МетодиДо участі залучали пацієнтів з гострим лейко-

зом, підтвердженим шляхом цитологічного дослі-дження кісткового мозку, проточної цитометрії та цитогенетичного аналізу, і тромбоцитопенією після ХТ ≤30×109/л. Інші критерії включення: вік від 18 до 75 років; нормальна функція нирок і печінки (рівень азоту сечовини сироватки крові, креатиніну й трансаміназ ≤1,5 раза від верхньої межі норми); за-довільна функція серця та легенів; відсутність в ана-мнезі психіатричних захворювань, тромбозу та тяжкої алергії на лікарські препарати; функціональний статус ECOG ≤2. Вагітність і грудне вигодовування були кри-теріями виключення. Всі пацієнти надали письмову інформовану згоду на участь.

Індукційну ХТ проводили переважно за схемами DA (даунорубіцин, цитарабін) та VDP (вінкристин, даунорубіцин, преднізолон). До початку ХТ пацієнти пройшли стандартне обстеження (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, аналіз калу, коагулогра-ма, ниркові й печінкові проби, рентгенографія органів грудної клітки, електрокардіограма і т.д.). Упродовж і після ХТ пацієнтам здійснювали загальний аналіз крові кожного другого дня (або щодня, якщо рівень тромбоцитів становив ≤50×109/л). У пацієнтів реє-стрували будь-які нові симптоми та небажані реакції, за необхідності призначали додаткові дослідження.

Через 72 год після завершення ХТ пацієнти основної групи отримували рлТПО підшкірно в дозі 300 МО/кг маси тіла 1 раз на день протягом 14 днів. Якщо рівень тромбоцитів ≥50×109/л утримувався протягом 2 днів або досягав ≥100×109/л, лікування рлТПО припиняли. Пацієнтам контрольної групи рлТПО не вводили. У разі зниження рівня тромбоцитів ≤20×109/л пацієнтам обох груп призначали переливання тромбоцитарної маси.

Для оцінювання ефективності рлТПО визначали такі показники: мінімальний рівень тромбоцитів після ХТ; рівень тромбоцитів на 4, 8, 12, 16, 20 та 24-й день після ХТ; тривалість утримання рівня тромбоцитів ≤30×109/л і ≤50×109/л; частоту побічних реакцій і по-требу у трансфузії тромбоконцентрату.

Для статистичної обробки даних використовували програмне забезпечення SPSS; достовірність різниці між групами оцінювали за допомогою t-тесту.

РезультатиОсновна група складалася з 91 пацієнта (середній

вік 42 роки, від 19 до 67 років; 54 чоловіків і 37 жі-нок; 63 – з гострим нелімфоцитарним лейкозом, 28 – з гострим лімфоцитарним лейкозом). До контрольної групи увійшли 30 пацієнтів (середній вік 47 років, від 19 до 69 років; 17 чоловіків і 13 жінок; 12 – з гострим

нелімфоцитарним лейкозом і 16 – з гострим лімфо-цитарним лейкозом). За початковими клініко-демо-графічними показниками групи були добре збалан-сованими.

Після ХТ мінімальний рівень тромбоцитів у хво-рих основної групи становив 9,9×109/л, контроль-ної – 8,77×109/л без статистичної різниці між групами (р>0,05).

На 4-й день після ХТ рівень тромбоцитів між гру-пами також не відрізнявся. На 8, 12 і 16-й день рівень тромбоцитів у пацієнтів основної групи був значно вищим порівняно з таким контрольної (рис.). Період після ХТ, протягом якого рівень тромбоцитів утриму-вався ≤30×109/л, у хворих основної групи був у серед-ньому на 3 дні коротшим порівняно з таким у кон-трольній групі, а період утримання рівня тромбоцитів ≤50×109/л – на 4 дні коротшим. Різниця між групами була статистично значимою (табл.).

У пацієнтів основної групи було зареєстровано 8 випадків небажаних реакцій: 3 випадки лихоманки 1-2 ступеня, 2 випадки загальної слабкості 2 ступеня і 3 випадки сонливості у денний час. Ці небажані події ефективно контролювалися шляхом проведення симп-томатичної терапії. Переливання тромбоцитарної маси потребувала мала кількість пацієнтів обох груп.

ОбговоренняПід час проведення ХТ з приводу гострого лей-

козу внаслідок супресії кісткового мозку часто роз-вивається помірна або тяжка тромбоцитопенія, яка є причиною кровотеч та однією з важливих причин ранньої смерті таких хворих [1, 2]. Протягом багатьох

десятиліть переливання тромбоконцентрату залиша-лося стандартним підходом до лікування тяжкої тром-боцитопенії. Проте висока вартість та ускладнення, асоційовані з цією процедурою, потребували розроб-лення нових методів терапії [3].

Тромбопоетин (ТПО) – це ендогенний цитокін, який продукується переважно в печінці, нирках і кіст-ковому мозку і шляхом зв’язування з рецепторами c-mpl регулює диференціацію та розвиток мегакаріо-цитів [4]. Сироваткові рівні ТПО регулюються кіль-кістю мегакаріоцитів у кістковому мозку та селезінці, а також кількістю тромбоцитів у системному крово-обігу. Зі зниженням рівня тромбоцитів сироватковий рівень ТПО поступово підвищується за механізмом негативного зворотного зв’язку.

