Download - SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Transcript
Page 1: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

PRAKTISCHE OVERZICHTSARTIKELENDe laatste stand van zaken voor de medisch specialist

februari 2012www.farmacotherapie.org

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN Prof. dr. M. Drent, longar ts

Page 2: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
Page 3: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

1www.farmacotherapie.org

COLOFON

Hoofdredactie

Prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen

Dr. E.H.J. van Haren

Auteurs

Prof. dr. M. Drent

Reviewer

Dr. E.H.J. van Haren

Eindredactie

Drs. M.C. van der Wees

Uitgever

E-WISE Nederland bv

Janssoniuslaan 40

3528 AJ Utrecht

2

2

2

3

3

3

7

9

11

15

16

17

18

19

23

INHOUDSOPGAVE

1 Inleiding

2 Epidemiologie

3 Speciale gevallen

4 Pathofysiologie

5 Prognose

6 Diagnostiek

7 Diagnostische procedures

8 Diagnostiek dunne-vezelneuropathie

9 Behandeling

10 Nieuwe ontwikkelingen

11 Samenvatting

12 Informatie

13 Casuïstiek

14 Literatuuropgave

15 Antwoorden bij de casuïstiek

Page 4: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

2 Praktische overzichtsartikelen

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Inleiding

Sarcoïdose is een grillige aandoening met een complexe immuno-

genetische basis. Het is een multisysteemaandoening, daarom kunnen

patiënten afhankelijk van de initiële presentatie bij verschillende

orgaanspecialisten terechtkomen. In de meerderheid van de gevallen

zal de longarts de behandeling coördineren, aangezien intrathoracale

manifestaties het meeste voorkomen. Het is - na astma - de tweede

meest voorkomende longaandoening bij jongvolwassenen. Naast allerlei

klachten, samenhangend met orgaanlokalisaties, komen ook regelmatig

algemene klachten voor. Moeheid is een van de belangrijkste klachten;

dit probleem treedt in 30 tot 90% van de gevallen op. 1 De symptomen

hebben een enorme invloed op de kwaliteit van leven. 2 Er bestaat

tot op heden geen enkele test die de ziekteactiviteit goed aangeeft.

Sarcoïdose wordt morfologisch gekenmerkt door niet-verkazende

granulomen. Het verloop van de ziekte wordt beoordeeld aan de

hand van klinische gegevens en gegevens verzameld door aanvullend

onderzoek. Nadat alle meetbare afwijkingen zijn genormaliseerd kunnen

algemene klachten, in het bijzonder de moeheid, langdurig aanhouden.

Dit heeft enorme invloed op de kwaliteit van leven van de patiënt.

Sarcoïdose is een diagnose die mede tot stand komt door exclusie van

alternatieve diagnoses. Bij sarcoïdose betekent ziekteactiviteit niet dat

er sprake is van een progressief verloop of van een slechte prognose,

dit in tegenstelling tot vele andere aandoeningen. Er is er lang niet

altijd reden voor medicamenteuze interventie. Door de diversiteit

aan verschijningsvormen en het potentiële chronische karakter is een

systematische en multidisciplinaire aanpak binnen de diagnostiek van

belang voor het stellen van de juiste diagnose, voor het bepalen van

de uitgebreidheid en ernst van de aandoening, het inschatten van de

prognose en ten slotte voor het instellen van de juiste behandeling. 3-5

Epidemiologie

Sarcoïdose is voor het eerst beschreven door dermatologen. In 1899

heeft Caesar Boeck een artikel gepubliceerd waarin hij de term van

benigne sarcoïd van de huid introduceerde, gekarakteriseerd door

epitheloïde cellen en giant cells. Hij was de eerste die de term sarcoïd

gebruikte. Hiervan is de naam sarcoïdose is afgeleid. Hij vond dat

de laesie er als een sarcoma uitzag, deze aandoening was echter

benigne. In de twintigste eeuw werd pas bekend dat sarcoïdose een

belangrijke multisysteemaandoening is met wereldwijde spreiding. Later

beschreef Sven Löfgren bij het Kaukasische ras belangrijke klinische

eigenschappen van sarcoïdose, namelijk erythema nodosum, bilaterale

hilaire lymfadenopathie, koorts en acute polyartritis. Sindsdien wordt

deze combinatie van verschijnselen het syndroom van Löfgren genoemd.

Inmiddels weten we dat alle organen bij het ziekteproces betrokken

kunnen zijn. In 1999 verscheen een gezamenlijke verklaring door de

ATS/ERS/WASOG ‘Statement of Sarcoidosis’ waarin sarcoïdose wordt

gedefinieerd als een multisysteemaandoening van onbekende oorzaak

die volwassenen van jonge en middelbare leeftijd treft. 6 Sarcoïdose kan

individuen van alle leeftijden treffen, maar het komt het meeste voor

tussen 20 en 40 jaar. Een tweede piek treedt op bij postmenopauzale

vrouwen. Het komt bij alle rassen overal op de wereld voor. Per ras

kan de klinische presentatie en orgaanbetrokkenheid enorm verschillen.

Zo is er in Japan een hogere prevalentie van cardiale betrokkenheid en

oogafwijkingen beschreven. Bij mensen van het negroïde ras is het beloop

over het algemeen ernstiger. Ondanks multicentrische studies is tot op

heden geen enkele predominante, omgevings- of beroepsgerelateerde

factor aangetoond. 7 Wel zijn er allerlei triggers in verband gebracht met

het ontstaan van zogenaamde ‘sarcoidlike’ granulomateuze reacties. 5,8,9

Exacte cijfers over het voorkomen van sarcoïdose in Nederland zijn

niet voorhanden. 10 Naar schatting ontwikkelen 20 mensen per 100.000

inwoners per jaar sarcoïdose. De prevalentie wordt geschat op ongeveer

50 per 100.000. Dat wil zeggen dat Nederland ongeveer 7000 tot 8000

sarcoïdosepatiënten telt. Van deze patiënten zal naar schatting de helft

gedurende het ziekteproces op een gegeven moment in aanmerking

komen voor medicamenteuze behandeling.

Speciale gevallen

Kinderen

Sarcoïdose dient bij kinderen te worden overwogen bij rash (zie figuur 1),

lymfadenopathie, uveïtis en longafwijkingen. Bij volwassenen en kinderen

kunnen dezelfde organen betrokken zijn bij de aandoening. De prognose

bij kinderen is beter dan bij volwassenen.

Figuur 1 Zes maanden oud meisje met huiduitslag (soort rash), wat

sarcoïdose bleek te zijn .

Ouderen

De levensverwachting is in principe niet verminderd bij patiënten met

sarcoïdose. Omdat maar een klein aantal patiënten boven de 65 jaar

sarcoïdose ontwikkelt, is er bij de meeste ouderen met sarcoïdose

sprake van een reeds langer bestaande aandoening. Bij ouderen dient

men alert te zijn op maligniteiten van de longen, mammae, maag,

Page 5: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

3www.farmacotherapie.org

dat bepaalde polymorfismen van invloed zijn op het type presentatie

(bijvoorbeeld uveïtis en het syndroom van Löfgren). 13 Indien de ziekte

langer dan twee jaar aanhoudt, spreekt men van chronische sarcoïdose.

Bij patiënten die HLA-DRB1*03-positief zijn treedt in 95% van de

gevallen binnen twee jaar een complete remissie op, terwijl bij degenen

die HLA-DRB1*03-negatief zijn maar bij 49% remissie optreedt. 14,16

Voor de begeleiding van sarcoïdosepatiënten en het inschatten van de

prognose is naast deze genetische informatie een duidelijke klinische

fenotypering van belang. De uitgebreidheid van de ziekte wordt onder

meer vastgesteld met een aantal onderzoeken.

Diagnostiek

Zoals bij de meeste aandoeningen begint het vaststellen van de diagnose

sarcoïdose bij het verzamelen van klinische gegevens. Bepaalde klinische

gegevens kunnen het vermoeden op het bestaan van sarcoïdose

ondersteunen, geen enkele bevinding is echter pathognomonisch.

Klinisch beeld en verschillende manifestaties

Het klinisch beeld van de ziekte hangt af van de etniciteit, duur van

de ziekte, lokalisatie en uitgebreidheid van de ziekte en activiteit van

de granulomateuze processen. Allereerst is een uitgebreide anamnese

zeer belangrijk, waarbij het vaak diverse klachtenpatroon in kaart

wordt gebracht, maar ook uitvoerig gevraagd dient te worden naar

omgevings- en beroepsmatige exposities. Familiale anamnese is belangrijk

aangezien eerstegraads verwanten van een patiënt een veel hogere

kans op de aandoening hebben. Mede afhankelijk van het genetische

profiel verloopt de aandoening gunstig of minder gunstig. Sarcoïdose

kan per toeval ontdekt worden of gepaard gaan met symptomen. De

klinische verschijnselen ten gevolge van specifieke orgaanbetrokkenheid

variëren sterk in frequentie. Een meer geleidelijke presentatie met

multipele extrapulmonale laesies kan uiteindelijk leiden tot progressieve

longfibrose en functionele stoornissen in andere organen.

Niet-specifieke symptomen

Patiënten kunnen zich in eerste instantie aanmelden met niet-specifieke

klachten, zoals algehele malaise, cognitieve problemen, gewichtsverlies,

nachtzweten en temperatuurverhoging (vaak subfebriel, maar tot 40˚ C

is mogelijk). 10,18 Bij koorts van onbekende oorsprong dient aan sarcoïdose

gedacht te worden. De meest gerapporteerde klacht is moeheid, die

lang kan aanhouden zelfs nadat andere aanwijzingen en tekenen van

ziekteactiviteit genormaliseerd zijn. Moeheid kan behoorlijk beperkend

zijn voor de patiënten. Recent is aangetoond dat een deel van de tot nu

toe onverklaarde pijnklachten, moeheid en autonome disfuncties zijn

toe te schrijven aan een dunne vezelneuropathie. 19,20 Deze aandoening

kan als begeleidend verschijnsel bij sarcoïdose voorkomen. 20

darmen, etc. Granulomen kunnen zich namelijk ook ontwikkelen in

de lymfklieren in het stroomgebied van de afvoerende lymfebanen.

Deze vorm van ‘sarcoidlike’ reactie dient onderscheiden te worden

van multisysteemsarcoïdose. 11

Pathofysiologie

Niet-verkazende granulomen vormen het pathologische kenmerk

van sarcoïdose. Granulomateuze afwijkingen zijn echter niet specifiek

voor sarcoïdose. Granulomen zijn beschreven bij allerlei aandoeningen,

waaronder:

• infecties, zoals schimmelinfecties, lepra en tuberculose

• afwijkingen ten gevolge van contact met lichaamsvreemde stoffen,

zoals beryllium, aluminium, silica, talk, steenwol, glasvezels en

pesticiden

• vasculitiden, zoals de ziekte van Wegener

• extrinsieke allergische alveolitis 6,8

De meeste klinische manifestaties van sarcoïdose zijn een direct gevolg

van een opeenhoping van immunocompetente cellen in de aangedane

weefsels, in het bijzonder mononucleaire cellen zoals (alveolaire)

macrofagen en geactiveerde T-lymfocyten. Hoewel tot op heden

geen antigeen is geïdentificeerd, suggereert het pathofysiologische

mechanisme dat er sprake is van een antigeengeïnduceerd proces. Dit

leidt tot een lokale activatie van de monocyten/macrofagen. Uit alveolaire

macrofagen komen onder andere tumornecrosisfactor- (TNF- ),

interleukine-1 (IL-1) en prostaglandine E 2 (PG E 2 ) vrij, terwijl de

corresponderende cellen in het perifere bloed deze verhoogde afgifte

niet vertonen. De activiteit van T-lymfocyten, voornamelijk CD4 + -T-

helper (TH)-1-cellen, kan toegenomen zijn en kan leiden tot afgifte van

allerlei mediatoren, zoals TNF- en interferon- (IFN- ). 12 Indien de

aandoening een meer chronisch karakter krijgt, kan er een verschuiving

optreden van een TH1-respons naar een respons met een meer TH2-

karakter waaronder afgifte van IL-4. 4,5

Prognose

De prognose van sarcoïdose varieert sterk, mede afhankelijk van de

klinische presentatie, uitgebreidheid en genetische opmaak. 13-17 Zo

heeft de acute vorm - bekend als het syndroom van Löfgren gepaard

gaand met koorts, gewrichtsklachten en/of erythema nodosum - in het

algemeen een gunstig beloop. Wanneer er sprake is van lokalisaties

in het hart, centrale zenuwstelsel en/of uitgebreide longafwijkingen

is de prognose ongunstiger. Ook erfelijkheid lijkt de prognose te

beïnvloeden. Genpolymorfismen kunnen samenhangen met een

verhoogde gevoeligheid voor sarcoïdose en de uitgebreidheid van het

ziekteproces. 15,17 Ook zijn er studies verricht waarin is aangetoond

Page 6: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

4 Praktische overzichtsartikelen

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Figuur 2 Forse zwelling van de speekselklieren beiderzijds.

Cardiale en vasculaire betrokkenheid

Klinische manifeste met cardiale betrokkenheid komt in ongeveer 5% voor.

Echter bij autopsie blijkt dit percentage veel groter te zijn. De klachten

variëren van geen problemen, tot thoracale pijn, ritmestoornissen en

zelfs ‘sudden-death’. Een ecg kan normaal zijn, terwijl een 24-uurs

holterregistratie ventriculaire arythmie, geleidingsstoornissen en

ventriculaire ectopische slagen kan laten zien (zie ook figuur 3).

Specifieke orgaanbetrokkenheid

Longen

In ongeveer 90% van de gevallen zijn de longen betrokken. 6 Dit resulteert

in klachten als kortademigheid, droge kriebelhoest en thoracale pijn.

Hemoptoë komt bijna nooit voor. Andere, minder voorkomende,

manifestaties zijn pleuravocht, chylothorax, pneumothorax, pleurale

verbredingen en verkalking van lymfklieren en holtevormende afwijkingen.

Lymfeklieren en andere klieren

Bij ongeveer een derde van de sarcoïdosepatiënten treden palpabel

vergrote lymfeklieren op. Meestal zijn deze cervicaal gelokaliseerd,

maar ook axillair, epitrochlear en inguinaal kunnen ze vergroot zijn.

