Talen
Pages
Wettelijk
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
Histiocytosis en
musculoskeletale erfelijke aandoeningen
bij de Berner Sennenhond
door
M.C.M. JANSEN
Promotoren: Prof. L. Peelman Literatuurstudie in het kader
Prof. A. van Zeveren van de Masterproef
© M.C.M Jansen
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking
tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de
inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken
op de rechten van derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of
verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud
van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie
vervat in de masterproef.
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
Histiocytosis en
musculoskeletale erfelijke aandoeningen
bij de Berner Sennenhond
door
M.C.M. JANSEN
Promotoren: Prof. L. Peelman Literatuurstudie in het kader
Prof. A. van Zeveren van de Masterproef
© M.C.M Jansen
Voorwoord
Allereerst zou ik mijn vader, prof. dr. J.J.G. Jansen, willen bedanken voor het speuren naar spel- en
tikfouten. Na het ontvangen van een stuk rond middernacht, lagen zijn suggesties om 10 uur „s
ochtends alweer voor me klaar. Het kan voor een echte alpha niet gemakkelijk zijn zich door een
werkstuk als hetgeen hier gepresenteerd te moeten worstelen.
Daarnaast wil ik mijn promotor prof. dr. L. Peelman bedanken voor zijn geduld bij het kaderen van mijn
masterproef. Mijn enthousiasme was groot, te groot voor een masterproef die van beperkte omvang
dient te zijn. Ik kijk er naar uit de aandoeningen die ik nu niet uit heb kunnen werken, uit te werken
onder zijn toezienend oog in het kader van de tweede Masterproef.
Ten laatste wil ik een ieder bedanken die mij - rechtstreeks of onrechtstreeks - heeft geholpen mijn
weg te vinden in de bergen beschikbare informatie, het nadenken over verwoordingen en het stellen
van prioriteiten met betrekking tot deze Masterproef.
Inhoudsopgave
SAMENVATTING................................................................................................................................p. 1
INLEIDING...........................................................................................................................................p. 2
1. ELLEBOOGDYSPLASIE................................................................................................................p. 5
1.1 Diagnose..........................................................................................................................p. 5
1.2 Prevalentie.......................................................................................................................p. 5
1.3 Overerving........................................................................................................................p. 6
1.4 Fokadvies.........................................................................................................................p. 7
2. HEUPDYSPLASIE..........................................................................................................................p. 8
2.1 Diagnose..........................................................................................................................p. 8
2.2 Prevalentie.......................................................................................................................p. 8
2.3 Overerving........................................................................................................................p. 9
2.4 Fokadvies.......................................................................................................................p. 10
3. OSTEOCHONDROSIS DISSECANS VAN HET SCHOUDERGEWRICHT.................................p. 11
3.1 Diagnose........................................................................................................................p. 11
3.2 Prevalentie.....................................................................................................................p. 12
3.3 Overerving......................................................................................................................p. 12
3.4 Fokadvies.......................................................................................................................p. 12
4. CRANIALE KRUISBAND RUPTUUR...........................................................................................p. 13
4.1 Diagnose........................................................................................................................p. 13
4.2 Prevalentie.....................................................................................................................p. 13
4.3 Overerving......................................................................................................................p. 14
4.4 Fokadvies.......................................................................................................................p. 14
5. POLYDACTYLIE..........................................................................................................................p. 14
5.1 Diagnose........................................................................................................................p. 14
5.2 Prevalentie.....................................................................................................................p. 14
5.3 Overerving......................................................................................................................p. 15
5.4 Fokadvies.......................................................................................................................p. 15
6. HYSTIOCYTOSIS........................................................................................................................p. 16
6.1 Diagnose........................................................................................................................p. 16
6.2 Prevalentie.....................................................................................................................p. 16
6.3 Overerving......................................................................................................................p. 17
6.4 Fokadvies.......................................................................................................................p. 18
CONCLUSIE..................................................................................................................................... p. 19
REFERENTIELIJST...........................................................................................................................p. 20
1
Samenvatting
In deze Masterproef worden naast histiocytosis verschillende musculoskeletale erfelijke aandoeningen
voorkomend bij de Berner Sennenhond besproken. Dit ras werd opgestart met een beperkt aantal
stamdieren en het aantreffen van gemeenschappelijke voorouders of een familiaal verband wordt bij
de verschillende aandoeningen genoemd als een belangrijke reden voor het bestaan van de
predispositie. Voor sommige aandoeningen werden er significant geassocieerde genetische mutaties
geïdentificeerd danwel bij de Berner Sennenhond zelf, danwel bij andere rassen. Prevalentiecijfers -
voor zover beschikbaar - werden vermeld en met name elleboogdysplasie en histiocytosis komen
relatief veel voor bij Berner Sennenhonden. Selectie tegen histiocytosis is wenselijk, maar blijkt
vanwege het algemene voorkomen binnen het ras onmogelijk. Selectie tegen elleboogdysplasie,
heupdysplasie en osteochondrose van het schoudergewricht wordt actief uitgevoerd. Naar het
voorkomen van craniale kruisband ruptuur dient meer onderzoek gedaan te worden vooraleer er
sluitende conclusies getrokken kunnen worden met betrekking tot diens belang voor de Berner
Sennenhond.
2
Inleiding
De Berner Sennenhond werd aan het begin van de
20ste eeuw erkend als rashond. Het ras werd
oorspronkelijk gebruikt als waak-, trek- en
herdershond en is afkomstig uit het gebied rondom
Bern in Zwitserland. Oorspronkelijk werd de hond die
nu als Berner Sennenhond door het leven gaat
“Dürrbächler” genoemd, hetgeen refereert aan het
gelijknamige gehucht in de buurt van Riggisberg,
waar deze hond naar het schijnt populair was. In
1907 werd de "Schweizerische Dürrbach-Klub"
opgericht en werd de eerste rasstandaard een feit. In 1910 werden er op uitnodiging van de Klub al
107 verschillende Berner Sennenhonden getoond door Zwitserse boeren. Vanaf dat moment werd het
ras omgedoopt tot “Berner Sennenhund” naar analogie met de andere Zwitserse berghonden ofwel
“Sennenhunde” (Naturhistorisches Museum der Burgergemeinde Bern).
In 1907 werden er 6 fokreuen geregistreerd. Het merendeel van de Berner Sennenhonden in de
Verenigde Staten (VS), waar de hond in 1926 geïntroduceerd is, zijn terug te brengen op deze 6
reuen (American Kennelclub, Abadie et al., 2009). Bij het opstellen van een rasstandaard en het
veelvuldig gebruik van populaire dekreuen ontstaan historische bottlenecks, waarbij de genetische
variatie binnen een ras enorm snel af kan nemen (Gough en Thomas, 2004; Calboli et al., 2008).
De Berner Sennenhond is hedendaags een zeer populair gezelschapsdier in Europa en de VS. In
2006 werden er bij de „American Kennel Club‟ 4000 puppy‟s geregistreerd, waarbij het ras op de 41ste
plaats stond van meest populaire hondenrassen in de VS. In Frankrijk werden in datzelfde jaar 2900
puppies geregistreerd en stond het ras op een 15e plaats in de ranglijst (Abadie et al., 2009). In België
stond de Berner Sennenhond in 2010 met 708 nieuwe registraties op een vijfde plaats in de ranglijst
opgesteld door de Koninklijke Maatschappij Sint-Hubertus.
Ondanks de toegenomen populatiegrootte, nemen relatief maar zeer weinig dieren deel aan de fok.
De effectieve populatiegrootte, die de graad van inteelt bepaalt, is dan ook vele malen kleiner dan de
werkelijke populatiegrootte. In een studie naar histiocytaire sarcoma bij de Berner Sennenhond werd
een stamboom geconstrueerd die een familie bestaande uit 21 146 dieren (9989 reuen en 11 457
teven) besloeg, waarvan de oudste hond geboren was in 1931 en de jongste in 2007. De gemiddelde
verwantschap voor honden geboren tussen 1998 en 2004 werd berekend als 3,2%, waarschijnlijk is
dit een onderschatting van de werkelijke inteeltgraad daar de stamboom niet volledig gereconstrueerd
kon worden. Calboli en zijn collegae vonden vergelijkbare resultaten bij de tien hondenrassen
waarvoor zij de gemiddelde inteeltgraad onderzochten (Calboli et al., 2008; Abadie et al., 2009). Uit de
stamboom kwam duidelijk het veelvuldig gebruik van een beperkt aantal fokdieren naar voren, in de
twintig onderzochte generaties werd er per generatie slechts 5,5% (± 0.3%) van de reuen en 13.2% (±
Figuur 1: Ingespannen Berner Sennenhond (www.berner-
sennen.be).
3
0.3%) van de teven ingezet als fokdier.
Waarbij slechts 0,78% (± 0.1%) van de
reuen en 3% (± 0.3%) van de teven meer
dan de helft van elke volgende generatie
voortbrengen. Dit wordt in figuur 2
geïllustreerd (Adabie et al., 2009).
In 2010 werd een onderzoek naar maligne
histiocytosis en andere doodsoorzaken bij de
Berner Sennenhond uitgevoerd, hiervoor
werden er 756 vragenlijsten verzonden naar
leden van de Deense “Bernese Mountain
Dog Club”. Er werd informatie bekomen over
812 honden, waarvan er 290 overleden
waren. De gemiddelde levensduur bleek 7,1
jaar te zijn en de meest voorkomende
doodsoorzaak was daarbij neoplasie
(42,1%), gevolgd door ouderdom (10,3%),
nierziekte (6,9%), infecties (5,9%) en
skeletale aandoeningen (5,2%) (Nielsen et
al., 2010).
In Duitsland werden er bij een vergelijkbare studie gegevens verzameld van 9453 Berner Sennen
honden, waarvan er 2492 overleden waren en waarbij de doodsoorzaak bekend was in 1709 van de
gevallen. De gemiddelde levensduur van Berner Sennenhonden geboren tussen 1995 en 2008 was
daarbij hoger dan bij de studie van Nielsen en zijn collegae, namelijk 8,25 jaar. De belangrijkste
doodsoorzaak in deze studie was eveneens neoplasie en wel in 61% van de gevallen, nierfalen werd
in 10% van de gevallen als doodsoorzaak genoemd, overige aandoeningen waren steeds
verantwoordelijk voor minder dan 3,5% van de sterfgevallen (Hartmann et al., 2011).
