Download - Moderne behandeling osteoporose

Moderne behandeling van osteoporose

Prof P Geusens, MD, PhD Maastricht UMC & UHasselt

MUMC&UHasselt

Fractuurpreven>e bij 50-‐plussers: een 5-‐stappenplan

MUMC&UHasselt

Case finding Risico evalua1e Differen1eel diagnose Therapie Follow up

1/ Recente fractuur 2/ Klinische risicofactoren zonder recente fractuur

DXA Beeldvorming van WK Klinische risicofactoren

Medische geschiedenis Klinisch onderzoek Laboratorium onderzoek

Overleg Leefs1jl Calcium en vitamine D Medica1es (PO, IV, SC) Valpreven1e

Compliance Toleran1e Efficiën1e Duur van therapie

www.CBO.Nl

Fracture Rates, Popula>on BMD Distribu>on and Number of Fractures (in NORA)

Siris, E. S., et al. Arch Intern Med 2004 164:1108-‐12,

UHasselt azMaastricht

Postmenopausal women with a clinical fracture (n=354) (%)

Osteoporosis: 41% Clinical risk factors: 61% Fall risk factors: 86%

Van Helden, JBJS, 2008

Independent predictors of fracture risk at specific sites in women and men without osteoporosis at the femoral neck

Nguyen, JCEM, 2007, 955 MaastrichtUMC & UHasselt

Incorporated in the Garvan Fracture Risk Calculator http://www.garvan.org.au/bone-fracture-risk/

Moderne behandeling voor fractuurpreven>e

Prof P Geusens, MD, PhD Maastricht UMC & UHasselt

MUMC&UHasselt

Wie behandelen? 50-‐plussers

CBO NHG

2011 2012 •  Medica>e

–  Osteoporose (T<-‐2.5) x x

–  Wervelfractuur, ona]ankelijk van BMD •  ≥ 50 jaar x

•  ≥ 60 jaar x

–  Osteopenie met andere risicofactoren x –  Ziekten/medica>es met fractuurrisico x x

•  Valpreven>e –  bij vallers x x

MUMC&UHasselt

Wanneer starten?

Mechanical loading influences mesenchymal stem cell (MSC) differen>a>on

MUMC & UHasselt Ozcivici, E. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 6, 50–59

Associa>on between altered physical ac>vity and bone development

n=833 men, 24 yrs old, 5 yr follow up

Nilson, JBMR, 2012, 1206

Five-‐year changes in cor>cal CSA and trabecular volumetric BMD of the >bia according to changes in

physical ac>vity

Nilson, JBMR, 2012, 1206 CSA: cross-sectional area

Case finding: 2 klinische uitgangssitua>es

1.  Pa>ënt met recente fractuur •  preven>e van volgende fractuur

2.  Pa>ënt met risicofactoren zonder recente fractuur •  preven>e van 1ste fractuur

MUMC&UHasselt

Es>mated age-‐standardized distribu>on of incident low-‐trauma fractures by risk category (BMD and prior fracture) for men and

women 50–90 yr of age.

azMaastricht & UHasselt

Repeat fractures: 24% 40%

Langsetmo, JBMR, 2009, 1515

DE FRACTUURPOLI

Most subsequent fractures occur within short term amer a first fracture


Repeat Repeat Post-hip fracture vertebral fractures non-vertebral

Lindsay, JAMA, 2001 Van Geel, ARD, 2008 Von Friedendorf, JBMR, 2008

Number of past fractures: 0, 1, 2, >2 and 10 yr fracture risk

(women, 70 jr, 60 kg, 170 cm)

Van Geel et al. Maturitas 2010

GARVAN

10 yr fracture risk

Eisman, JBMR, 2012, 2039

Fracture Liaison Service

•  A high propor>on of secondary fractures can be prevented by appropriate management

•  An ini>al fracture in an at-‐risk person is sufficient grounds to require a full evalua>on – BMD

–  fracture risk assessment

•  If not contraindicated, ini>a>on of treatment for underlying bone fragility

Eisman, JBMR, 2012, 2039

An>resorp>ve treatment effects (summary hazard ra>o [HR], 95% CI) for composite nonvertebral fracture outcomes

Mackey, JBMR, 2011, 2411

Six: hip, pelvis, leg, wrist, humerus, and clavicle

HET BELANG VAN HET HERKENNEN VAN WERVELFRACTUREN

Densitometric vertebral fracture assessment (VFA)

Specificity and nega>ve predic>ve value of VFA vs X-‐rays

Chapurlat RD, et al. Osteoporos Int. 2006;17(8):1189-‐1195.