Ze ulcereren niet. De milt kan ook bij het ziekteproces betrokken

zijn, vergroot zijn en leiden tot symptomen van anemie, leukopenie,

trombocytopenie en pijn door kapselprikkeling.

Het syndroom van Heerfordt bestaat uit een combinatie van koorts,

vergrote parotiden (zie figuur 2), Bell’s parese en uveïtis anterior.

Figuur 3 Ritmestrook van een holterregistratie waarbij behoudens een normaal sinusritme ook een ventriculaire tachycardie van vier slagen

te zien is. Dit werd gevonden bij een 38-jarige vrouw met klachten van duizeligheid. Zij was bekend met cardiaal gelokaliseerde sarcoïdose.

Patiënte werd om deze reden behandeld met een intracardiale defibrillator (ICD).

Page 7: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

5www.farmacotherapie.org

Figuur 5 Links normaal oog. Rechts oog met uveïtis. Complicaties

van uveïtis: vocht in de gele vlek, ontsteking van de oogzenuw en

bloedvaten.

Een bronchoalveolaire lavage (BAL) kan dan behulpzaam zijn en

tekenen van een subklinische alveolitis met een lymfocytose vertonen.

Chronische uveïtis kan adhesie veroorzaken tussen de iris en de lens

waardoor patiënten een glaucoom, cataract en zelfs blindheid kunnen

ontwikkelen. Andere oogaandoeningen zijn conjunctivafollikels, vergrote

traanklieren, keratoconjunctivitis sicca, dacryocystitis en retina vasculitis.

Neurosarcoïdose

Neurosarcoïdose komt in minder dan 10% van de patiënten met

sarcoïdose voor. 22 De voorkeurslokalisatie is de basis van de hersenen.

Daarnaast kunnen ook laesies in de hypothalamus en hypofyse voorkomen.

Een diabetes insipides kan hiervan het gevolg zijn. Ruimte-innemende

processen, perifere neuropathie en neuromusculaire aandoeningen

kunnen later optreden bij chronische sarcoïdose. De hersenzenuwen

kunnen ook bij het ziekteproces betrokken zijn. Voorbeelden zijn een

zogenaamde Bell’s parese en een neuritis optica (zie figuur 6).

Figuur 6 Links verdikking van de nervus opticus links van een

28 jarige man zonder contrast, rechts abnormale aankleuring met

contrast (pijltjes).

Zowel een CT-scan als MRI wordt gebruikt om de afwijkingen vast

te stellen. De voorkeur gaat uit naar het verkrijgen van histologie ter

uitsluiting van andere diagnosen. 22

Recent is aangetoond dat pulmonale hypertensie een belangrijke factor

kan zijn bij het ontstaan van moeheid en verminderde inspannings-

tolerantie bij sarcoïdosepatiënten. 21 Pulmonale hypertensie treedt niet

alleen op bij sarcoïdosepatiënten met radiologisch stadium IV met al

fibrotische kenmerken, maar ook bij alle lagere röntgenstadia. Door

druk van buitenaf op pulmonale vaten kan er een vals positieve uitslag

van een longembolie te zien zijn op een longscan. Bovendien kan ten

gevolge van het inflammatoire proces een verhoging van D-dimeren

optreden wat ook tot een vermoeden van een longembolie zou kunnen

leiden bij een verdachte klinische presentatie.

Huid

In ongeveer 25% van de gevallen komen huidafwijkingen voor, waaronder

erythema nodosum en lupus pernio. De laesies presenteren zich als

rood, opgeheven, zachte zwellingen en noduli op het voorste gedeelte

van de onderbenen. Meestal gaat dit gepaard met pijnlijke zwellingen

en roodheid van de enkels. Erythema nodosum gaat in remissie na zes

tot acht weken. Een recidief van erythema nodosum komt niet vaak

voor. Lupus pernio duidt meestal op chronische sarcoïdose en bestaat

uit geïndureerde plaques met verlies van pigment in de huid van de

neus, wangen, lippen en oren (zie figuur 4).

Figuur 4 Lupus pernio met duidelijk zichtbare afwijkingen in het

gezicht.

Lupus pernio wordt geassocieerd met cysten in de botten en longfibrose.

Het beloop is lang en er treedt sporadisch spontane remissie op. Andere

huidafwijkingen bij chronische sarcoïdose kunnen plaques, maculo-

papilaire rash, subcutane noduli, littekenvorming, alopecia, hypo- en

hyperpigmentatiegebieden zijn.

Ogen

Betrokkenheid van de ogen komt bij 11 tot 83% van de sarcoïdose-

patiënten voor. Dit percentage varieert per ras. In Japan komt oogbe-

trokkenheid veel vaker voor dan elders. Alle delen van het oog kunnen

aangedaan zijn: uveïtis is de meest voorkomende ooglaesie (zie figuur 5).

Uveïtis kan de enige uitingsvorm van sarcoïdose zijn en de patiënt

presenteert zich dan met onder andere wazig zien, fotofobie en

andere klachten passend bij dit oogprobleem. In die gevallen kan het

moeilijk zijn de diagnose sarcoïdose te stellen aangezien andere auto-

immuunaandoeningen ook met uveïtis gepaard kunnen gaan.

Page 8: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

6 Praktische overzichtsartikelen

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Figuur 7 Brandwond op de hand van een patiënt met ernstige

dunne-vezelneuropathie, die het verschil niet voelde tussen warm

en koud water. Hij heeft overal in huis thermostaatkranen moeten

laten plaatsen.

Lever

Hoewel men bij 50-80% van de patiënten granulomen vindt bij biopsie,

veroorzaken deze zelden klinische verschijnselen. Vaak zijn patiënten

asymptomatisch. Lokalisatie in de lever veroorzaakt bijna nooit

portale hypertensie, leverfalen en dus treedt er geen toename van de

mortaliteit ten gevolge van sarcoïdose op. Verhoogde leverenzymen

komen regelmatig voor. 25 Patiënten met alleen lokalisatie in de lever en

milde leverfunctiestoornissen hebben geen behandeling nodig. Indien

behandeling noodzakelijk is wordt eerst gekozen voor ursodeoxycholzuur.

Uiteraard wordt geadviseerd de sarcoïdose adequaat te behandelen. 26

Hematologische afwijkingen

Hematologische afwijkingen kunnen voorkomen maar zijn niet diagnos-

tisch. Anemie komt bij 4-20% van de patiënten voor. Hemolytische anemie

komt bijna niet voor. Leukopenie kan tot 40% van de patiënten voorkomen,

maar is niet ernstig. Ook is idiopathische trombocytopenie (ITP)

beschreven bij sarcoïdosepatiënten. Bij afwezigheid van splenomegalie,

kan leukopenie wijzen op beenmerginvasie, de meest voorkomende

verklaring hiervoor is echter de redistributie van T-cellen naar plaatsen

waar de ziekte zich manifesteert.

Endocriene manifestatie

Hypercalciëmie komt voor tussen 2-10% van de patiënten met sar-

coïdose. 27,28 Verhoogde calcium in de urine komt vaker voor. De

afwijkingen treden op ten gevolge van 1,25(OH)2-D3 (calcitrol) door

geactiveerde macrofagen en granulomen. Niet gediagnosticeerde

hypercalciëmie en hypercalciurie kunnen nefrocalcinosis, nefrolithiasis

en nierinsufficiëntie veroorzaken. Het syndroom van inadequate secretie

van antidiuretisch hormoon (SIADH) kan voorkomen bij betrokken-

heid van de hypofyse en hypothalamus. Hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie,

hypothermie, adrenale onderdrukking en betrokkenheid van het voorste

segment van de hypofyse komen sporadisch voor. 29

Dunne-vezelneuropathie

Door dr. Elske Hoitsma is in haar proefschrift beschreven dat dunne-

vezelneuropathie (DVN) regelmatig voorkomt bij sarcoïdosepatiënten.

Het is een aandoening waarbij selectief de dunne zenuwvezels (onge-

myeliniseerde (C) en dun gemyeliniseerde (A )) zijn aangedaan. 19 De

aandoening wordt de laatste jaren steeds beter herkend. Voor de

diagnostiek zijn speciale onderzoeken noodzakelijk, waardoor het

zinvol is deze vorm van neuropathie te onderscheiden van andere

neuropathieën. Dunne-vezelneuropathie wordt gedefinieerd als een

sensore neuropathie en uit zich met (doorgaans pijnlijke) paresthesieën

en vegetatieve klachten. Bij neurologisch onderzoek worden doorgaans

geen afwijkingen gevonden, doordat onderzoek van spierkracht

en reflexen gericht zijn op functies van de dikke zenuwvezels. De

verschijnselen kunnen worden onderscheiden in positieve en negatieve

symptomen. Tot de positieve symptomen worden gerekend: tintelingen,

brandend gevoel, prikkelingen en schietende of stekende pijn. Deze

klachten zijn ’s nachts vaak maximaal. Ook kan allodynie voorkomen

of een intolerantie voor dekens op de benen. 23

De negatieve symptomen, zoals een doof of een koud gevoel, zijn vaak

distaal en ‘lenght-dependent’, hoewel deze ook diffuus of juist met een

vlekkerig (patchy) verdelingspatroon op kunnen treden. Een subklinische

dunne-vezelneuropathie kan zich soms uiten door een restless legs

syndroom. 23 Ten slotte treden ook vaak autonome verschijnselen op,

zoals een veranderd transpiratiepatroon, facial flushing, droge ogen of

droge mond, erectiestoornissen, orthostatische hypotensie en gastro-

intestinale verschijnselen. Bij ernstige vormen voelen patiënten het

verschil niet meer tussen warm en koud en kunnen brandwonden

ontstaan door bijvoorbeeld contact met warm water (zie ook figuur 7). 24

Bewegingsapparaat

Gewrichtsklachten komen in 25-39% van de patiënten met sarcoïdose

voor. De knieën, enkels, ellebogen, pols en kleine gewrichten van de

handen en voeten kunnen betrokken zijn. De klachten kunnen acuut

en voorbijgaand zijn of chronisch en persisterend. Chronische spierpijn

kan de enige manifestatie zijn van de ziekte. Door de behandeling kan

een corticosteroïd-geïnduceerde myopathie ontstaan. Ten gevolge van

spierbetrokkenheid en/of myopathie als gevolg van de behandeling kan

ook een OSAS (obstructief slaapapnoesyndroom) optreden. Er is een

hogere incidentie van een OSAS van zo’n 20% vergeleken met 3% in

een normale populatie. Ook hier dient aan gedacht te worden als de

moeheid niet over gaat.

Tractus digestivus

Betrokkenheid van de tractus digestivus komt niet zo vaak voor. De maag

is het meeste aangedaan. Oesophagus-, appendix- en pancreaslokalisaties

komen minder vaak voor. Sarcoïdose kan zich voordoen als ziekte

van Crohn, tuberculose, een schimmelinfectie en pancreasmaligniteit.

Page 9: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

7www.farmacotherapie.org

Beeldvormende technieken

Het radiologische beeld van de thorax kent een grote variatie in

uitgebreidheid. Klassiek worden de afwijkingen bij de thoraxfoto

ingedeeld in verschillende stadia (figuur 9). 31

Beschikbare oudere thoraxfoto’s zijn belangrijk ter vergelijking. Een

hoge-resolutie-CT-scan (HRCT) van de thorax kan behulpzaam zijn bij

het maken van een juiste differentiaaldiagnose en bevindingen kunnen

meer specifiek passen bij sarcoïdose.

Figuur 8 Diagnostisch algoritme voor sarcoïdose. 30

Nieren

Sporadisch kunnen granulomen een interstitiële nefritis veroorzaken

door directe betrokkenheid van de nieren. Meestal worden de afwijkingen

ten gevolge van hypercalciurie veroorzaakt. Nierstenen kunnen de

eerste en enige presentatie zijn van sarcoïdose. Hypercalciëmie is een

prognostisch ongunstige manifestatie van sarcoïdose. 28

Geslachtsorganen

Net zoals in alle andere organen kan sarcoïdose voorkomen in de

uterus, eileiders, etc. Maar ook in de testis en prostaat zijn afwijkingen

beschreven. Het leidt zelden tot infertiliteit. Sarcoïdose verergert niet

tijdens zwangerschap. In de meeste gevallen verbetert de klinische

toestand tijdens de zwagerschap opvallend genoeg.

Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat sarcoïdose

een aandoening is die voornamelijk door lymfocyten

van T-Helper-1-typewordt veroorzaakt en er tijdens

de zwangerschap sprake is van een TH-2-toestand.

Echter na de bevalling kan het klinische beeld weer

verslechteren als deze TH-2-toestand weer verdwijnt en de TH-1-cellen

weer de overhand krijgen. De incidentie van spontane abortus en miskraam,

congenitale afwijkingen bij de vrucht zijn bij patiënten met sarcoïdose niet

anders dan bij moeders zonder sarcoïdose. Er is in principe geen contra-

indicatie tegen borstvoeding, tenzij het medicatiegebruik dit rechtvaardigt.

Diagnostische procedures

De diagnostische benadering van sarcoïdose is gericht op het bereiken

van vier doelstellingen:

1. histologische bevestiging van de ziekte krijgen

2. de uitgebreidheid en ernst van de orgaanaantasting vaststellen

3. beoordelen of de ziekte stabiel of progressief is

4. inschatten of de patiënt baat zou kunnen hebben bij therapie 4,30

Indien er bij een patiënt de verdenking op sarcoïdose bestaat zijn

verschillende onderzoeken waardevol bij de diagnostiek. In figuur 8

wordt de diagnostische aanpak in een algoritme weergeven.

a b dc e

klinische en radiologische

gegevens

suggestief

biopsie

granulomateuze inflammatie

uitsluiten van andere oorzaken van granulomen

uitgesloten

bewezen aantasting van ten minste één ander orgaan

gedocumenteerd

alternatieve multi-systemische granulomateuze

ziekten uitgesloten

uitgesloten

sarcoïdose zeer waarschijnlijk

niet suggestief

geen reden voor verdere diagnostiek

naar sarcoïdose

geen granulomen

geen diagnose

alternatieve oorzaak

alternatieve diagnose

niet gedocumenteerd

diagnose mogelijk vs. ididopathische granulomateuze

ziekte van één orgaan

niet uitgesloten

alternatieve multisystemische granulomateuze ziekte of

sarcoïdose

zeer typisch

klinische diagnose (zonder biopsie)

Figuur 9 Stadiëring op basis van de thoraxfoto. Stadium 0: normale thoraxfoto (a); Stadium I: bilaterale hilaire lymfadenopathie (BHL: pijltjes;

b); Stadium II: BHL met parenchymateuze afwijkingen (c); Stadium III: parenchymateuze afwijkingen (zonder BHL; d); en Stadium IV: tekenen

van pulmonale fibrose (e).