In deze masterproef worden - naast histiocytosis - de erfelijke aandoeningen van het
bewegingsapparaat bij de Berner Sennenhond besproken. De aandoeningen waarvoor een
predispositie verondersteld wordt bij de Berner Sennenhond heb ik verzameld op basis van de online
beschikbare “Inherited Diseases in Dogs Database (IDID)” opgesteld door Dr. David Sargan van de
universiteit van Cambridge en het boek “Breed Predispositions to Disease in Dogs and Cats” (Gough
en Thomas, 2004). De “Listing of Inherited Disorders in Animals (LIDA) opgesteld vanuit de universiteit
van Cambridge heb ik wel geraadpleegd, maar niet gebruikt vanwege het feit dat er enkel per
aandoening naar literatuur verwezen wordt en niet per ras, bovendien geven zij zelf aan hun “listing”
te baseren op de IDID database en een lijst opgesteld door “The Association of Veterinarians for
Animal Rights” waarop geen enkele referentie vermeld wordt. Om de verschillende aandoeningen
Figuur 2: slechts 5.5% of van de reuen (gesymbolyseerd door
honden in balk) in generatie n brengt de volgende generatie n+1
(gesymbolyseerd door honden in rechthoeken) voort.
Daarenboven brengt slechts 0.78% van de reuen
(gesymbolyseerd door hond in vierkant) meer dan 50% van de
volgende generatie voort (Adabie et al., 2009).
4
systematisch te kunnen bespreken zijn deze opgedeeld per orgaansysteem. Daar mijn onderzoek
groter werd dan verwacht heb ik vanwege het relatieve belang van histiocytosis, elleboogdysplasie en
heupdysplasie besloten om deze aandoeningen en diegene die vallen onder het bewegingsapparaat
als eerste te bundelen. In mijn tweede masterproef zal het onderzoek naar de overige erfelijke
aandoeningen bij de Berner Sennen hond voortgezet worden.
5
1. Elleboogdysplasie
1.1 Diagnose
De in 1989 opgerichte International Elbow Working Group is in 1994 tot de term elleboogdysplasie
(ED) gekomen. Ook Hereditary Elbow Disease of kortweg Elbow Disease zijn overwogen, maar
vanwege het internationaal erkende belang van heupdysplasie en de veronderstelde associatie
daarmee is er uiteindelijk voor elleboogdysplasie gekozen. ED omvat een aantal
ontwikkelingsstoornissen die op zich of in combinatie met elkaar kunnen voorkomen: een losse
processus coronoïdeus (FCP) osteochondrosis (OC) en/of osteochondrosis diseccans (OCD) van de
mediale humeruscondyl, een losse processus anconeus (UAP) en incongruentie (INC) van het
ellebooggewricht in aansluiting met OCD of ten gevolge van een stoornis in de groei van de radius
(Corley et al. 1968; Bedford, 1994).
ED geeft aanleiding tot secundaire osteoarthritis van het ellebooggewricht, eventueel samengaand
met pijn en mankheid. De aandoening begint zich te ontwikkelen tijdens de groei. Na de groeispurt –
die bij de hond optreedt op een leeftijd van 4-6 maanden - treden de eerste symptomen meestal op,
maar ze kunnen zich ook op latere leeftijd manifesteren (Olsson, 1983; Voorhout en Hazewinkel,
1987; Cook en Cook, 2009).
Typische klinische tekenen die kunnen optreden bij ED zijn: het naar buiten draaien van de poot
tijdens het lopen waarbij de elleboog dicht tegen het lichaam gehouden wordt, mankheid, pijnreacties
bij manipulatie (met name tijdens rotatie en hyperextensie), verminderde reikwijdte van flexie en
extensie, crepitatie en gezwollen gewrichten (Rezende et al. 2012). In ongeveer de helft van de
gevallen is ED bilateraal, waarbij dieren - indien beide gewrichten vergelijkbaar aangetast zijn - eerder
een stijve pas tonen dan mankheid. Het is daarom aan te raden beide gewrichten te controleren op de
aandoening (Bedford, 1994; van Ryssen en van Bree, 1997; van Kirberger en Fourie, 1998).
1.2 Prevalentie
Uit een prevalentiestudie op 266 Berner Sennenhonden uitgevoerd tussen 1 januari 2002 en 15 juni
2006 blijkt dat één op de vijf Berner Sennenhonden in België een vorm van ED heeft (Coopman et al.,
2008). Het ras staat ook op 6e plaats in de ranglijst opgemaakt door de Amerikaanse Orthopedic
Foundation for Animals, daar is de prevalentie met
28,3% van de 11685 onderzochte dieren tussen 1974
en 2011 iets hoger. In 2006 lag diezelfde prevalentie
nog op 16% (Coopman et al., 2008). Hieruit blijkt dat
de selectie in de US - die enkel op aanwezigheid van
secundaire letsels gebaseerd is - niet zo succesvol is
geweest. In Zweden zijn fokmaatregelen gebaseerd
op de aanwezigheid van primaire en secundaire
letsels wel succesvol geweest, zoals zichtbaar in
figuur 3 (Swenson et al., 1997; Malm et al., 2008).
Figuur 3: Distributie van Rottweilers (RW) en Berner
Sennen honden (BMD) zonder elleboogdysplasie, in
relatie tot het geboortejaar (Malm et al., 2008).
6
Hiertoe zijn 7963 Berner Sennenhonden waarvan zowel pedigree als elleboogstatus gekend was in
overweging genomen. Volgens deze figuur was 50% van de Berner Sennenhonden aangetast in
1984, in 2002 was dit teruggebracht tot 20%, wat overeenkomt met de prevalentie zoals in België
waargenomen.
Bij de Berner Sennenhond wordt in de meerderheid van de gevallen FCP aangetroffen, ongeveer de
helft daarvan in combinatie met INC. INC komt bij dit ras bijna altijd voor in combinatie met FCP. OCD
is slechts in een klein percentage van de gevallen aangetroffen (Ubbink et all., 1999; Lavrijsen et al.,
2012).
1.3 Overerving
ED is een multifactoriële, polygene aandoening. In het verleden is de hypothese gesteld dat dit
gecontroleerd wordt door 3 dominante genen die het fenotype bepalen op basis van Mendeliaanse
overerving (Corley et al., 1968). Dit onderzoek is echter uitgevoerd bij een beperkt aantal Duitse
Herders en er is geen rekening gehouden met mogelijke milieufactoren. Recenter werd gesuggereerd
dat de afzonderlijke aandoeningen van elleboogdysplasie monogeen zouden kunnen zijn en dat zij
misschien beter onderzocht zouden kunnen worden als verschillende entiteiten (Temwichitr et al.,
2010). Bij familiale clustering voor INC en FCP bij de Berner Sennenhond blijkt ook dat zij
verschillende geassocieerde gemeenschappelijke voorouders hebben en dus waarschijnlijk een
verschillende genetische oorsprong. Het berekende risico voor beide aandoeningen op basis van de
verwantschap met deze gemeenschappelijke voorouders kwam overeen met de waargenomen
gevallen van INC en FCP (Ubbink et al., 1999; Mäki et al., 2002). Dit effect is uitgeschakeld door 174
Berner Sennenhonden geboren tussen 1996 en 2010 met ieder een verschillende overgrootvader te
kiezen voor een genetisch onderzoek naar mogelijk geassocieerde genen en bovendien de
inteeltgraad als bijkomende covarians mee te nemen in de analyse. Er werden 4 single nucleotide
polymorfismen (SNPs) significant geassocieerd met ED op chromosoom (CFA) 11 en 27 zoals
weergegeven in tabel 1. Gesuggereerde kandidaatgenen zijn LMNB1 op CFA11 en WNT10B op
CFA27 (Pfahler en Distl, 2012).
Tabel 1 (Pfahler en Distl, 2012).
7
In Nederland is - aan de hand van radiografiën bij 974 Berner Sennenhonden genomen tussen 2002
tot 2007 - een erfelijkheidsgraad (h²) geschatvan 0,03 (±0,06) voor FCP en 0,10 (±0,07) voor INC. In
Duitsland is bij een studie op 5534 Berner Sennenhonden een h² van 0,59 gevonden voor FCP. ED
als geheel bekeken daarentegen heeft in beide landen een vergelijkbare h² van 0,22 (Mäki et al.,
2002; Hartmann et al., 2010; Lavrijsen et al., 2012). Het is negatief gecorreleerd met OCD van het
schoudergewricht en positief gecorreleerd met heupdysplasie (Mäki et al., 2002, Hartmann et al.,
2010). Hoewel deze positieve correlatie bij de Berner Sennenhond niet steeds significant verschilt van
nul (Malm et al., 2008).
Gelijke expressie van de genen van beide ouders wordt verondersteld, aangezien de
erfelijkheidsgraden niet significant verschillen (Swenson et al., 1997, Mäki et al., 2002). Daarnaast
hebben milieufactoren zoals voeding en beweging ook invloed op het fenotype (Sallander et al, 2006).
Hoewel ad libitum voederen algemeen beschouwd wordt als een risicofactor voor het ontwikkelen van
ED en heupdysplasie (Kasström, 1975, Sallander et al., 2006) blijkt een hoge voedselopname voor
elleboogdysplasie met name ernstiger vormen te veroorzaken, zonder dat het aantal gevallen van ED
significant toeneemt (Kealy et al., 2000). Een hoog vetpercentage in het voeder evenals een relatief
hoog percentage van de opgenomen energie afkomstig uit dit vet zijn significante risicofactoren voor
het ontwikkelen van ED. Dit geldt ook voor een hoog lichaamsgewicht (Hayes et al., 1979, Sallander
et al, 2006), een hoge body condition score (BCS) is bijna significant (Sallander et al., 2006). De
manier waarop een dier beweging krijgt, blijkt van invloed te zijn op het al dan niet ontwikkelen van
ED. Met name korte periodes van intensief bewegen - zoals het achter een bal of stok gegooid door
de eigenaar aan rennen - lijkt een negatieve invloed uit te oefenen (Sallander et al., 2006). Ook het
nesteffect en het fokkereffect dragen bij aan de variatie in fenotype, respectievelijk voor 0,11 (±0.02)
en 0,05 (±0,01) van de variatie (Mäki et al., 2002). Hoewel hier sprake is van confounding.
