 11,28 11,99 12,14 11,34
MCV < 80-100 fL 88,17 90,59 90,41 88,50 90,59
MCHC < 19 - 23 mmol/L 19,91 20,24 20,27 20,44 20,32
Aantal patiënten per jaar 128 137 100 142 98
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
11
Rapport inzake patiënt: 43 patiënten
Geslacht: man/vrouw
Leeftijd: gemiddeld 73 (jongste patiënt 58 en de oudste patiënt 86)
Diagnose: colon adenocarcinoom (positief in 2009)
Test (bron lab Atrium
MC)
Jaar diagnose 2009 +
1 jaar
Jaar 2006 3 jaar + 2
jaar voor diagnose
Norm
Hb Waardes 5,9 – 8,5 Waardes 7,2 – 8,5 Man > 8,5 Vr > 7,5
Ht Waardes 0,31 – 0,41 Waardes n.a. M 0,41–0,51 Vr 0,36-0,47
MCV Waardes 83 – 96 Waardes 90 – 97 80 – 100 fL
MCHC Waardes 19,6 - 21 Waardes 20,3 – 21,3 19-23 mmol/L
12
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
Samenhang data huisarts en pathologisch lab (D75 is maligne colon aandoening en T91.01 vitamine deficiëntie)
Hb D75 is lager dan norm, dan Hb in geval van T91.0, welke boven de norm ligt
Vitaminegebrek ICPC
T91.01
Vitaminegebrek ICPC
T91.01
6 jaar voor D75
ICPC of CRC
6 jaar voor D75
ICPC of CRC
Jaar van
Diagnose
D75
Jaar van
Diagnose
D75
Mannen Vrouwen Mannen Vrouwen Mannen Vrouwen
Praktijkbron Huisarts Huisarts Ziekenhuis Ziekenhuis Ziekenhuis Ziekenhuis
Hb 9,1 mmol / L 8,5 mmol / L 7,6 mmol / L 7,8 mmol / L 7,1
mmol/L
7,1
mmol/L
Ht 0,44 l/l 0,42 l/l 0,4 l/l 0,4 l/l 0,4 l/l 0,4 l/l
MCV 89,5 fL 90,2 fL 89,7 fL 85,7 fL 89,6 fL 85,7 fL
Gem. Leeftijd 49 45 77 74 76 74
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
13
IJzergebrek ICPC B80 en samenhang met de bloed waarde 6 jaar voor diagnose ICPC D751) Bij mannen > 65 jaar ligt Hb op nagenoeg gelijk niveau, hoewel lager dan de norm >8,5 mmol2) Bij vrouwen gemiddeld 50 jaar ligt Hb lager mogelijk a.g.v. hevig menstrueel bloedverlies, terwijl de gemiddelde leeftijd van vrouwen 6 jaar voor diagnose 74 jaar is.
De gemiddelde bloedwaarde Hb, Ht, en MCV van mannelijke en vrouwelijke cliënten
huisartsenpraktijk met een bloedarmoede en die van het ziekenhuis luidt als volgt:
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
14
66 mannen HAP 61 Vrouwen HAP Zi
Gem. leeftijd 66 Gem. leeftijd 50
6 jaar voor
D75 ICPC
of CRC
6 jaar voor
D75 ICPC
of CRC
Mannen Vrouwen
Hb >8,5 - 11 mmol norm Hb >7,5-10 mmol norm
7,6 mmol /
L
7,8 mmol /
L
gem StDev gem StDev 0,4 l/l 0,4 l/l
7,9 0,6 6,8 1,2 89,7 fL 85,7 fL
Ht 0,41-0,51 l/l norm Ht 0,36-0,47 l/l norm 77 74
gem StDev gem StDev Ziekenhuis Ziekenhuis
0,39 0,038 0,35 0,05
MCV 80-100 fL norm MCV 809-100 fL norm
gem StDev gem StDev
90,7 8,5 82,9 11,1
375 testen van 72 mannen
(jaar diagnose)Trend negatief.