Page 10: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

8 Praktische overzichtsartikelen

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

De magnetische resonantie-imaging (MRI) wordt geadviseerd voor

het vaststellen van eventuele cardiale granulomen of al ontstane

fibrose ten gevolge van sarcoïdose in het hart en aantasting van het

centrale zenuwstelsel (zie ook figuur 6). Voor het vaststellen van

innervatieproblemen (neuronale problemen op synapsniveau) kan

gebruik worden gemaakt van een meta-iodobenzylguanidine scintigraphy

of wel MIBG-scan. 36 Zo’n 50% van de patiënten met een DVN hebben

een vermindering van de sympathische innervatie van het hart. In

figuur 11 is links een afwijkende I-123 MIBG-SPECT te zien van een

sarcoïdosepatiënt met hartritmestoornissen. Rechts een duidelijke

verbetering na vijf maanden behandelen met carvedilol, wat naast

adrenerge receptorblokkade ook antioxidante werking heeft. 37

Figuur 11 I-123 MIBG-SPECT met afwezige uptake in de apicale

onderwand (a, b, c), met een kwantificering van 16,3% (d). Duidelijke

verbetering van de uptake in de apicale onderwand na behandeling met

carvedilol (e, f, g), met een kwantificering van nog maar 3,9% (h). 37

Pulmonale sarcoïdose heeft een voorkeur voor verdikking van de

bronchovasculaire bundel en er zijn frequent intrapulmonaire en

subpleurale noduli zichtbaar. Ook is er op een HRCT in vergelijking met

de thoraxfoto vaker lymfadenopathie zichtbaar. Een HRCT kan verder

een rol spelen bij het bepalen van de ernst van de parenchymateuze

aantasting en prognose, en bij verdenking op complicaties zoals

bronchiëctasieën, een aspergilloom, of een gesuperponeerd infect. 32

Positronemissietomografie (PET)-scan

Voorheen werd een galliumscan gebruikt voor het aantonen van extra-

thoracale lokalisaties, zoals in spieren, speeksel- en traanklieren. De

laatste jaren wordt in toenemende mate de positronemissietomo-

grafie(PET)-scan gebruikt voor het vaststellen van zowel de inflam-

matoire activiteit als van de uitgebreidheid van orgaanaantasting bij

sarcoïdose. 5,33-35 De PET-scan is een sensitieve onderzoeksmethode.

Figuur 10 Positieve PET-scan met diffuus verhoogde FDG-uptake in

bilaterale perihilaire verdichtingen.

De PET-scan is niet geïndiceerd in de standaardprocedure bij sarcoïdose-

patiënten, maar met een juiste vraagstelling kan het wel een zeer

belangijke aanvulling geven op de meer routinematig gebruikte

onderzoekstechnieken. Op basis van de huidige onderzoeksgegevens

lijkt het gebruik van de PET-scan voor het vaststellen van inflammatoire

activiteit met name nuttig bij sarcoïdosepatiënten met onverklaarde

persisterende symptomen en binnen deze groep in het bijzonder bij

patiënten zonder verhoogde serologische inflammatoire parameters en

bij patiënten met fibrotische afwijkingen. Het gebruik voor het vaststellen

van de uitgebreidheid van orgaanaantasting kan zinvol zijn voor het kiezen

van de juiste biopsielocatie om de diagnose histologisch te onderbouwen

of ter verklaring van (met name extrathoracale) symptomen. Afgezien

van de waarde van de PET-scan voor therapeutische besluitvorming

of follow-up, kan alleen al het vaststellen van somatische afwijkingen

bij de aanwezigheid van onverklaarde persisterende symptomen zeer

waardevol zijn voor geselecteerde patiënten. 33-35

Page 11: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

9www.farmacotherapie.org

variabiliteit. Niet een bepaald celtype, maar de verhouding tussen

de verschillende typen aanwezig in de BAL-vloeistof - met name de

lymfocyten, neutrofielen en eosinofielen - verschilt per longaandoening.

De meest voorkomende interstitiële longaandoeningen te weten:

sarcoïdose, extrinsieke allergische alveolitis (EAA) en idiopathische

longfibrose (IPF) zijn met een hoge betrouwbaarheid te onderscheiden

op grond van de sterk verschillende verhouding van de celtypen aanwezig

in de BAL-vloeistof met behulp van een computerprogramma (te

downloaden op www.ildcare.eu onder link informatiemateriaal CD

en DVD’s). 44 Bovendien kan een BAL belangrijk zijn voor de exclusie

van infecties. Een hoog aantal neutrofielen in de BAL-vloeistof is een

aanwijzing voor een slechte prognose en kans op fibrosevorming. 45

Histologie

Indien de bovenstaande diagnostische procedures niet een zekere

diagnosestelling opleveren, bestaat de mogelijkheid de diagnose

histopathologisch te bevestigen door bronchusbiopten, transbronchiale

biopten, een longbiopt of een biopt van ander aangetast weefsel, zoals de

huid, de lever of de mediastinale lymfeklieren. Endoscopisch echogeleide

dunnenaaldbiopsie van vergrote mediastinale lymfeklieren heeft een

hoog rendement (±80%) en vrijwel geen complicaties.

Histologisch onderzoek is overigens niet nodig bij patiënten met een

typische klinische presentatie van een syndroom van Löfgren (bilaterale

hilaire lymfadenopathie, artritis ter hoogte van de enkels, erythema

nodosum en vaak symptomen als koorts en pijn). In dergelijke gevallen

kan de diagnose op klinische gronden worden gesteld. 5

Diagnostiek dunne-vezelneuropathie

Screening

De meeste sarcoïdosepatiënten worden in eerste instantie gezien

door longartsen. Mede daarom is er behoefte aan een eenvoudig te

gebruiken instrument om patiënten te screenen op de aanwezigheid

van dunne-vezelneuropathie (DVN). Hierna kan aanvullende diagnostiek

gerichter geïnitieerd worden. Met dat doel is een vragenlijst [de SFN-

ScreeningsList (SFNSL)] gericht op het screenen van patiënten met

DVN ontwikkeld. 46 Deze vragenlijst is gevalideerd in een populatie

sarcoïdosepatiënten. Het is een korte vragenlijst, die weinig tijd kost

om ingevuld te worden en snel een eerste indruk geeft of er een

gegrond vermoeden op het bestaan van een dunne-vezelneuropathie is.

Een score hoger dan 11 is afwijkend. Deze vragenlijst is te vinden op

www.ildcare.eu onder artseninformatie/vragenlijsten. 47

Longfunctie testen

Alle soorten longfunctiestoornissen zijn mogelijk bij sarcoïdose: een

restrictieve en/of obstructieve stoornis en/of een diffusiestoornis. De

longfunctie kan aanvankelijk ook geheel normaal zijn en tijdens het beloop

van de ziekte veranderen. 6,38 Ondanks een normale diffusiecapaciteit

in rust, treedt bij ongeveer 15% van de patiënten bij inspanning

desaturatie op. De 6-minutenlooptest is ook van waarde gebleken bij

de work-up en follow-up van sarcoïdosepatiënten. 39 Daarnaast kan de

longfunctie gestoord zijn door vermindering van de spierkracht van de

ademhalingsspieren. 40 Ten slotte is bij patiënten met actieve inflammatie

ten gevolge van sarcoïdose de basale zuurstofconsumptie hoger dan

normaal, als gevolg van een toegenomen ruststofwisseling.

Laboratoriumbepalingen

Bij een patiënt met sarcoïdose kan het serum- en/of urinecalciumgehalte

verhoogd zijn, evenals het angiotensineconverterend enzym (ACE),

‘soluble’ interleukine-2-receptor (sIL-2R) en C-reactieve proteïne (CRP)

in het serum. 41,42 Normale waarden van deze diagnostisch aspecifieke

parameters sluiten het bestaan van actieve sarcoïdose, met name in

de chronische fase, echter niet volledig uit. Recent is gebleken dat

de diagnostische waarde van het ACE verbetert wanneer rekening

wordt gehouden met een genetische variant in het ACE-gen (z.g. I/D

polymorfisme). 43 Dit polymorfisme heeft namelijk een belangrijke invloed

op de normale serumconcentratie van ACE. De I-alleldragers hebben

van nature lager serum ACE-waarden dan D-alleldragers. Vooral bij

sarcoïdosepatiënten die drager zijn van het genotype I/I (25% van de

populatie) kan een ACE-waarde onterecht als niet-verhoogd worden

geïnterpreteerd wanneer hiervoor niet wordt gecorrigeerd.

Bronchoscopie en bronchoalveolaire lavage

Sarcoïdose kan gepaard gaan met een toename van het aantal lymfocyten

en een stijging van de CD4/CD8-verhouding in de BAL-vloeistof.

Deze veranderingen zijn echter niet specifiek: veel andere interstitiële

aandoeningen kunnen met lymfocytose in de BAL-vloeistof gepaard

gaan. 44 Dit geldt ook voor aandoeningen waarbij een subklinische

alveolitis aangetroffen kan worden, zoals de ziekte van Crohn (ook

wel sarcoïdose van de darm genoemd) en primaire biliaire cirrose.

Bovendien kan de CD4/CD8-ratio normaal of verlaagd zijn in de BAL-

vloeistof van sarcoïdosepatiënten. Een CD4/CD8-ratio van >3,5 is zeer

specifiek voor sarcoïdose (92-94%), de sensitiviteit is echter lager met

waarden tussen 55-59%. Voor de individuele patiënt is de diagnostische

waarde van de CD4/CD8 in de BAL-vloeistof beperkt door de grote

Page 12: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

10 Praktische overzichtsartikelen

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Ziekteactiviteit

Activiteit bij sarcoïdose geeft niet de uitgebreidheid of ernst van de

ziekte aan en ook niet de noodzaak om therapie te starten. 54 De term

geeft aan dat de ziekte nog activiteit vertoont, dat er actieve granulomen

aanwezig zijn met nog T-cellen en macrofagen met inflammatoire

activiteit. Een stijging van het ACE in het serum weerspiegelt de

granuloomvorming en een verhoging van de sIL-2-receptor is een maat

voor de T-celactiviteit. 41,42 Bovendien kan het CRP licht verhoogd zijn.

Voor de diagnosestelling zijn deze bepalingen niet bruikbaar, zoals

eerder aangegeven, aangezien ze weinig specifiek zijn. Wel kunnen ze

waardevol zijn voor de activiteitsbepaling bij sarcoïdose en daardoor

nuttig bij het volgen van het ziekteverloop. De PET-scan lijkt daar ook

steeds meer een veelbelovende rol in te gaan spelen. 35

Multidisciplinaire begeleiding

Gezien het grillige karakter van de aandoening is, naast de verwijzing

naar de longarts, aanvullend onderzoek door andere specialisten in vele

gevallen wenselijk. 3 Oogafwijkingen komen in Europa bij 20-50% van deze

patiënten voor. Ook bij het ontbreken van klachten is oogheelkundig

onderzoek geïndiceerd om afwijkingen vroegtijdig op te sporen, zo

nodig te behandelen en zo eventuele schade te voorkomen.

Speciale aandacht is nodig voor mogelijke cardiale manifestaties van

sarcoïdose. Deze kunnen variëren van asymptomatische granulomen

tot progressief hartfalen en acute hartdood. Bij iedere nieuwe patiënt

zal expliciet gevraagd moeten worden naar klachten van palpitaties

en/of duizeligheid met of zonder syncope. Daarnaast wordt in de work-

up van sarcoïdose minstens eenmaal een ecg geadviseerd. Indien op

grond van klachten en/of ecg-afwijkingen cardiale sarcoïdose wordt

vermoed, zal verder onderzoek moeten worden ingezet, bij voorkeur in

een centrum met ervaring met deze potentieel bedreigende complicatie.

MRI en FDG-PET van het hart zijn op dit moment de diagnostische tests

die bij voorkeur worden uitgevoerd. Daarnaast zullen dan potentieel

bedreigende ritme- en/of geleidingsstoornissen moeten worden

opgespoord, bijvoorkeur met behulp van electrofysiologisch onderzoek.

Een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) wordt geadviseerd

in het geval van ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrillatie of een

verminderde linkerventrikelfunctie.

Op indicatie, wordt verder een beroep gedaan op een reumatoloog,

neuroloog, KNO-arts, dermatoloog, nefroloog en/of internist. Een

overzicht van de routine initiële evaluatie bij verdenking op sarcoïdose

wordt weergegeven in tabel 1.

Diagnose

Klinische neurologisch onderzoek en zenuwgeleidingsonderzoek en

electromyografisch onderzoek (EMG) kunnen volledig normaal zijn bij

DVN. Daarom is er behoefte aan andere diagnostische middelen. Vooral

temperatuurdrempelonderzoek (TDO), cardiovasculaire autonome tests

en huidbioptonderzoek (IENFD: intra-epidermal nerve fiber density)

worden apart of in combinaties wel toegepast. TDO is een onderzoek

waarbij de temperatuurszin aan handen en voeten kwantitatief wordt

bepaald. 48 Het heeft zijn beperking omdat het een psychofysisch

onderzoek is en daarmee coöperatie van de proefpersoon vereist.

IENFD in het huidbiopt is een onderzoek waarbij een huidbiopt wordt

afgenomen aan de enkel en na immuunhistochemische kleuring van de

intra-epidermale zenuwvezels wordt de dichtheid van de zenuwvezels

bepaald. 20 Dit onderzoek is technisch lastig en normaalwaarden dienen

eerst in het eigen laboratorium geijkt te worden. IENFD is in slechts

een zeer beperkt aantal centra beschikbaar. De diagnostische waarde

van laser en contact heat evoked potentials (LEP) is onderwerp van

onderzoek, maar is wellicht een aanvullende mogelijkheid.

