Download - FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

Transcript
Page 1: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS

Aantal woorden: <8628>

Ann Biscop 01607569

Promotor: Prof. Dr. Koen Chiers

Promotor: Bert de Jonge

Onderdeel van de Masterproef voorgelegd voor het behalen van de graad master in de diergeneeskunde

Academiejaar: 2018 – 2019

Page 2: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

2

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de

juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze

masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of

verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de

masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de

masterproef.

Page 3: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

3

Voorwoord

Ik wil allereerst graag mijn promotor, Prof. Dr. Koen Chiers, bedanken voor zijn kostbare tijd en

geduld. Uw deur stond steeds open wanneer ik vragen of opmerkingen had. Ik apprecieer echt

enorm uw begrip voor mijn situatie en de tijd die u last-minute vrijmaakte om mijn masterproef

toch nog zo snel mogelijk na te lezen.

Daarnaast wil ik graag mijn medestudenten, waarvan enkelen ondertussen toch wel bijna familie

te noemen zijn, bedanken voor de steun en het meedenken waar nodig. Natuurlijk ben ik hen

eveneens dankbaar voor de ontspanning en leuke momenten tijdens onze studiejaren.

Tot slot ben ik mijn mama en zus heel dankbaar om er steeds voor mij te zijn, zowel in het kader

van mijn studie als voor andere zaken. Ik zou niet staan waar ik nu sta zonder jullie

onvoorwaardelijke liefde en steun.

Page 4: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

4

VOORWOORD

INHOUDSOPGAVE

SAMENVATTING EN KEY WORDS……………………………...………………………………..…p.5

INLEIDING…………………….……..……………...……………………………………….…….……p.6

LITERATUURSTUDIE………………………...………………………………….…………….………p.7

1. ETIOLOGIE………………………………….……………………………………………….…p.7 2. EPIDEMIOLOGIE………………………………....……………………………………………p.7 3. PATHOGENESE…………………….…………………………………………………………p.9

i. FECV……………………..……………………………………………………….…….p.9 ii. FIPV……………………..………………………………………………………………p.9

4. IMMUNITEIT…………………………………………………………………………………..p.11 5. SYMPTOMATOLOGIE………………………………………………………….……………p.12

i. Natte vorm……………………………………………………………………….……p.12 ii. Droge vorm…………..……………………………………………………….…..…..p.13

6. DIAGNOSTIEK……………………..…………………………………………………………p.14 I. Historiek…………………….……………………………………………………….……..p.15

II. Directe testen………………….……………………………………………….….………p.15

III. Indirecte testen………………….………………………………………………..….……p.19

i. Bloedonderzoek……………………………………………………………………p.19

ii. Analyse exsudaat……………………….…………………………………………p.20

iii. Analyse cerebrospinaal vocht………….……………………….……….………p.20

vi. Echografie abdomen……………………….……………………………….…….p.21

7. BEHANDELING…………………………………..…………………………….…….………p.22 i. Antivirale medicatie……………………….…………………………………….……p.22 ii. Anti-inflammatoire en immunosuppressieve medicatie………………………….p.23

iii. Niet-specifieke immunostimulerende medicatie…………………………………..p.23 8. PREVENTIE………….…………………………………………………………..……………p.24

I. Management……..……………..…………………………………………………………p.24 II. Vaccinatie…..…………………….…………………………………………………….…p.24

9. PROGNOSE…………………………..………………………………………………………p.25 10. DISCUSSIE……………………………...…………………………………………….………p.26 11. REFERENTIELIJST………………………..………………………………………..……….p.28

Page 5: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

5

SAMENVATTING

Feliene Infectieuze Peritonitis (FIP) is één van de meest voorkomende doodsoorzaken bij jonge katten. De diagnosestelling van FIP, met behulp van strikt minimaal invasieve technieken, is helaas alles behalve evident. Tot op heden kan een concrete diagnose enkel gesteld worden na histopathologisch onderzoek in combinatie met immunohistochemie of immunofluorescentie. Indien het de natte vorm van FIP betreft, kan op een weinig invasieve manier effusie bekomen worden voor verder onderzoek. Maar wanneer het echter gaat om de droge vorm, wordt het bekomen van stalen direct een hele uitdaging. Wanneer men geen definitieve diagnose kan stellen, kan op basis van het signalement, de anamnese, bloedonderzoeken, analyse van eventuele effusies en medische beeldvorming meestal wel een vermoeden gesteld worden.

Naast het gebrek aan diagnosestelling, zijn eveneens de behandeling en preventie van FIP nog steeds het onderwerp van talrijke onderzoeken. Momenteel is er nog geen curatieve behandeling ter beschikking voor FIP. Het verbeteren van de klinische toestand en eventueel verlengen van de levensduur, zijn momenteel de enige therapiemogelijkheden. Verschillende types medicatie worden onderzocht, waarvan enkelen in vitro beloftevolle resultaten tonen. Doch blijken de resultaten in vivo zeer zelden even optimistisch. De weg naar een curatief middel voor FIP lijkt nog lang. Indien het exacte mechanisme achter de mutatie opgehelderd zou worden, kan dit hopelijk helpen in de zoektocht naar een efficiënte behandeling.

Key words: FIP – diagnose – kat – preventie – therapie

Page 6: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

6

Inleiding

Feliene infectieuze peritonitis (FIP) is één van de meest voorkomende doodsoorzaken bij jonge katten en werd voor het eerst opgemerkt in de jaren ’50 (Feldmann en Jortner, 1964). In 1978 werd het feliene infectieuze peritonitisvirus (FIPV), dat ontstaat na mutatie vanuit het Felien Enterisch Coronavirus (FECV), als etiologisch agens voor deze aandoening geïdentificeerd (Herrewegh et al., 1995). In tegenstelling tot andere Coronavirussen, beschikt het Felien Coronavirus (FCoV) over verschillende immuno-evasiemechanismen, waardoor het kan persisteren indien de immuniteit niet voldoende optreedt. FIP wordt beschreven bij verschillende soorten katachtigen en kent een mondiale verspreiding. Tot op de dag van vandaag is de pathogenese nog niet volledig gekend, waardoor er nog geen curatieve medicatie kon ontwikkeld worden, noch een werkzaam vaccin (Pedersen, 2009).

Niet elke infectie met FECV zal leiden tot het ontstaan van FIPV, noch zal elke ontwikkeling van FIPV resulteren in FIP. Dit laatste wordt voornamelijk gezien wanneer een zwakke cellulaire en sterke humorale immuniteit optreden (Pedersen, 2009). Indien de kat FIP ontwikkelt, kan de aandoening zich presenteren op twee manieren. De natte vorm wordt het meest frequent gezien en is eveneens het gemakkelijkst te herkennen is. De droge vorm komt minder vaak voor en is moeilijker te diagnosticeren. De symptomatologie van beide vormen vindt zijn oorzaak enerzijds in het ontstaan van vasculitis en anderzijds in pyogranuloomvorming ter hoogte van verschillende organen.

Vele pogingen werden reeds ondernomen om diagnosetechnieken voor FIP te ontwerpen. Maar tot op de dag van vandaag is er nog steeds geen diagnostische test die een strikt onderscheid kan maken tussen de aanwezigheid van FCoV en FIPV. Wel kan aan de hand van de historiek en verschillende onderzoeksmethoden een sterk vermoeden gesteld worden van FIP (Dunbar et al., 2018).

Naast de diagnostiek, zijn ook de behandeling en preventie het onderwerp van talrijke onderzoeken, met wisselend succes. Veel geneesmiddelen tonen in vitro veelbelovende resultaten, maar blijken in de praktijk ofwel toxisch ofwel minder werkzaam dan in experimentele omstandigheden (Hartmann en Ritz, 2008). Tot op heden werd enkel het effect aangetoond van ondersteunende medicatie, die kwaliteit van het leven tijdelijk verbetert. Een volledig curatief effect van medicatie die het verloop van de ziekte kan beïnvloeden, werd nog niet bewezen (Hartmann en Ritz, 2008).

Vermits het FECV endemisch aanwezig is in bijna alle multi-kat huishoudens en een curatieve behandeling nog niet aan de orde is, ligt de focus van vele experimenten op het ontwikkelen van een werkzaam vaccin. Momenteel is er één werkzaam vaccin op de markt gebracht, dat kan worden toegediend op de leeftijd 16 en 19 weken. Het nadeel van dit vaccin is dat het uitsluitend bescherming kan bieden aan seronegatieve kittens en dat de meeste kittens op de leeftijd van 16 weken reeds in contact zijn gekomen met het FCoV (Pedersen, 2009).

Page 7: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

7

1. Etiologie

Het feliene coronavirus (FCoV) is een positief-strengig RNA virus met een envelop. Het FCoV wordt onderverdeeld in 2 serotypes (Benetka et al., 2004; Rottier et al., 2005; Tekes et al., 2012; Takano et al., 2015). Ongeveer 70-95% van de isolaten behoren tot het eerste serotype, het serotype I (Kummrow et al., 2005; Nauwynck, 2016). Het serotype II is een recombinant van het FCoV serotype I en het caniene coronavirus (Dewerchin et al., 2006). Zowel het serotype I als II kunnen verder opgedeeld worden in 2 biotypes, met name het Feliene Enterische Coronavirus (FECV) en het Feliene Infectieuze Peritonitis Virus (FIPV). Beide biotypes resulteren in zeer uiteenlopende ziektebeelden. Terwijl het FECV slechts een milde enteritis veroorzaakt bij voornamelijk jonge kittens, kan het FIPV leiden tot een letale feliene infectieuze peritonitis (FIP) (Addie et al., 2003; Kipar et al., 2005; Riemer et al., 2016). Het FIPV ontstaat uit een mutatie vanuit het FECV. Een belangrijk onderscheid tussen het FECV en de andere Coronavirussen is dat het FECV immuno-evasief is. Hoewel het FECV in de meeste gedomesticeerde en niet-gedomesticeerde kattenpopulaties endemisch is, ontwikkelt minder dan 10% van de seropositieve katten FIP (Drechsler et al., 2011; Pedersen, 2014).

2. Epidemiologie

Het Feliene Coronavirus (FCoV) is een zeer besmettelijk virus dat wereldwijd voorkomt in bijna alle kattenpopulaties (Pedersen et al., 1981; 2004). Er is echter wel een grote variabiliteit in de prevalentie tussen verschillende kattenpopulaties. De transmissie van FECV gebeurt horizontaal, meestal van adulte katten naar kittens, door orale opname van met feces gecontamineerde partikels (Drechsler et al., 2011; Pedersen, 2014b). Geïnfecteerde katten zullen na een week het virus beginnen uitscheiden. De periode van uitscheiding varieert van 2 tot 10 maanden (Pedersen et al., 1981). Een serologische studie van UC Davis (California) beschreef een seroprevalentie van 20% bij huiskatten, tegen 87% bij raskatten in fokkerijen (Pedersen et al,. 1967). Het virus leidt meestal tot een asymptomatische infectie, die kan persisteren in bepaalde individuen. Sommige katten kunnen tot 10 jaar lang of zelfs langer seropositief blijven.