15
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Hb
Wa
ard
e
Aantal waarnemingen
Hb waarde mannen met colon carcinoom 2009
Reeks1
Lineair (Reeks1)
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
Statistische analyse o.b.v. populatie gezonde mannen / mannen met maligniteit / een combinatie van
mannen gezond en mannen met maligniteit
De waarschijnlijkheid duidt de percentiele mate, dat de waarde lager is dan de norm
Kolom: (1) HAP (2) Ziekenhuis (3) Ziekenhuis (4) Ziekenhuis (5) Ziekenhuis (6) Ziekenhuis (7) Ziekenhuis (8) HAP +
ziekenhuis
Populatie: 47 mannen
(gezond)
Gezond en
met
ijzergebreksan
emie
10 mannen
(klachten)
6 jaar voor
diagnose op
colon
carcinoom
10 mannen
(klachten)
6 jaar voor
diagnose op
colon
carcinoom
10 – 18
mannen
(klachten)
6 jaar voor
diagnose op
colon
carcinoom
72 mannen
(positief op
colon
carcinoom)
Jaar diagnose
72 mannen
(positief op
colon
carcinoom)
Jaar diagnose
72 mannen
(positief op
colon
carcinoom)
Jaar diagnose
380 mannen
1/8 gezond en
7/8 positief CC
Bio-marker Hb Hb Ht MCV Hb Ht MVC Hb
Norm >8,5 mmol /L >8,5 mmol /L 0,41-0,51 L 80-100 fL >8,5 mmol/L 0,41-0,51 L 80-100 fL >8,5 mmol /L
Gemiddelde 7,7 7,6 0,37 89,7 7,1 0,35 89,6 7,2
St Dev. δ 0,71 0,75 0,035 3,14 0,7 0,032 3,8 0,7
P – value 8,5 8,5 0,41 90 8,5 0,41 90 8,5
Z test 1 1 0,999 0,71 1 1 0,945 1
α = 0,05 1<1,65
NoDistr
1<1,65
NoDistr
0,999<1,65
NoDistr
0,71<1,65
NoDistr
1<1,65
NoDistr
1<1,65
NoDistr
0,945<1,65
NoDistr
1<1,65
NoDistr
Waarschijnlijk
heid
85,7 % 87,5 % 85,8 % 53,9 % 97,6 % 96 % 54,7 % 96,7 %
Gem. Leeftijd 47 jaar 70 jaar 71 jaar 71 76 jaar 76 jaar 76 jaar 76 jaar
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
16
Statistische analyse o.b.v. populatie gezonde vrouwen / vrouwen met maligniteit / een combinatie van
vrouwen gezond en vrouwen met maligniteit
De waarschijnlijkheid duidt de percentiele mate, dat de waarde lager is dan de norm
Kolom: (1) HAP (2) Ziekenhuis (3) Ziekenhuis (4) Ziekenhuis (5) Ziekenhuis (6) Ziekenhuis (7) Ziekenhuis (8) HAP +
ziekenhuis
Populatie 51 vrouwen
(gezond)
Gezond en
met
ijzergebreksan
emie
15 vrouwen
(klachten)
6 jaar voor
diagnose op
colon
carcinoom
15 vrouwen
(klachten)
6 jaar voor
diagnose op
colon
carcinoom
15 vrouwen
(klachten)
6 jaar voor
diagnose op
colon
carcinoom
56 vrouwen
(positief op
colon
carcinoom)
Jaar diagnose
56 vrouwen
(positief op
colon
carcinoom)
Jaar diagnose
56 vrouwen
(positief op
colon
carcinoom)
Jaar diagnose
204 vrouwen
1/4 gezond en
3/4 positief CC
Bio-marker Hb Hb Ht MCV Hb Ht MCV Hb