1.4 Fokadvies
Door fenotypische selectie wordt
getracht de incidentie van ED terug te
brengen. Het meest succesvol is het
fokken met twee niet aangetaste,
onverwante ouderdieren. Fokken met
aangetaste ouderdieren geeft niet alleen
een groter percentage aangetaste
nakomelingen (Guthrie en Pidduck,
1990; Swenson et al., 1997) maar zij
hebben ook de ernstigere vormen van
ED (Tabel 2).
Nog beter is het om daarnaast voor
fenotypisch normale dieren fokwaarden
te bepalen met behulp van de Best
Tabel 2: Prevalentie van elleboog arthrose bij Berner
Sennenhonden geboren in Zweden tussen 1976 en 1989,
ingedeeld volgens elleboogstatus van ouderdieren (Swenson et
al.,1997).
Elbow joint status of
parents
No. of
offspring
% with
arthrosis
% with
marked
arthrosis*
normal x normal 614 31 11
normal x grade-1
arthrosis
363 44 19
normal x marked
arthrosis
216 56 27
arthrosis x arthrosis 91 59 29
normal x unknown 262 40 18
unknown x unknown 228 60 32
unknown x arthrosis 161 51 29
*grade-2 or -3 arthrosis
8
Lineair Unbiased Prediction (BLUP). Dit systeem combineert alle beschikbare informatie van
familieleden en corrigeert voor milieufactoren (Guthrie en Pidduck, 1990; Grøndalen en Lingaas, 1991;
Swenson et al., 1997; Mäki et al., 2002; Malm et al., 2008). Helaas bleek recent de betrouwbaarheid
van de fokwaarden bepaald met behulp van een dergelijk systeem vrij laag te zijn, 1,1% voor ED
zonder FCP en 1,8% voor ED met FCP. Een van de redenen daarvoor zou kunnen zijn dat de eigen
prestatie van de dieren een grote bijdrage levert aan de geschatte fokwaarden, evenals de vrij
uniforme distributie van fokwaarden bij familieleden. Verder bleek er voor ED in vergelijking tot
fenotypische selectie geen voordeel te behalen door te selecteren met behulp van de geschatte
fokwaarden (Hartmann et al., 2012).
2. Heupdysplasie
2.1 Diagnose
Heupdysplasie (HD) is een biomechanische aandoening gekaraktiseerd door gewrichtslaxiteit (HJL-
hip joint laxity) en degeneratieve veranderingen van het gewricht die ontstaan door een abnormale
ontwikkeling van het heupgewricht.
Klinische symptomen zijn mankheid - die met name uitgesproken is na inspanning - en toegenomen
laxiteit van het heupgewricht. Een verminderde bewegelijkheid, pijn en crepitatie kunnen aanwezig
zijn. Een grote meerderheid van honden met heupdysplasie heeft echter minimale tot geen klinische
symptomen (Barr et al., 1987). Hierdoor kunnen fokdieren wel degelijk erfelijk belast zijn met HD en
die genen doorgeven aan hun nakomelingen, ondanks dat zij fenotypisch geen tekenen van
heupdysplasie vertonen (Swenson et al., 1997).
2.2 Prevalentie
Uit een prevalentiestudie op 350 Berner Sennenhonden uitgevoerd tussen 1 januari 2002 en 15 juni
2006 blijkt dat 23% van de Berner Sennenhonden in België een vorm van HD heeft (Coopman et al.,
2008). Het ras staat ook op de 56e plaats in de ranglijst opgemaakt door de Amerikaanse Orthopedic
Foundation for Animals, daar is de
prevalentie met 15,9% van de 16 544
onderzochte dieren tussen 1974 en
2011 wat lager.
Bij de populatie Berner
Sennenhonden in Zweden is er
tussen 1976 en 1989 een daling in
prevalentie gezien van 56% naar
36%, hierbij zijn alle vormen van
heupdysplasie als positief gerekend
Figuur 4: Genetische trend van heupdysplasie (HD) bij Rottweilers (RW)
geboren tussen 1974 en 2001 (n = 14 415) en Berner Sennen honden
(BMD) geboren tussen 1984 en 2002 (n = 8098). Alle gescreende honden
zijn opgenomen. (Malm et al., 2008)
9
en bestond de steekproef uit alle 3197 honden die in die periode geboren en geregistreerd zijn bij de
Zweedse kennel club. Worden enkel de ergere vormen van heupdysplasie - graad twee, drie en vier -
beschouwd, dan is de prevalentie gedaald van 27% naar 20% (Swenson et al., 1997). In Frankrijk is
deze daling vergelijkbaar geweest, in Finland eerder teleurstellend (Genevois et al., 2008; Leppänen
en Saloniemi, 1999; Mäki et al., 2002). Ook de daling in Zweden is niet spectaculair verlopen na 1986,
dit is onder andere te wijten aan de veranderderde methode van gradering (Malm et al., 2008).
Hiervoor werd gecorrigeerd met BLUP en wanneer men de genetische trend bekijkt, wordt er ook na
1986 een duidelijke vooruitgang waargenomen (figuur 4).
2.3 Overerving
Heupdysplasie is een erfelijke, niet congenitale ziekte die vooral veel voorkomt bij grote
hondenrassen. De overerving is multifactorieel en polygeen met aanwijzingen voor een beperkt aantal
hoofdgenen (Mäki et al., 2002; Mäki et al., 2004). Bij sommige hondenrassen is er sprake van een
geslachtspredispositie, maar bij de Berner Sennenhond werd dit niet aangetoond (Swenson et al.,
1997). Het zou kunnen dat de HJL en degeneratieve veranderingen gecontroleerd worden door
verschillende entiteiten, net zoals voor de mens werd gesuggereerd (Wynne-Davies, 1970). Er zijn
recent een aantal positionele kandidaatgenen gesuggereerd, 2 loci die van invloed zouden kunnen
zijn op het degeneratieve aspect ofwel de osteoartritis van het heupgewricht en 4 loci die het
structurele aspect van heupdysplasie zouden kunnen beïnvloeden. Hiervoor werden 721 verschillende
honden onderzocht van 8 verschillende rassen waaronder de Berner Sennenhond (Zhou et al., 2010).
Dit zijn echter andere loci dan diegene die werden geïdentificeerd bij een onderzoek op enkel Berner
Sennenhonden, zie tabel 1. Specifiek voor de Berner Sennenhond zijn er drie SNPs significant
geassocieerd met HD, waarvan twee op CFA14 en één op CFA37. Gesuggereerde kandidaatgenen
zijn PON2 op CFA14 en FN1 op CFA 37 (Pfahler en Distl, 2012).
Erfelijkheidsgraden (h²) vastgesteld aan de hand van verschillende populaties Berner Sennenhonden
variëren van 0,37 (±0,02) in Finland tot 0,26 (±0,01) in Duitsland en 0,42 ± 0,03 in Zwitserland (Mäki et
al., 2002; Malm et al., 2008; Hartmann et al., 2010).
Tabel 3 (Zhou et al., 2010)
10
De expressie van de betrokken genen is afhankelijk van een aantal milieufactoren, namelijk snelle
groei, gewicht, beweging en voeding (Riser et al., 1964; Henricson et al., 1966; Swenson et al., 1997;
Sallander et al, 2006; Silvestre et al, 2007). Een hoge body condition score (BCS) is bijna een
significante risicofactor (Sallander et al., 2006) en een hoge Body Mass Index (BMI) is positief
gecorreleerd aan HD (Frank en Snaps, 2008; Comhaire en Snaps, 2008), ook ad libitum voederen is
een signifcante risicofactor (Kasström, 1975; Kealy et al., 1997; Sallander et al., 2006). Het limiteren
van voedselopname tijdens de groei heeft een positief effect (Kealy et al., 1992; Kealy et al., 1997). Er
is hier wel sprake van confounding aangezien deze factoren het gewicht beïnvloeden of door het
gewicht beïnvloed worden. De manier waarop een dier beweging krijgt, blijkt ook van invloed te zijn op
het al dan niet ontwikkelen van HD. Met name korte periodes van intensief bewegen - zoals het achter
een bal of stok gegooid door de eigenaar aan rennen - lijkt een negatieve invloed uit te oefenen
(Sallander et al., 2006). Ook het nesteffect en het fokkereffect dragen bij aan de variatie in fenotype,
bij de Berner Sennenhond respectievelijk voor 0,04 (±0.01) en 0,04 (±0,01) van de variatie (Mäki et al.,
2002). Hoewel hier opnieuw sprake is van confounding.
Zoals eerder vermeld is heupdysplasie gecorreleerd met elleboogdysplasie (Mäki et al., 2002;
Hartman et al., 2010), maar wordt deze positieve correlatie bij de Berner Sennenhond niet in elke
studie als significant verschillend van nul aangetoond (Malm et al., 2008). Daarnaast is HD in dit ras
ook positief gecorreleerd aan osteochondrosis dissecans van de humeruskop (OCD) (Hartmann et al.,
2010).
2.4 Fokadvies
Door fenotypische selectie
wordt getracht de incidentie
van HD terug te brengen. Het
meest succesvol is het fokken
met twee niet aangetaste,
onverwante ouderdieren (Riser
et al., 1964; Swenson et al.,
1997). Fokken met aangetaste
ouderdieren geeft niet alleen
een groter percentage
aangetaste nakomelingen,
maar zij hebben ook ernstigere
vormen van HD (Tabel 4).