Soms muteert het FCoV tot het Feliene infectieuze peritonitis virus (FIPV), wat een fatale systemische immuun-gemedieerde aandoening tot gevolg heeft. Hoewel het FCoV zeer besmettelijk is en een hoge prevalentie heeft, ontwikkelt slechts 5 tot 12% van de geïnfecteerde katten Feliene Infectieuze Peritonitis (FIP) (Pedersen et al., 1967; Herrewegh et al., 1997; Pedersen, 2014b)). De ontwikkeling van FCoV naar FIPV is ten heden nog steeds onvoorspelbaar, toch zijn enkele risicofactoren gekend. Jonge, mannelijke intacte katten lopen het meeste risico om FIP te ontwikkelen na een infectie met FCoV (Drechsler et al., 2011). Androgenen blijken een invloed te hebben op cel-gemedieerde immuniteit, door hun effect op de T-cel functionaliteit. Het risico om FIP te ontwikkelen na een FCoV infectie daalt tot 4% wanneer katten de leeftijd van 3 jaar bereiken (Addie en Jarrett., 1995). FIP wordt voornamelijk gezien bij raskatten jonger dan 2 jaar, met een piek tussen 6 en 18 maanden (Benetka et al., 2004; Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016).

Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang regio of land. De Abyssijn, de Bengaal, de Birmaan, de Himalaya kat, de Ragdoll en de Rex blijken hiervoor gepredisponeerd (Pesteanu-Somogyi et al., 2006). De oorzaak van het verhoogde risico op het ontwikkelen van FIP zou volgens andere auteurs meer in een bepaalde bloedlijn van een ras liggen, dan in het ras zelf (Pedersen et al., 2009).

Page 8: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

8

Een mogelijke theorie hierover stelt dat de mate van inteelt zou leiden tot een hogere incidentie van FIP (Drechsler et al., 2011). Een verminderde heterozygotie zou de resistentie van de katten tegen mutaties verlagen. Hetzelfde fenomeen werd waargenomen bij jachtluipaarden (Heeney et al., 1990). Enkele jaren geleden werden jachtluipaarden intensief bejaagd, waardoor de populatie enorm verkleinde. Bijgevolg werd hun genoom veel homogener, waarna een hogere incidentie van FIP werd gezien.

De immuniteit is eveneens een belangrijke factor in het voorkomen van FIP. Katten met hoge antistoffentiters of dieren die continu blootgesteld worden aan persistente uitscheiders hebben

een hoger risico op het ontwikkelen van FIP.Daarnaast hebben katten met

immunosuppressieve aandoeningen, zoals FeLV of FIV, eveneens een hoger risico op het ontwikkelen van FIP na besmetting met FCoV (Foley et al., 1997; Hardy et al., 1982). Een mogelijke theorie hierover stelt dat de immunosuppressie door een FIV-infectie de evolutie en selectie van FIP mutanten kan bevorderen. De oorzaak hiervan ligt in de verhoogde replicatie

van FECV en de lagere capaciteit van het individu om mutant-virussen te overwinnen.Tot slot

blijkt stress, door het onderdrukken van de immuniteit, ook een grote rol te spelen in het ontwikkelen van FIP (Kass et Dent, 1995; Pedersen, 2009). Het verhuizen naar een nieuwe omgeving, een te hoge populatiedensiteit of het ondergaan van een chirurgie kunnen de kans op het ontwikkelen van FIP vergroten (Pedersen, 2014b). Dit zou deels een verklaring kunnen zijn waarom FIP vaker voorkomt bij raskatten, daar deze in catteries meer frequent in stress-situaties verkeren.

Ondanks de theorie dat FIPV zich uitsluitend zou ontwikkelen in individuele katten vanuit het FECV, wordt toch soms gesproken van FIP-uitbraken. Men spreekt van een FIP-uitbraak wanneer meer dan 10% van een kattenpopulatie FIP ontwikkelt. Verschillende factoren worden beschreven die geassocieerd zijn met uitbraken (Mullin, 2009; Hurley, 2011). Deze factoren worden opgedeeld in drie grote groepen. De eerste groep bestaat uit gastheer-gerelateerde factoren, zoals de leeftijd bij blootstelling, het geslacht en de bloedlijn. Dan zijn er eveneens de virus-gerelateerde factoren, hiertoe behoren het type virus, de replicatiesnelheid ter hoogte van de darmen en de neiging tot mutatie naar FIP. Tot de laatste groep behoren de omgeving-gerelateerde factoren, met onder andere de mate en duur van de blootstelling aan FECV.

Page 9: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

9

3. Pathogenese

Felien Enterisch Coronavirus

Zoals hierboven vermeld, ontstaat het FIPV als mutant uit het FECV. De transmissie van FECV gebeurt horizontaal via een fecaal-orale route. Excretie van het virus start vanaf 7 dagen na infectie (Nauwynck, 2016). De periode van uitscheiding is individu-afhankelijk en wordt beïnvloed door verschillende factoren. Het FECV vermeerdert ter hoogte van de oropharynx, de darm, de Peyerse platen en de drainerende lymfeknopen. Dit resulteert in het uitscheiden van het virus in de faeces. De replicatie ter hoogte van de enterocyten veroorzaakt mogelijks destructie van de dunnedarmvilli, waardoor enteritis symptomen kunnen opgemerkt worden. Meestal is de infectie echter mild en worden geen of weinig klinische tekenen waargenomen (Pedersen 1987; Nauwynck, 2016). Wanneer de werking van het immuunsysteem echter verstoord wordt, kan het virus persisteren ter hoogte van de oropharynx en de Peyerse Platen. In dit laatste geval kan het FECV blijven vermenigvuldigen, waardoor de kans op mutaties stijgt. Ten gevolge van deze mutaties kan het tropisme van het FECV voor mature intestinale epitheelcellen veranderen naar een tropisme voor monocyten en macrofagen. Het virus kan op die manier via een cel-geassocieerde viremie doorheen het lichaam verspreiden en ter hoogte van lymfoïde weefsels andere macrofagen en monocyten infecteren. Wanneer dit stadium wordt bereikt, is er sprake van FIPV (zie fig.1) (Herrewegh et al., 1995; Dewerchin et al., 2005; Pedersen et al., 2012).

Felien Infectieus Peritonitis Virus

FIPV ontwikkelt zich binnen een besmet individu vanuit het FECV, zoals hierboven beschreven staat. Algemeen wordt aangenomen dat het FIPV niet horizontaal wordt overgedragen tussen katten onderling. Een met FIPV geïnfecteerde leukocyt moet adhereren aan weefselcellen om het virus door te kunnen geven. De geïnfecteerde cellen hebben een tropisme voor bloedvaten ter hoogte van de serosae, hiertoe behoren eveneens de choroidea ter hoogte van het ruggenmerg en het oog. Bij het verlaten van de bloedbaan, kan een vasculitis ontstaan. Deze vasculitis kan leiden tot exsudaatvorming op de plaats van uittreden, bijgevolg wordt in dit geval van de exsudatieve/natte vorm van FIP gesproken. Vervolgens ontstaan pyogranulomen, met daarrond een duidelijke hyperemie om de infiltratie van monocyten te vergemakkelijken. Deze granulomen kunnen zich bevinden ter hoogte van de lever, nieren, darmen, het omentum, de milt, longen, het centraal zenuwstelsel, de ogen en lymfeknopen (Hébert, 2006; Drechsler et al., 2011).

De vorming van pyogranulomen en het ontstaan van vasculitis zijn dus de voornaamste letsels die gezien worden bij infectie met FIPV. Gedurende een lange tijd werd gedacht dat de typische FIP-letsels veroorzaakt werden door een type III overgevoeligheidsreactie. Ondertussen is geweten dat deze laesies worden veroorzaakt door geactiveerde en geïnfecteerde circulerende monocyten, die aanleiding geven tot vasculitis (Kipar et al., 2005). De virusreplicatie verloopt in golven, wat resulteert in intermitterende periodes van koorts en algemene ziektesymptomen.

Op basis van het al dan niet aanwezig zijn van exsudaat in verschillende lichaamsholten, wordt FIP opgedeeld in 2 vormen: de natte en de droge vorm. Beide vormen kunnen apart, samen of in een overgang met elkaar voorkomen. De natte vorm van FIP wordt hoofdzakelijk gekenmerkt door het uittreden van proteïnerijke vloeistof, secundair aan inflammatie. Dit resulteert in een exsudatief beeld ter hoogte van verschillende lichaamsholtes. In de meeste gevallen stapelt het exsudaat zich op ter hoogte van het abdomen, wat het kenmerkend beeld geeft van een volumineus abdomen (Pedersen, 2009)

Page 10: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

10

Bij de droge vorm zijn de letsels vaak eveneens ernstig, maar worden ze minder duidelijk opgemerkt. De letsels hebben hier meer de neiging om zich uit te breiden in het parenchym.

Figuur 1: Schematische weergave van de pathogenese van FIP (Uit: Desmarets, 2009).

Page 11: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

11

4. Immuniteit

De immuniteit speelt een pivotale rol in de ontwikkeling van FIP. Indien deze op tijd en voldoende efficiënt kan optreden, zullen de mutanten van het FCoV niet de kans krijgen om nieuwe macrofagen en monocyten te infecteren. De celgemedieerde immuniteit kan een geïnfecteerde monocyt vroegtijdig herkennen en deze uitschakelen voordat het virus vermenigvuldigt in de cel. Het is dus voornamelijk de cellulaire immuniteit die van belang is (de Groot-Mijnes et al., 2005; Cornelissen et al., 2009; Pedersen, 2009). Zo wordt gezien dat katten met een lager gehalte aan T-lymfocyten, ten gevolge van bijvoorbeeld een thymectomie, ergere symptomen vertonen (Hayashi et al., 1983). Eveneens wordt opgemerkt dat antistoffentiters bij katten die aan FIP sterven en degenen die het overleven, gelijk zijn (de Groot-Mijnes et al., 2004). Pedersen en collega’s suggereren dat verschillen in humorale en cellulaire immuniteit resulteren in een verschillende pathogenese van FIP. Een sterke humorale en zwakke cellulaire immuniteit zouden resulteren in de natte vorm van FIP, terwijl een humorale immuniteit met een matige cellulaire immuniteit eerder leidt tot de droge vorm van FIP. Vermits de T-lymfocyten respons bepalend zou zijn voor in welke mate de oorspronkelijke infectie onder controle kan gehouden worden, wordt het beschouwd als een beslissende factor voor het verdere verloop van FIP (de Groot-Mijnes et al., 2005).

Hoewel de humorale immuniteit eveneens wordt geactiveerd bij een infectie met FIPV, zal deze niet bijdragen tot een mogelijk herstel. De antistoffen zullen de infectie van macrofagen en monocyten door het FIPV zelfs bevorderen (Takano et al., 2008). Wanneer antistoffen binden aan het viruspartikel, worden deze antistoffen geactiveerd. Hierna binden ze aan de Fc-receptor van een monocyt of macrofaag, waardoor fagocytose van het virus wordt geïnduceerd en vervolgens intracellulaire virusvermeerdering kan optreden. Antistoffen vergemakkelijken bijgevolg infectie van macrofagen, wat ‘Antibody Dependent Enhancement of Infectivity’ (ADEI) wordt genoemd (Cornelissen et al., 2009; Pedersen, 2009). Hierbij komt nog dat wanneer antistoffen binden op de S-proteïnen van een virus-geïnfecteerde cel, internalisatie van de virale glycoproteïnen optreedt (Cornelissen et al., 2007). Het virus wordt op die manier immuno-evasief, daar geïnfecteerde cellen niet als geïnfecteerd herkend worden door het lichaam. Onderzoek wees uit dat initieel seropositieve dieren die vervolgens experimenteel geïnoculeerd werden met FIP, een erger ziekteverloop vertoonden dan de seronegatieve dieren (Pedersen en Boyle, 1980; Pedersen en Black, 1983; Vennema et al., 1990). Dit bleek echter niet het geval bij natuurlijke infectie van seropositieve dieren (Addie en Jarrett., 1995).