Vragenlijsten: inventarisatie van klachten

Voor het monitoren van een aantal, veelal vage, klachten zijn lang niet

altijd goede parameters voorhanden. Moeheid is zo’n voorbeeld. 1 Om

een indruk te krijgen over de ernst en ook of er verandering optreedt

tijdens de behandeling of follow-up, zijn allerlei vragenlijsten beschikbaar.

Voor moeheid bij sarcoïdosepatiënten is een korte vragenlijst ontwikkeld:

de Fatigue Asssessment Scale (FAS). Deze lijst bevat tien vragen en is

makkelijk en snel in te vullen. Deze lijst is te vinden op www.ildcare.eu

onder artseninformatie/vragenlijsten, zowel een PDF als een digitale

versie. Als men deze laatste invult, wordt direct de score zichtbaar. 49

Zo is ook het beloop makkelijk te monitoren.

De FAS is gevalideerd voor sarcoïdose. Er is sprake van moeheid bij

een score van ≥ 22. Onlangs is het minimale klinisch relevante verschil

(minimal clinically important difference: MCID) bepaald. 50

De MCID is ontwikkeld als een maat voor het kleinste verschil in een

score van belang, die patiënten ervaren als relevante verandering. De

MCID weerspiegelt een klinisch relevante verschilscore en kan nuttig

zijn in de klinische praktijk en voor onderzoek, want het geeft de

kans op succes van een behandeling weer. Daarnaast kan de MCID

nuttig zijn voor artsen om de klinische betekenis van veranderingen

in vermoeidheid bij individuele patiënten te interpreteren. De MCID

in de FAS-score is geschat op een verandering van vier punten.

Naast moeheidvragenlijsten kunnen kwaliteit-van-levenvragenlijsten,

depressievragenlijsten en vragenlijsten die het cognitieve functioneren

inventariseren, bij sommige patiënten erg zinvol zijn. 2,18,51-53

Page 13: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

11www.farmacotherapie.org

Figuur 12 Behandelschema voor de acute vorm van sarcoïdose. 55

Voor de meeste patiënten die behandeling nodig hebben, zijn cortico-

steroïden de eerste keus. 38,55 Het doseringsschema bestaat in principe

uit een startdosering van 20-40 mg oraal per dag, afhankelijk van de

indicatie en uitgebereidheid van het ziekteproces. Uitzonderingen

vormen bijvoorbeeld neurologische manifestaties, waarvoor in sommige

gevallen een startdosis van 60 mg wordt geadviseerd. Aanbevolen

wordt om hierbij maagzuurremmers te geven en de bloedsuikers te

controleren. In het algemeen wordt gestart met een behandeling van

drie maanden en dan wordt beoordeeld of de dosering kan worden

aangepast en afgebouwd, of dat het zinvol is een ander middel toe te

voegen. Een korte behandeling, een kuur van bijvoorbeeld tien dagen

- zoals bij COPD wordt geadviseerd - is niet zinvol. Patiënten met het

syndroom van Löfgren, bijvoorbeeld radiologisch stadium I met of

zonder erythema nodosum en met een normale longfunctie, hebben

in principe geen behandeling met corticosteroïden nodig. De eventuele

gewichtsklachten kunnen worden behandeld met NSAID’s. Patiënten

met een radiologisch stadium-II-III-longbeeld en een verminderde

longfunctie reageren over het algemeen goed op behandeling. Lastiger

wordt het als een patiënt radiologisch een stadium-I-beeld met ernstige

klachten heeft, of een stadium-III-longbeeld zonder klachten. De keus

om wel of niet te behandelen met corticosteroïden zal dus altijd in

samenspraak met de patiënt individueel worden gemaakt. 26

Tabel 1 Aanbevolen initiële evaluatie bij patiënten met sarcoïdose .

anamnese (beroeps- en omgevingsexpositie, symptomen)

lichamelijk onderzoek

thoraxfoto

longfunctietests: spirometrie, TLCO, 6-minutenlooptest of

fi etstest

laboratoriumonderzoek: serum calcium, leverfuncties, creatinine,

CRP, ACE, sIL2R

calciumbepaling in 24-uurs urine

ecg

routine oogonderzoek: spleetlamponderzoek en fundoscopie

tuberculine-huidtest of Quantiferontest of Elispot

Behandeling

Sarcoïdose kan zich op allerlei plaatsen in het lichaam manifesteren.

Als gevolg hiervan is er geen standaardbehandeling aan te wijzen, maar

zal deze voor een groot deel afhangen van de vorm waarin de ziekte

zich openbaart en de bijbehorende symptomen. Bij de behandeling

van sarcoïdose zijn vooral de volgende drie vragen van belang: welke

patiënten hebben behandeling nodig, waarmee dienen deze patiënten

behandeld te worden en hoe kan de respons op de behandeling worden

bepaald? Niet alle sarcoïdosepatiënten hebben behandeling nodig.

Ongeveer 50% van de patiënten zal zonder behandeling herstellen. Bij de

patiënten die wel behandeling nodig hebben, hangt de behandelaanpak

af van de verschijningsvorm. 26 Er wordt onderscheid gemaakt tussen

de acute en chronische vorm van sarcoïdose.

Acute vorm

De acute vorm van sarcoïdose, ook wel bekend als het syndroom van

Löfgren, heeft in principe een goede prognose. De aandoening geneest

over het algemeen binnen twee jaar.

De behandeling van de acute vorm van sarcoïdose is in eerste instantie

gericht op de symptomen (zie het behandelschema in figuur 12). Een

patiënt zonder symptomen heeft geen behandeling nodig, terwijl de

behandeling van een patiënt met één aangetast orgaan voornamelijk

lokaal zal zijn (bijvoorbeeld bij huidklachten of oogklachten).

symptomen

enkel orgaan

behandel lokaal

geen respons

meerdere organen

prednison 20-40 mg

eenmaal daags

geen

observeer

uitgebreide huidklachten: hydroxychloro-

quine

respons: continueer

behandeling

respons

bouw prednison af naar ≤ 10 mg

per dag

geen respons: behandel ook

met methotrexaat

respons: bouw prednison af

geen respons

geen respons: overweeg andere

middelen

Page 14: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

12 Praktische overzichtsartikelen

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

azathioprine of leflunomide een mogelijk alternatief. 4,26,59 In geval van

nierfunctiestoornissen is azathioprine het middel van eerste keus boven

MTX. Azathioprine is een mercaptopurine. Erfelijke defecten in het

metabolisme van (mercapto)purine kunnen aanleiding geven tot ernstige

bijwerkingen en een verminderde effectiviteit van therapie. Een van

de enzymen betrokken bij de inactivatie van mercaptopurines is het

thiopurine-S-methyltransferase (TPMT). 60,61 In gevallen van verlaagde

enzymatische activiteit van het TPMT zal er een verhoogde intracellulaire

concentratie van 6-thioguaninenucleotiden ontstaan. Dit is geassocieerd

met (ernstige) myelosuppressie. Het doel van de TPMT-analyse is om

op basis van informatie verkregen uit een enzymactiviteitsmeting, dan

wel uit een DNA-analyse, het risico in te schatten op het optreden van

bijwerkingen bij 6-mercaptopurine- of azathioprinebehandeling. Voor

het starten wordt geadviseerd een TMPT-test te doen om te beoordelen

of de patiënt azathioprine naar verwachting zal verdragen. Deze test

kan desgewenst onder andere op het klinisch genetisch laboratorium

van het MUMC worden aangevraagd (zie voor meer informatie de

website www.ildcare.eu). 62

De andere middelen, waarvan de klinische toepasbaarheid is beschreven,

zijn het anti-malariamiddel hydroxychloroquine, thalidomide, phos-

phodiesteraseremmers type 4: pentoxifylline (POF) en heel recent

apremilast, mycofenylaten en macroliden (mogelijk immunomodulerend

effect). 55,63,64 Ook deze middelen kunnen uiteindelijk echter niet het

gewenste effect hebben, of aanleiding geven tot voor de patiënt

onacceptabele bijwerkingen.

Biologicals

Ook de tumornecrosefactor-alfa(TNF- )-antagonisten, zoals infliximab,

adalimumab en etanercept, zijn toegepast bij de behandeling van de

chronische vorm van sarcoïdose (zie ook tabel 2). 26,58,67

Het cytokine TNF-α speelt immers een belangrijke rol in de pathogenese

van inflammatoire aandoeningen. TNF- kan door verschillende

cellen worden uitgescheiden, in het bijzonder door macrofagen. In de

cytokinecascade heeft het meerdere effecten, waaronder initiatie van de

granulomateuze reactie. Bij patiënten met onbehandelde sarcoïdose is

de spontane TNF- -afgifte uit alveolaire macrofagen vele malen groter

dan bij patiënten die behandeld worden met corticosteroïden en in

een controlegroep. De TNF- -antagonisten zijn in eerste instantie

ontwikkeld voor de behandeling van sepsis. Later werd ontdekt dat

ze ook effectief bleken te zijn bij reumatoïde artritis en de ziekte van

Crohn. Sommige zijn inmiddels geschikt gebleken bij de behandeling

van sarcoïdose.

Chronische vorm

Er wordt gesproken over een chronische vorm van sarcoïdose als de

klachten meer dan twee jaar aanwezig zijn. Hier spelen bij het bepalen

van de behandeling de effecten op lange termijn een grotere rol dan

bij de acute vorm van sarcoïdose. Vooral bij corticosteroïden zijn er

veel toxische effecten bij langdurig gebruik. De behandeling van de

chronische vorm van sarcoïdose zal in eerste instantie niet verschillen

van de behandeling van de acute vorm. In een later stadium zal er

echter gestreefd worden naar een zo laag mogelijke dosis prednison

met of zonder methotrexaat (MTX) of een andere cytotoxische stof

(zie figuur 13). 4

Figuur 13 Behandelschema voor de chronische vorm van sarcoïdose. 55

De meest gebruikte cytotoxische stof bij de tweedelijnstherapie van

sarcoïdose is MTX, een foliumzuurantagonist. Na twee jaar behandelen

met MTX reageert circa 66% goed op deze therapie, onafhankelijk van

het type klachten. 26,56 Daarnaast is bij de acute vorm van sarcoïdose

onderzocht dat er na zes maanden behandelen met MTX een significant

lagere dosis prednison kan worden gegeven dan in een controlegroep

zonder MTX. 57 Dit ging gepaard met significant minder gewichtstoename

dan in de controlegroep. Het steroïdsparende effect van MTX is van groot

belang, omdat de langetermijneffecten van corticosteroïden hiermee

verminderd kunnen worden. De meest gebruikelijke MTX-dosering bij

sarcoïdose is 10-15 mg eenmaal per week. Over het algemeen wordt

deze dosering goed verdragen. Daarbij dient dan foliumzuur gegeven te

worden. Na drie weken, drie maanden en vervolgens één maal per half

jaar dienen de leverfuncties en het bloedbeeld gecontroleerd te worden.

In de literatuur zijn een aantal andere bruikbare immunosuppressiva

beschreven naast MTX, te weten cyclofosfamide, aziathioprine en

leflunomide. 26,58 Indien MTX niet wordt verdragen is bijvoorbeeld

klinische en radiologische gegevens

geen respons: behandel ook met methotrexaat

respons: continueer behandeling

geen respons: voeg tweede cytotoxische stof toe

overweeg anti-TNF-α-therapie

respons: bouw prednison af

Page 15: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

13www.farmacotherapie.org

5 mg/kg lichaamsgewicht. 26 Opgemerkt dient te worden dat de dosering

afhangt van de indicatie en uitgebreidheid van de ziekte. Hier geldt bij

uitstek dat dosering van de medicatie op maat van groot belang is. 69,70

Er zijn minder studies uitgevoerd met adalimumab, een humaan

monoklonaal antilichaam. 72-74 Adalimumab moet frequenter en hoger

gedoseerd worden dan infliximab. Voor mensen die aanvankelijk

succesvol ingesteld waren op infliximab en bij wie allergische reacties

en/of de vorming van antilichamen tegen infliximab optraden, kan het

een goed alternatief zijn. De huidige gangbare dosering is: starten met

160 mg, na 1 week 80 mg en vervolgens 40 mg per week subcutaan. 26 De

bijwerkingen, met name verhoogde kans op infecties, zijn vergelijkbaar

met die van infliximab. Voorafgaand aan het starten dient, net als bij

infliximab, zorgvuldig tuberculose te worden uitgesloten. 75,76 Het

voordeel van adalimumab is dat er geen infusiereacties optreden, ook

is de kans op antilichaamvorming lager. Het gelijktijdige gebruik van

een lage dosering MTX (gemiddeld 7,5 mg per week) wordt aanbevolen

ter facilitering van het effect en ter voorkoming van bijwerkingen zoals

antilichaamvorming. 26 Wel zijn lokale reacties op de injectieplaats

beschreven.

Etanercept blijkt bij sarcoïdose en bij de ziekte van Crohn, een ziekte

die pathofysiologisch veel op sarcoïdose lijkt, weinig succesvol. 26,77,78

Wie komen er voor biologicals in aanmerking?

De selectie van patiënten die voor TNF- -blokkade in aanmerking

komen, dient bij voorkeur in expertisecentra plaats te vinden. In principe

wordt een proefbehandeling van zes maanden aangeraden (zogenoemde

remissie-inductietherapie). Gedurende deze periode zullen patiënten

protocollair vervolgd dienen te worden. Indien de gestandaardiseerde

evaluatie een positief effect aangeeft (vermindering orgaanschade,

verbetering functies en kwaliteit van leven) maar nog ziekteactiviteit

aantoonbaar is, dan zal de behandeling in principe nog een half jaar

worden gecontinueerd, waarna opnieuw evaluatie zal plaatsvinden.