In Zweden moet - om een
Berner Sennenhond te kunnen registreren bij de Swedish Kennel Club (SKC) - de heupstatus van
beide ouderdieren bekend zijn, daarenboven moeten fokdieren sinds 1991 fenotypisch vrij zijn van
HD. In andere landen is dat niet altijd het geval, waardoor het aantal dieren dat gescreend wordt op
HD veel minder hoog is (Genevois et al., 2008). Nog beter zou het zijn om met behulp van de
Tabel 4: Prevalentie van heupdysplasie bij Berner Sennenhonden geboren in
Zweden tussen 1976 en 1988, ingedeeld volgens heupstatus van ouderdieren
(Swenson et al.,1997)
Hip joint status of
parents
No. of
offspring
% with
dysplasia
% with marked
dysplasia*
normal x normal 3374 20 8
Norm al x grade-1 hip
dysplasia
210 29 13
normal x marked hip
dysplasia
17 24 6
hip dysplasia x hip
dysplasia
9 56 33
normal x unknown 321 28 14
unknown x unknown 80 34 16
Hip dysplasia x unknown 19 32 16
*grade-2, -3 or -4 dysplasia
11
beschikbare informatie ook voor fenotypisch normale dieren fokwaarden te bepalen met behulp van
de Best Lineair Unbiased Prediction (BLUP). Dit systeem combineert alle beschikbare informatie van
familieleden en corrigeert voor milieufactoren (Swenson et al., 1997; Leppänen en Saloniemi, 1999;
Mäki et al., 2002; Malm er al., 2008). Dit is belangrijk want zowel leeftijd van screening (Swenson et
al., 1997; Malm et al., 2007) als de aanwezigheid en methode van sedatie voorafgaand aan het
radiologisch onderzoek (Malm et al., 2007) hebben invloed op de fenotypische diagnose. Daarnaast
worden er verschillende graderingssystemen gebruikt waarvoor gecorrigeerd dient te worden
(Coopman et al., 2008, Malm et al., 2008). Helaas bleek recent de betrouwbaarheid van de
fokwaarden bepaald met behulp van dergelijk systeem vrij laag te zijn, 2,8 tot 2,9%, dit kan op
dezelfde manier verklaard worden als voor elleboogdysplasie en ook voor HD geldt dat selectie op
fokwaarden geen voordelen oplevert ten opzichte van fenotypische selectie (Hartmann et al., 2012).
3. Osteochondrosis van het schoudergewricht
3.1 Diagnose
Bij osteochondrosis dissecans (OCD) van het schoudergewricht ontstaan er losse kraakbeenflapjes
ter hoogte van de humeruskop. Door abnormale enchondrale beenvorming verdikt de epifysaire
kraakbeenlaag, met name de chondrocyten in de hypertrofische zone zwellen, waardoor het
kraakbeen verzwakt en er - na minimal trauma - fissuren en flapjes kunnen ontstaan. Er werd vroeger
ook gesproken van osteochondritis dissecans, maar aangezien er geen actieve primaire inflammatoire
reactie optreedt, wordt osteochondrosis als correcter beschouwd (Barrie, 1987; Colnot, 2005; Ytrehus
et al., 2007). Waarschijnlijk wordt de abnormale ontwikkeling veroorzaakt door een defect in de
bloedvoorziening van de groeiplaat, waardoor er ischemische necrose ontstaat (Ekman en Carlson,
1998; Colnot, 2005; Hall et al., 2006; Ytrehus et al., 2007).
Klinische symptomen zijn mankheid, zwelling, verminderde beweeglijkheid en pijn ter hoogte van het
schoudergewricht. Het moment van optreden van de eerste symptomen is meestal niet gelijk aan het
moment van diagnose, maar ligt dichter bij het moment waarop eventuele risicofactoren hun invloed
uitoefenen op het ontwikkelen van OCD. Bij veel chronische ziekten is het moment van het optreden
van de eerste symptomen echter moeilijk vast te stellen. Eigenaren kunnen het moment van optreden
van mankheid echter wel vaak met zekerheid melden, wat interessant is voor het identificeren van
eventuele risicofactoren. Bij het schoudergewricht is de periode van het risico voor het optreden van
OCD relatief lang ten opzichte van de elleboog. Symptomen treden vooral op tussen vier en twaalf
maanden ouderdom. De diagnose wordt in het algemeen iets later gesteld, afhankelijk van de studie
tussen zes en achttien maanden ouderdom ofwel op 11,2 (±4,0) maanden met een variatie van 5 tot
60 maanden (Slater et al., 1991, Nečas et al., 1999). Dit zou te maken kunnen hebben met het feit dat
de groeiplaten van de proximale humerus op een leeftijd van tien tot vijftien maanden sluiten, terwijl
die van de distale humerus sluiten op een leeftijd van vijf tot acht maanden (Slater et al., 1991).
12
3.2 Prevalentie
Bij 38126 honden onderzocht tussen 1989 en 1998 werden 112 gevallen van OCD gevonden; wordt
alleen het schoudergewricht in overweging genomen, waren dit er 85. Dit levert een incidentie van
0,3% op. Wordt enkel de Berner Sennenhond in overweging genomen, dan hadden 2 van de 55
honden aangeboden voor orthopedisch onderzoek aan de universiteit van Brno (Tsjechië) OCD ter
hoogte van het schoudergewricht, wat een incidentie van 3,6% oplevert (Nečas et al., 1999).
Berner Sennenhonden ontwikkelen negen keer waarschijnlijker OCD in het schoudergewricht dan de
gemiddelde hond, althans dat is te concluderen uit de kansbereking uitgevoerd op basis van een
gevallen-controle studie uitgevoerd tussen 1980 en 1988 (Slater et al., 1991). Opgemerkt dient te
worden dat slechts vijf van de 208 gevallen en drie van de 416 controledieren Berner Sennenhonden
waren. Uit een later onderzoek uitgevoerd over een periode van tien jaar - waarbij 1242 honden met
OCD in het schoudergewricht en 6210 controledieren beschouwd werden waarvan 17 gevallen en 6
controledieren Berner Sennenhonden waren – blijkt het relatief risico voor de Berner Sennehond nog
veel hoger te liggen, namelijk op 47,1 (26,4-84,0) (LaFond et al., 2002). Beide studies zijn echter
gebaseerd op te kleine aantallen om betrouwbare conclusies te kunnen trekken.
3.3 Overerving
OCD is een multifactoriële aandoening. De erfeijkheidsgraad (h²) van OCD ter hoogte van het
schoudergewricht - bepaald aan de hand van 1240 gevallen in de loop van 1995 tot 2008 - bij de
Berner Sennenhond is 0,40 (±0,15) (Hartmann et al., 2010). Mannelijke honden hebben twee tot drie
keer meer risico om OCD te ontwikkelen in het schoudergewricht dan vrouwelijke honden (Milton,
1983, Slater et al., 1991, Nečas et al., 1999). Naast de milieuinvloed van het geslacht, hebben ook
snelle groei, anatomische conformatie van het schoudergewricht, trauma en een disbalans in het dieet
invloed op het al dan niet ontwikkelen van OCD (Ytrehus et al., 2007). Een gelimiteerde
voedselopname heeft een gunstige invloed op de preventie van OCD (Kealy et al., 2000).
3.4 Fokadvies
Zoals eerder vermeld is OCD van de humeruskop bij de Berner Sennenhond positief gecorreleerd aan
heupdysplasie (Hartmann et al., 2010). Bijgevolg zal de incidentie van OCD afnemen wanneer er
geselecteerd wordt tegen heupdysplasie. Recent werd er een BLUP opgesteld voor OCD waaruit
bleek dat ondanks een relatief lage betrouwbaarheid van de geschatte fokwaarden, er wel degelijk
een vooruitgang te boeken valt ten opzichte van fenotypische selectie bij gebruik van dergelijk
systeem (Hartmann et al., 2012).
13
4. Craniale kruisband ruptuur
4.1 Diagnose
Een ruptuur van de voorste kruisband treedt voornamelijk op na trauma, vaak is er al sprake van een
verzwakt ligament door degeneratie van de extracellulaire matrix. Deze degeneratieve verandering
wordt ook wel „cranial cruciate ligament disease‟ (CCLD) genoemd. De scheur ontstaat meestal in het
midden van de pees, maar kan ook ter hoogte van de aanhechting en met beenavulsie plaatsvinden
(Bennett et al., 1988; Duval et al., 1999; Griffon, 2010; Comerford et al., 2011).
Klinische symptomen zijn mankheid, pijn, zwelling mediaal van het kniegewricht, effusie, crepitatie en
een abnormale beweeglijkheid van de tibia ten opzichte van de femur ofwel een positieve
schuifladetest. Daarnaast kan de tibia overmatig naar binnen geroteerd worden.
Bij grotere hondenrassen (>15kg) is de gemiddelde leeftijd waarop de scheur van CCL optreedt 5,5
jaar. Bij kleinere rassen is de gemiddelde leeftijd van optreden nog hoger, namelijk 7,4 jaar
(Doverspike et al., 1993). Over het algemeen hebben honden ouder dan 4 jaar een hoger risico op het
ontwikkelen van CCLD (Witsberger et al., 2008).
4.2 Prevalentie
Twintig procent van de honden die op 16
Amerikaanse universiteiten aangeboden
werden vanwege mankheid, werden
gediagnosticeerd met een scheur in de
craniale kruisband (Johnson et al., 1994;
Wilke et al., 2006). Van 3218 honden
gedurende twee jaar aangeboden bij een
orthopedische praktijk werden er 112
gediagnosticeerd met letsels ter hoogte
van hun CCL, dit levert een prevalentie van 3,48% op (Slauterbeck et al., 2004). Uit tabel 5 is af te
leiden dat de het aantal gediagnosticeerde CCLD toegenomen is.
Er is geen geslachtspredispositie vastgesteld voor CCLD bij honden, maar dieren die een
gonadectomie hebben ondergaan hebben significant vaker een ruptuur in de CCL. Honden die meer
dan 22 kg wegen hebben een hogere prevalentie CCL rupturen, bovendien treden de letsels op
jongere leeftijd op. Wanneer dieren daarenboven onderverdeeld werden in het al dan niet ondergaan
hebben van gonadectomie, was dit verschil tussen gewichtsklassen groter voor dieren die wel
gonadectomie hadden ondergaan (Whitehair et al., 1993; Duval et al., 1999; Slauterbeck et al., 2004;
Powers et al., 2005; Witsberger et al., 2008). Afhankelijk van auteur werd bij ongeveer 40% van de
honden gediagnosticeerd met een CCL-ruptuur, gelijktijdig of op een later moment een ruptuur in de
contralaterale CCL gediagnosticeerd (Duval et al., 1999; Powers et al., 2005).
