Werkcollege 3 en 4

8
WC3 Vraag 1. Wat is immunologische tolerantie? Wat zijn de belangrijkste kenmerken en waarom is dit fenomeen belangrijk? Immunologische tolerantie: discriminatie tussen lichaamseigen en lichaamsvreemd in het immuunsysteem. WBC tegen lichaamseigen activeren: herkennen lichaamsvreemd antigeen, proliferatie, differentiatie (indien tegen lichaamseigen=> auto-immuunziekten) tolereren Anergie (geen respons) en apoptose (celdood) negeren: ontwijken, geen respons Verschil tussen anergie en negeren. Anergie soort geheugen eenmaal geen reactie altijd geen reactie. Tolerantie tegen 1 auto-immuniteit (reactie tegen lichaamseigen) 2 allergie (overdreven reactie tegen lichaamsvreemd) 3 aan het eind van een immuunrespons (indien infectie over remmen respons) 4 gentherapie (kunstmatig opgewekt) zorgen dat het toegediende gen niet herkend wordt als lichaamsvreemd Tolerantie inducerende cellen in longen, MDK en huid. Als er een tolerantiereactie zou komen tegen alles wat lichaamsvreemd is, waarmee het lichaam aan de buitenkant in aanraking zou komen Vraag 2. Hoe wordt centrale tolerantie in T en B cellen geïnduceerd? Denk hierbij aan negatieve selectie en “receptor editing”. Centrale en perifere tolerantie Verschil Centraal: thymus en beenmerg, niet volwassen B cel Perifeer lymfoïde weefsel/ overal in het lichaam Volwassen B cel Centrale Tcel tolerantie Mn belangrijk tijdens 1 e levensjaren - negatieve selectie: lichaamseigen op APC. T-lymfocyt herkent het sterk in thymus bindt eraan met MHC1 of MHC11 aan TcelR en CD4 of CD8 coreceptor. T-lymfocyt gaat dood. Onvolwassen Tcel heeft CD4 en CD8 ontwikkeling tot 1 v/d 2 in thymus proces gebeurt de hele tijd.Hangt af van sterkte antigeen/ hoeveelheid

Transcript of Werkcollege 3 en 4

Page 1: Werkcollege 3 en 4

WC3Vraag 1. Wat is immunologische tolerantie? Wat zijn de belangrijkste kenmerken en waarom is dit fenomeen belangrijk? Immunologische tolerantie: discriminatie tussen lichaamseigen en lichaamsvreemd in het immuunsysteem.

WBC tegen lichaamseigenactiveren: herkennen lichaamsvreemd antigeen, proliferatie, differentiatie (indien tegen lichaamseigen=> auto-immuunziekten)tolereren Anergie (geen respons) en apoptose (celdood)negeren: ontwijken, geen respons

Verschil tussen anergie en negeren. Anergie soort geheugen eenmaal geen reactie altijd geen reactie.

Tolerantie tegen1 auto-immuniteit (reactie tegen lichaamseigen)2 allergie (overdreven reactie tegen lichaamsvreemd)3 aan het eind van een immuunrespons (indien infectie over remmen respons)4 gentherapie (kunstmatig opgewekt) zorgen dat het toegediende gen niet herkend wordt als lichaamsvreemd

Tolerantie inducerende cellen in longen, MDK en huid. Als er een tolerantiereactie zou komen tegen alles wat lichaamsvreemd is, waarmee het lichaam aan de buitenkant in aanraking zou komen

Vraag 2. Hoe wordt centrale tolerantie in T en B cellen geïnduceerd? Denk hierbij aan negatieve selectie en “receptor editing”. Centrale en perifere tolerantieVerschil Centraal: thymus en beenmerg, niet volwassen B celPerifeer lymfoïde weefsel/ overal in het lichaam Volwassen B cel

Centrale Tcel tolerantieMn belangrijk tijdens 1e levensjaren

- negatieve selectie: lichaamseigen op APC. T-lymfocyt herkent het sterk in thymus bindt eraan met MHC1 of MHC11 aan TcelR en CD4 of CD8 coreceptor. T-lymfocyt gaat dood. Onvolwassen Tcel heeft CD4 en CD8 ontwikkeling tot 1 v/d 2 in thymus proces gebeurt de hele tijd.Hangt af van sterkte antigeen/ hoeveelheid

- receptor editing: alleen bij lichaamseigen antigenen, wijziging in receptor waardoor deze het lichaamseigen antigeen niet meer kan herkennen.

Centrale B cel tolerantieLichaamseigen antigeen wordt herkend door B-lymfocyt in beenmerg (meerdere lichaamseigennatigenen worden herkend door 1 onvolwassen B cel

- negatieve selectie: B lymfocyt gaat dood.- receptor editing: alleen bij lichaamseigen antigenen, wijziging in receptor waardoor

deze het lichaamseigen antigeen niet meer kan herkennen.