У пацієнтів, які отримують протипухлинну цито-токсичну терапію, рлТПО може скорочувати трива-лість тромбоцитопенії та прискорювати нормалізацію рівня тромбоцитів [5, 6]. Отже, застосування рлТПО протягом періоду супресії кісткового мозку дозволяє уникнути потреби в переливанні тромбоконцентра-ту і має велике клінічне значення, оскільки зменшує частоту кровотеч і сприяє збільшенню виживаності пацієнтів у найближчий період.

У проведеному дослідженні рлТПО призначали 91 пацієнту з гострим лейкозом і тромбоцитопенією після ХТ. За мінімальним рівнем тромбоцитів піс-ля ХТ групи не відрізнялися. Порівняно з контро-лем у групі рлТПО значно скорочувалася тривалість тромбоцитопенії і прискорювалося відновлення рів-ня тромбоцитів. У середньому тривалість утримання рівня тромбоцитів ≤30 та ≤35×109/л при застосуванні рлТПО зменшувалась на 3 і 4 дні відповідно.

Динаміка рівня тромбоцитів свідчить, що ефект рлТПО проявляється через певний час. Так, з 1-го по 4-й день після введення рлТПО рівень тромбоци-тів був подібним до такого у контрольній групі. З 5-го і до 20-го дня рівень тромбоцитів у пацієнтів основної групи був значно вищим порівняно з контрольною. Відомо, що ТПО діє переважно на клітини-попередни-ки мегакаріоцитів, проте не може прискорити продук-цію тромбоцитів зрілими мегакаріоцитами. Від фор-мування мегакаріоцита до вивільнення тромбоцитів минає 5-8 днів, отже, протягом цього часу від початку введення рлТПО може знадобитися трансфузія тром-боцитарної маси для профілактики розвитку кровотеч.

Небажані реакції у групі пацієнтів, яким вводили рлТПО, розвивалися рідко, мали легкий характер і ефективно контролювалися симптоматичною тера-пією, що підтверджує сприятливий профіль безпеки препарату.

Таким чином, у пацієнтів з гострим лейко-зом і ХТ-індукованою тромбоцитопенією рлТПО (Емаплаг) добре переноситься і значно прискорює відновлення рівня тромбоцитів.

Література1. Estey E. Reducing mortality associated with immediate treatment complications

of adult leukemias. Semin Hemalol. 2001; 38: 32-37.2. Stalfelt A.M. A «good death» needs to be discussed. A study of patients with acute

myeloid leukemia demonstrates the value of palliative care. Lakartidningen. 2003; 100: 4072-4077.

3. Song Linan, Liu Wei. The progress of treatment in thrombocytopenia after chemotherapy. Journal of Modern Oncology. 2007; 15: 281-283.

4. Kaushansky K., Lok S., Holly R.D. et al. Promotion of megakaryocyte proge-nior expansion and differentiation by the c-Mpl ligand thrombopoietin. Nature. 1994; 369: 568-571.

5. Vadhan-Raj S., Verschraegen C.F., Bueso-Ramos C. et al. Recombinant human thrombopoietin attenuates carboplatin-induced severe thrombocytopenia and the need for platelet transfusions in patients with gynecologic cancer. Ann Intern Med. 2000; 132: 364-368.

6. Vadhan-Raj S. Recombinant human thrombopoietin in myelosuppressive che-motherapy. Oncology. 2001; 15 (7 Suppl 8): 35-38.

Xia Zhen, Chen Yu, Du Xin, et al. Treatment of Recombinant Human Thrombopoietin in Thrombocytopenia after Chemotherapy of Acute

Leukemia. Chin J Hematol, 2009.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

Рекомбінантний людський тромбопоетин у лікуванні тромбоцитопенії після хіміотерапії

у пацієнтів з гострим лейкозом

Xia Zhen, Chen Yu, Du Xin, Zhang Mei, Chen Zhizhe, Bai Qingxian, Mao Ping, Chen Jie, Zhu Xiongpeng, Chen Jieping, Liu Ting, Feng Ying, Shen Zhixiang

У пацієнтів з гострим лейкозом після хіміотерапії (ХТ) часто розвивається тяжка тромбоцитопенія, якій складно запобігти і яка важко піддається лікуванню. Тривалий час стандартним методом терапії при цьому ускладненні залишалося переливання тромбоцитарної маси, проте короткий термін зберігання тромбоцитів і тяжкі посттрансфузійні реакції обмежують його застосування у клінічній практиці. Рекомбінантний людський тромбопоетин (рлТПО; Емаплаг) використовується переважно для лікування тромбоцитопенії, яка розвивається внаслідок протипухлинної ХТ. У представленому дослідженні, яке проводилося у Китаї, вивчали клінічну ефективність і безпеку рлТПО при тромбоцитопенії після ХТ у пацієнтів з гострим лейкозом.

ЗУ

Рис. Динаміка рівня тромбоцитів після ХТ у пацієнтів з гострим лейкозом

Дні4 128 16 20 24

Тром

боци

ти, ×

109 /л

0

20

40

60

80

100

120

рлТПО Контроль

Таблиця. Відновлення рівня тромбоцитів після ХТ у пацієнтів з гострим лейкозом

Група Пацієнти, n Тривалість утримання рівня тромбоцитів ≤30×109/л після ХТ, днів

Час до відновлення рівня тромбоцитів ≥50×109/л, днів

рлТПО 91 6,40±4,02 9,46±4,39

Контроль 30 9,48±3,01 13,24±3,11

р <0,01 <0,01

ОНКОГЕМАТОЛОГІЯ?????????????????

31

www.health-ua.com ОНКОГЕМАТОЛОГІЯКлінічні дослідження