Norm >7,5 mmol /L >7,5 mmol /L 0,36-0,47 /L 80-100 fL >7,5 mmol /L 0,36-0,47 /L 80-100 fL >7,5 mmol/L
Gemiddelde 7,3 7,8 0,38 89,8 7,1 0,36 88,4 7,1
St Dev. δ 1,04 0,8 0,024 4,096 0,8 0,0345 3,76 0,86
P – value 7,5 7,5 0,37 90 7,5 0,36 90 7,5
Z test 0,868 0,396 0,0365 0,6 1 0,971 0,99 0,56
α = 0,05 0,868<1,65
NoDistr
0,396<1,65
NoDistr
z<1,65 NoDistr 0,6 < 1,65
NoDistr
1<1,65 NoDistr 0,971<1,65
NoDistr
0,99<1,65
NoDistr
0,56 < 1,65
NoDistr
Waarschijnlijk
heid
56,2 % 31,6 % 22,18 % 52,1 % 67,8 % 55,46 % 66,6 % 66,7 %
Gem. Leeftijd 51 jaar Ca. 70 jaar Ca. 70 jaar Ca. 70 jaar 74 jaar 74 jaar 74 jaar 72 jaar
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
17
Model, Data en Kwaliteit van data
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
18
Correlatie-model o.b.v. CFA: De mate van de correlatie a, b, c, d en e
zijn bepalend voor de ernst van de onderliggende ziekte.
In SEM wordt dat uitgedrukt in de GFI index(Goodness Of Fit)
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
19
Conditiepatiënt
ijzergebreks
anemie
Verdieping diagnostiek
patho-
fysiologische
verklaring
a
b
c
e
X1 Geslacht
X2 Leeftijd
X3 Historie
X4 Hb
X5 Ht
X6 MCV
X7 trauma
X8 verstoorde aanmaak
RB
X9 verhoogde afbraak RB
X10 klachten
X11 ijzergebrek(MCV, Ferritine}
X12 {Reti, MCV, Vit. B12, foliumzuur}
De ernst van de
onderliggende
ziekteGFI
Y1 Gastro-intestinale
Maligniteit
Y2 Chronische
ziekte
Y3 ad hoc incident
Y4 erfelijke ziekte
Waarschijnlijkheid
Huisartsen praktijk met 2.275 patiënten,
waarvan 4 % met mogelijke maligniteit
Onderliggende
ziekte
Geen
onderliggende
ziekte
Positief TP 10 FP 10 20
Negatief FN 44 TN 27 71
54 37 91
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
20
Sensitiviteit 10/54 of 0,185Specificiteit 27/37 of 0,72Fout positief 10/37 of 0,27Fout negatief 44/54 of 0,81
Waarschijnlijkheid o.b.v. populatie Nederland > 50 jaar
Nederland telt 7 miljoen inwoners > 50 jaar
8,6 / 1.000 inwoners heeft een ijzergebreksanemie en 4,3 / 1.000 effectief
Per jaar 11.000 of13.000 gevallen van darmkanker, waaraan 50 % overlijdt.
(Bron: VWS 2010/VUmc 2013)
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
21
Onderliggende
ziekte
Geen
onderliggende
ziekte
Positief TP 6.200 (0,185) FP 6.503 (0,27) 13.185
Negatief FN 27.313 (0,815 TN 19.474 (0,73) 47.015
33.513 26.687 60.200
Sensitiviteit 6.200/33.513 of 0,185Specificiteit 19.474/26.687 of 0,73Fout positief 6503/26.687 of 0,27Fout negatief 27.313/33.513 of 0,815
Belang associatie op basis van bloedonderzoeken personen.