Tabel 5: Prevalentie van CCLD in functie van tijd bij honden
onderzocht op veterinaire universiteiten in Noord-Amerika tussen
1964 en 2003 (Witsberger et al., 2008)
Totaal aantal
honden
Aantal (%) honden met
CCLD
1964-1973 136 383 2470 (1,81%)
1974-1983 324 434 6685 (2,06%)
1984-1993 407 944 11 311 (2,77%)
1994-2003 230 415 11 216 (4,87%)
14
4.3 Overerving
De rasafhankelijke variatie in incidentie van CCLD is een belangrijke indicatie voor erfelijkheid. Bij de
Newfounlander is er een erfelijkheidsgraad van 0,27 vastgesteld, waarbij een recessieve autosomale
overerving met een onvolledige penetrantie voorgesteld werd (Wilke et al., 2006). Er zijn inmiddels
vier microsatellietmerkers op chromosomen 3, 5, 13 en 24 in associatie gebracht met CCLD bij de
Newfoundlander (Wilke et al., 2009).
Bij onder andere de Berner Sennenhonden zijn een aantal microsatellieten geïdentificeerd die
geassocieerd zouden kunnen zijn met collagenopathiën. Dit zou interessant kunnen zijn daar de
samenstelling van het collageen een rol zou kunnen spelen in de pathogenese van CCLD. Bij de
Boxer is er echter geen verband aangetoond tussen deze genen en CCLD (Comerford et al., 2005;
Temwichtr et al., 2007).
4.4 Fokadvies
Daar er een erfelijke grondslag vermoed wordt, is het verstandig om aangetaste dieren te weren uit de
fok, maar dit wordt sterk bemoeilijkt door het laattijdig optreden van de aandoening. Identificatie van
genetische associaties is bijgevolg van fundamenteel belang om de prevalentie van CCLD trachten te
verminderen (Doverspike et al., 1993; Comerford et al., 2011). Aangezien de Berner Sennenhond niet
nadrukkelijk vermeld werd in de hier geconsulteerde literatuur, kan de nadruk bij het uitsluiten van de
fok misschien beter op andere aandoeningen gelegd worden. Maar aangezien honden verkeerdelijk
gediagnosticeerd kunnen worden met heupdysplasie in plaats van CCLD, zou CCLD bij de Berner
Sennenhond een belangrijkere rol kunnen spelen dan gedacht (Powers et al., 2005).
5. Polydactyly
5.1 Diagnose
Polydactylie in de strikte zin van het woord is het aanwezig zijn van meer vingers en of tenen dan
normaal. In het geval van caniene preaxiale polydactylie (PPD) ofwel hubertus- of wolfsklauwen ter
hoogte van de achterhand, zijn de normaal afwezige 1e falangen wel tot ontwikkeling gekomen,
eventueel zijn deze zelfs dubbel aangelegd (Park et al., 2008). Meestal blijft dit beperkt tot de
achterhand. Een uitzondering is de Noorse Lundehond, deze heeft aan elke poot minstens 6 tenen,
waaronder een bewegelijke “duim” aan de voorpoten.
5.2 Prevalentie
Bij bijvoorbeeld de Pyrenese Berghond is de aanwezigheid van hubertusklauwen een gewenst
raskenmerk, waarbij deze aan de achterbenen dubbel aangelegd dienen te zijn en aan de voorbenen
aanwezig mogen zijn in enkele of dubbele vorm. Bij andere honden komt dit occasioneel voor en
wordt dit beschouwd als een normale genetische variatie (Park et al., 2008). Zo ook bij de Berner
Sennenhond waar het echter ongewenst is volgens de rasstandaard.
15
5.3 Overerving
Polydactyly bij de hond is een genetisch heterogeen fenomeen, waarbij er reeds twee betrokken
genen werden geïdentificeerd. Bij de Pyrenese berghond is er een deletie in het Alx-4 allel
aangetoond die in homozygote toestand aanleiding zou geven tot polydactyly (Fondon en Garner,
2004). Maar de overerving op basis van deze deletie gebeurt niet op een simpele Mendeliaanse wijze,
daarnaast is deze deletie niet aangetoond bij andere rassen en lijkt de associatie van PPD met dit gen
bij andere rassen dan de Pyrenese berghond onwaarschijnlijk (Park et al., 2008). Het gen
verantwoordelijk voor het al dan niet ontstaan van polydactyly bij andere hondenrassen is gelegen op
chromosoom 16 (Park et al., 2003). De Sonic hedgehog (Shh) komt tot expressie in het mesenchym
aan de “posterior ofwel post-axiale margin” van het lidmaat in een regio die de “zone van polarisatie
activiteit” (ZPA) genoemd wordt. De expressie van dit gen wordt geregeld door de ZPA regulatoir
sequentie (ZRS), gesitueerd ter hoogte van intron 5 van het LMBR1gen, dat bij zoogdieren dicht bij
het Shh-gen gelegen is (Lettice et al., 2003). ZRS mutanten vertonen daarnaast een ectopische
expressie van Shh ter hoogte van de “anterior ofwel pre-axiale limb bud”, dit is verantwoordelijk voor
het ontstaan van PPD zowel ter hoogte van voor- als achterhand muizen en mensen (Sharpe et al.,
1999, Maas en Fallon, 2005). Deze LMBR1-regio is rijk aan multispecies-bewaarde sequenties (MCS),
bij de hond zijn substitutiemutaties voornamelijk gevonden in de regio voorafgaand aan ZRS maar met
een vergelijkbare functie, deze regio wordt preZRS of pZRS genoemd. De 2 PPD-mutaties in die regio
worden DC-1 en DC-2 genoemd. DC-1 is bij de Sapsaree en de Koreaanse Tosa honden homozygoot
G/G wanneer deze rassen geen polydactyly hebben; wanneer er wel polydactyly aanwezig was waren
zij daarentegen homozygoot A/A of heterozygoot G/A. Bij westerse rassen was deze regio constant
G/G, in tegenstelling tot DC-2. Onaangetaste dieren waren ter hoogte van DC-2 homozygoot G/G en
dieren met polydactyly waren A/A danwel A/G. Er is hier dus sprake van een autosomale, dominante
manier van overerving (Park et al., 2008).
5.4 Fokadvies
Het ontwikkelen van polydactyly zou negatieve pleiotrope effecten kunnen hebben op andere
orgaansystemen. Dit is niet bewezen, maar indien dit het geval is zou selectie tegen polydactyly
kunnen bijdragen aan het eradiceren van aandoeningen bij onder andere de Berner Sennenhond
(Gallis et al., 2001). Het tot expressie komen van pZRS in de olfactorische regio draagt bij aan deze
theorie (Park et al, 2008), het wijst in ieder geval op een pleiotrope werking van het gen maar
bevestigt bovengenoemde negatieve impact geenszins. Het uitsluiten van de fok van dieren met
hubertusklauwen zou volstaan om ze te doen verdwijnen. Maar aanwezige hubertusklauwen worden
regelmatig verwijderd om te voldoen aan de rasstandaard, waardoor het kenmerk in stand gehouden
wordt wanneer deze dieren ingezet worden als fokdier.
16
6. Histiocytosis
6.1 Diagnose
Histiocytaire tumoren zijn tumoren waarbij er
om onbekende redenen een sterke proliferatie
van histiocyten ofwel weefselmacrofagen of
antigeen-presenterende dendritische cellen
optreedt. Histiocytosis bij de Berner
Sennenhond is een systemische, familiale
aandoening die zich op twee manieren kan manifesteren: als zich traag ontwikkelende huidtumoren of
als een agressievere tumor waarbij er zelden huidletsels ontwikkelen, respectievelijk ook wel
“systemische histiocytosis” en “maligne histiocytosis” ofwel “uitgezaaide histiocytaire sarcoma” (HS)
genoemd (Moore, 1984; Moore en Rosin 1986; Affolter en Moore, 2002; Moore et al., 2006; Abadie et
al., 2009).
Bij systemische histiocytosis ontstaan er multipele cutaneuze nodules, papula en plaques op de huid
(voornamelijk ter hoogte van het scrotum en de ledematen), de nasale mucosa en de oogleden. De
letsels zijn slecht omschreven, waarbij de mate van alopecie varieert en jeuk en ulceratie op kunnen
treden. Het is een progressieve, uiteindelijk fataal verlopende aandoening, waarbij de letsels zich
episodisch presenteren. Na het ontstaan van de letsels, regresseren ze langzaam om een zevental
maanden later opnieuw te verschijnen. De ernst van de letsels neemt toe bij elke nieuwe episode.
Metastasering in de andere organen zoals lymfeknopen, milt en beenmerg kunnen optreden (Moore,
1984; Paterson et al., 1995; Affolter en Moore, 2002; Moore et al, 2006; Adabie et al., 2009).
Maligne histiocytosis komt vooral voor bij de Berner Sennenhond en minder frequent bij andere
rassen. Tumoren vormen grote solitaire nodules die een groot deel van het aangetaste orgaan kunnen
beslaan. Primaire tumoren ontstaan ter hoogte van de longen en de milt, waarna deze zich snel
uitbreiden naar lymfeknopen en lever. De huid is meestal niet aangetast. Op het moment van
diagnose is de tumor meestal al uitgezaaid. De ziekte verloopt fataal binnen 6 maanden, de
gemiddelde leeftijd van diagnose is 6 jaar en 6 maanden (2-11 jaar) en het meerendeel van de
diagnoses wordt gesteld tussen een vijf en achtjarige leeftijd (Rosin en Moore, 1986; Affolter en
Moore, 2002; Adabie et al, 2009).
6.2 Prevalentie
In 1984 werd er voor het eerst een serie van 6 cases van HS beschreven bij de Berner Sennenhond.