L5 L4 L3 L2 L1 T12 T11 T10 T9

Specificity Negative predictive value

0.30

T8 T7 T6 T5 T4

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

Spec

ifici

ty a

nd n

egat

ive

pred

ictiv

e va

lue

Vertebral level

jan

4

bon

2

Indica>e voor beeldvorming van de wervels VFA/RX

•  Bij klinisch vermoeden van wervelfractuur – Anamnese

– Kliniek •  Bij aanwezigheid van risicofactoren

– Recente niet-‐wervelfractuur – Risicofactoren

•  Score >3 •  Medica>es/ziekten

Case finding: 2 klinische uitgangssitua>es

1.  Pa>ënt met recente fractuur •  preven>e van volgende fractuur

2.  Pa>ënt met risicofactoren zonder recente fractuur •  preven>e van 1ste fractuur

MUMC&UHasselt

Es>mated age-‐standardized distribu>on of incident low-‐trauma fractures by risk category (BMD and prior fracture) for men and

women 50–90 yr of age (CaMos study, n= 2179 men and 5269 women, !yr follow up)


First fractures: 76% 60%

Langsetmo, JBMR, 2009, 1515

Risicofactoren voor het optreden van een fractuur, met risicoscore: bij een totaal van 4 punten of meer wordt een DXA geadviseerd

CBO vs. NHG (verschillen in geel)

Risicofactor Risicoscore Gewicht <60 kg en/of BMI < 20 kg/m2 1 Leeftijd > 60 jaar 1 Leeftijd > 70 jaar (>60 jaar niet extra meetellen) 2 Eerdere fractuur na het 50e levensjaar >2 jaar geleden 1, 2 als >1 fractuur Heupfractuur bij een ouder 1 Verminderde mobiliteit 1 Meer dan 1 keer vallen in het laatste jaar 1 Reumatoïde artritis 1 Aandoening/medicatie met secundaire osteoporose 1 Gebruik van glucocorticoïden (>3 maanden; ≥7,5 mg/dag) 4

MUMC&UHasselt

WERKINGSMECHANISMEN VAN MEDICATIES

MUMC & UHasselt

Maanden

Resorptie Formatie

Teriparatide/PTH Bisfosfonaten SERMs

Denosumab

% Verandering vs. baseline

Veranderingen in botombouw met medica>es

Strontium Ranelaat

Effect of Denosumab and Bisphosphonates on Osteoclasts

RANKL = RANK ligand; OPG = osteoprotegerin

RANKL

RANK

OPG

Denosumab

Denosumab, a soluble inhibitor, blocks RANKL

Denosumab inhibits osteoclast forma1on, func1on, and survival

X Bone

Precursor osteoclast

BPs bind to bone mineral at sites of bone resorp1on

BP are engulfed (endocytosed) by osteoclasts during the process of bone resorp1on

BP BP BP BP

BP BP BP BP

BP

Bone

BPs cause loss of resorp1ve func1on (via inhibi1on of FPPS and prenyla1on of GTP-‐ases), but ‘disabled’ osteoclasts may persist

BP BP BP BP

BP BP

BP BP

BP

Bone BP BP BP BP

BP = bisphosphonate; FPPS = farnesyl pyrophosphate synthase; GTP = guanosine-‐5'-‐triphosphate Baron et al., Bone 2011; 48(4):677-‐692. Russell RG, et al. Osteoporos Int. 2008;19:733-‐759.