Samenvattend stelde Cornelissen et al. (2009) volgende 4 mogelijke uitkomsten voor een infectie met FCoV, afhankelijk van de immuunreactie:

I. 70-80% van de katten geneest volledig van de infectie met het FECV en kan later eventueel opnieuw een infectie met het virus doormaken. Een hyperplasie van T- en B-cellen wordt gezien, net als een stijging van IL-10.

II. Bij 10-15% persisteert het FECV ter hoogte van de darmen, maar blijven de katten asymptomatisch.

III. In <5% van de gevallen muteert het FECV tot FIPV en ontwikkelen de katten FIP, wat voornamelijk bij jonge katten gezien wordt. De katten kunnen vervolgens herstellen (19%), wanneer een sterke T-cel en Th1 type respons plaatsvinden, of sterven (80%). Dit laatste is het geval bij een depletie van T- en B-cellen, immuno-

insufficiëntie of een stijging van TNF in combinatie met een daling van IFN. IV. Tot slot is <5% van de katten resistent aan FCoV, waardoor het niet of zeer weinig

zal repliceren. Het mechanisme voor deze resistentie is nog niet gekend.

Page 12: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

12

Figuur 2: Kitten met de natte vorm van FIP. Een duidelijke distensie van het abdomen en vergroting van het scrotum zijn zichtbaar (Uit: Pedersen, 2009).

5. Symptomatologie

I. Felien Enterisch Coronavirus

Bij infectie met het FECV kunnen braken, diarree en soms dyspnee optreden. De meeste geïnfecteerde kittens zullen voornamelijk diarree vertonen, terwijl een FECV-infectie bij adulte katten meestal asymptomatisch verloopt (Pedersen, 2009).

II. Feliene Infectieuze Peritonitis Virus

FIP heeft een incubatieperiode van enkele weken tot zelfs jaren, wat overeenkomt met de tijd om te muteren van FECV naar FIPV. Zoals eerder vermeld, zijn er twee symptomatische vormen van FIP. Enerzijds onderscheidt men de meer frequente exsudatieve/natte vorm en anderzijds de minder vaak voorkomende droge vorm (Drechsler et al., 2011; Hartmann, 2005; Pedersen, 2009; Kipar en Meli, 2014). Het onderscheid tussen de droge en vochtige vorm is niet altijd duidelijk, overgangsvormen zijn mogelijk (Pedersen, 2009; Drechsler et al., 2011). Beide vormen vertonen gelijkaardige symptomen in hun beginfase. Een zeer variabel klinisch beeld kan gezien worden bij FIP, waarbij geen enkel symptoom pathognomonisch is. Geïnfecteerde katten kunnen asymptomatisch zijn of het algemeen heel slecht doen. Anorexie, lethargie, gewichtsverlies, bleke mucosae en een fluctuerende koorts die niet reageert op antibioticumtherapie zijn enkele van de symptomen die vaak opgemerkt worden in het beginstadium van FIP (Olsen, 1993; de Groot en Hozinek, 1995). Daarnaast kunnen andere symptomen optreden naargelang welke vorm van FIP het betreft en welke organen het meeste zijn aangetast. De gevolgen van een natte FIP kunnen opgedeeld worden in directe effecten door destructie van het parenchym en indirecte effecten door de druk van het exsudaat.

Vermits FIP een multifasische aandoening is (Weiss en Scott, 1981; de Groot-Mijnes et al., 2005), verloopt de progressie in verschillende ziekte-opflakkeringen. Het begint met een periode van hoge virusreplicatie, die gepaard gaat met koorts, vermageren, geelzucht, T-cel depletie en de aanwezigheid van viraal RNA in het bloed. Deze eerste fase wordt gevolgd door een periode van herstel na 7 tot 8 dagen, waarbij het dier geen koorts vertoont en opnieuw eetlust kan vertonen. De verdere progressie van FIP verschilt individueel. Tot 75% van de katten zal een volgende heropflakkering niet overleven.

i. Vochtige vorm

De effusieve vorm van FIP wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van exsudaat in één of meerdere lichaamsholtes. Het meest opvallende symptoom bij deze vorm is een abdominale distensie (zie fig. 2), die meestal niet pijnlijk is bij klinisch onderzoek (Hartmann, 2005; Pedersen, 2009; Drechsler et al., 2011). Dit gaat vaak gepaard met vage symptomen, zoals anorexie en lethargie, doordat het exsudaat op de abdominale organen drukt. Daarnaast kunnen dyspnee, tachypnee en doffe hartgeluiden gehoord worden, indien er sprake is van pleurale en/of pericardiale effusie (Kipar et al., 2005; Hébert, 2006; Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Een scrotale vergroting (zie fig. 2) bij intacte katers door serositis van de tunica vaginalis wordt zelden gezien (Pedersen, 2009).Tot slot kunnen katten met FIP een gegeneraliseerde synovitis hebben ten gevolge van immuuncomplexen of de migratie van geïnfecteerde macrofagen/monocyten in het synovium (Pedersen, 2009). Bij deze katten worden voornamelijk manken en koorts opgemerkt.

Page 13: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

13

ii. Droge vorm

De algemene symptomen zoals hierboven beschreven, zijn ook bij de droge vorm aanwezig. De droge vorm verloopt echter trager. De vorming van pyogranulomateuze leasies in verscheidene organen zal leiden tot orgaan-specifieke symptomen (Dewerchin, 2008). Deze pyogranulomen worden voornamelijk teruggevonden in de nieren, mesenteriale lymfeknopen en de lever (Pedersen, 1987). Deze granulomen kunnen de organen, waarin ze zich vormen, ernstig beschadigen. Deze destructie van het parenchym kan leiden tot symptomen van lever- of nierfalen. Meestal zijn de granulomen op abdominale palpatie voelbaar. De belangrijkste differentiaaldiagnose in dit geval zijn tumoren. Indien de granulomen zich bevinden ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel, kunnen bijgevolg constipatie, braken en diarree optreden.

De droge vorm van FIP kan eveneens de darmwand van het caecum en het colon aantasten, geassocieerd met lymfadenopathie. Dit kan resulteren in een klinisch beeld van een ulceratieve colitis. Vaak worden in een vergevorderd stadium oogletsels of neurologische symptomen (centraal vestibulair syndroom, coördinatieproblemen, plotse gedragswijzigingen) opgemerkt Uveïtis (zie fig. 3) en chorioretinitis worden het vaakst gezien van de afwijkingen ter hoogte van de ogen, maar ook iritis en keratotische leasies ter hoogte van de cornea worden beschreven

(Andrew, 2000).Neurologische symptomen worden frequent beschreven bij de droge vorm van

FIP. Één op de zes katten met neurologische symptomen, blijkt FIP te hebben. De symptomen zijn afhankelijk van de lokalisatie en uitbreiding van de letsels. Abnormaal gedrag, ataxie, vestibulaire symptomen, hyperesthesie, parese van de voorhand, nystagmus en epileptische aanvallen worden het vaakst gezien.

Figuur 3: Precipitatie van fibrine- vlokken in de achterste oogkamer ‘mutton fat’ (©Diane Addie)

Page 14: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

14

6. Diagnostiek

Figuur 4: Schematische weergave van het diagnostisch plan bij een vermoeden van FIP (Naar figuur van Addie et al. (2009))

Page 15: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

15

Ante mortem is een definitieve diagnose van FIP moeilijk te stellen doordat het gaat om vage en aspecifieke symptomen, door het gebrek aan pathognomonische symptomen of laboratoriumafwijkingen en door de lage specificiteit en sensitiviteit van de meeste diagnostische testen (Hartmann et al., 2003; Drechsler et al., 2011; Riemer et al., 2015). De diagnose van FIP kan echter gesteld worden met een combinatie van het signalement, de anamnese, het klinisch onderzoek, een bloedonderzoek, cytologische en biochemische bevindingen van de effusie en andere specifieke testen (histopathologie, immunofluorescentie, detecteren van FCoV antistoffen in serum, analyse van de effusie, AGP-bepaling en de Rivaltatest) (Hartmann et al., 2003; Pedersen, 2009), zoals weergegeven in figuur 4.

Een vermoeden van FIP kan gesteld worden op basis van het signalement, de symptomen en het algemeen klinisch onderzoek van de kat. Verder kunnen medische beeldvorming, bloedonderzoek en analyses van eventuele effusies bijdragen tot een waarschijnlijkheidsdiagnose van FIP. Gezien de hoge mortaliteit van FIP, wordt nog steeds onderzoek gedaan naar methodes om de diagnose met zekerheid te stellen in plaats van met een ‘vermoeden’. Algemeen wordt een onderscheid gemaakt tussen directe en indirecte testen. Bij directe testen zal men een definitieve diagnose kunnen stellen. Deze onderzoeken zijn vooral gebaseerd op het aantonen van het virus. Indirecte testen zijn diagnostische testen die een verhoogde kans kunnen aantonen dat de symptomen afkomstig zijn van FIP. Het is belangrijk om in rekening te houden dat de sensitiviteit en specificiteit van elke indirecte test kunnen variëren naargelang de waarschijnlijkheid dat het FIP is, gebaseerd op de andere parameters die bepaald zijn.

I. Signalement, anamnese en klinisch onderzoek

Zoals reeds vermeld bij de epidemiologie, kunnen het signalement en de anamnese een belangrijke rol spelen in het stellen van een vermoeden van FIP. Indien het gaat om jonge raskatten afkomstig uit een multi-kat huishouden, is het risico op FIP groter. Indien het FIP betreft, blijkt vaak uit de anamnese dat de kat het algemeen niet goed doet, periodes van koorts doormaakt en niet reageert op antibioticum therapie. De bevindingen op het klinisch onderzoek kunnen variëren naargelang welke vorm van FIP het is. Wanneer het gaat om de natte vorm van FIP, is abdominale distensie het meest opvallende kenmerk. Op klinisch onderzoek wordt dan een positieve undulatieproef uitgevoerd. Verder kunnen eveneens tachypnee en gedempte harttonen waargenomen worden.

II. Directe testen

Tot op heden is het aantonen van het virus in histologische weefselsnedes van biopsies bij het levend dier of stalen postmortem de gouden standaard voor de diagnose van FIP. Door middel van immunohistochemische technieken kan immers de aanwezigheid van coronavirus antigenen worden aangetoond (Parodi et al, 1993; Tammer et al, 1995). Het histopathologisch beeld dat verwacht wordt bij katten met FIP, wordt gekenmerkt door een perivasculair infiltraat van macrofagen, lymfocyten en enkele plasmacellen en neutrofielen (Hartmann et al., 2003; Addie et al., 2004; Giori et al., 2011). De bloedvaten die initieel aangetast worden, zijn meestal kleine tot middelgrote venen (Kipar et al., 2005). Het perivasculair infiltraat breidt uit in de vaatwand, met focale zones van necrose en zelden een glad spierweefsel hyperplasie (zie fig. 5, links). Vandaar dat men deze aanduidt als “pyogranulomen”. Deze vasculitis is één van de microscopische letsels die FIP kan onderscheiden van andere inflammatoire aandoeningen. Bij de droge vorm van FIP worden vaak enkel letsels gezien ter hoogte van de ogen, de hersenen en het ruggenmerg (zie fig. 5, rechts).