Alle beschreven patiënten behoorden tot dezelfde familie. In 1986 werden er nog 7 gevallen binnen
diezelfde familie beschreven (Moore, 1984; Moore en Rosin, 1986). De aandoening komt frequenter
voor bij nakomelingen van aangetaste ouderdieren (Padgett et al.,1995). Bij een studie uitgevoerd in
Frankrijk waarbij van 800 onderzochte honden er 327 verwant waren, waarvan er 121 HS hadden en
er 89 vergaander onderzocht konden worden, blijkt dat 70% van de honden met HS eerste of
tweedegraadsverwanten heeft met een bevestigde diagnose van HS. Daarnaast heeft 39% verwanten
17
waarbij een andere kwaadaardige tumor vastgesteld is (Adabie et al., 2009). Verder werd vastgesteld
dat van de 500 Berner Sennenhonden in de VS tussen 1981 en 1993 gediagnosticeerd met een
tumor, histiocytosis 25,4% van de gevallen uitmaakte (Padgett et al., 1995). De prevalentie van HS bij
de Berner Sennenhond wordt geschat tussen de 15 en 25 procent (Affolter en Moore, 2002; Moore et
al, 2006; Fulmer en Mauldin, 2007; Adabie et al., 2009). In Denemarken werd in 2010 - aan de hand
van vragenlijsten waarbij informatie over 812 honden, waarvan 290 overleden, bekomen werd -
vastgesteld dat 13 van de 122 honden overleden ten gevolge van neoplasie aan HS leed, hetgeen
overeenkomt met 10,7% (Nielsen et al., 2010). Elf van de dertien honden waren hierbij afkomstig van
dezelfde pedigree. Opgemerkt dient te worden dat informatie bekomen aan de hand van vragenlijsten
niet altijd even betrouwbaar is. Daarnaast werd slechts 50% van de gevallen van neoplasie
gespecificeerd en kunnen gevallen in deze studie gedefinieerd als huid-, long- of levertumoren
evengoed onderdeel zijn van het ziektebeeld van HS. Tussen mei 2005 en april 2008 zijn er bij de
“Deense veterinaire kanker registratie” 1878 gevallen van neoplasie bij de hond gemeld. Hieruit bleek
dat de Berner Sennenhond een drie keer hoger risico heeft op het ontwikkelen van neoplasie ten
opzichte van het populatiegemiddelde (Brønden et al., 2010).
6.3 Overerving
Het familiale karakter van de aandoening, waarbij er gemeenschappelijke voorouders werden
gevonden, is meermaals aangetoond (Moore, 1984; Moore en Rosin, 1986; Padgett et al., 1995;
Adabie et al., 2009). De erfelijkheid is aangetoond door een analyse van 127 met histiocytosis
gediagnosticeerde Berner Sennehonden in de VS en hun pedigree, daarbij werd een
erfelijkheidsgraad van 0,298 berekend. Autosomale recessieve, dominante en geslachtsgebonden
overerving werden uitgesloten en een polygene manier van overerven werd meermaals voorgesteld
(Padgett et al., 1995; Adabie et al., 2009).
In een recent onderzoek op 475
Berner Sennenhonden uit Noord
Amerika, Frankrijk en Nederland
werd er bij 96% van de dieren
aangetast met HS eenzelfde
haplotype teruggevonden op
chromosoom 11 ter hoogte van
het MTAP (methylthioadenosine
phosphorylase) gen. Deze regio is
geïdentificeerd met behulp van 3
significant geassocieerde SNPs. In
66% van de HS gevallen was het
haplotype in homozygote toestand
aanwezig. Bij niet aangetaste
Berner Sennenhonden is dit
Tabel 6:. Allel frequentie van het haplotype geassocieerd met histiocytaire sarcoma bij de Berner Sennenhond (Shearin et al., 2012)
CA allel frequentie*
% carrying CA allele
Homo-zygoot
Hetero-zygoot
CA afwezig
Alle honden Cases Controles
80 54
96 84
65 24
31 60
4
16
Amerikaans Cases Controles
80 49
95 80
65 18
30 62
5
20
Europees Cases Controles
81 59
96 88
65 30
31 58
4
12
Frans Cases Controles
81 64
97 90
65 39
33 51
2
10
Nederlands Cases Controles
81 56
96 85
66 26
30 60
4
14
*CA = case associated
18
haplotype evengoed aanwezig in 80-90% van de gevallen, maar meestal in heterozygote toestand
(tabel 6). De expressie van MTAP is niet significant veranderd bij dieren die het geassocieerde
haplotype in homozygote toestand hebben, de expressie van twee nabijgelegen tumor suppressor
genen, namelijk CDKN2A en CDKN2B (cyclin-dependent kinase inhibitors 2A en 2B) is echter wel
significant toegenomen. Dit zou erop kunnen wijzen dat de causale mutatie maar in een subset van
het voorgestelde haplotype voorkomt (Shearin et al., 2012). Bij een eerder onderzoek waarbij 101
Berner Sennenhonden en 45 Flatcoated retrievers uit de Verenigde Staten en Frankrijk onderzocht
werden, werden er terugkerende DNA copy number aberraties (CNA) in chromosoom 16 aangetroffen
en naar voren gebracht als een belangrijke locatie voor een mogelijk causale mutatie, daar ze bij de
Berner Sennenhonden in 80,4% en bij de Flat-Coated Retriever in 96,7% van de gevallen van HS
aanwezig waren (Hedan et al., 2011). Daar deze aberraties bij zowel de Flatcoated Retrievers als de
Berner Sennenhond aanwezig waren, zou dit eerder tumor gerelateerd dan ras gerelateerd kunnen
zijn (Hedan et al., 2011). Er zijn in ditzelfde onderzoek meerdere CNAs op verschillende
chromosomen geassocieerd met HS, wat op het polygene karakter van de aandoening wijst. Ook het
voorkomen van polymorfisme ter hoogte van het perforinegen zou een rol kunnen spelen in het
ontwikkelen van HS. Perforine speelt een rol in de celgemedieerde cytotoxiciteit en zou een rol
kunnen spelen in de neoplastische ontaarding van de weefselmacrofagen. Hoewel er geen
significante associatie gevonden werd tussen het veranderde eiwit en HS, kwamen stille mutaties ter
hoogte van het gen frequenter voor bij Berner Sennenhonden met HS. Daarnaast werd gesuggereerd
dat de afwezigheid van een drietal geïdentificeerde SNPs ter hoogte van het perforinegen bij Berner
Sennenhonden gebruikt zou kunnen worden om dieren zonder de aandoening te identificeren (Neta et
al., 2010). Dit onderzoek werd echter op slechts 20 Berner Sennenhonden, waarvan 10 met HS
uitgevoerd, zodat er verder onderzoek nodig is om conclusies te kunnen trekken met het oog op de rol
van verminderde perforine expressie of functie in de pathogenese van HS.
6.4 Fokadvies
Vanwege de hoge gemiddelde leeftijd van diagnose, krijgen veel dieren de kans zich voort te planten
vooraleer zij gediagnosticeerd worden. Zo hadden 40 van de 127 met HS gediagnosticeerde Berner
Sennenhonden in de studie van Padgett en zijn collegae al nakomelingen voortgebracht voordat zij
gediagnosticeerd werden met de aandoening (Padgett et al., 1995). De ziekte elimineren door
selectief te fokken met bepaalde families blijkt bovendien moeilijk, daar bij een pedigree analyse in
een studie op 51 aangetaste Berner Sennenhonden in Zwitserland tussen 1997 en 2003 alle families
aangetast bleken te zijn (Voegeli et al, 2006). Indien blijkt dat de afwezigheid van de SNPs in het
perforinegen inderdaad bruikbaar is om niet aangetaste individuen te identificeren zou dit gebruikt
kunnen worden bij de selectie tegen histiocytosis.
19
Conclusie
Bij de Berner Sennenhond werd een scala aan erfelijke aandoeningen geïdentificeerd. Het beperkt
aantal stamdieren waarmee het ras gestart is, het bestaan van familiale verbanden bij aangetaste
dieren, evenals het veelvuldig gebruik van fokdieren werden aangegeven als belangrijkste redenen
voor erfelijkheid. Om te voorkomen dat de prevalentie van deze aandoeningen in de toekomst verder
of opnieuw toe zal nemen, dient het fokbeleid aangepast te worden. Aangetaste dieren of dieren die
als drager geïdentificeerd zouden kunnen worden, dienen uit de fok geweerd te worden. Selectie op
basis van fenotype is succesvol geweest voor elleboog- en heupdysplasie. Het voorspellen van
fokwaarden met behulp van BLUP leek voor deze aandoeningen geen toegevoegde waarde te
hebben, in tegenstelling tot OCD van het schoudergewricht waar men wel denkt winst te kunnen
boeken ten opzichte van fenotypische selectie. Voor zowel ED als HD werden kandidaatgenen
gesuggereerd specifiek voor de Berner Sennenhond. Indien hun rol in de toekomst bevestigd kan
worden, kunnen er genetische tests ontwikkeld worden om deze aandoeningen verder terug te
dringen. Dit is zeker voor aandoeningen met een multifactiorieel karakter zoals ED en HD heel
interessant.
Naar het voorkomen van craniale kruisband ruptuur is meer onderzoek nodig vooraleer er sluitende
conclusies getrokken kunnen worden met betrekking tot diens belang en eventuele erfelijke grondslag
bij de Berner Sennenhond. Of het bestaan van polydactylie als een erfelijke aandoening of een
normale genetische variatie beschouwd moet worden is open voor discussie. Hoe het ook zij, het is
een ongewenst kenmerk bij de Berner Sennen hond. Fenotypische selectie volstaat om het kenmerk
te elimineren, het chirurgisch verwijderen van hubertusklauwen interfereert hier echter mee.
Daar histiocytosis pas optreedt op latere leeftijd is het onmogelijk om deze aandoening te elimineren
op basis van fenotypische selectie. Er is bovendien geen enkele familie vrij van de aandoening. Het
identificeren van genetische merkers is absoluut noodzakelijk om te kunnen beginnen met selectie
tegen deze aandoening.