Op basis van veroudering populatie
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
22
Mannen ouder dan 50 jaar
vormen een risico groep. Kolom 1 sheet 18 en 19
Gedurende 10 jaar voor de diagnose op
colon carcinoom treedt een daling
van de Hb waarde op bij
mannen en vrouwen. Kolom 8
sheets 16 en 17
Cliënten huisarts met een episode
volgens ICPC code B80, B81, en
B81.02 dienen gemonitoord te
worden op Hb en MCV
Cliënten met een episode volgens
ICPC code B81.02 en T91.01 dienen
gemonitord te worden op de aard
van de vitamine deficiëntie
Sheet 13
Monitoren en
Aanvullend
Onderzoek
gewenst
Vaststellen type
anemie
Risico op onderliggende
Ziekte uitsluiten
Vaststellen
Ernst van de symptomen
NHG werkgroep huisarts wet 2014
Hypothese: 4,3 /1.000 personen met risico verdachte onderliggende
maligniteit.
Kan een routinematige bloedtest bijdragen aan een vroegtijdige ontdekking van een onderliggende ziekte, zoals colorectale kanker?
Is uitvoeren van een gastroscopie of een coloscopie noodzakelijk? Dit laatste is voor personen ouder dan 50 jaar volgens het rapport NHG [werkgroep 2014] arbitrair. Eerst dient onderzoek tot geruststellen patiënt plaats te vinden.
In de praktijk zou dit betekenen, dat bij personen met een verhoogd risico een gastroscopie en/of coloscopie per jaar zou moeten worden uitgevoerd d.w.z. 18,5 % (factor sensitiviteit) van 30.100 (4,3 x 7.000) gevallen met ijzergebreksanemie van ca. 6.200 gevallen met een verdachte onderliggende ziekte en met 7 % kans op 1.800 extra
D.w.z. op verzoek van de huisarts met een praktijk van 2275 personen betekent dit voor 10 personen p/jr minitoren en voor 10 extra screening.
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
23
Een Intelligent Systeem
De onderliggende techniek om het systeem van “Big
Date” te gebruiken
24
IS
Knowledge
Base of SEM
tested models
on anemia in
Lisrel 9.1
Reports
SEM
analysi
s
Access
Kbaseinterface
Reports
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
elektronisch Monitoren Anemie = intelligent
monitoren van personen op verstoring Rode Bloed
Cellen om een onderliggende ziekte te herkennen
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
25
Algoritmen bloed test
Conditie individu
•{ Hb, Ht, MCV, MCH, MCHC}
•{MCV, Ferritine}
•{Geslacht, Leeftijd, Historie}
Monitoring
(>50 jaar)
•Onderliggende ziekte?
•Gastro-intestinale maligniteit?
Type anemie
•IJzergebreksanemie
•Vitaminedeficiëntie anemie
•Vitamine B12 en foliumzuur deficiëntie anemie
Conclusie: e-Monitor op ernst van anemie vanaf
de leeftijd van 50 jaar en zeker gericht op
maligniteit in geval van ijzergebreksanemie
1) Het monitoren van symptomen van ijzergebrek anemie vormt een alternatief. In bijvoorbeeld Nederland betreft dit een groep van 7 miljoen personen, die ouder zijn dan 50 jaar. Volgens het CBS [september 2014].
2) Het uitvoeren van routinematige bloed testen door huisarts m.b.t. ijzergebreksanemie 4,3/1.000 over 5 jaar (op basis van cyclus nieuwe 50 jarigen). Dit onder voorwaarde van gebruikmaking van optie tot match met bestaande kennisbank met data van gezonde en zieke personen aangaande bestand ijzergebreksanemie volgtijdelijk gecorreleerd met een onderliggende ziekte.
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
26
Om o.b.v. SEM tot een voorspelling te komen is een
robuuster data onderzoek cohorten zieke en gezonde
personen gewenst m.m.v. huisartsen en ziekenhuizen in
Noord, Oost en West Nederland
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
27
Doel second opinion met behulp
Kennisbank met een interface
voor artsen.
Voorkomen asymmetrie van
Informatie in de context
van Big Data.
Top Related