Page 16: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

16

In de hersenen kunnen periventriculitis, ventriculitis, ependymitis en/of leptomeningitis met een vasculaire ontstekingsreactie gezien worden. Ter hoogte van de ogen wordt frequent een bilaterale granulomateuze anterior uveïtis opgemerkt, vaak in combinatie met een chorioretinitis (Foley et al., 2001). Recent werd een niet-prurische intradermale cutane vorm van FIP beschreven (Cannon et al., 2005; Declercq et al., 2007). De huidletsels werden omschreven als intradermale papels ter hoogte van de dorsale nekregio en beide thoracale flanken.

Op autopsie worden zowel de droge als natte vorm van FIP geassocieerd met een variabel beeld van abdominale en/of thoracale effusie. Bij de natte vorm wordt vooral een helder, visceus en proteïnerijk vocht gezien met een variabele hoeveelheid fibrine (zie fig. 6). Ter hoogte van de nieren wordt vaak een witachtig, granulair, inflammatoir exsudaat gezien, net als ter hoogte van het omentum en het milt- en/of leverkapsel (zie fig. 7). Andere abdominale organen, zoals de darmen, lymfeknopen, pancreas of urineblaas kunnen eveneens aangetast zijn. Zo’n inflammatoir exsudaat kan eveneens gezien worden in de thoraxholte en ter hoogte van het hart. Bij de natte vorm van FIP wordt gezien dat de pyogranulomen zich vooral bevinden op het verloop van de arteria mesenterica cranialis, wat zich dus situeert in het omentum en serosale oppervlakten van abdominale organen. Het omentum is vaak verdikt door oedeem, ontstekingsinfiltraat en necrose. Bij de droge vorm van FIP is er meestal geen tot een minieme hoeveelheid effusie en is de ontstekingsreactie vaak beperkt tot individuele organen, zoals de nieren, ogen of de hersenen. De ontstekingsreactie wordt dan gekenmerkt door een perivasculair georiënteerde granulomateuze tot pyogranulomateuze reactie, al dan niet in combinatie met een vasculitis.

Figuur 5: Links: Histopathologisch beeld van de nier (met name de oppervlakkige renale venules). Necrotische tubulaire epitheelcellen (witte pijlen) met ernstige interstitiële pyogranulomateuze ontsteking. De kleine venule (zwarte pijl) bevat een intravasculaire fibrinethrombus en met een matige murale vasculaire necrose. Rechts: Ruggenmerg. (A) Ernstige pyogranulomateuze ontsteking, voornamelijk op het verloop van het bloedvat. (B) De vaatwand is bruin gekleurd en vertoont een verdikking door een matige tot ernstige glad spierweefsel hyperplasie. (Uit:Drechsler et al., 2011)

Page 17: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

17

Figuur 6: Typisch beeld van het abdomen van een kat met de natte vorm van FIP: diffuse multifocale granulomen ter hoogte van de serosae van de dunne darmen, de lever en het peritoneum. (Uit: Pedersen (2009) en ©Gerald Duhamel (links)).

Figuur 7: Nieren van een kat met FIP. Links: (a) Multifocale granulomen geconcentreerd rond de bloedvaten zijn zelfs door het nierkapsel zichtbaar. (b) Na het verwijderen van het kapsel is meer detail zichtbaar. (©Gerald Duhamel). Rechts: (A) Multifocale granulomateuze inflammatie op het verloop van de oppervlakkige bloedvaten. (B) Doorsnede die nogmaals de distributie rond de bloedvaten weergeeft (RN Fuji, VMD, Ithaca, NY).

Macroscopische letsels blijven echter een weinig sensitief diagnostisch middel, waardoor bij een negatief histologisch onderzoek, immunofluorescentie (zie fig. 8, rechts) of immunohistochemie (zie fig. 8, links en midden) naar intracellulaire FCoV-antigenen van respectievelijk effusies of weefselstalen moet gebeuren (Hartmann et al., 2005; Addie et al., 2009; Pedersen, 2009; Litster et al., 2013). De specificiteit hiervan bedraagt volgens sommige auteurs 100%, hoewel Pedersen (2014) vaststelde dat vals positieven kunnen voorkomen. Helaas kunnen niet bij alle FIP-positieve katten FCoV-antigenen worden gedetecteerd in het exsudaat of weefsel, waardoor de sensitiviteit slechts 57- 95% bedraagt (Paltrinieri et al., 1999; Hartmann et al., 2003; Litster et al., 2013).

Page 18: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

18

Daarnaast kan RT-PCR met hoge sensitiviteit gebruikt worden om FCoV te detecteren in bloed, feces, speeksel, effusies en weefsels (Drechsler et al., 2011). Deze test kan enkel een huidige infectie weergeven, waardoor eerdere infecties met FCoV niet tot een positief resultaat leiden. De RT-PCR heeft echter hetzelfde nadeel als het serologisch onderzoek, namelijk dat er geen differentiatie mogelijk is tussen FIPV en FCoV. Toch is het aantonen van FCoV in effusies, cerebrospinaal vocht en weefsels vrij suggestief voor FIPV (Hartmann, 2005). Vermits het risico op vals positieven en negatieven, wordt PCR best steeds in combinatie met serologie toegepast (Drechsler et al., 2011).

In 2018 werd door Dunbar et al. onderzoek gedaan naar het diagnosticeren van FIP met behulp van RT-qPCR op FNA’s van mesenteriale lymfeknopen. Het cytologisch beeld van deze lymfeknopen is niet voldoende diagnostisch voor FIP, al beschreef Norris et al. een reactieve hyperplasie in 4/5 bevestigde FIP katten. In dit onderzoek, dat gebaseerd werd op eerder onderzoek van Kipar et al., toonde de RT-qPCR van mesenteriale lymfeknopen een sensitiviteit van 90% en een specificiteit van 96.1%. Twee katten met de droge vorm van FIP en neurologische symptomen vertoonden een negatief resultaat, waarbij in één van deze gevallen de RT-qPCR op cerebrospinaal vocht wel positief bleek (Dunbar et al., 2018).

Ondertussen is er eveneens een RT-PCR die specifiek mutaties (positie 23531 en 23537 van het S-gen) van het FCoV kan aantonen, commercieel beschikbaar. Deze mutaties zouden indicatief zijn voor het meer pathogene FIPV (Bosch et al., 2003). In de meest recente studie bleek de specificiteit van deze pathotype-specifieke RT-PCR 96%. De sensitiviteit van deze test blijkt hoog wanneer het uitgevoerd wordt op effusie, maar zeer laag in bloed (Felten et al., 2017). Dit laatste indiceert dat de diagnostiek bij katten met de droge vorm van FIP nog steeds een groot probleem blijft.

Figuur 8: Links: Linkerventrikel van de hersenen van een kat met FIP na immunohistochemiekleuring. Macrofagen in de leasies vertonen een intense cytoplasmatische kleuring (goud-bruin), waardoor de aanwezigheid van virale antigenen bevestigd wordt.(Uit Drechsler et al., 2011). Midden: Positieve immunohistochemie kleuring van FCoV antigenen in

macrofagen in het cerebrospinaal vocht van een kat met FIP (Uit: Hartmann, 2005). Rechts: Positieve immunofluorescentie kleuring van FCoV antigenen in macrofagen in effusie van een kat met FIP (Uit: Pedersen, 2009)

Page 19: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

19

III. Indirecte testen

a. Bloedonderzoek

Wanneer een bloedonderzoek wordt uitgevoerd bij katten die verdacht zijn van FIP, kunnen in 99,5% van de gevallen afwijkende waarden worden waargenomen (Pedersen, 2009). Deze afwijkende waarden kunnen een indicatie geven, maar zijn zeker niet diagnostisch voor katten

met FIP.Op vlak van hematologische veranderingen komen lymfopenie en neutrofilie met

linksverschuiving het vaakst voor. De lymfopenie wordt het vaakst en meest uitgesproken gezien bij de natte vorm van FIP (Addie et al., 2009; Drechsler et al., 2011; Riemer et al., 2015). Een andere frequent voorkomende afwijking op hematologisch onderzoek bij FIP-verdachte katten is een niet-regeneratieve en frequent microcytaire anemie. Tot slot wordt bij sommige gevallen een

thrombocytopenie vastgesteld (Drechsler et al., 2011).

Ook de biochemie vertoont in 99,5% van de gevallen afwijkingen (Pedersen, 2009). Bij katten met FIP wordt vaak een hyperproteïnemie gezien, waarbij een totaal proteïnegehalte van minimaal 120g/L overeenkomt met een kans van 90% op FIP. Deze hyperproteïnemie is het gevolg van een stijging in gamma-globuline, waarvan eerder werd aangetoond dat dit zou optreden net voor het ontstaan van de klinische tekenen van FIP (Hartmann, 2005; Pedersen, 2014a; Riemer et al., 2015). Anderzijds is er vaak een hypoalbuminemie aanwezig door extravasatie van proteïnerijk vocht, waardoor de hyperproteïnemie minder uitgesproken is (Addie et al., 2009; Riemer et al., 2015). Deze hyperglobulinemie, in combinatie met een hypoalbuminemie, resulteert in een lage albumine/globuline ratio. Zo’n lage albumine:globuline (A:G) ratio verhoogt de verdenking van FIP, maar is op zichzelf nooit diagnostisch. De A:G ratio kan enkel gebruikt worden om FIP uit te sluiten bij een lage prevalentie, niet als positieve diagnosestelling (Jeffrey et al., 2012). Het is echter een diagnostische test met een hoge positief voorspellende waarde wanneer de albumine/globuline ratio kleiner is dan 0.4 en een hoge negatief voorspellende waarde wanneer de albumine/globuline ratio groter is dan 0.8. Een andere veel voorkomende afwijking op de biochemie is een hyperbillirubinemie, hoewel een afwezigheid ervan FIP niet uitsluit. Gestegen leverenzymen worden ook soms gezien, maar deze zijn meestal niet gecorreleerd met de hyperbillirubinemie. De oorzaak hiervan is dat het verhoogd billirubine eerder afkomstig is van een verhoogde destructie van rode bloedcellen (Addie et al., 2009; Pedersen, 2014a; Riemer et al., 2015).

Serologisch is er geen verschil merkbaar tussen FECV-antistoffen en FIPV-antistoffen. De aanwezigheid van FCoV-antilichamen in het bloed is bijgevolg niet diagnostisch, maar geeft enkel weer dat de kat ooit al geïnfecteerd is geweest met het FCoV (Addie et al., 2015). De meeste katten met de droge vorm van FIP vertonen echter beduidend hogere antistoftiters in vergelijking met de natte vorm of FIPV-negatieve katten (Addie, 2010; Pedersen, 2014a). Een serumantistoftiter van >1:1600 zou een goede voorspeller zijn voor het ontstaan van FIP en >1:3200 zou sterk suggestief zijn voor FIP (Hartmann et al., 2003; Addie et al., 2004).

Alfa1-glycoproteïne (AGP)is één van de acute fase eiwitten, die door de lever wordt

geproduceerd als respons op cytokines afkomstig van macrofagen en monocyten. AGP-bepaling vormt een goed diagnostisch middel indien verschillende risicofactoren aanwezig zijn (Bence et al., 2005; Paltrinieri et al., 2007; Pedersen, 2009, Hazuchova et al., 2016). Wanneer er echter weinig risicofactoren aanwezig zijn, moet AGP al dubbel zo hoog zijn, vooraleer het suggestief is voor FIP (Giordano et al., 2004; Paltrinieri et al., 2007).