Er zijn nog meer aandoeningen bij de Berner Sennenhond waar een erfelijke predispositie
gesuggereerd wordt, maar die niet verder uitgewerkt zijn in deze literatuurstudie. Gezien hetgeen hier
beschreven is, is het zeker nuttig om ook de achtergrond van deze predisposities verder te
onderzoeken. Dit zal in het kader van de tweede Masterproef voortgezet worden.
20
Referentielijst
1. Adabie J., Hédan B., Cadieu E., De Brito C., Devauchelle P., Bourgain C., Parker H.G., Vaysse
A., Margaritte-Jaennin P., Galibert F., Ostrander E.A., André C. (2009). Epidemiology, Pathology,
and Genetics of Histiocytic Sarcoma in the Bernese Mountain Dog Breed. Journal of Heredity 100,
19-27
2. Affolter V.K., Moore P.F. (2002). Localized and disseminated histiocytic sarcoma of dendritic cell
origin in dogs. Veterinary Pathology. 39, 74–83
3. Barr A.R.S., Denny H.R., Gibbs C., (1987). Clinical hip dysplasia in growing dogs: the long-term
results of conservative management. Journal of Small Animal Practice 28, 243–252
4. Barrie H.J. (1987). Osteochondritis dissecans 1887-1987 A centennial look at König‟s memorable
phrase. British Journal of Bone and Joint Surgery 69, 693-695
5. Bedford P.G.C (1994). Control of hereditary elbow disease in pedigree dogs. Journal of Small
Animal Practice 35, 119–122.
6. Bennett D., Tennant B., Lewis D.G., Baughan J., May C., Carter S. (1988). A reappraisal of
anterior cruciate ligament disease in the dog. Journal of Small Animal Practice 29, 275–297.
7. Brønden L.B., Nielsen S.S., Toft N., Kristensen A.T. (2010). Data from the Danish Veterinary
Cancer Registry on the occurrence and distribution of neoplasms in dogs in Denmark. Veterinary
Record 166, 586-590
8. Colnot C. (2005). Cellular and molecular interactions regulating skeletogenesis. Journal of cellular
biochemistry. 95, 688-697
9. Comerford E.J., Tarlton J.F., Innes J.F., Johnson K.A., Amis A.A., Bailey A.J. (2005). Metabolism
and composition of the canine anterior cruciate ligament relate to differences in knee joint
mechanics and predisposition to ligament rupture. Journal of Orthopaedic Research 23, 61-66
10. Comerford E.J., Smith K., Hayashi K. (2011). Update on the aetiopathogenesis of canine cranial
cruciate ligament disease. Veterinary and Comparative Orthopaedics and Traumatology 24, 91-98
11. Cook J.L. en Cook C.R. (2009). Bilateral shoulder and elbow arthroscopy in dog with forelimb
lameness: diagnostic findings and treatment outcomes. Veterinary Surgery 38, 224-232
12. Coopman F., Verhoeven G., Saunders J., Duchateau L., van Bree H. (2008). Prevalence of
hipdysplasia, elbow dysplasia and humeral head osteochondrosis in dog breeds in Belgium. The
Veterinary Record 163, 654-658
13. Corley E.A., Sutherland T.M., Carlson W.D. (1968). Genetic aspects of canine elbow dysplasia.
Journal of the American Veterinary Medical Association 153, 543-547
14. Doverspike M., Vasseur P.B., Harb M.F., Walls C.M. (1993). Contralateral cranial cruciate
ligament rupture: incidence in 114 dogs. Journal of the American Animal Hospital Association 29,
167-170
15. Duval J.M., Budsberg S.C., Flo G.L., Sammarco J.L. (1999). Breed, sex, and body weight as risk
factors for rupture of the cranial cruciate ligament in young dogs. Journal of the American
Veterinary Medical Association 215, 811-814
16. Ekman S., Carlson C.S. (1998). The pathophysiology of osteochondrosis. Veterinary Clinics of
North America-Small Animal Practice 28, 17-32
21
17. Farrell M., Clements D.N., Mellor D., Gemmill T., Clarke S.P., Arnott J.L., Bennett D., Carmichael
S. (2007). Retrospective evaluation of the long-term outcome of non-surgical management of 74
dogs with clinical hip dysplasia. Veterinary Record 160, 506–511.
18. Fédération Cynologique Internationale. Rasstandaard. Internetreferentie: www.fci.be
(geconsulteerd op 13 november 2012)
19. Frank H., Snaps F. (2008). Comparison of two canine registry databases on the prevalence of hip
dysplasia by breed and the relationship of dysplasia with body weight and height. American
Journal of Veterinary Research 69, 330-333
20. Genevois J.-P., Remy D., Viguier E., Carozzo C., Collard F., Cachon T., Maitre P., Fau D. (2008).
Prevalence of hip dysplasia according to official radiographic screening, among 31 breeds of dogs
in France. Veterinary and Comparative Orthopaedics and Traumatology 21, 21-24
21. Gough A., Thomas A. (2004). Breed Predispositions to Disease in Dogs and Cats. Blackwell
Publishing Ltd
22. Griffon D.J. (2010). A review of the pathogenesis of canine cranial cruciate ligament disease as a
basis for future preventive strategies. Veterinary Surgery 39, 399-409
23. Grøndalen J., Lingaas F. (1991). Arthrosis in the elbow joint of young rapidly growing dogs: a
genetic investigation. Journal of Small Animal Practice 32, 460–464
24. Guthrie S., Pidduck H.G. (1990). Heritability of elbow osteochondrosis within a closed population
of dogs. Journal of Small Animal Practice 31, 93-96
25. Hall A.P., Westwood F.R., Wadsworth P.F. (2006). Review of the effects of anti-angiogenic
compounds on the epiphyseal growth plate. Toxicologic Pathology 34, 131-147
26. Hardy R.M, Osborne C.A. (1974). Canine pyometra: pathogenesis, physiology, diagnosis and
treatment of uterine and extra-uterine lesions. Journal of the American Animal Hospital
Association 10, 245–268
27. Hartmann P., Stock K.F., Distl O. (2010). Multivariate genetische analyse der Hüft- un
Ellbogengelendysplasie sowie der Osteochondrose des Schultergelenks beim Berner
Sennenhund. Berliner un Müncher Tierärztliche Wochenschrift 123, 488-495
28. Hartmann P., Stock K.F., Distl O. (2011). Lebensdauer und todesursachen bei Berner
Sennenhunden. Praktische Tierartz 92, 472 -478
29. Hartmann P., Stock K.F., Distl O. (2012). Multivariate Zuchtwertschätzung für Hüft- un
Ellbogengelendysplasie sowie der Osteochondrose des Schultergelenks beim Berner
Sennenhund. Berliner un Müncher Tierärztliche Wochenschrift 125, 432-440
30. Hayes H.M., Selby L.A., Wilson, G.P., Hohn, R.B. (1979). Epidemiologic Observations of Canine
Elbow Disease (Emphasis on Dysplasia). Journal of the American Animal Hospital Association 15,
449-453
31. Hedan B., Thomas R., Motsinger-Reif A., Adabie J., André C., Cullen J., Breen M. (2011).
Molecular cytogenetic characterization of canine histiocytic sarcoma: A spontaneous model for
human histiocytic cancer identifies deletion of tumor suppressor genes and highlights influence of
genetic background on tumor behavior. BioMed Central Cancer 11, artikelnummer 201
22
32. Henricson B., Norberg I., Olssen S-E. (1966). On the etiology and pathogenesis of hip dysplasia: a
comparative review. Journal of Small Animal Practice 7, 673-688
33. Johnson J.A., Austin C., Breur G.J. (1994). Incidence of canine appendicular musculoskeletal
disorders in 16 veterinary teaching hospitals from 1980 through 1989. Veterinary and Comparative
Orthopaedics and Traumatology 7, 56-59
34. Kahn C.M., Editor. The Merck Veterinary manual, 10e editie (2012). Geraadpleegd via Unbound™
Mobile platform.
35. Kasström H. (1975). Nutrition, weight gain and development of hip dysplasia. An experimental
investigation in growing dogs with special reference to the effect of feeding intensity. Acta
Radiologica Supplementum. 344, 135–79
36. Kealy R.D., Olsson S.-E., Monti K.L., Lawler D.F., Biery D.N., Helms R.W., Lust G., Smith G.K.
(1992). Effects of limited food consumption on the incidence of hip dysplasia in growing dogs.
Journal of the American Veterinary Medical Association 201, 857-863.
37. Kealy R.D., Lawler D.F., Ballam J.M., Lust G., Smith G.K., Biery D.N., Olsson S.E. (1997). Five-
year longitudinal study on limited food consumption and development of osteoarthritis in
coxofemoral joints of dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 210, 222-225.
38. Kirberger, R.M. en Fourie, S.L., 1998. Elbow dysplasia in the dog: pathophysiology, diagnosis and
control. Journal of the South African Veterinary Association 69 (2), 43-54
39. LaFond E., Breur G.J., Austin C.C. (2002). Breed susceptibility for developmental orthopedic
diseases in dogs. Journal of the American Animal Hospital Association 38, 467-477
40. Lang J., Busato A., Baumgartners D, Flückiger M., Weber U.Th. (1998). Comparison of two
classification protocols in the evaluation of elbow dysplasia in the dog. Journal of Small Animal
Practice 39,169-174
41. Lavrijsen I.C.M., Heuven H.C.M., Voorhout G., Meij B.P., Theyse L.F.H., Leegwater P.A.J.,
Hazewinkel H.A.W. (2012). Phenotypic and genetic evaluation of elbow dysplasia in Dutch
Labrador Retrievers, Golden Retrievers, and Bernese Mountain dogs. The Veterinary Journal 193,
486–492
42. Leppänen M., Saloniemi H., (1999). Controling canine hip dysplasia in Finland. Preventive
Veterinary Medicine 42, 121-131
43. Maas S.A., Fallon J.F. (2005). Single base pair change in the long-range Sonic hedgehog limb-
specific enhancer is a genetic basis for preaxial polydactyly. Developmental dynamics 22, 345-348
44. Mäki K., Groen A.F., Liinamo A.E., Ojala M. (2002). Genetic variances, trends and mode of
inheritance for hip and elbow dysplasia in Finnish dog populations. Animal Sciene 75, 197-207
45. Mäki K., Janss L.L.G., Groen A.F., Liinamo A.-E., Ojala M. (2004). An indication of major genes
affecting hip and elbow dysplasia in four Finnish dog populations. Heredity 92, 402–408.