Als de patiënt geen voordeel meer ervaart van de medicatie en geen

ziekteactiviteit meer aantoonbaar is, wordt de behandeling met de TNF- -

blokker afgebouwd door het interval van toediening te verlengen en

uiteindelijk gestaakt. Vervolgens wordt veelal gekozen voor mono-

therapie met MTX of een ander immunosuppressivum (zogenoemde

consolidatietherapie). Als er na zes maanden geen objectiveerbare

verbetering is opgetreden wordt de behandeling met infliximab of

adalimumab eveneens gestaakt. Opgemerkt dient te worden dat MTX

en prednison meestal geen gunstig effect hebben op DVN-gerelateerde

klachten, dit in tegenstelling tot anti-TNF- -therapie.

In eerste instantie werden de TNF- -antagonisten vooral toegepast bij

therapieresistente ofwel refractaire sarcoïdose, maar de laatste tijd is

gebleken dat het zinvol is ze ook in een eerder stadium toe te passen bij

patiënten met ernstige neurologische klachten of oogklachten. Daarnaast

is gebleken dat patiënten met lupus pernio beter reageren op infliximab

dan op andere vormen van therapie. Een inadequate respons op een

Tabel 2 Tumornecrosefactor-alfa (TNF- ) remmende middelen 4,68

biologische agentia

monoklonale antilichamen

• infliximab (chimeric)

• adalimumab (humanised)

• golimumab (humanised)

recombinantremmer

• etanercept

niet-biologische agentia

• thalidomide

• pentoxifylline

De meeste onderzoeken met TNF- -antagonisten bij sarcoïdose zijn

gedaan met infliximab, een chimeer monoklonaal antilichaam. 64,69,70 De

belangrijkste studie is van Baughman et al., gepubliceerd in AJRCCM

in 2006. Het betreft een gerandomiseerde studie om het gunstige

effect van infliximab bij sarcoïdose uit eerdere observaties en kleinere

studies te kunnen bevestigen. 71 In een groep van 138 patiënten met

chronische pulmonale sarcoïdose werd een fase II, gerandomiseerde,

dubbelblinde, placebogecontroleerde multicentrische studie uitgevoerd.

Er waren drie groepen: ze kregen ofwel infliximab (3 of 5 mg/kg) of

placebo intraveneus in week 0, 2, 6, 12, 18 en 24 en werden vervolgd

tot en met week 52. Het primaire eindpunt was de verandering van de

forced vital capacity (FVC; percentage van voorpeld) ten opzichte van

het begin na 24 weken. Secundaire eindpunten waren onder meer de

Sint George’s Respiratory Questionnaire, de 6-minutenlooptestafstand

en de Borg-dyspnoescore. De patiënten die infliximab hadden ontvangen,

toonden een gemiddelde verbetering van de FVC van 2,5% vergeleken

met de placebogroep (p 0.038). Geen van de secundaire eindpunten

vertoonde een verbetering. Het klinisch belang van deze verbetering is

niet duidelijk. Subanalyse liet wel een significante en klinisch relevante

verbetering zien in de meer ernstige gevallen. Meer onderzoek naar

deze subgroep verdient dan ook aanbeveling. Een mogelijke verklaring

voor de tegenvallende resultaten is dat er primaire en secundaire

eindpunten gekozen zijn die minder geschikt zijn voor de follow-up van

sarcoïdosepatiënten. In deze studie hadden alle patiënten ook een vrij

forse immunosuppressieve basistherapie, die ook niet mocht worden

verlaagd tijdens de studie. De FVC is vaak niet de enige parameter die

een vermindering van de longfuctie aangeeft. Een combinatie met de

DLCO is daarom wenselijk. De Sint George Respiratory Questionnaire

is een kwaliteit-van-levenvragenlijst ontwikkeld voor COPD en daarom

minder geschikt voor sarcoïdosepatiënten. Uit deze studie bleek dat

infliximab na 24 weken behandelen een beter resultaat gaf dan prednison.

Een nadeel was dat het interval tussen de giften in deze studie zes weken

bedroeg. Inmiddels is duidelijk dat betere resultaten worden behaald bij

een therapie-interval van vier weken, met een dosering van in principe

Page 16: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

14 Praktische overzichtsartikelen

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Bijwerkingen en voorzorgsmaatregelen

Bij de behandeling met TNF- -blokkerende middelen dient rekening

gehouden te worden met een verhoogd risico op infecties, waaronder

tuberculose. Ook infecties veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae

en Listeria monocytogenes en virale infecties als Herpes zoster worden

vaker gezien. Deze bevindingen hebben geleid tot aanscherping

van voorzorgsmaatregelen waarbij patiënten, voordat met TNF- -

blokkerende middelen wordt gestart, worden gescreend op de

aanwezigheid van (latente) tuberculose en zo nodig (preventief)

worden behandeld. Het starten met een TNF- -blokker is gecontra-

indiceerd bij acute, ernstige bacteriële infecties of infecties, behandeld

met antibiotica, bovenste luchtweginfecties (verondersteld van virale

origine) met koorts, een niet-genezend ulcus van de huid, latente

of actief aanwezige tbc, virale hepatitis, actieve levensbedreigende

schimmelinfecties en actieve herpes-zosterinfectie. 26,67,75 Het gebruik

van TNF- -blokkers kan verder gepaard gaan met lokale of systemische

infusiereacties (bij infliximabgebruik). Lokale/infusiereacties verlopen

over het algemeen mild en komen minder voor bij gelijktijdig gebruik

van immunosuppressieve medicatie, zoals MTX of een lage dosis

glucocorticoïden. In het bijzonder bij infliximab en in mindere mate

adalimumab, kan antistofvorming voorkomen. De antistofvorming is

geassocieerd met een hogere kans op infusiereacties en mogelijk met

een verminderde werkzaamheid. Bij optreden van milde infusiereacties

kan vaak worden volstaan met minderen van de infusiesnelheid. Ernstige

acute infusiereacties kunnen worden bestreden door het infuus te

staken en de patiënt te behandelen met hydrocortison, clemastine,

paracetamol en adrenaline. 26,67,75

Transplantatie

Bij een heel klein percentage van de patiënten is het verloop zo ernstig

dat een long-, lever- en/of harttransplantatie noodzakelijk is. Er zijn

gevallen beschreven waarbij in de getransplanteerde longen opnieuw

sarcoïdose is ontstaan, echter meestal in minder ernstige mate.

Respons op therapie

Er bestaat geen standaardtherapie voor sarcoïdose. Het is op dit

moment bovendien nog steeds onduidelijk, hoe de respons op de

verschillende behandelingen bij sarcoïdose het beste kan worden bepaald.

De respons op de behandeling van ernstige huidafwijkingen in het

gezicht is duidelijk zichtbaar op de foto’s in figuur 15. Verder kan het

effect worden bepaald aan de hand van de longfunctie, een röntgenfoto

van de longen, een HRCT-scan (zie figuur 16) of de 6-minutenlooptest.

TNF- -antagonist kan betekenen dat de ziekte verergert, maar er is

ook sprake van een inadequate respons als de dosis corticosteroïden

niet kan worden afgebouwd. In deze gevallen kan er worden gekeken

naar een onderliggende oorzaak, zoals een infectie of pulmonale

hypertensie. Ook dient onderzocht te worden of er geen sprake is van

antilichaamvorming. Hierbij wordt een stapsgewijze aanpak voorgesteld

(zie figuur 14). 19

Figuur 14 Behandelschema voor patiënten met een inadequate

respons op anti-TNF- -therapie. 55

Wie komen voor deze behandeling in aanmerking?

Lang niet alle patiënten komen in aanmerking voor behandeling met

een TNF- -antagonist. Een verhoogde respons op de therapie wordt

gevonden bij patiënten:

• met een FVC <70%

• met klachten van kortademigheid,

• die meer dan twee jaar klachten hebben

• met significante extrapulmonale klachten, zoals lupus pernio of neu-

rologische klachten, waaronder ernstige autonome disfunctie 4,19,56,64

Mogelijk voorspellende factoren voor een inadequate respons op de

behandeling zijn een verhoogd CRP en een TNF- 308-polymorfisme. 79

Daarnaast zijn er nog verschillende beperkingen aan de therapie met

TNF- -antagonisten: hoge kosten, allergische reacties op de medicatie,

kans op de vorming van antilichamen, een verhoogd percentage infecties

en een mogelijk verhoogde kans op maligniteiten. 75,80 Dat neemt niet

weg dat zo’n 70% van de patiënten, die in aanmerking komen voor deze

therapie, goed reageert met een enorme verbetering van de kwaliteit

van leven. Veelal kunnen ze weer deelnemen aan het arbeidsproces

en doen een aanzienlijk minder beroep op medische voorzieningen.

Dit heeft tot gevolg dat - ook al is de behandeling duur - het toch tot

een duidelijke kostenbesparing leidt. Het stellen van de indicatie voor

het starten van derdelijnstherapie bij sarcoïdosepatiënten die niet

goed op de eerste- en tweedelijnstherapie reageren, de zogenaamde

refractaire gevallen, met een anti-TNF- -middel en de controle van de

behandeling dient door specialisten met ervaring, liefst in studieverband,

te worden gedaan. 80

optimaliseer toegevoegde immunosuppressieve middelen

verhoog dosering/verkort toedieningsfrequentie

let op: infectie en/of pulmonale hypertensie

switch naar een andere TNF-α-antagonist

stop TNF-α-antagonist

Page 17: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

15www.farmacotherapie.org

Nieuwe ontwikkelingen

Er is volop onderzoek gaande naar de genetische kenmerken van

sarcoïdosepatiënten, de mogelijke oorzaken van de aandoening en

het verfijnen van de diagnostische mogelijkheden. In het bijzonder de

PET-scan lijkt een belangrijke rol te gaan spelen in het diagnostische

traject en het vaststellen van de uitgebreidheid van de aandoening.

Maar het is belangrijk te weten in welke gevallen deze techniek van

waarde is, aangezien de toepassing lang niet in alle gevallen noodzakelijk

is gebleken. 33,35

Therapie

Het zoeken naar alternatieven voor corticosteroïden is van groot belang,

mede gezien de bijwerkingen bij langdurig gebruik. Als tweedelijnstherapie

is naast MTX leflunomide als waardevol alternatief geopperd. Onlangs

verscheen een retrospectieve studie bij 76 sarcoïdosepatiënten waarin

werd aangetoond dat leflunomide voor pulmonale en extrapulmonale

sarcoïdose een reductie van de dosis steroïden kon faciliteren. 59 Het

wordt in deze studie aanbevolen als monotherapie of add on -therapie

in geval van progressieve ziekte. Ook zijn er een aantal kleine studies

gedaan die een mogelijke rol voor antioxidanten zien weggelegd. 83,84

Recent is een studie gestart naar het effect van de antioxidant, N-Acetyl-

L-Cysteine (NAC), op de inflammatie en oxidatieve stress, optredend

bij sarcoïdose. 85

Behandeling van aanhoudende moeheid

Het gebruik van dexmethylphenidate (D-MPH) en methylphenylate is

effectief gebleken bij de behandeling van moeheid en geheugenverlies

bij sommige kankerpatiënten met ‘een chemotherapiebrain’. 86 In een

double-blind placebogecontroleerde studie met dexmethylphenidaat

bij chronische sarcoïdosepatiënten met multiorgaanlijden hadden alle

patiënten last van aanhoudende moeheid, ondanks adequate therapie

voor de sarcoïdose. 87 Na vier weken verbeterde de moeheid significant

in de groep die behandeld werd met D-MPH. 88 In Nederland is op

beperkte schaal ervaring opgedaan met methylfenidaat in de dosering

van 3x10 mg dd. Het lijkt in streng geselecteerde gevallen een goed

alternatief voor de behandeling van ernstige chronische moeheid. Er

is behoefte aan een grotere studie aangezien moeheid een van de

grootste problemen is.

Ook niet-medicamenteuze therapie krijgt steeds meer aandacht.

Inmiddels is gebleken dat een groot aantal van de sarcoïdosepatiënten

verminderde spierkracht en inspanningstolerantie heeft. 89 Het ligt voor

de hand om te onderzoeken of revalidatie zin zou kunnen hebben. De

eerste pilotstudies zijn gestart. 90

Figuur 15 Links: huidafwijkingen ten gevolge van sarcoïdose niet

reagerend op prednison en ook niet op MTX. Rechts: Resultaat na

een half jaar behandeling met adalimumab 40 mg subcutaan.

Figuur 16 Röntgenfoto en hoge-resolutie-CT-scan (HRCT) van de

thorax van een sarcoïdosepatiënt niet goed reagerend op prednison.

Links: voor behandeling met MTX. Rechts: resultaat van de behandeling

gedurende een jaar met 12,5 mg MTX eenmaal per week oraal.

Voor de patiënt zijn deze klinische gegevens echter niet altijd het

enige wat telt. Een patiënt met een duidelijk verbeterde longfoto en

afgenomen activiteitsparameters kan immers nog steeds ernstige

vermoeidheidsklachten hebben met als gevolg een vermindering van

de kwaliteit van leven. 81,82 Aangezien er nog geen parameter bestaat

om moeheid te objectiveren wordt gebruikgemaakt van vragenlijsten.

Hierbij is de FAS (fatigue assessment scale) van waarde gebleken. 50,51 De

meest ideale benadering zal altijd van de individuele patiënt afhangen.

Er bestaat geen standaardtherapie voor sarcoïdose mede vanwege

de grote diversiteit in presentatie, beloop en prognose. Ook voor

sarcoïdose geldt dat ’personalised medicine’ ofwel geneeskunde op

maat enorm belangrijk is, waarbij steeds de patiënt zelf zorgvuldig

betrokken dient te worden.

Page 18: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

16 Praktische overzichtsartikelen

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

om de effectiviteit van rituximab ten behoeve van het verbeteren van

symptomen en functionele stoornissen van patiënten met chronische

pulmonale sarcoïdose die niet reageren op de standaardtherapie. 68

Pulmonale hypertensie

Er zijn studies die een positief effect van sildanafil hebben aangetoond

bij pulmonale hypertensie (PHT) ten gevolge van sarcoïdose. 96-98 Zeer

kortgeleden is er een studie in twee centra in de Verenigde Staten

afgerond waarin het effect van een behandeling met iloprost bij

sarcoïdose-geassocieerde pulmonale arteriële hypertensie (SAPAH)

bestudeerd wordt. 99 Iloprost lijkt hierbij een veelbelovend middel.