Page 20: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

20

b. Analyse van exsudaat

Bij de vochtige vorm kan de buik- of borstholte gepuncteerd worden, om vervolgens het exsudaat te onderzoeken. Diagnostische testen (bvb antistoftiterbepaling en eiwittesten) die uitgevoerd worden op het exsudaat hebben vaak een hogere voorspellende waarde dan wanneer ze worden uitgevoerd op een bloedstaal (Hartmann et al., 2003). De belangrijkste differentiaaldiagnoses van de abdominale en/of pleurale effusie zijn inflammatoire leverziekten, lymfoma, hartfalen en een bacteriële peritonitis of pleuritis. In het geval van FIP betreft het meestal een helder geel, visceus vocht (zie fig. 9, links) in één of meerdere lichaamsholtes. Het vocht heeft gewoonlijk een hoog proteïnegehalte (>35 g/l) en laag celgetal (<5000 gekernde cellen/ml), wat maakt dat het zowel kenmerken van een exsudaat als van een gemodificeerd transsudaat heeft. Het cytologisch onderzoek (zie fig. 9, rechts) van het vocht kan variërende resultaten opleveren, doch wordt meestal een grote meerderheid van macrofagen, neutrofielen en lymfocyten waargenomen (Drechsler et al., 2011; Litster et al., 2013).

De Rivalta test (zie fig. 9, midden) is een eenvoudige en goedkope test, die gebruikt wordt om het onderscheid te maken tussen FIP effusie en effusie afkomstig van andere ziekten. Enkele druppels effusie worden in een buisje met acetonzuur gebracht, waarna al dan niet vlokvorming optreedt. Een hoog proteïnegehalte en hoge concentraties fibrinogeen en ontstekingsmediatoren leiden tot een positief resultaat. De test heeft een positief voorspellende waarde van 86% en een negatief voorspellende waarde van 96% voor FIP (Hartmann, 2003). Vermits een positief resultaat ook gezien kan worden bij katten met een bacteriële peritonitis of lymfoma, neemt de betrouwbaarheid van de test toe wanneer deze beide aandoeningen reeds uitgesloten werden (Fischer et al., 2012; Pedersen, 2014a).

c. Analyse cerebrospinaal vocht

Analyse van cerebrospinaal vocht van katten met neurologische symptomen, veroorzaakt door FIP, kan een verhoogd proteïnegehalte en pleocytosis weergeven. Wederom is dit niet enkel kenmerkend voor katten met FIP. Daarbij komt dat veel katten met FIP die neurologische symptomen vertonen, geen afwijkingen vertonen bij analyse van cerebrospinaal vocht. Dit onderzoek is dus zeker niet de eerste keuze wanneer het gaat over de diagnosestelling van FIP, maar het kan bijkomende informatie geven.

Figuur 9: Links:(A) Peritoneale effusie van een kat met de natte vorm van FIP. (B) Een detailbeeld van abdominale effusie die grote fibrinevlokken bevat (Daniel Gerardi, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brazil). Midden: Positieve Rivalta test bij een kat met FIP. De druppel effusie blijft zijn vorm behouden en blijft ter hoogte van het oppervlak drijven. (Uit: Hartmann, 2005). Rechts: Cytologie van effusie van een kat met FIP. Er is een pyogranulomateuze ontsteking zichtbaar, voornamelijk bestaande uit macrofagen en neutrofielen. (Uit: Hartmann, 2005)

Page 21: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

21

Evenwel kunnen anti-FCoV antistoffen bepaald worden in het cerebrospinaal vocht, al laat de sensitiviteit van deze diagnostische methode veel ruimte toe voor verbetering (Soma et al., 2018). Tot slot kan de RT-PCR die beschreven werd bij de ‘directe testen’, eveneens uitgevoerd worden op cerebrospinaal vocht. In een onderzoek van Doenges et al. (2016) werd een specificiteit gezien van 100%. De sensitiviteit lag eveneens hoog. Wanneer het de neurologische (droge) vorm van FIP betreft, kan dit dus zeker een zinvolle diagnostische test zijn.

d. Echografie

Echografie is een weinig sensitief diagnostisch middel, het aandeel vals negatieven bedraagt tot 50%. Daarnaast zijn de afwijkingen die op echografie zichtbaar zijn, vrij aspecifiek. Het kan echter een nuttig onderzoek zijn in combinatie met het signalement en klinisch onderzoek, om het vermoeden van FIP te doen toenemen. Enerzijds kan een vrij, anechogeen peritoneaal, pleuraal of pericardiaal vocht gedetecteerd worden. De lever en milt vertonen meestal geen abnormaliteiten op echografie. In sommige gevallen wordt een renomegalie en onregelmatige aflijning van de nieren gezien met een hypoëchogene subcapsulaire riem. Tot slot kan met behulp van de echografie eveneens een abdominale lymfadenopathie opgemerkt worden (Lewis en O’Brien, 2010).

Page 22: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

22

7. Behandeling

Momenteel bestaat er geen behandeling tegen FIP, waarvan een volledige efficaciteit bewezen is (Hartmann en Ritz, 2008; Pedersen, 2009). Het verbeteren van de klinische toestand en eventueel het verlengen van de levensduur, zijn de enige therapiemogelijkheden (Ettinger & Feldman, 2016). Katten met FIP die reeds klinische symptomen vertonen, zullen quasi altijd sterven, waarbij de vochtige vorm van FIP een sneller verloop heeft dan de droge vorm. Men is tot op heden bezig met onderzoek naar verschillende soorten medicatie om dieren met FIP te kunnen genezen. Sommige medicijnen vertonen in verscheidene studies beloftevolle resultaten. In vitro werden reeds gunstige resultaten bekomen, maar in vivo blijkt het controleren van het werkingsmechanisme van FIP meer complex. In de praktijk worden echter bepaalde medicinale behandelingen gestart, met variërende eindresultaten.

Er wordt gebruik gemaakt van drie verschillende groepen medicatie: Antivirale middelen, immunosuppressieve (en anti-inflammatoire) medicatie en/of niet-specifieke immunostimulerende medicatie. In sommige studies worden combinaties gebruikt van deze drie behandelingsmethodes.

i. Antivirale medicatie

Men maakt een onderscheid in twee types antivirale medicatie. Het eerste type werkt in op het cellulair mechanisme dat het virus gebruikt om te repliceren, terwijl het tweede type meer specifiek inwerkt op de virale infectie en replicatie. Het eerste type schijnt minder efficiënt te zijn, doordat het een negatief effect heeft op zowel de gastheer als het virus.

Ribavirine (Ribavirine Sandoz, Salutas Pharma GmbH) en Vidarabine zijn beide antivirale medicijnen die in vitro veelbelovende resultaten toonden met betrekking tot het inhiberen van FCoV, maar die helaas toxisch bleken te zijn wanneer ze toegediend worden aan katten (Addie et al., 2009). Galanthus nivalis agglutinine (Galanthus nivalis Lectin (GNA) lyophilized powder, Medicago AB) (GNA) en nelfinavir (Viracept, Roche Nederland BV) hebben eveneens in vitro de capaciteit om de replicatie van het feliene coronavirus te inhiberen (Hsieh et al., 2010). Wanneer echter de virustiters verhoogd werden om dat van een FIP-geïnfecteerde kat te evenaren, bleken de medicijnen afzonderlijk niet meer voldoende effectief. Bij toediening van een combinatie van beide geneesmiddelen aan de FIPV-celculturen, bleken ze een synergistisch effect te hebben. De combinatie van beide leidde dus wel tot een inhibitie van de virus replicatie. Voorlopig zijn hieromtrent nog geen verdere studies gebeurd.

Chloroquine (A-CQ Chloroquine, ACE Pharmaceuticals BV) is een geneesmiddel dat gebruikt wordt in de behandeling van Malaria. Dit geneesmiddel heeft in vitro eigenschappen vertoond die de FIPV replicatie inhiberen, waarnaast het eveneens anti-inflammatoire eigenschappen bezit (Takano et al., 2013b). Wanneer verder onderzoek gebeurde op experimenteel geïnduceerde FIP katten, bleek dat de klinische symptomen van de geïnfecteerde katten verbeterden met chloroquine. Echter bleek het alanine-aminotransferase gehalte in de behandelde groep hoger te liggen, wat toch een zekere mate van toxiciteit indiceert.

Liu et al. (2013) heeft 5 overlappende virus-inhiberende peptiden ontworpen. Deze peptiden inhiberen de virus replicatie van het FIPV serotype II door het blokkeren van processen in HR1 en HR2 regio’s, die nodig zijn voor de activatie van S-proteïne-gemedieerde fusie. Het gebruik van elk één van de vijf proteïnen slaagt erin om de FIPV replicatie voor 97% te inhiberen.

Daarbij is een synergistisch effect bekend met het humane interferon- (Drechsler et al., 2011; Liu et al., 2013).

Page 23: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

23

Vermits ook hier enkel in vitro geëxperimenteerd werd, zijn de resultaten in vivo nog volledig onbekend en moet hier kritisch mee omgesprongen worden.

Itraconazole (Itrafungol, Janssen Pharmaceutica NV) is een geneesmiddel dat gewoonlijk bij honden en katten gebruikt wordt voor het behandelen van schimmelinfecties. In een recente studie (Takano, 2019) heeft men geprobeerd om het antiviraal effect van itraconazole aan te tonen. Itraconazole bleek type I FCoV infecties te inhiberen. Maar het bleek echter geen inhiberend effect te hebben op type II FCoV infecties. Aangezien ongeveer 70-90% van de katten met FIP geïnfecteerd zijn met het type I FCoV, zullen verdere onderzoeken worden uitgevoerd omtrent het gebruik van itraconazole in de behandeling van FIP.

ii. Anti-inflammatoire en immunosuppressieve medicatie

Van geneesmiddelen met zowel anti-inflammatoire en immunosuppressieve eigenschappen, zoals glucocorticoïden en cyclofosfamide, is aangetoond dat ze de symptomen van FIP kunnen verminderen. Nooit werd echter aangetoond dat deze medicatie de overlevingsduur of de uitkomst van de ziekte kan beïnvloeden (Drechsler et al,. 2011; Pedersen, 2014a).

Cyclofilline inhibitoren zouden de replicatie van coronavirussen (alle genera) blokkeren. De capaciteit van Cyclosporine A (Atopica, Elanco France S. A. S) om FCoV replicatie in celculturen te inhiberen is bevestigd, maar werd voorlopig nog niet in vivo getest (Pfefferle et al., 2011; Tanaka et al., 2013). Zowel chloroquine als cyclofiline inhibitoren hebben hetzelfde nadeel. Ze werken in op zowel de cellulaire als de virale pathways, waardoor eveneens de gastheer schade berokkend wordt.

Tumor necrosis factor (TNF) inhibitoren, zoals pentoxifylline (Trental, Sanofi-aventis Netherlands B.V.), werden in het verleden gebruikt om klinische verschijnselen van FIP te verminderen (Fischer et al., 2011). Pentoxifylline wordt in de humane geneeskunde gebruikt omwille van zijn positieve effecten op vasculitis. Aangezien vasculitis een belangrijk deel vormt van de pathogenese van FIP, werd het daarom eveneens frequent aangewend in de behandeling van FIP. Helaas bleek in een studie met 23 FIP-positieve katten dat pentoxifylline geen effect had op de overlevingsduur, de levenskwaliteit of andere parameters (Fischer et al., 2011).

iii. Niet-specifieke immunostimulerende medicatie

Polyprenyl immunostimulant (Polyprenyl immunostimulant, Sass & Sass, lnc.) (PI) zou mogelijks een geneesmiddel kunnen zijn/worden voor FIP. Momenteel wordt het gebruikt in gevallen van erge Herpesvirose bij katten. In enkele studies hebben ze veelbelovende resultaten gezien in de behandeling van de droge vorm van FIP. Legendre et al. (2017) toonden aan dat katten met de droge vorm van FIP gemiddeld nog 200 dagen overleefden indien ze behandeld werden met PI. Daartegenover staat dat de katten die behandeld werden met zowel prednisolone als PI maar een gemiddelde overlevingsduur hadden van amper 50 dagen (Legendre et al., 2017). Toch gebruiken verschillende dierenartsen een combinatie van deze beide geneesmiddelen in de ‘behandeling’ van FIP, wat zeer paradoxaal is vermits het ene geneesmiddel het immuunsysteem stimuleert en het andere geneesmiddel de immuniteit onderdrukt.