46. Malm S., Fikse W.F., Danell B., Strandberg E. (2008). Genetic variation and genetic trends in hip
and elbow dysplasia in Swedish Rottweiler and Bernese Mountain dog. Journal of Animal
Breeding and Genetics 125, 403-412.
23
47. Malm S.,Strandberg E., Danell B., Audell L., Swenson L., Hedhammar A., (2007). Impact of
sedation method on the diagnosis of hip and elbow dysplasia in Swedish dogs. Preventive
Veterinary Medicine 78, 196-209
48. Milton J.L. (1983). Osteochondritis dissecans in the dog. The Veterinary Clinics of North America.
Small Animal Practice 13, 117-134
49. Moore P.F. (1984). Systemic histiocytosis of Bernese mountain dogs. Veterinary Pathology 21,
554-63
50. Moore P.F., Rosin A. (1986). Malignant histiocytosis of Bernese mountain dogs. Veterinary
Pathology 23, 1-10
51. Moore P.F., Affolter V.K, Vernau W. (2006). Canine hemophagocytic histiocytic sarcoma: a
proliferative disorder of CD11d+ Macrophages. Veterinary Pathology 43, 632-645
52. Nečas A., Dvořăk M., Zatloukal J. (1999). Incidence of osteochondrosis in dogs and it‟s late
diagnosis. Acta Veterinaria Brno 68, 131-139
53. Neta M., Wen X., Moore P.F., Bienzle D. (2010). Structure and sequence variation of the canine
perforin gene. Veterinary immunology and Immunopathology 133, 314-320
54. Nielsen L., Andreasen S.N., Andersen S.D., Kristensen A.T. (2010). Malignant histiocytosis and
other causes of death in Bernese mountain dogs in Denmark. Veterinary Record 166, 199-202
55. Naturhistorisches museum der burgergemeinde Bern. Internetreferentie:
http://www.nmbe.ch/research/vertebrates/research/kynologie/swiss-dog-breeds/bernese-
mountain-dog (geconsulteerd op 30 januari 2013)
56. Norwegian Lundehund Association of America. Internetreferentie: http://nlaainc.com
(geconsulteerd op 14 januari 2013)
57. Olsson, S.E. (1983). The early diagnosis of fragmented coronoid process and osteochondrosis
dissecans of the canine elbow joint. Journal of the American Animal Hospital Association 19, 616-
626
58. Orthopedic Foundation for animals. Hip dysplasia statistics, elbow dysplasia statistics.
Internetreferentie: www.offa.com (geconsulteerd op 24 oktober 2012)
59. Padgett G.A., Madewell B.R., Keller E.T., Jodar L., Packard M. (1995). Inheritance of histiocytosis
in Bernese mountain dogs. Journal of Small Animal Practice 36, 93-98
60. Paterson S., Boydell P., Pike R. (1995). Systemic histiocytosis in the Bernese mountain dog.
Journal of Small Animal Practice 36, 233-236
61. Pfahler S., Distl O. (2012). Identification of Quantitative Trait Loci (QTL) for Canine Hip Dysplasia
and Canine Elbow Dysplasia in Bernese Mountain Dogs. PLOS ONE 7, artikelnummer e49782
62. Powers M.Y., Martinez A.S., Lincoln J.D., Temple C.J., Arnaiz A. (2005). Prevalence of cranial
cruciate ligament rupture in a population of dogs with lameness previously attributed to hip
dysplasia: 369 cases (1994–2003). Journal of the American Veterinary Medical Association 227,
1109-1111
63. Rezende C.M.F., Melo E.G., Malm C., Gheller V.A. (2012). Arthroscopical treatment of elbow joint
disease. Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária e Zootecnia 64, 9-14
24
64. Riser W.H., Cohen D., Lindqvist S., Mansson J., Chen S. (1964). Influence of Early Rapid Growth
and Weight Gain on Hip Dysplasia in the German Shepherd Dog. Journal of the American
Veterinary Medical Association 145, 661-668
65. Rosin A, Moore P, Dubielzig R. (1986). Malignant histiocytosis in Bernese Mountain dogs. Journal
of the American Veterinary Medical Association 188, 1041–1045
66. Sallander M.H., Hedhammar Å., Trogen M.E.H. (2006). Diet, Exercise, and Weight as Risk
Factors in Hip Dysplasia and Elbow Arthrosis in Labrador Retrievers. Journal of Nutrition 136,
2050-2052.
67. Sargan, D.R. (2004). IDID: inherited diseases in dogs: web-based information for canine inherited
disease genetics. Mammalian Genome 15, 503-6
68. Sharpe J., Lettice L.; Hecksher-Sorensen J., Fox M., Hill R., Krumlauf R. (1999). Identification of
sonic hedgehog as a candidate gene responsible for the polydactylous mouse mutant. Current
Biology 9, 98-100
69. Shearin A.L., Hedan B., Cadieu E., Erich S.A., Schmidt E.V., Faden D.L., Cullen J., Adabie J.,
Kwon E.M., Gröne A., Devauchelle P., Rimbault M., Karyadi D.M., Lynch M., Galibert F., Breen
M., Rutteman G.R., André C., Parker H.G., Ostrander E.A. (2012). The MTAP-CDKN2A locus
confers susceptibility to a naturally occurring canine cancer. Cancer Epidemiology, Biomarkers
and Prevention 21, 1019-1027
70. Silvestre, A.M., Ginja, M.M., Ferreira, A.J., Colaco, J., 2007. Comparison of estimates of hip
dysplasia genetic parameters in Estrela mountain dog using linear and threshold models. Journal
of Animal Science 85, 1880–1884.
71. Slater M.R., Scarlett J.M., Kaderly R.E., Bonnett B.N. (1991). Breed, gender and age as risk
factors for canine Osteochondritis Dissecans. Veterinary and Comparative Orthopaedics and
Traumatology 4, 100-106.
72. Slauterbeck J.R., Pankratz K., Xu K.T., Bozeman S.C., Hardy D.M. (2004). Canine
ovariohysterectomy and orchiectomy Increases the prevalence of ACL injury. Clinical orthopeadics
and related research 429, 301-305
73. Swenson L, Audell L, Hedhammar A (1997). Prevalence and inheritance of and selection for
elbow arthrosis in Bernese mountain dogs and Rottweilers in Sweden and benefit:cost analysis of
a screening and control program. Journal of the American Veterinary Medical Association 210,
215-221
74. Swenson L, Audell L, Hedhammar A (1997). Prevalence and inheritance of and selection for hip
dysplasia in seven breeds of dogs in Sweden and benefit:cost analysis of a screening and control
program. Journal of the American Veterinary Medical Association 210, 207-214
75. Temwichitr J, Leegwater P.A.J., Hazewinkel H.A.W. (2010). Fragmented coronoid process in the
dog: A heritable disease. The Veterinary Journal 185, 123-129
76. Temwichtr J., Hazewinkel H.A., van Hagen M.A., Leegwater P.A.J. (2007). Polymorphic
microsatellite markers for genetic analysis of collagen genes in suspected collagenopathies in
dogs. Journal of Veterinary Medicine 54, 522–526
25
77. Ubbink G.J., Hazewinkel H.A.W., Van den Broek J., Rothuizen, J. (1999). Familial clustering and
risk analysis for fragmented coronoid process and elbow joint incongruity in Bernese Mountain
Dogs in the Netherlands. American Journal of Veterinary Research 60, 1082-1087
78. Van Ryssen B., van Bree H. (1997). Arthroscopic findings in 100 dogs with elbow lameness.
Veterinary Record 140, 360-362
79. Vezzoni A., Dravelli G., Corbari A., De Lorenzi M., Cirla A., Tranquilo V. (2005). The early
diagnosis of canine hip dysplasia. The European Journal of Companion Animal Practice 15, 173–
184
80. Voegeli E., Welle M., Hauser B., Dolf G., Flückiger M. (2006). Histiocytic sarcoma in the Swiss
population of Bernese mountain dogs: a retrospective study of its genetic predisposition.
Schweizer Archiv für Tierheilkunde 148, 281-288
81. Voorhout G., Hazewinkel H.A. (1987). Readiographic evaluation of the canine elbow joint with
special reference to the medial coronoid process. Veterinary Radiology 28, 158-165
82. Whitehair J.G., Vasseur P.B., Willits N.H. (1993). Epidemiology of cranial cruciate ligament rupture
in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 203, 1016-1019
83. Wilke V.L., Conzemius M.G., Kinghorn B.P., Macrossan P.E., Cai W., Rothschild M.F. (2006).
Inheritance of rupture of the cranial cruciate ligament in Newfoundlands. Journal of the American
Veterinary Medical Association 228, 61–64
84. Wilke V.L., Zhang S., Evans R.B., Conzemius M.G., Rothschild M.F. (2009). Identification of
chromosomal regions associated with cranial cruciate ligament rupture in a population of
Newfoundlands. American Journal of Veterinary Research 70, 1013–1017
85. Witsberger T.H., Villamil J.A., Schultz L.G., Hahn A.W., Cook J.L. (2008). Prevalence of and risk
factors for hip dysplasia and cranial cruciate ligament deficiency in dogs. Journal of the American
Veterinary Medical Association 232, 1818–1824
86. Wynne-Davies R. (1970). Acetabular dysplasia and familial joint laxity: two etiological factors in
congenital dislocation of the hip: A review of 589 patients and their families. Journal of Bone and
Joint Surgery 52, 704-716
87. Zhou Z., Sheng X., Zhang Z, Zhao K., Zhu L., Guo G., Friedenberg S.G., Hunter L.S.,
Vandenberg-Foels W.S., Hornbuckle W.E., Krotscheck U., Corey E., Moise N.S., Dykes N.L.,Li J.,
Xu S., Du L., Wang Y., Sandler J., Acland G.M., Lust G., Todhunter R.J. (2010). Differential
Genetic Regulation of Canine Hip Dysplasia and Osteoarthritis. PLOS ONE 5, artikelnummer
e13219
Top Related