Denosumab Binds RANK Ligand and Inhibits Osteoclast Forma>on, Func>on, and Survival

RANKL

RANK

OPG

Denosumab

Bone Forma1on Bone Resorp1on Inhibited

Osteoclast Forma1on, Func1on, and Survival Inhibited

CFU-‐GM Prefusion Osteoclast

Osteoblasts

Hormones Growth Factors Cytokines

Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-‐342.

*P ≤ 0.0001. Adapted from Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-‐161.

Effect of Treatment on Bone Turnover Markers Phase 3: The DECIDE Trial

Med

ian (Q1, Q3) Cha

nge

From

Baseline (%

)

Study Month

sP1NP sCTx-‐1

Study Month

Med

ian (Q1, Q3) Cha

nge

From

Baseline (%

) -‐100

-‐80

-‐60

-‐40

-‐20

0

20

0 1 3 6 9 12 -‐100

-‐80

-‐60

-‐40

-‐20

0

20

0 1 3 6 9 12

* * * *

Denosumab 60 mg Q6M Alendronate 70 mg QW

*

* * * *

Denosumab Re-‐treatment and Changes to Serum CTx and BSAP Levels

Phase 2: Postmenopausal Women With Low BMD

Adapted from Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.

Re-treatment 60 mg Q6M

Discontinued Treatment

Placebo 30 mg Q3M

Serum CTx BSAP

Months

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Med

ian

ng/m

L (Q

1, Q

3)

Months

0

5

10

15

20

25

0 6 12 18 24 30 36 42 48 M

edia

n m

cg/L

(Q1,

Q3)



Denosumab Re-‐treatment and Changes in Lumbar Spine and Total Hip BMD

Phase 2: Postmenopausal Women With Low BMD

Adapted from Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.

Lumbar Spine Total Hip

Perc

ent C

hang

e (L

S M

ean

± SE

)

Months

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

Months

0 6 12 18 24 36 48 -4 -2 0 2 4 6 8

10 12 14

0 6 12 18 24 36 48





Placebo 30 mg Q3M

Perc

ent C

hang

e (L

S M

ean

± SE

)

MUMC&UHasselt 1. Kendler DL. Osteoporos Int 2010;21:837–846.

Van de pa1ënten die een voorkeur rapporteerden, vermeldden 65% van de Prolia® groep en 63% van de alendronaat groep dat ze de voorkeur gaven aan de injec1e eenmaal om de 6 maanden, wat neerkomt op gemiddeld 64% van de pa1ënten die de voorkeur gaven aan een injec1e om de 6 maanden. Globaal drukte 83% van de pa1ënten een voorkeur uit. Bijgevolg, van de pa1ënten die een voorkeur uitdrukten, verkoos 77% (64/83) de injec1e om de 6 maanden.

Subcutane injec1e eenmaal om de 6 maanden

De pa>ënten verkiezen een eenvoudige subcutane injec>e om de 6 maanden boven wekelijkse orale table|en

Percentage pa1ënten die een grotere voorkeur voor een schema rapporteerden1

Orale tablet eenmaal per week

MUMC&UHasselt Freemantle, Osteoporos Int. 2012, 317

Effect of teripara>de/PTH on bone

1.  Stimulation of RANKL 2. Inhibition of sclerostin production in osteoblasts production by osteocytes

RANKL

RANK OPG

Multinucleated osteoclast

PTH

Osteoblast

Baron, JCEM, 2012

‡p<0.001 Saag KG, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2028-2039.

Alendronate n= Teriparatide n=

Alendronate Teriparatide

195 198

184 183

173 178

159 170

148 156

0 3 6 12 18 Endpoint 0

2

4

6

8

10 C

hang

e in

BM

D, M

ean

± SD

(%)

Time (Months)

‡

‡

‡

‡

195 198

‡p<0.001

CTX = C-terminal telopeptitde of type I collagen; IRQ = Interquartile range; PINP = Procollagen type I N-terminal propeptide. Saag KG, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2028-2039.