Page 24: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

24

8. Preventie

I. Management

De preventie van FIP is zeer moeilijk tot bijna onmogelijk. Vermits FIP ontstaat in individuele katten na een mutatie van het FECV, is de enige efficiënte manier van preventie om FECV te eradiceren in de catteries. Zo’n eradicatie is niet evident. Alle virusuitscheiders moeten verwijderd worden en alle seropositieve katten zouden in quarantaine moeten geplaatst worden tot ze opnieuw seronegatief zijn. Daarnaast zouden alle katten die de catterie binnenkomen, getest moeten worden voordat ze in contact komen met andere katten. Een uitstekende hygiëne moet behouden blijven, zodat de fecale-orale transmissie vermeden wordt. Zo’n management brengt veel werk met zich mee, waardoor fokkers meestal niet gemotiveerd zijn om hiermee te beginnen.

II. Vaccinatie

Veel onderzoek is reeds gebeurd naar vaccinatie-mogelijkheden tegen FIPV. Het optreden van ADEI is een belangrijke oorzaak voor de vele mislukte pogingen tot het creëren van een vaccin. In de meeste studies slaagt men er wel in om FIPV-antistoffen te induceren. Maar het activeren van de humorale immuniteit, leed helaas zelden tot nooit tot immuniteit. De conclusie van verschillende studies luidde dan ook dat de cellulaire en lokale immuniteit een hoofdrol zouden moeten spelen in de bescherming tegen FIP.

Momenteel is er één temperatuurgevoelig FIP vaccin dat in Amerika en enkele Europese landen op de markt is gebracht: ‘Primucell FIP’ (Pfizer Canada inc). Dit vaccin bevat een geattenueerde FIPV-stam en resulteert in een verhoogde lokale immuniteit op de plaats waar FCoV het lichaam zou binnentreden (orofarynx). Daarnaast zou het vaccin leiden tot een activatie van het cel-gemedieerde immuniteit (Gerber et al., 1990). Het betreft een intra-nasaal vaccin dat toegediend kan worden vanaf 16 weken ouderdom en vervolgens 3 weken later wordt herhaald. Het vaccin werd veilig bevonden in twee grote placebo gecontroleerde, dubbel-blinde veldstudies en op lange termijn. Met de term ‘veilig’ wordt bedoeld dat er bij de gevaccineerde katten geen ontwikkeling was van FIP, noch andere klinische symptomen zich presenteerden. Bij het toedienen van dit vaccin werd geen ADEI gedetecteerd.

De efficiëntie van het vaccin werd enkel aangetoond bij kittens/katten die voordien nooit in contact kwamen met coronavirussen. Dit is een situatie die zelden voorkomt in de realiteit, aangezien FCoV endemisch voorkomt. Een antistoffendetectie voorafgaand aan vaccinatie zou hiervoor een oplossing kunnen bieden. Maar zelfs bij seronegatieve kittens/katten wordt maar een bescherming gezien van 50-75% (Gerber, 1995; Hoskins et al., 1995). Het vaccineren bemoeilijkt wel de controle van FCoV bij FcoV-vrije huishoudens, daar er na vaccinatie geen serologisch verschil meer gemaakt kan worden met natuurlijk geïnfecteerde katten. Een tweede nadeel van het vaccin is dat er geen werkingsduur bekend is.

Een nieuw vaccin werd ontwikkeld vanuit een geattenueerde FIPV-stam, waaruit enkele accessoire eiwitten verwijderd werden (Haijema et al., 2004). De resultaten hiervan waren beloftevol, maar verder onderzoek dringt zich op.

Page 25: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

25

9. Prognose

De prognose voor katten met FIP is zeer ongunstig, daar de ziekte bijna altijd tot sterfte leidt (de groot-Mijnes et al., 2005; Cornelissen et al., 2009; Drechsler et al., 2011). In de meeste gevallen zullen de katten enkele dagen na het stellen van de diagnose sterven. Factoren die een kortere overlevingstijd indiceren, zijn een toename van lymfopenie, hyperbilirubinemie en hoeveelheid van de effusie (Addie et al., 2009; Pedersen, 2014a). Er werd beschreven dat sommige katten nog jaren zouden kunnen overleven en zelfs spontaan herstel met later herval werd gemeld (Legendre en Bartges, 2009; Pedersen, 2009). Katten die echter na 3 dagen geen beterschap vertonen, hebben weinig kans op overleving. In zo’n geval moet euthanasie zeker overwogen worden.

Page 26: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

26

10. Discussie

Ondanks de talrijke studies en onderzoeken die reeds uitgevoerd zijn met betrekking tot FIP, blijven de diagnostiek, behandeling en preventie enorme pijnpunten. De grootste oorzaak hiervan ligt in het gebrek aan inzicht van het exact mechanisme van de pathogenese van FIP. Op vlak van diagnostiek is men continu bezig met het ontwikkelen van nieuwe technieken, waarbij men voornamelijk vooruitgang boekt in de specificiteit van de testen, maar iets minder in de sensitiviteit. Momenteel is autopsie of bioptname, in combinatie met het aantonen van FCoV antigenen in deze weefsels (immunohistochemie) de gouden standaard voor de diagnose van FIP (Kipar et al., 1998; Hartmann et al., 2003; Addie et al., 2004; Giori et al., 2011). Een definitieve antemortem diagnose kan dus enkel gesteld worden na een invasieve laparotomie, wat niet de voorkeur heeft bij reeds verzwakte katten.

Het grootste probleem met andere directe testen, zoals immunofluorescentie en RT-PCR, is dat de aanwezigheid van FCoV kan aangetoond worden, maar dat het onderscheid met FIPV niet kan worden vastgesteld. Dit laatste geldt in theorie ook voor de immunohistochemie die uitgevoerd wordt op weefselbiopten. Evenwel kan men zich histologisch baseren op de letsels en werd er eerder vastgesteld dat enkel het FIPV zich voldoende vermenigvuldigt in de macrofagen om een positieve kleuring te bekomen (Pedersen, 2014).

Recent werd een RT-PCR commercieel ter beschikking gesteld, die de mutatie naar FIPV kan aantonen (Bosch et al., 2003). Wanneer deze test uitgevoerd wordt op effusie, worden zeer goede resultaten gezien, wat betreft de specificiteit (96-100%) (Felten et al., 2015).. Helaas blijkt de sensitiviteit zeer laag wanneer het wordt uitgevoerd op een bloedstaal, waardoor het enkel zinvol is om deze test te gebruiken om de natte vorm van FIP te diagnosticeren (Felten et al., 2015, 2016). Ander onderzoek toonde veelbelovende resultaten met RT-qPCR op FNA’s van de mesenteriale lymfeknopen (Dunbar et al., 2018). Deze techniek zou een optie kunnen zijn wanneer een vermoeden heerst van de droge vorm van FIP en indien er sprake is van opgezette mesenteriale lymfeknopen. Het aanprikken van mesenteriale lymfeknopen met een normale grootte vergt een hoog niveau van expertise.

Naast de diagnose, blijft de behandeling van FIP eveneens een groot probleem. Momenteel kan uitsluitend symptomatisch behandeld worden om de kwaliteit van het leven van de kat nog te verbeteren. In de praktijk wordt vaak een ondersteunende behandeling gestart met een hoge dosis prednisolone (Prednisolone Kela, KELA laboratoria nv) (2-4mg/kg PO q24h) (Ettinger et al., 2016). Daarnaast kan, wanneer er sprake is van veel effusie, regelmatig het vocht verwijderd worden om het dier meer comfortabel te maken. Andere symptomatische/ondersteunende behandelingen, zoals cyclofosfamide, breed-spectrum antibiotica, propentofylline, en ozagrel hydrochloride, worden onderzocht en door sommige dierenartsen bijkomend opgestart (Watari et al., 1998, Fischer et al., 2011). De efficaciteit van deze geneesmiddelen bovenop het effect van de glucocorticoïden, werd echter nooit in goed gecontroleerde studies bevestigd.

Medicatie die de virusreplicatie inhibeert, zoals protease inhibitoren, wordt nog steeds intensief onderzocht. Polyprenyl immunostimulant is een ander veelbelovend geneesmiddel voor FIP, vooral voor de droge vorm (Legendre et al., 2017). Een belangrijk probleem bij onderzoek naar diagnostiek- of behandelingsmethoden is dat antemortem niet met 100% zekerheid bevestigd kan worden dat de katten effectief FIP hebben, voordat gestart wordt met de studies. Een niet-invasieve diagnosetechniek antemortem zou zo wel eens de sleutel kunnen vormen naar veel antwoorden.

Na vele pogingen tot het ontwikkelen van een werkzaam en veilig vaccin, is er momenteel één geregistreerd vaccin op de markt in België tegen FIP: Primucell FIP. Dit vaccin biedt slechts in 50 tot 75% van de kittens bescherming en is uitsluitend werkzaam bij seronegatieve kittens vanaf een leeftijd van 16 weken (Hoskins et al., 1995; Gerber, 1995).

Page 27: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

27

Vermits het zeer uitzonderlijk is dat kittens op die leeftijd nog seronegatief zijn, wordt het toedienen van dit vaccin niet sterk geadviseerd door Belgische dierenartsen. Een alternatief zou kunnen zijn om antistoftiters te bepalen bij de kittens, voordat het vaccin wordt toegediend. Na het toedienen van het vaccin echter, zullen alle kittens antistoffen aanmaken. Bijgevolg kan geen serologisch onderscheid meer gemaakt worden tussen geïnfecteerde en gevaccineerde dieren, wat eradicatie van FCoV in catteries kan bemoeilijken.

De enige manier om FIP met zekerheid te voorkomen, is door infectie met FCoV te vermijden. Het elimineren van FCoV in catteries is zeer moeilijk tot bijna onmogelijk. Door alle virusuitscheiders te verwijderen, alle seropositieve katten in quarantaine te plaatsen en alle nieuwkomers te laten testen, zou een eradicatie van FCoV succesvol kunnen zijn. Daarbuiten moet eveneens een strikte hygiëne toegepast worden, waardoor de orofecale transmissie van FCoV niet meer kan doorgaan. Hoewel het uitvoeren van een RT-PCR op de faeces niet zozeer zinvol is in de diagnostiek van FIP, is het echter wel een sensitieve test om na te gaan of katten het FCoV uitscheiden. Dit zou bijgevolg een hulpmiddel kunnen zijn bij eradicatieprogramma’s voor FCoV in catteries (Addie et al., 2004). Zo’n eradicatie is zeer arbeidsintensief, wat het geen aantrekkelijke maatregel maakt voor fokkers.

Concluderend kan gesteld worden dat FIP tot op heden een uitdaging blijft voor zowel diagnostiek, preventie als behandeling. De grootste vooruitgang wordt geboekt op gebied van de diagnostiek. Wanneer deze diagnosemethoden antemortem op punt zouden staan, zal dit hopelijk leiden tot evenzeer een vooruitgang op vlak van behandelingsmethoden. De preventie zal waarschijnlijk steeds een pijnpunt blijven, daar FIP endemisch voorkomt in onze streken en eradicatie praktisch niet echt haalbaar is.