Samenvatting

Sarcoïdose is een multisystemische aandoening met een complexe

immunogenetische basis. Moeheid vormt een van de grootste problemen.

Door de diversiteit aan verschijningsvormen en het potentiële chronische

karakter is een systematische en multidisciplinaire benadering van groot

belang voor het bepalen van de juiste behandeling en inschatten van

de prognose. In het algemeen zal de ontwikkeling van de ziekte in het

eerste jaar een belangrijke indicator zijn voor het natuurlijke beloop

van de ziekte. Na ongeveer twee jaar zal bij de meeste patiënten

duidelijk zijn of er sprake is van spontane remissie of een chronisch

en/of progressief beloop van de ziekte.

Het diagnosticeren van sarcoïdose is een complexe procedure. Er is

geen test die op zichzelf diagnostisch is voor sarcoïdose. Het proces

van de diagnose van sarcoïdose vereist een klinisch beeld dat erbij past,

radiologische kenmerken, een histologisch bewijs voor niet-verkazende

granulomen en vooral exclusie van andere ziektes die een vergelijkbaar

histologisch of klinisch beeld kunnen veroorzaken. De diagnostische

benadering van sarcoïdose moet andere diagnoses uitsluiten en gericht

zijn op het verkrijgen van histologische bevestiging en op de vaststelling

van de uitgebreidheid en de ernst van de orgaanaantasting en op het

bepalen van het nut van therapie voor de patiënt. Deze benadering

vereist een zorgvuldige anamnese, aandacht voor meerdere organen en

gebruik van de besproken diagnostische hulpmiddelen. De belangrijkste

organen die routinematig onderzocht worden zijn: longen, ogen, lever en

hart. Recente ontwikkelingen, zoals nieuwe beeldvormende technieken,

nieuwe biopsieprocedures en genetische analyses kunnen veelbelovende

hulpmiddelen worden om de diagnose van sarcoïdose eenvoudiger te

maken.

Lang niet altijd is het nodig sarcoïdose te behandelen. Indien er een

behandelindicatie is, dan is de eerste keus voor de medicamenteuze

behandeling prednison en/of NSAID’s. Bij degenen die wel behandeld

worden, kan bij minimaal 50% binnen twee jaar de behandeling worden

Dunne-vezelneuropathie

DNV is een belangrijk probleem. De diagnose wordt mede met behulp

van functionele tests en vragenlijsten gesteld. 46,48 Er is nog geen adequate

medicamenteuze behandeling. 91 Inmiddels zijn patiënten met zeer

ernstige DVN gepaard gaande met autonome disfunctie experimenteel

behandeld met infliximab. Uit de reacties blijkt DVN reversibel te kunnen

zijn, zelfs in ernstige gevallen. 24 Tevens blijkt uit de resultaten dat TNF-

een cruciaal cytokine in de pathogenese van DVN bij sarcoïdose en

eventueel ook bij andere immuungemedieerde inflammatoire ziekten, zou

kunnen zijn. Bovendien, zoals eerder vermeld, blijkt DVN vaak voor te

komen bij andere immuungemedieerde ziekten. Een gemeenschappelijk

mechanisme leidend tot DVN lijkt dus aannemelijk. Mogelijk is dit

gemeenschappelijke mechanisme gerelateerd aan cytokineproductie.

Aangezien andere parameters van ziekteactiviteit kunnen ontbreken,

bovendien het effect vaak gedeeltelijk is en moeilijk te objectiveren, lijkt

terughoudendheid voorlopig op zijn plaats om anti-TNF- -therapie in

te zetten voor DVN bij sarcoïdose, indien er geen andere tekenen van

ziekteactiviteit zijn. Recent werd door Parambil et al. beschreven dat

drie sarcoïdosepatiënten met ernstige DVN zeer goed reageerden op

intraveneus toegediende immuunglobulines. 92 De waarde van hiervan

zal de komende tijd in vervolgstudies moeten blijken.

In september 2011 is een gerandomiseerde dubbelblind placeboge-

controleerde multicentrische studie gestart naar het effect van ARA290

(intraveneus) bij sarcoïdosepatiënten met neuropathische pijn in het

kader van DVN. 93 ARA290 is een chemisch vervaardigd molecuul.

Het heeft een weefselbeschermende en anti-inflammatoire werking

in proefdieren. Tevens is bij ratten aangetoond dat het zenuwpijn ten

gevolge van zenuwletsel reduceert. Deze studie staat onder leiding

van prof. dr. Albert Dahan, anesthesioloog, Leids Universitair Medisch

Centrum (LUMC). In de studie wordt het effect van ARA290 op pijn

en vermoeidheid bij sarcoïdose vergeleken met placebo. De eerste

resultaten worden de loop van 2012 verwacht. Vervolgens zal een

studie starten met een subcutaan toe te dienen variant van ARA290.

Biologicals

Met de komst van de biologicals is er al veel veranderd. Met de

anti-TNF- -middelen infliximab en adalimumab wordt steeds meer

ervaring opgedaan. Het is te betreuren dat er nog steeds geen goede

gerandomiseerde studies zijn gestart ná de eerste grote studie

met infliximab. Daar is grote behoefte aan. Momenteel worden de

laatste patiënten geïncludeerd in een studie met ustekinumab ofwel

golimumab bij sarcoïdosepatiënten. 94 Het is een fase-II-, multicentrische,

gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. De

eerste resultaten worden in de loop van 2012 verwacht. Momenteel

worden de resultaten van een studie met rituximab geëvalueerd. Deze

open- labelstudie is uitgevoerd aan de Universiteit van Cincinatti onder

leiding van prof. dr. R.P. Baughman. 95 Het doel van deze studie was

Page 19: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

17www.farmacotherapie.org

Informatie

De WASOG (World Association of Sarcoidosis and Other Granulo-

matous disorders) is een actieve wereld organisatie: zie www.wasog.org.

Daar vindt u allerlei informatie over de aandoening, congressen en het

tijdschrift wat deze organisatie uitgeeft.

Tevens zijn er actieve patiëntenverenigingen wereldwijd. De Sarcoïdose

Belangenvereniging Nederland (SBN) is een van de voorlopers, die

allerlei voorlichtingsmateriaal uitgeeft en bijeenkomsten organiseert:

zie www.sarcoidose.nl.

Ook de op site van de ild care foundation is informatie, de inhoud van

het tijdschrift ‘ild care today’ en voorlichtingsmateriaal te vinden: zie

www.ildcare.eu.

Delen van dit artikel zijn eerder verschenen in ild care today 2009; 2. 100

gestopt, omdat de klachten flink verminderd zijn. Als tweedelijnstherapie

komen immunosuppressiva in aanmerking. Door het toevoegen van

MTX aan de therapie kan de toxiciteit van corticosteroïden worden

verminderd. Bij een inadequate respons op MTX kan een tweede

cytotoxische stof, waaronder azathioprine of leflunomide worden

toegevoegd. Indien ook dan niet het gewenste effect wordt bereikt,

zijn TNF- -antagonisten een goede optie. Therapieresistente ofwel

refractaire sarcoïdose wordt vaak veroorzaakt door onderliggende

problemen, zoals pulmonale hypertensie. Deze dienen dan ook adequaat

te worden behandeld. Het is nog niet duidelijk hoe de respons op de

verschillende therapieën het beste kan worden gemeten. Ondanks

het gebrek aan een curatieve therapie is er de afgelopen jaren een

belangrijke ontwikkeling gaande in de behandeling van complexe

en therapieresistente gevallen. Het zoeken naar alternatieven voor

corticosteroïden vanwege de vele bijwerkingen is van groot belang.

De komst van biologicals heeft bij veel patiënten met chronische

therapieresistente sarcoïdose een geweldige verbetering van de

levenskwaliteit opgeleverd. De kwaliteit van zorg voor deze groep

patiënten dient op een veilige en verantwoorde wijze te worden

toegepast. Mochten de eerder genoemde middelen niet tot het gewenste

resultaat leiden, niet werken of tot onacceptabele bijwerkingen leiden,

dan kan als derdelijnstherapie gekozen worden voor anti-TNF- -

middelen, te weten infliximab of adalimumab. Voorafgaande aan een

dergelijke behandeling dient men vast te stellen of de diagnose, de

ernst en de fase van de ziekte correct zijn vastgesteld. Ook moet men

nagaan of er contra-indicaties zijn, zoals actieve of opportunistische

infecties, in het bijzonder tuberculose, hepatitis B en C, zwangerschap

of zwangerschapswens, maligniteiten in de voorgeschiedenis en of er

sprake is van comorbiditeit of comedicatie. Eveneens dienen alternatieve

behandelingen te worden overwogen.

Bij de behandeling met biologicals is het belangrijk dat de patiënt

betrokken wordt bij dit afwegingsproces. Het voorschrijven van

biologicals is voorbehouden aan medisch specialisten met specifieke

kennis van en ervaring in de zorg voor sarcoïdosepatiënten en

biologicals. 75 Het stellen van de indicatie voor het behandelen van

therapieresistente sarcoïdose met een anti-TNF- -middel en de controle

van de behandeling dient bij voorkeur door expertisecentra te worden

uitgevoerd, liefst in studieverband. De uitvoering kan plaatsvinden

in elk ziekenhuis met ervaring met toediening van biologicals. Over

de langetermijneffecten is echter nog weinig bekend, daarom is

voorzichtigheid geboden.

De kosteneffectiviteit van deze middelen maakt dat er grenzen zijn

aan het gebruik. Dat is de keerzijde van dit succes. Wetenschappelijke

beroepsverenigingen dienen maatschappelijk verantwoord en kosten-

bewust om te gaan met deze geneesmiddelen, onder andere door

dynamische richtlijnontwikkeling en kwaliteitsvisitaties. 80

Page 20: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

18 Praktische overzichtsartikelen

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Casus II

U hebt een sarcoïdosepatiënt al jaren onder behandeling. Hij heeft

ernstige pulmonale afwijkingen. Op de röntgenfoto van de thorax zijn

al tekenen van fibrose, die op de HRCT worden bevestigd. Hij geeft

een fors diffusieprobleem, verminderde FVC en last van desaturatie

bij inspanning. U behandelt hem al bijna twee jaar met MTX 15 mg per

week, 5 mg foliumzuur 1 x per week en 10 mg prednison 1 x per dag.

De laatste controle wees uit dat er geen verbetering meer optreedt in

de longfunctie en de VO 2 max. U vindt geen tekenen van inflammatie in

het perifere bloed (serum angiotensine converting enzyme (ACE) en

soluble interleukine-2-receptor (sIL2R) zijn normaal, terwijl voor het

starten van de medicatie de sIL2R nog fors verhoogd was). U vraagt

zich af of verder behandelen nog wel zin heeft.

1. Is het een idee om de MTX te stoppen of zijn er nog andere opties?

2. Welke voorzorgsmaatregelen moet u nemen voor het starten van anti-

TNF- - medicatie?

CASUÏSTIEK

Casus I

Een 35-jarige man is bij u bekend met sarcoïdose. Voordat hij zich

bij u meldde, had hij al zo’n twee jaar klachten. Pas drie maanden

geleden is de sarcoïdose definitief vastgesteld. Hij heeft duidelijke

longfunctionele beperkingen. Zijn DLCO is verlaagd (65% van de

norm), zijn inspanningstolerantie is beperkt met een afname van de

6-minutenlooptest-afstand van 20% en er treedt ook desaturatie

op tijdens inspanning. De thoraxfoto toont een beeld van vergrote

lymfeklieren en ook uitgebreide parenchymateuze afwijkingen

(radiologisch stadium II). Tevens heeft hij veel last van moeheid. U besluit

te gaan behandelen met prednison (start dosis 40 mg per dag oraal).

Na een maand geeft hij aan dat hij zich beter voelt. Na drie maanden

herhaalt u de onderzoeken en blijken de functionele stoornissen allemaal

minstens met 10% te zijn verbeterd. U besluit de prednison af te bouwen.

Aanvankelijk gaat dat goed maar bij een dosis van 20 mg per dag geeft

de patiënt aan dat hij weer meer klachten krijgt. De afwijkingen op de

foto nemen weer toe evenals de functionele stoornissen.

1. Hoe luidt uw advies?

2. Welke informatie is, voordat u besluit dit voor te schrijven, van belang?

3. Welke dosis methotrexaat (MTX) start u?

4. Wat doet u met de prednison?

5. Welke controles spreekt u af?

6. Als de pati ë nt leverfunctieafwijkingen heeft voor het starten met MTX

is er dan sprake van een contra-indicatie?

7. Bij de eerste controle na het starten vertelt de pati ë nt u dat hij zich niet

zo lekker voelt op de dag van inname van de MTX. Wat is uw advies?

8. Welke bijwerkingen kunnen optreden?

9. Hoe lang continueert u de behandeling?

10. Indien de pati ë nt ook bekend is met hypercalciëmie hoe lang gaat u dan

door en met welke dosis?

11. Is Pneumocystis carinii- ofwel Pneumocystis jiroveci - profylaxe noodzakelijk?

Page 21: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

19www.farmacotherapie.org

LITERATUUROPGAVE

1. Kleijn WP de, De Vries J, Lower EE, Elfferich MD, Baughman RP, Drent M. Fatigue in sarcoidosis: a systematic review. Curr Opin Pulm Med

2009;15:499-506.

2. De Vries J, Drent M. Quality of life and health status in sarcoidosis: a review of the literature. Clin Chest Med 2008;29:525-532, ix.

3. Drent M. Sarcoidosis: benefits of a multidisciplinary approach. Eur J Intern Med 2003;14:217-220.

4. Iannuzzi MC, Fontana JR. Sarcoidosis: clinical presentation, immunopathogenesis, and therapeutics. JAMA : the journal of the American

Medical Association 2011;305:391-399.

5. Morgenthau AS, Iannuzzi MC. Recent advances in sarcoidosis. Chest 2011;139:174-182.

6. Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory

Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16:149-173.

7. Design of a case control etiologic study of sarcoidosis (ACCESS). ACCESS Research Group. J Clin Epidemiol 1999;52:1173-1186.