Alendronate

Teriparatide

Time (Months) Cha

nge

from

Bas

elin

e, M

edia

n ±

IRQ

(%)

0 1 6 18

0

-50

-100

50

100

150

200

Time (Months) 0 1 6 18

0

-50

-100

50

100

150

200

Serum PINP Serum CTX

‡

‡ ‡

‡ ‡

‡

Cha

nge

from

Bas

elin

e, M

edia

n ±

IRQ

(%)

ALN n=

TPTD n=

79

71

75

66

71

64

91

85

99

98

85

86

76

77

100

99

Effect of stron>um ranelate on bone forma>on

MUMC&UHasselt Meunier, NEJM Rizzoli, Rheum Int, 2010, 1341 Rizzoli, OI, 2012, 305

+20%

Effect of stron>um ranelate on bone resorp>on

MUMC&UHasselt Meunier, NEJM Rizzoli, Rheum Int, 2010, 1341 Rizzoli, OI, 2012, 305

-10%

+8%

Posi>eve associa>es

•  An>-‐resorp>va verminderde mortaliteit

•  Denosumab preven>e van wervelfracturen bij mannen met aromatase remmers bij prostaatCa

•  SERMs preven>e van borstkanker (US)

•  Stron>um ralenlaat preven>e van knie artrose •  Teripara>de verbetering van rugpijn

MUMC&UHasselt

Kaplan-‐Meier survival curves according to osteoporosis medica>on for women with osteoporo>c fractures aged 60–74 yr (A), aged 75 yr (B). The P value refers to

differences between treatment groups.

MUMC&UHasselt Center, JCEM, 2011,1006

NIEUWE THERAPIEËN

Disease and Therapy Mediated by the Calcium-‐Sensing Receptor

Ronacaleret (calcily>c)

MUMC&UHasselt

PTH

sCa

BSAP

CTX

BMD Spine

BMD Hip

MUMC&UHasselt

S

S

MUMC&UHasselt

CTR

RANK M-CSF

OSCAR IL-1R

TNFR

S

S

MUMC&UHasselt

Odanaca>b

Changes in bone markers in postmenopausal women treated with odanaca>b 50 mg weekly for 3 years

MUMC&UHasselt

uNTX sBSAP

Osteopon>n (BSP)

MUMC&UHasselt Akeila Bellahcène, Nature Reviews Cancer 8, 212-226 (March 2008)

SRC kinase inhibi>on

MUMC&UHasselt

placebo; 60 mg;125 mg;185 mg; and 250mg saracatinib

Hannon, JBMR, 2010, 463

Maastricht UMC & UHasselt

Bone remodeling during life

Pre-meno

1 yr post-meno

13 yr post-meno

Osteo-porosis

Recker et al, JBMR 2004; 10 : 1628-1633

The osteocyte, the mechanosensor of bone

MUMC&UHasselt Baron, JCEM, 2012

29 Sept 2010

Wnt signalling and osteoblasts and osteocytes

MUMC & UHasselt Baron, Endocrinology, 2007

Scleros>n inhibi>on in monkeys

MUMC&UHasselt

Increase in P1NP Increase Increase in Increase mineral apposi>on No change in CTX in trabecular bone endocor>cal rate and in bone forma>on

and periosteal rate bone apposi>on

High resolu>on peripheral quan>ta>ve computer tomography (HRpQCT) in fracture healing

1 week post-‐fracture 4 weeks post-‐fracture 3D-‐model of distal radius one week post-‐fracture

Xtreme CT project, MaastrichtUMC

10-‐yr fracture risk according to number of past fractures and recent falls

(women, 70 jr, 60 kg, 170 cm)

Van Geel et al. Maturitas 2010

GARVAN no fall

2 falls

The fracture cascade in 834 consecu>ve fracture pa>ents in the Fracture

Liaison Service (Maastricht University)

Risk factors Only Bone Bone + Fall RFs Only Fall No RFs

RFs RFs Number 183 334 170 147 % 22% 40% 20% 18%

Postmenopausal and senile sarco-‐osteopenia

Sarcopenia Bone fragility

Genetics, age, hormones, cytokines, physical activity, body composition, vitamin D status

Comorbidity

Falls, frailty disability, mortality, cost

Interaction Mechanostat

Physical activity

MUMC & UHasselt Arras, France

Only post-‐mortem fractures: a long way to go

MUMC & UHasselt Arras, France