Page 28: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

28

11. Referentielijst

Addie, D., Belák, S., Boucraut-Baralon, C., Egberink, H., Frymus, T., Gruffydd-Jones, T., … Horzinek, M. C. (2009). Feline infectious peritonitis ABCD guidelines on prevention and management. Journal of Feline Medicine and Surgery. https://doi.org/10.1016/j.jfms.2009.05.008

Addie, D. D., & Jarrett, O. (1995). Control of feline coronavirus infections in breeding catteries by serotesting, isolation and early weaning. Feline Practice, 23(3), 92–95.

Addie, D. D., le Poder, S., Burr, P., Decaro, N., Graham, E., Hofmann-Lehmann, R., … Meli, M. L. (2015). Utility of feline coronavirus antibody tests. Journal of Feline Medicine and Surgery, 17(2), 152–162. https://doi.org/10.1177/1098612X14538873

Addie, D. D., Paltrinieri, S., & Pedersen, N. C. (2004). Recommendations from workshops of the second international feline coronavirus/feline infectious peritonitis symposium. Journal of Feline Medicine and Surgery. https://doi.org/10.1016/j.jfms.2003.12.009

Addle, D. D. (2010). Interpretation of feline coronavirus serology. In Practice. https://doi.org/10.1136/inpract.11.6.232

Andrew, S. (2000). Feline infectious peritonitis. Vet Clin North Am Small Anim Pract, 30(5), 987–000.

Bence, L. M., Addie, D. D., & Eckersall, P. D. (2005). An immunoturbidimetric assay for rapid quantitative measurement of feline alpha-1-acid glycoprotein in serum and peritoneal fluid. Veterinary Clinical Pathology. https://doi.org/10.1111/j.1939-165X.2005.tb00058.x

Benetka, V., Kübber-Heiss, A., Kolodziejek, J., Nowotny, N., Hofmann-Parisot, M., & Möstl, K. (2004). Prevalence of feline coronavirus types I and II in cats with histopathologically verified feline infectious peritonitis. Veterinary Microbiology, 99(1), 31–42. https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2003.07.010

Bosch, B. J., van der Zee, R., de Haan, C. A. M., & Rottier, P. J. M. (2003). The coronavirus spike protein is a class I virus fusion protein: structural and functional characterization of the fusion core complex. Journal of Virology.

Cannon, M. J., Silkstone, M. A., & Kipar, A. M. (2005). Cutaneous lesions associated with coronavirus-induced vasculitis in a cat with feline infectious peritonitis and concurrent feline immunodeficiency virus infection. Journal of Feline Medicine and Surgery. https://doi.org/10.1016/j.jfms.2004.12.001

Cornelissen, E., Dewerchin, H. L., Van Hamme, E., & Nauwynck, H. J. (2007). Absence of surface expression of feline infectious peritonitis virus (FIPV) antigens on infected cells isolated from cats with FIP. Veterinary Microbiology, 121(1–2), 131–137. https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2006.11.026

Cornelissen, E., Dewerchin, H. L., Van Hamme, E., & Nauwynck, H. J. (2009). Absence of antibody-dependent, complement-mediated lysis of feline infectious peritonitis virus-infected cells. Virus Research, 144(1–2), 285–289. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2009.03.017

de Groot-Mijnes, J. D., van Dun, J. M., van der Most, R. G., & de Groot, R. J. (2005). Natural history of a recurrent feline coronavirus infection and the role of cellular immunity in survival

Page 29: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

29

and disease. J Virol, 79(2), 1036–1044. https://doi.org/10.1128/JVI.79.2.1036

Declercq, J., De Bosschere, H., Schwarzkopf, I., & Declercq, L. (2008). Papular cutaneous lesions in a cat associated with feline infectious peritonitis. Veterinary Dermatology. https://doi.org/10.1111/j.1365-3164.2008.00684.x

Desmarets, L. (2009). Immuno-evasie van het feliene infectieuze peritonitis virus. Faculteit Diergeneeskunde, Gent.

Dewerchin, H. (2008). Characterization of putative immune evasion mechanisms of feline infectious peritonitis virus. Faculteit Diergeneeskunde, Gent.

Dewerchin, H. L., Cornelissen, E., & Nauwynck, H. J. (2005). Replication of feline coronaviruses in peripheral blood monocytes. Archives of Virology, 150(12), 2483–2500. https://doi.org/10.1007/s00705-005-0598-6

Doenges, S. J., Weber, K., Dorsch, R., Fux, R., Fischer, A., Matiasek, L. A., … Hartmann, K. (2016). Detection of feline coronavirus in cerebrospinal fluid for diagnosis of feline infectious peritonitis in cats with and without neurological signs. Journal of Feline Medicine and Surgery, 18(2), 104–109. https://doi.org/10.1177/1098612X15574757

Drechsler, Y., Alcaraz, A., Bossong, F. J., Collisson, E. W., & Diniz, P. P. V. P. (2011). Feline Coronavirus in Multicat Environments. Veterinary Clinics of North America - Small Animal Practice, 41(6), 1133–1169. https://doi.org/10.1016/j.cvsm.2011.08.004

Dunbar, D., Kwok, W., Graham, E., Armitage, A., Irvine, R., Johnston, P., … Addie, D. D. (2018). Diagnosis of non-effusive feline infectious peritonitis by reverse transcriptase quantitative PCR from mesenteric lymph node fine-needle aspirates. Journal of Feline Medicine and Surgery, 1098612X1880916. https://doi.org/10.1177/1098612X18809165

Ettinger, S., & Feldman, E. (2016). Textbook of Veterinary Internal Medicine Expert Consult. 984-991

Fehr, D., Holznagel, E., Bolla, S., Hauser, B., Herrewegh, A. A. P. M., Horzinek, M. C., & Lutz, H. (1997). Placebo-controlled evaluation of a modified life virus vaccine against feline infectious peritonitis: Safety and efficacy under field conditions. Vaccine. https://doi.org/10.1016/S0264-410X(97)00006-6

Feldmann, B., & Jortner, B. (1964). Clinico-pathologic conference. Journal of American Veterinary Medicine Association, 144, 1409–1418.

Felten, S., Leutenegger, C. M., Balzer, H. J., Pantchev, N., Matiasek, K., Wess, G., … Hartmann, K. (2017). Sensitivity and specificity of a real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction detecting feline coronavirus mutations in effusion and serum/plasma of cats to diagnose feline infectious peritonitis. BMC Veterinary Research. https://doi.org/10.1186/s12917-017-1147-8

Felten, S., Weider, K., Doenges, S., Gruendl, S., Matiasek, K., Hermanns, W., … Hartmann, K. (2017). Detection of feline coronavirus spike gene mutations as a tool to diagnose feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery, 19(4), 321–335. https://doi.org/10.1177/1098612X15623824

Fischer, Y., Ritz, S., Weber, K., Sauter-Louis, C., & Hartmann, K. (2011). Randomized, Placebo Controlled Study of the Effect of Propentofylline on Survival Time and Quality of Life of Cats

Page 30: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

30

with Feline Infectious Peritonitis. Journal of Veterinary Internal Medicine. https://doi.org/10.1111/j.1939-1676.2011.00806.x

Fischer, Yvonne, Sauter-Louis, C., & Hartmann, K. (2012). Diagnostic accuracy of the Rivalta test for feline infectious peritonitis. Veterinary Clinical Pathology. https://doi.org/10.1111/j.1939-165X.2012.00464.x

Foley, J. E., Poland, A., Carlson, J., & Pedersen, N. C. (1997). Risk factors for feline infectious peritonitis among cats in multiple-cat environments with endemic feline enteric coronavirus. Journal of the American Veterinary Medical Association.

Foley, Janet E., & Leutenegger, C. (2001). A review of coronavirus infection in the central nervous system of cats and mice. Journal of Veterinary Internal Medicine. https://doi.org/10.1111/j.1939-1676.2001.tb01572.x

Gerber, J. (1995). Overview of the development of a modified live temperature-sensitive FIP virus vaccine. Feline Practice, 23, 62–66.

Giordano, A., Paltrinieri, S., Bertazzolo, W., Milesi, E., & Parodi, M. (2005). Sensitivity of Tru-cut and fine-needle aspiration biopsies of liver and kidney for diagnosis of feline infectious peritonitis. Veterinary Clinical Pathology. https://doi.org/10.1111/j.1939-165X.2005.tb00063.x

Giordano, A., Spagnolo, V., Colombo, A., & Paltrinieri, S. (2004). Changes in some acute phase protein and immunoglobulin concentrations in cats affected by feline infectious peritonitis or exposed to feline coronavirus infection. Veterinary Journal. https://doi.org/10.1016/S1090-0233(03)00055-8

Giori, L., Giordano, A., Giudice, C., Grieco, V., & Paltrinieri, S. (2011). Performances of different diagnostic tests for feline infectious peritonitis in challenging clinical cases. Journal of Small Animal Practice. https://doi.org/10.1111/j.1748-5827.2011.01042.x

Hartmann, K. (2005). Feline infectious peritonitis. Veterinary Clinics of North America - Small Animal Practice, 35, 39–79.

Hartmann, Katrin, Binder, C., Hirschberger, J., Cole, D., Reinacher, M., Schroo, S., … Hermanns, W. (2003). Comparison of Different Tests to Diagnose Feline Infectious Peritonitis. Journal of Veterinary Internal Medicine. https://doi.org/10.1892/0891-6640(2003)017<0781:CODTTD>2.3.CO;2

Hartmann, Katrin, & Ritz, S. (2008). Treatment of cats with feline infectious peritonitis. Veterinary Immunology and Immunopathology, 123(1–2), 172–175. https://doi.org/10.1016/j.vetimm.2008.01.026

HAYASHI, T., SASAKI, N., AMI, Y., & FUJIWARA, K. (2011). Role of thymus-dependent lymphocytes and antibodies in feline infectious peritonitis after oral infection. The Japanese Journal of Veterinary Science. https://doi.org/10.1292/jvms1939.45.759

Hazuchova, K., Held, S., & Neiger, R. (2017). Usefulness of acute phase proteins in differentiating between feline infectious peritonitis and other diseases in cats with body cavity effusions. Journal of Feline Medicine and Surgery, 19(8), 809–816. https://doi.org/10.1177/1098612X16658925

Hébert. (2006). Guide Pratique de Médecine interne canine et feline.

Page 31: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

31

Heeney, J. L., Evermann, J. F., McKeirnan, A. J., Marker-Kraus, L., Roelke, M. E., Bush, M., … O’Brien, S. J. (1990). Prevalence and implications of feline coronavirus infections of captive and free-ranging cheetahs ( Acinonyx jubatus). Journal of Virology, 64(5), 1964–1972.

Herrewegh, A. A. P. M., De Groot, R. J., Cepica, A., Egberink, H. F., Horzinek, M. C., & Rottier, P. J. M. (1995). Detection of feline coronavirus RNA in feces, tissues, and body fluids of naturally infected cats by reverse transcriptase PCR. Journal of Clinical Microbiology.