8. Drent M, Bomans PH, Van Suylen RJ, Lamers RJ, Bast A, Wouters EF. Association of man-made mineral fibre exposure and sarcoidlike

granulomas. Respir Med 2000;94:815-820.

9. Drent M, Wijnen PA, Boots AW, Bast A. Cat litter is a possible trigger for sarcoidosis. Eur Respir J 2012;39:221-222.

10. Wirnsberger RM, de Vries J, Wouters EF, Drent M. Clinical presentation of sarcoidosis in The Netherlands an epidemiological study. Neth

J Med 1998;53:53-60.

11. Sharma OP. Sarcoidosis in the aged. Geriatrics 1973;28:76-85.

12. Sweiss NJ, Zhang W, Franek BS, et al. Linkage of type I interferon activity and TNF-alpha levels in serum with sarcoidosis manifestations and

ancestry. PloS One 2011;6:e29126.

13. Grunewald J. Genetics of sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2008;14:434-439.

14. Grunewald J, Eklund A, Olerup O. Human leukocyte antigen class I alleles and the disease course in sarcoidosis patients. Am J Respir Crit

Care Med 2004;169:696-702.

15. Rybicki BA, Walewski JL, Maliarik MJ, Kian H, Iannuzzi MC. The BTNL2 gene and sarcoidosis susceptibility in African Americans and Whites.

Am J Hum Genet 2005;77:491-499.

16. Wijnen PA, Nelemans PJ, Verschakelen JA, Bekers O, Voorter CE, Drent M. The role of tumor necrosis factor alpha G-308A polymorphisms

in the course of pulmonary sarcoidosis. Tissue Antigens 2010;75:262-268.

17. Wijnen PA, Voorter CE, Nelemans PJ, Verschakelen JA, Bekers O, Drent M. Butyrophilin-like 2 in pulmonary sarcoidosis: a factor for

susceptibility and progression? Hum Immunol 2011;72:342-347.

18. Elfferich MD, Nelemans PJ, Ponds RW, De Vries J, Wijnen PA, Drent M. Everyday cognitive failure in sarcoidosis: the prevalence and the

effect of anti-TNF-alpha treatment. Respiration 2010;80:212-219.

19. Hoitsma E. Small fiber neuropathy. A novel finding in sarcoidosis. Thesis ISBN: 90-9018868-1 2005

20. Hoitsma E, Marziniak M, Faber CG, et al. Small fibre neuropathy in sarcoidosis. Lancet 2002;359:2085-2086.

21. Baughman RP, Judson MA, Lower EE, et al. Inhaled iloprost for sarcoidosis associated pulmonary hypertension. Sarcoidosis Vasc Diffuse

Lung Dis 2009;26:110-120.

22. Hoitsma E, Faber CG, Drent M, Sharma OP. Neurosarcoidosis: a clinical dilemma. Lancet Neurol 2004;3:397-407.

23. Verbraecken J, Hoitsma E, van der Grinten CP, Cobben NA, Wouters EF, Drent M. Sleep disturbances associated with periodic leg movements

in chronic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004;21:137-146.

24. Hoitsma E, Faber CG, van Santen-Hoeufft M, De Vries J, Reulen JP, Drent M. Improvement of small fiber neuropathy in a sarcoidosis patient

after treatment with infliximab. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006;23:73-77.

25. Cremers J, Drent M, Driessen A, et al. Liver-test abnormalities in sarcoidosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;2011:17-24.

26. Lazar CA, Culver DA. Treatment of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:501-518.

27. Sharma OP. Vitamin D and sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2010;16:487-488.

28. Vucinic V, Skodric-Trifunovic V, Ignjatovic S. How to diagnose and manage difficult problems of calcium metabolism in sarcoidosis: an evidence-

based review. Curr Opin Pulm Med 2011;17:297-302.

29. Sharma SK, Mohan A. Uncommon manifestations of sarcoidosis. J Assoc Physicians India 2004;52:210-214.

30. Judson MA. The diagnosis of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:415-427, viii.

31. DeRemee RA. The roentgenographic staging of sarcoidosis. Historic and contemporary perspectives. Chest 1983;83:128-133.

32. Drent M, De Vries J, Lenters M, et al. Sarcoidosis: assessment of disease severity using HRCT. Eur Radiol 2003;13:2462-2471.

Page 22: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

20 Praktische overzichtsartikelen

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

33. Keijsers RG, Verzijlbergen FJ, van den Bosch JM, et al. 18F-FDG PET as a predictor of pulmonary function in sarcoidosis Sarcoidosis Vasc

Diffuse Lung Dis 2011;28:123-129.

34. Keijsers RG, Grutters JC, Thomeer M, et al. Imaging the inflammatory activity of sarcoidosis: sensitivity and inter observer agreement of

(67)Ga imaging and (18)F-FDG PET. Q J Nucl Med Mol Imaging 2011;55:66-71.

35. Mostard RL, Voo S, van Kroonenburgh MJ, et al. Inflammatory activity assessment by F18 FDG-PET/CT in persistent symptomatic sarcoidosis.

Respir Med 2011;105:1917-1924.

36. van Kroonenburgh M, Mostard R, Voo S. Metaiodobenzylguanidine scintigraphy in pulmonary and cardiac disease. Curr Opin Pulm Med

2010;16:511-515.

37. Smulders NM, Bast A, van Kroonenburgh MJ, Drent M. Improvement of cardiac sympathetic nerve function in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc

Diffuse Lung Dis 2008;25:140-142.

38. Grutters JC, van den Bosch JM. Corticosteroid treatment in sarcoidosis. Eur Respir J 2006;28:627-636.

39. Baughman RP, Sparkman BK, Lower EE. Six-minute walk test and health status assessment in sarcoidosis. Chest 2007;132:207-213.

40. Wirnsberger RM, Drent M, Hekelaar N, et al. Relationship between respiratory muscle function and quality of life in sarcoidosis. Eur Respir

J 1997;10:1450-1455.

41. Grutters JC, Fellrath JM, Mulder L, Janssen R, van den Bosch JM, van Velzen-Blad H. Serum soluble interleukin-2 receptor measurement in

patients with sarcoidosis: a clinical evaluation. Chest 2003;124:186-195.

42. Rothkrantz-Kos S, van Dieijen-Visser MP, Mulder PG, Drent M. Potential usefulness of inflammatory markers to monitor respiratory functional

impairment in sarcoidosis. Clin Chem 2003;49:1510-1517.

43. Kruit A, Grutters JC, Gerritsen WB, et al. ACE I/D-corrected Z-scores to identify normal and elevated ACE activity in sarcoidosis. Respir

Med 2007;101:510-515.

44. Drent M, Jacobs JA, Cobben NA, Costabel U, Wouters EF, Mulder PG. Computer program supporting the diagnostic accuracy of cellular

BALF analysis: a new release. Respir Med 2001;95:781-786.

45. Drent M, Jacobs JA, de Vries J, Lamers RJ, Liem IH, Wouters EF. Does the cellular bronchoalveolar lavage fluid profile reflect the severity of

sarcoidosis? Eur Respir J 1999;13:1338-1344.

46. Hoitsma E, De Vries J, Drent M. The small fiber neuropathy screening list: Construction and cross-validation in sarcoidosis. Respir Med

2011;105:95-100.

47. SFNSL: Small Fiber Neuropathy Screenings List. www.ildcare.nl/pages/artsen_informatie_sfnslnl.html.

48. Hoitsma E, Drent M, Verstraete E, et al. Abnormal warm and cold sensation thresholds suggestive of small-fibre neuropathy in sarcoidosis.

Clin Neurophysiol 2003;114:2326-2333.

49. FAS: Fatigue Assessment Scale. www.ildcare.nl/pages/artsen_informatie_fasnl.html.

50. de Kleijn WP, De Vries J, Wijnen PA, Drent M. Minimal (clinically) important differences for the Fatigue Assessment Scale in sarcoidosis.

Respir Med 2011;105:1388-1395.

51. De Vries J, Michielsen H, Van Heck GL, Drent M. Measuring fatigue in sarcoidosis: the Fatigue Assessment Scale (FAS). Br J Health Psychol

2004;9:279-291.

52. Chang B, Steimel J, Moller DR, et al. Depression in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:329-334.

53. De Vries J, Drent M. Relationship between perceived stress and sarcoidosis in a Dutch patient population. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung

Dis 2004;21:57-63.

54. Baydur A, Alavy B, Nawathe A, Liu S, Louie S, Sharma OP. Fatigue and plasma cytokine concentrations at rest and during exercise in patients

with sarcoidosis. Clin Respir J 2011;5:156-164.

55. Baughman RP, Costabel U, du Bois RM. Treatment of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:533-548.

56. Baughman RP. Methotrexate for sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1998;15:147-149.

57. Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial.

Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17:60-66.

58. Bargagli E, Olivieri C, Rottoli P. Cytokine modulators in the treatment of sarcoidosis. Rheumatol Int 2011;31:1539-1544.

59. Sahoo DH, Bandyopadhyay D, Xu M, et al. Effectiveness and safety of leflunomide for pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis. Eur Respir

J 2011;38:1145-1150.

60. Bakker JA, Bierau J, Drent M. Therapeutic regimens in interstitial lung disease guided by genetic screening: fact or fiction? Eur Respir J

2007;30:821-822.

61. Bakker JA, Drent M, Bierau J. Relevance of pharmacogenetic aspects of mercaptopurine metabolism in the treatment of interstitial lung

Page 23: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

21www.farmacotherapie.org

disease. Curr Opin Pulm Med 2007;13:458-463.

62. Thiopurine S-methyltransferase test (TPMT). http://www.ildcare.eu/index.php?id=435

63. Baughman RP, Judson MA, Ingledue R, Craft NL, Lower EE. Efficacy and Safety of Apremilast in Chronic Cutaneous Sarcoidosis. Arch

Dermatol 2011

64. Baughman RP, Nunes H. Therapy for sarcoidosis: evidence-based recommendations. Expert Rev Clin Immunol 2012;8:95-103.

65. Callejas-Rubio JL, Ortego-Centeno N, Lopez-Perez L, Benticuaga MN. Treatment of therapy-resistant sarcoidosis with adalimumab. Clin

Rheumatol 2006;25:596-597.

66. Heiligenhaus A, Thurau S, Hennig M, Grajewski RS, Wildner G. Anti-inflammatory treatment of uveitis with biologicals: new treatment

options that reflect pathogenetic knowledge of the disease. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:1531-1551.

67. Baughman RP, Lower EE, Drent M. Inhibitors of tumor necrosis factor (TNF) in sarcoidosis: who, what, and how to use them. Sarcoidosis

Vasc Diffuse Lung Dis 2008;25:76-89.

68. Belkhou A, Younsi R, El Bouchti I, El Hassani S. Rituximab as a treatment alternative in sarcoidosis. Joint Bone Spine 2008;75:511-512.

69. Rijswijk van HN, Vorselaar AD, Korenromp I, Grutters JC. Effect of infliximab on lung function and well-being in patients with refractory

sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011;28; Suppl. 1:16.

70. Kock S, Mostard RL, De Vries J, Drent M. Infliximab in refractory sarcoidosis: the ild care experience. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis

2011;28; Suppl. 1:17.

71. Baughman RP, Drent M, Kavuru M, et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir

Crit Care Med 2006;174:795-802.

72. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab successful in sarcoidosis patients with refractory chronic non-

infectious uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2011

73. Kamphuis LS, Van Hagen PM, Lam-Tse WK, Dik WA. Efficacy of adalimumab in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011;28; Suppl. 1:17.

74. Kamphuis LS, van Laar JA, Kuijpers RW, Missotten T, Thio HB, van Hagen PM. [Sarcoidosis: changing insights in therapy]. Ned Tijdschr

Geneeskd 2010;154:A1685.

75. Bijlsma JW, Hagemeijer JW, Bijl M, et al. [The multidisciplinary practice guideline “The responsible use of biologicals”]. Ned Tijdschr Geneeskd

2011;155:A3114.

76. Bartalesi F, Vicidomini S, Goletti D, et al. QuantiFERON-TB Gold and the TST are both useful for latent tuberculosis infection screening in

autoimmune diseases. Eur Respir J 2009;33:586-593.

77. Baughman RP, Lower EE, Bradley DA, Raymond LA, Kaufman A. Etanercept for refractory ocular sarcoidosis: results of a double-blind

randomized trial. Chest 2005;128:1062-1047.

78. Utz JP, Limper AH, Kalra S, et al. Etanercept for the treatment of stage II and III progressive pulmonary sarcoidosis. Chest 2003;124:177-185.

79. Seitz M, Wirthmuller U, Moller B, Villiger PM. The -308 tumour necrosis factor-alpha gene polymorphism predicts therapeutic response to

TNFalpha-blockers in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis patients. Rheumatol 2007;46:93-96.

80. Welsing PM, Bijl M, van Bodegraven AA, Lems WF, Prens E, Bijlsma JW. [Cost effectiveness of biologicals: high costs are the other face of

success]. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A3026.

81. James DG. Complications of sarcoidosis. Chronic fatigue syndrome. Sarcoidosis 1993;10:1-3.

82. Korenromp IH, Heijnen CJ, Vogels OJ, van den Bosch JM, Grutters JC. Characterization of chronic fatigue in patients with sarcoidosis in

clinical remission. Chest 2011;140:441-447.

83. Boots AW, Drent M, de Boer VC, Bast A, Haenen GR. Quercetin reduces markers of oxidative stress and inflammation in sarcoidosis. Clin

Nutr 2011;30:506-512.

84. Boots AW, Drent M, Swennen EL, Moonen HJ, Bast A, Haenen GR. Antioxidant status associated with inflammation in sarcoidosis: a potential

role for antioxidants. Respir Med 2009;103:364-372.

85. Pilot study to investigate the effect of an antioxidant, N-Acetyl-L-Cysteine (NAC), on inflammation and oxidative stress in sarcoidosis. www.

stopsarcoidosis.org/news/nabeelhamzeh.htm.

86. Lower EE, Fleishman S, Cooper A, et al. Efficacy of dexmethylphenidate for the treatment of fatigue after cancer chemotherapy: a randomized

clinical trial. J Pain Symptom Manage 2009;38:650-662.

87. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. Drug therapy for the management of cancer-related fatigue. Cochrane Database

Syst Rev 2010:CD006704.

88. Lower EE, Harman S, Baughman RP. Double-blind, randomized trial of dexmethylphenidate hydrochloride for the treatment of sarcoidosis-

associated fatigue. Chest 2008;133:1189-1195.

Page 24: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

22 Praktische overzichtsartikelen

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

89. Marcellis RG, Lenssen AF, Elfferich MD, et al. Exercise capacity, muscle strength and fatigue in sarcoidosis. Eur Respir J 2011;38:628-634.

90. Spruit MA, Thomeer MJ, Gosselink R, et al. Skeletal muscle weakness in patients with sarcoidosis and its relationship with exercise intolerance

and reduced health status. Thorax 2005;60:32-38.

91. Hoitsma E, Reulen JP, de Baets M, Drent M, Spaans F, Faber CG. Small fiber neuropathy: a common and important clinical disorder. J Neurol

Sci 2004;227:119-130.

92. Parambil JG, Tavee JO, Zhou L, Pearson KS, Culver DA. Efficacy of intravenous immunoglobulin for small fiber neuropathy associated with

sarcoidosis. Respir Med 2011;105:101-105.

93. Effectiveness of ARA290 on pain relief in sarcoidosis patients with small-fiber neuropathy: A randomized controlled trial. www.trialregister.

nl/trialreg/admin/rctview.asp?TC=3081.

94. A study to evaluate the safety and effectiveness of ustekinumab or golimumab administered subcutaneously in patients with sarcoidosis. http://

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00955279.

95. Rituximab as a novel therapy in refractory sarcoidosis: a prospective open-label trial of rituximab in progressive sarcoidosis (RIPS). http://

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00855205.

96. Milman N, Svendsen CB, Iversen M, Videbaek R, Carlsen J. Sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: acute vasoresponsiveness to

inhaled nitric oxide and the relation to long-term effect of sildenafil. Clin Respir J 2009;3:207-213.

97. Teirstein AT, Morgenthau AS. “End-stage” pulmonary fibrosis in sarcoidosis. Mt Sinai J Med 2009;76:30-36.

98. Milman N, Burton CM, Iversen M, Videbaek R, Jensen CV, Carlsen J. Pulmonary hypertension in end-stage pulmonary sarcoidosis: therapeutic

effect of sildenafil? J Heart Lung Transplant 2008;27:329-334.

99. Inhaled iloprost for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00403650

100. ild care today 2009; 2. www.ildcare.nl/index.php?id=383.

Page 25: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

23www.farmacotherapie.org

Bij de eerste controle na het starten vertelt de pati ë nt u dat hij zich niet zo

lekker voelt op de dag van inname van de MTX. Wat is uw advies?

Dit is een veelvoorkomende bijwerking. In het merendeel van de gevallen

is dit op te lossen door de dosering MTX over twee opvolgende dagen te

verdelen. Mocht dat niet helpen kan het subcutaan worden toegediend,

mits duidelijk is dat de patiënt er baat bij heeft uiteraard, anders kunt u

beter adviseren met de MTX te stoppen en een ander middel te kiezen,

bijvoorbeeld azathioprine (50-150 mg per dag). Om voor het starten

te kunnen beoordelen of te verwachten is dat iemand MTX niet kan

verdragen is op dit moment nog geen test voorhanden in de kliniek.

Voor het starten van azathioprine wordt een TMPT-test geadviseerd.

Welke bijwerkingen kunnen optreden?

Maagklachten, zoals misselijkheid en braken, een griepachtig gevoel en

diarree, kunnen optreden op de dag van inname. Dit probleem is op

te lossen door de dosis over twee opvolgende dagen te verdelen. Na

langer gebruik kunnen bovendien de volgende bijwerkingen optreden:

moeheid, duizeligheid, hoofdpijn, verminderde of uitblijven van de

menstruatie, en leverfunctiestoornissen. Ook kan men wat vatbaarder

voor infecties zijn.

Hoe lang continueert u de behandeling?

Bij patiënten met chronische sarcoïdose en functionele stoornissen is het

moeilijk in te schatten hoelang de behandeling gecontinueerd dient te

worden. Bij deze patiënt lijkt het erop dat een kortdurende behandeling

onvoldoende resultaat op zal leveren. In dit geval wordt geadviseerd

bij een goede klinische respons om de behandeling minimaal een jaar

te continueren en dan alle testen over te doen om te beoordelen of

de MTX kan worden gestopt. Indien er besloten wordt te stoppen en

na drie maanden blijkt dat de afwijkingen weer toenemen dan wordt

geadviseerd de MTX te herstarten en in principe weer een jaar te

continueren. Na gebruik gedurende twee jaar is het advies een half jaar

te stoppen en dan te beoordelen of continueren van de behandeling

nog nodig is.

Indien de pati ë nt ook bekend is met hypercalciëmie hoe lang gaat u dan

door en met welke dosis?

Hyercalciëmie is een uiting van sarcoïdose met een chronisch beloop.

In het algemeen reageert de patiënt met een hypercalciëmie prima

op prednison. De afwijkingen verdwijnen onder deze behandeling als

sneeuw voor de zon. Dat maakt ook dat je als behandelaar geneigd bent

de prednison snel af te bouwen en ten slotte te stoppen. De ervaring

leert echter dat het dan ook even snel weer terugkomt. Veelal werden

patiënten langdurig behandeld met prednison. Een heel goed alternatief

is een lage dosering MTX. Meestal is een dosering van 10 of zelf 7,5

mg per week genoeg om de hypercalciëmie niet te laten terugkeren

en de patiënt goed onder controle te houden.

ANTWOORDEN BIJ DE CASUÏSTIEK

Casus I - Antwoord

Hoe luidt uw advies?

Op zich zou u de prednison weer kunnen ophogen, echter dit geeft

in vele gevallen bijwerkingen, zeker bij langdurig gebruik. Een goed

alternatief is methotrexaat (MTX).

Welke informatie is, voordat u besluit dit voor te schrijven, van belang?

In vele gevallen zijn sarcoïdosepatiënten relatief jong. Het is belangrijk

te weten of de patiënt een kinderwens heeft. Er is niet goed bekend

wat MTX doet op het semen van de man. Het advies luidt om tijdens

het gebruik van MTX adequaat anticonceptie te gebruiken. Na het

stoppen van de MTX dient het gebruik van anticonceptie nog drie

maanden gecontinueerd te worden, daarna is er geen reden meer om

voorzorgen te treffen. Desgewenst kunt u aanraden om te bespreken of

het zinvol is semen in te vriezen (bij de noodzaak van langdurig gebruik

en een kinderwens aan te bevelen). Zwangerschap en het geven van

borstvoeding is een contra-indicatie voor het geven van MTX .

Welke dosis methotrexaat (MTX) start u?

De gebruikelijke dosis varieert tussen 10 en 15 mg per week (tabletten

van 2,5mg). Soms is het nodig dit op te hogen tot 20 mg per week.

Daarbij luidt het advies om foliumzuur te gebruiken (5 mg per week

en niet op dezelfde dag van inname van de MTX).

Wat doet u met de prednison?

De prednison kan worden afgebouwd. Het advies luidt om dat in twee

maanden af te bouwen tot 10 mg per dag. Het effect van de MTX is

pas na zo’n twee maanden te verwachten aangezien de dosering 1x

per week is. Daarna dient beoordeeld te worden of prednison verder

kan worden afgebouwd of dat het wenselijk is om het te continueren

voor het additionele effect.

Welke controles spreekt u af?

Het advies luidt om drie weken na het starten van de MTX het bloedbeeld

en de leverfuncties te controleren. Indien er geen afwijkingen zijn en

de patiënt ervaart geen problemen hoeft dat nog maar 1x per half jaar

herhaald te worden. Een leverbiopt wordt in principe niet geadviseerd.

Als de pati ë nt leverfunctieafwijkingen heeft voor het starten met MTX is er

dan sprake van een contra-indicatie?

In principe niet. Het meest waarschijnlijke is dat de leverfunctiestoornissen

worden veroorzaakt door de sarcoïdose. Als u de sarcoïdose adequaat

gaat behandelen met MTX zullen deze afwijkingen verdwijnen. Wel

dient u er zeker van te zijn dat er geen andere onderliggende oorzaak

aan deze stoornissen ten grondslag ligt. Het advies luidt dan ook de

leverfuncties nauwlettend in de gaten te houden.

Page 26: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

24 Praktische overzichtsartikelen

SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Is Pneumocystis carinii- ofwel Pneumocystis jiroveci - profylaxe noodzakelijk?

Hier is geen internationale consensus over. In de praktijk blijkt er bij

de relatief lage dosering, toegepast bij de behandeling van sarcoïdose,

geen verhoogd risico. Alleen bij veel hogere doseringen MTX zien we

wel eens een opportunistische infectie optreden en in dat geval moet

u de patiënt dan ook beschouwen als immuungecompromiteerd en

wordt profylaxe geadviseerd.

Casus II - Antwoord

Is het een idee om de MTX te stoppen of zijn er nog andere opties?

Sarcoïdosepatiënten die al tekenen hebben van fibrose, radiologisch

stadium IV, kunnen, ondanks dat ze al jaren stabiel lijken, toch nog

tekenen van inflammatie hebben. In recent onderzoek met behulp van

een PET-scan bleek dat in het bijzonder patiënten met een stadium IV nog

verhoogde inflammatoire activiteit in het longparenchym vertoonden.

In de eerste gerandomiseerde studie met infliximab (Baughman et al.71)

bij sarcoïdose bleek ook dat juist de chronische, therapieresistente

patiënten goed op infliximab reageerden.

Het advies luidt dan ook: een PET-scan doen om te kijken of er nog

tekenen van activiteit zijn. Indien dat inderdaad het geval is, dan is het

raadzaam om met een specialist met specifieke kennis van en ervaring

in de zorg voor sarcoïdosepatiënten en biologicals contact op te nemen

voor therapieadvies. Als de conclusie is dat anti-TNF- -therapie een

optie is dan kan de behandeling worden voorbereid.

Welke voorzorgsmaatregelen moet u nemen voor het starten van anti-

TNF- - medicatie?

• Uitsluiten van een latente tuberculose infectie door middel van

een Elispot- of Quantiferontest

• Uitsluiten van een mailiginiteit

• Zwangerschap is een contra-indicatie

• Er mag geen sprake zijn van een infectie of nog niet genezen

(operatie-) wond

• Goede infectiepreventie: advies griepvaccinatie

• Bij electieve ingrepen tijdelijk staken van de medicatie

• Patiënt goed instrueren om infecties altijd tijdig te melden, eveneens

eventuele ingrepen of reizen naar het buitenland

• Tijdens de behandeling geen vaccinaties met levend virus

Page 27: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

25www.farmacotherapie.org

PUBLICATIES

• Antistolling

R. Pisters

• Arthritis psoriatica

Dr. A.W.R. van Kuijk

Dr. A.Y. Goedkoop

• Bipolaire stoornissen

Dr. R.W. Kupka

• Botmetastasen

Dr. H.P. Sleeboom

• Cardiovasculair risicomanagement

Dr. A.G. Lieverse

• Chronische obstipatie

Dr. R.J.F. Felt-Bersma

• Colitis ulcerosa

Dr. P.C.J. ter Borg

Dr. C.J. van der Woude

• Community acquired pneumonia

J.A. Schouten

• COPD

Prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen

• Dyslipidemie

Dr. P.J. Lansberg

Dr. E.S.G. Stroes

• Eczeem

P.M.J.H. Kemperman

Dr. H.B. Thio

• Hartfalen

Dr. R.M. de Jong

Y.P. Dijstelbloem

• Immunotherapie

F.J.A. Burgersdijk

• Longcarcinoom

Dr. F.M.N.H. Schramel

• Mammacarcinoom (vroeg stadium)

Dr. L.V.A.M. Beex

• Mammacarcinoom (gemetastaseerd)

Prof. dr. E. Boven

• Migraine

Dr. J.A. Carpay

• Multipele sclerose

Dr. E.A.C.M. Sanders

Dr. C.P. Zwanikken

• Neuropatische pijn

Dr. J.H. Vranken

• Ovariumcarcinoom

Dr. F. Vernooij

• Pijn bij artrose en RA

Dr. M.T. Nurmohamed

• Prostaatcarcinoom

M.R.H. Schuit

Prof. dr. C.H. Bangma

• Psoriasis

M. Wakkee

Dr. T.E.C. Nijsten

• Psychosen

Dr. P.N. van Harten

• Reumatoïde artritis

Dr. J.K. de Vries-Bouwstra

Dr. C.F. Allaart

• Slaapapneu

Dr. N. de Vries

• Spondylartropathieën

Dr. I.E. van der Horst-Bruinsma

• Ziekte van Crohn

Dr. M.J. Pierik

• Ziekte van Parkinson

Dr. A. Hovestadt

Verwachte nieuwe & geactualiseerde publicaties

• Coeliakie

• Colitis ulcerosa

• Mammacarcinoom (vroeg stadium)

• Multipele sclerose

• Tuberculose

Page 28: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN
Page 29: SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Farmacotherapie-Online® is een online naslagwerk met ʻstate of the artʼ-overzichtsartikelen over farmacotherapie voor medisch specialisten en (ziekenhuis)apothekers. Onder redactie van de nationale opinieleiders wordt over een breed scala aan therapeutische indicaties een actueel inzicht gegeven in de laatste stand van zaken. Daarbij wordt volop aandacht besteed aan nieuwe ontwikkelingen. Ruim 7.500 abonnees maken regelmatig gebruik van Farmacotherapie-Online.

Medische beroepsbeoefenaren kunnen zich kosteloos aanmelden op www.farmacotherapie.org. Abonnees krijgen toegang tot alle informatie op de website en ontvangen de e-nieuwsbrief. Tevens worden als extra service werkboeken en cd-romʼs met PowerPoint-presentaties uitgegeven.

CopyrightNiets uit deze uitgave mag op enigerlei wijze worden overgenomen zonder voorafgaande, schriftelijke toestemming van de uitgever. Hieronder valt niet het eigen gebruik van reprints door abonnees.