Herrewegh, A. A. P. M., Mähler, M., Hedrich, H. J., Haagmans, B. L., Egberink, H. F., Horzinek, M. C., … De Groot, R. J. (1997). Persistence and evolution of feline coronavirus in a closed cat-breeding colony. Virology. https://doi.org/10.1006/viro.1997.8663

Hsieh, L. E., Lin, C. N., Su, B. L., Jan, T. R., Chen, C. M., Wang, C. H., … Chueh, L. L. (2010). Synergistic antiviral effect of Galanthus nivalis agglutinin and nelfinavir against feline coronavirus. Antiviral Research. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2010.06.010

Hurley, K. F. (2005). Feline infectious disease control in shelters. Veterinary Clinics of North America - Small Animal Practice. https://doi.org/10.1016/j.cvsm.2004.08.002

Jeffery, U., Deitz, K., & Hostetter, S. (2012). Positive predictive value of albumin: Globulin ratio for feline infectious peritonitis in a mid-western referral hospital population. Journal of Feline Medicine and Surgery. https://doi.org/10.1177/1098612X12454862

Kass, & Dent. (1995). The epidemiology of feline infectious peritonitis in catteries. Feline Practice, 23(3), 27–33.

Kipar, A., Bellmann, S., Kremendahl, J., Köhler, K., & Reinacher, M. (1998). Cellular composition, coronavirus antigen expression and production of specific antibodies in lesions in feline infectious peritonitis. Veterinary Immunology and Immunopathology. https://doi.org/10.1016/S0165-2427(98)00158-5

Kipar, A., May, H., Menger, S., Weber, M., Leukert, W., & Reinacher, M. (2005). Morphologic features and development of granulomatous vasculitis in feline infectious peritonitis. Veterinary Pathology, 42(3), 321–330. https://doi.org/10.1354/vp.42-3-321

Kipar, A., & Meli, M. L. (2014). Feline infectious peritonitis: still an enigma? Veterinary Pathology. https://doi.org/10.1177/0300985814522077

Kummrow, M., Meli, M. L., Haessig, M., Goenczi, E., Poland, A., Pedersen, N. C., … Lutz, H. (2005). Feline Coronavirus Serotypes 1 and 2: Seroprevalence and Association with Disease in Switzerland. Clinical and Vaccine Immunology. https://doi.org/10.1128/cdli.12.10.1209-1215.2005

Legendre, A. M., & Bartges, J. W. (2009). Effect of Polyprenyl Immunostimulant on the survival times of three cats with the dry form of feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. https://doi.org/10.1016/j.jfms.2008.12.002

Legendre, A. M., Kuritz, T., Galyon, G., Baylor, V. M., & Heidel, R. E. (2017). Polyprenyl Immunostimulant Treatment of Cats with Presumptive Non-Effusive Feline Infectious Peritonitis In a Field Study. Frontiers in Veterinary Science. https://doi.org/10.3389/fvets.2017.00007

Lewis, K. M., & O’Brien, R. T. (2014). Abdominal Ultrasonographic Findings Associated With Feline Infectious Peritonitis: A Retrospective Review of 16 Cases. Journal of the American

Page 32: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

32

Animal Hospital Association. https://doi.org/10.5326/0460152

Litster, A. L., Pogranichniy, R., & Lin, T. L. (2013). Diagnostic utility of a direct immunofluorescence test to detect feline coronavirus antigen in macrophages in effusive feline infectious peritonitis. Veterinary Journal. https://doi.org/10.1016/j.tvjl.2013.08.023

Liu, I. J., Tsai, W. T., Hsieh, L. E., & Chueh, L. L. (2013). Peptides corresponding to the predicted heptad repeat 2 domain of the feline coronavirus spike protein are potent inhibitors of viral infection. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082081

Mullin, C. (2009). Infectious disease management in animal shelters.

Nauwynck, H. (2016). Virale ziekten, prionziekten en zoönosen.

Olsen, C. W., Corapi, L. W. V., Jacobson, R. H., Simkins, R. A., Saif, L. J., & Scott, F. W. (1993). Identification of antigenic sites mediating antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus infectivity. Journal of General Virology. https://doi.org/10.1099/0022-1317-74-4-745

Paltrinieri, S., Cammarata Parodi, M., & Cammarata, G. (1999). In vivo diagnosis of feline infectious peritonitis by comparison of protein content, cytology, and direct immunofluorescence test on peritoneal and pleural effusions. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation. https://doi.org/10.1177/104063879901100411

Parodi, M. C., Cammarata, G., Paltrinieri, S., Lavazza, A., & Ape, F. (1993). Using direct immunofluorescence to detect coronaviruses in peritoneal in peritoneal and pleural effusions. Journal of Small Animal Practice. https://doi.org/10.1111/j.1748-5827.1993.tb02591.x

Pedersen, N. C., & Black, J. W. (1983). Attempted immunization of cats against feline infectious peritonitis, using avirulent live virus or sublethal amounts of virulent virus. American Journal of Veterinary Research.

Pedersen, N. C., Boyle, J. F., Floyd, K., Fudge, A., & Barker, J. (1981). An enteric coronavirus infection of cats and its relationship to feline infectious peritonitis. American Journal of Veterinary Research.

Pedersen, N. C., Sato, R., Foley, J. E., & Poland, A. M. (2004). Common virus infections in cats, before and after being placed in shelters, with emphasis on feline enteric coronavirus. Journal of Feline Medicine and Surgery. https://doi.org/10.1016/j.jfms.2003.08.008

Pedersen, N C. (1976). Serologic studies of naturally occurring feline infectious peritonitis. American Journal of Veterinary Research.

Pedersen, Niels C. (1987). Virologic and Immunologic Aspects of Feline Infectious Peritonitis Virus Infection. https://doi.org/10.1007/978-1-4684-1280-2_69

Pedersen, Niels C. (2009). A review of feline infectious peritonitis virus infection: 1963-2008. Journal of Feline Medicine and Surgery, 11(4), 225–258. https://doi.org/10.1016/j.jfms.2008.09.008

Pedersen, Niels C. (2014a). An update on feline infectious peritonitis: Diagnostics and therapeutics. Veterinary Journal. https://doi.org/10.1016/j.tvjl.2014.04.016

Page 33: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

33

Pedersen, Niels C. (2014b). An update on feline infectious peritonitis: Virology and immunopathogenesis. Veterinary Journal, 201(2), 123–132. https://doi.org/10.1016/j.tvjl.2014.04.017

Pedersen, Niels C., Liu, H., Gandolfi, B., & Lyons, L. A. (2014). The influence of age and genetics on natural resistance to experimentally induced feline infectious peritonitis. Veterinary Immunology and Immunopathology, 162(1–2), 33–40. https://doi.org/10.1016/j.vetimm.2014.09.001

Pedersen, Niels C., Liu, H., Scarlett, J., Leutenegger, C. M., Golovko, L., Kennedy, H., & Kamal, F. M. (2012). Feline infectious peritonitis: Role of the feline coronavirus 3c gene in intestinal tropism and pathogenicity based upon isolates from resident and adopted shelter cats. Virus Research. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2011.12.020

Pesteanu-Somogyi, L. D., Radzai, C., & Pressler, B. M. (2006). Prevalence of feline infectious peritonitis in specific cat breeds. Journal of Feline Medicine and Surgery. https://doi.org/10.1016/j.jfms.2005.04.003

Riemer, F., Kuehner, K. A., Ritz, S., Sauter-Louis, C., & Hartmann, K. (2016). Clinical and laboratory features of cats with feline infectious peritonitis – a retrospective study of 231 confirmed cases (2000–2010). Journal of Feline Medicine and Surgery, 18(4), 348–356. https://doi.org/10.1177/1098612X15586209

Rottier, P. J. M., Nakamura, K., Schellen, P., Volders, H., & Haijema, B. J. (2005). Acquisition of Macrophage Tropism during the Pathogenesis of Feline Infectious Peritonitis Is Determined by Mutations in the Feline Coronavirus Spike Protein. Journal of Virology. https://doi.org/10.1128/jvi.79.22.14122-14130.2005

Saverio, P., Alessia, G., Vito, T., & Stefano, G. (2007). Critical Assessment of the Diagnostic Value of Feline α1-Acid Glycoprotein for Feline Infectious Peritonitis Using the Likelihood Ratios Approach. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation. https://doi.org/10.1177/104063870701900306

SOMA, T., SAITO, N., KAWAGUCHI, M., & SASAI, K. (2018). Feline coronavirus antibody titer in cerebrospinal fluid from cats with neurological signs. Journal of Veterinary Medical Science, 80(1), 59–62. https://doi.org/10.1292/jvms.17-0399

Takano, T., Akiyama, M., Doki, T., & Hohdatsu, T. (2019). Antiviral activity of itraconazole against type I feline coronavirus infection. Veterinary Research, 50(1), 5. https://doi.org/10.1186/s13567-019-0625-3

Takano, T., Azuma, N., Hashida, Y., Satoh, R., & Hohdatsu, T. (2009). B-cell activation in cats with feline infectious peritonitis (FIP) by FIP-virus-induced B-cell differentiation/survival factors. Archives of Virology. https://doi.org/10.1007/s00705-008-0265-9

Takano, T., Katoh, Y., Doki, T., & Hohdatsu, T. (2013). Effect of chloroquine on feline infectious peritonitis virus infection in vitro and in vivo. Antiviral Research. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2013.04.016

Takano, T., Nakano, K., Doki, T., & Hohdatsu, T. (2015). Differential effects of viroporin inhibitors against feline infectious peritonitis virus serotypes I and II. Archives of Virology. https://doi.org/10.1007/s00705-015-2370-x

Page 34: FELIENE INFECTIEUZE PERITONITIS...Pedersen, 2009; Riemer et al., 2016). Sommige auteurs beschrijven raspredisposities, maar de incidentie van FIP varieert eveneens sterk naargelang

34

Tammer, R., Evensen, O., Lutz, H., & Reinacher, M. (1995). Immunohistological demonstration of feline infectious peritonitis virus antigen in paraffin-embedded tissues using feline ascites or murine monoclonal antibodies. Veterinary Immunology and Immunopathology. https://doi.org/10.1016/0165-2427(95)05459-J

Tanaka, Y., Sato, Y., & Sasaki, T. (2013). Suppression of coronavirus replication by cyclophilin inhibitors. Viruses. https://doi.org/10.3390/v5051250

Tekes, G., Spies, D., Bank-Wolf, B., Thiel, V., & Thiel, H.-J. (2012). A Reverse Genetics Approach To Study Feline Infectious Peritonitis. Journal of Virology. https://doi.org/10.1128/JVI.00023-12

Vennema, H., de Groot, R. J., Harbour, D. A., Dalderup, M., Gruffydd-Jones, T. J., Horzinek, M. C., & Spaan, W. J. (1990). Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization. Journal of Virology.

Watari, T., Kaneshima, T., Tsujimoto, H., Ono, K., & Hasegawa, A. (1998). Effect of thromboxane synthetase inhibitor on feline infectious peritonitis in cats. The Journal of Veterinary Medical Science.

WEISS, R. C., COX, N. R., & BOUDREAUX, M. K. (1993). Toxicologic effects of ribavirin in cats. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. https://doi.org/10.1111/j.1365-2885.1993.tb00177.x

Weiss, R. C., Cox, N. R., & Martinez, M. L. (1993). Evaluation of free or liposome-encapsulated ribavirin for antiviral therapy of experimentally induced feline infectious peritonitis. Research in Veterinary Science. https://doi.org/10.1016/0034-5288(93)90076-R

Weiss, R., & Scott, F. W. (1981). Pathogenesis of feline infectious peritonitis, nature and development of viremia. American Journal of Veterinary Research, 42, 382–390.

Weiss, Richard C., & Oostrom-Ram, T. (1989). Inhibitory effects of ribavirin alone or combined with human alpha interferon on feline infectious peritonitis virus replication in vitro. Veterinary Microbiology. https://doi.org/10.1016/0378-1135(89)90049-7