Page 2: Werkcollege 3 en 4

Vraag 3. Hoe wordt perifere tolerantie geïnduceerd in T lymfocyten en in B lymfocyten? Denk hierbij aan anergie, deletie en immuunsupressie. Perifere Tcel tolerantie

- Anergie (functioneel inactief) lichaamseigen antigeen wordt herkend zonder costimulator (geen CD28) Óf APC heeft geen CD 28 maar CTLA4, lichaamseigen antigeen wordt herkend met ook CTLA4 en B7 ( negatieve costimulatie) CTLA4 komt op de cel door (waarschijnlijk) allergenen en lichaamseigen peptide structuren. Na restimulatie met APC met costimulatie geen respons

- Deletie: activatie gestuurde celdood. Sterke stimulatie veel antigenen meer Fas en FasL. Tcel bindt aan APC met lichaamseigen antigeen. Tcel produceert IL2 die inwerkt op zichzelf. Fas en Fas L worden getoond op celmembranen T lymfocyten. Fas 1 aan FasL 2 en FasL1 aan Fas2.Dit leidt tot celdood. Fas wordt ook wel zelfmoordreceptor genoemd.

- Immuunsupressie: lichaamseigen antigeen op APC bindt aan T lymfocyt regulatoire T cellen ontstaan. Deze geven immunosupressieve cytokines afIL10 remt APC functies (=> IL12 secretie en B7 expressie geremd)TGFβ remt Tcel proliferatieIL10 en TGFβ remt macrofaagactivatie

Perifere Bcel tolerantie- anergie: lichaamseigen antigeen herkenning zonder Th cel waardoor er geen respons

in antigeenreceptor signalen ontstaan.- exclusie: zonder Thcel toch een beetje activatie, de cel kan niet op goede plaatsen in

de lymfeknoop komen waardoor die stoffen die voor verdere ontwikkeling dienen niet bereikt kunnen worden waardoor de cel doodt gaat.

Vraag 4. Welke mechanismen worden voorgesteld voor auto-immuunziekten? Welke genen dragen aan auto-immuniteit bij en hoe kunnen MHC-genen een rol spelen in de ontwikkeling van auto-immuunziekten? Keuze tussen Tcel tolerantie en activatie

Page 3: Werkcollege 3 en 4

Vraag 5. Door welke mechanismen kunnen infecties de ontwikkeling van auto-immuunziekten bevorderen? Resultaat van gebrek aan tolerantie door

1) Intrinsieke afwijking van de lymfocyten2) Afwijkende antigenen

Door training of veranderd door infecties of traumatische schadea. Infecties: meer lymfocyten/immuunstimulatie=> grotere kans op foutb. Traumatische schade: Kapot weefsel wordt blootgesteld aan immuunsysteem

lichaamseigen antigenen die niet zichtbaat waren waardoor geen tolerantie is.c. Moleculaire mimicry: microbial peptide wordt getoond i.p.v. lichaamseigen

antigeen deze lijken op lichaamseigen, Tcellen worden geactiveerd en doden weefsel. (bij infecties!!)

3) Afwijkende presentatie antigenena. Afwijking in BCR, TCR, costimulatoren door mutaties

Genetische predispositie:Sommige mensen zijn gevoeliger voor een afwijking dan andere. Mensen met HLA-DR27 genen hebben een grotere kans op MSDoor mutaties slechtere presentatie van lichaamseigen antigenen

Page 4: Werkcollege 3 en 4

WC4Vraag 1. Welke typen antigenen kunnen afweerreacties induceren die overgevoeligheidsreacties veroorzaken? Vraag 2. Beschrijf de pathogenese van een typische anafylactische reacties; betrek hierbij het type antilichamen, de immuuncellen en de mediatoren. Wat is de late fase reactie en waardoor wordt deze veroorzaakt? Vraag 3. Benoem bekende allergische ziekten en beschrijf kort hun pathogenese. Vraag 4. Hoe kunnen antilichamen anders dan IgE weefsel schade en ziekte veroorzaken? Vraag 5 Beschrijf kort de etiologie van T cel-gemedieerde overgevoeligheidsreacties en de mechanismen van het ontstaan van weefsel schade. Noem 4 bekende T cel-gemedieerde ziekten.

Ziekte die worden veroorzaakt door op hol geslagen afweerreacties- Reacties op lichaamsvreemde antigenen zijn op hol geslagen (allergie)- Afweerreacties op lichaamseigen antigenen (auto-immuunziekten)

Type 1: Meestal eiwitstructuren (grote moleculen) soms ook kleine (haptenen)Type 2 en 3: Meestal grootType 4: Klein (Nikkelallergie=hapteen)

Type 1 Overgevoeligheidsreactie (90%) (minuten)

1. Blootstelling aan antigeen2. Antigeen bindt aan Bcel3. Bcel laat antigeen zien op MHC11-receptor4. Th2 cel bindt met TCR aan Bcel5. Bcel gaat via class switching IgE produceren (door IL4 en IL13 uit Th2cel)6. IgE bindt aan Fcε-receptor op mestcellen

1 tot 6 is sensibilisatieproces. Er gebeurt niets7. Mestcel met Fcε-receptor en IgE wordt opnieuw blootgesteld aan allergeen. (je hebt

2x IgE nodig deze vormen brug met allergeen)8. Allergeen bindt aan IgE9. Activatie van mestcellen. Deze laten mediatoren vrij- Vasoactieve amines: (histamine) vasculaire dilatatie, gladde spiercontractie

(degranulatie)- Proteases: weefselbeschadiging (degranulatie)- Lipide mediatoren: prostaglandines: vasculaire dilatatie (novosynthese)

leukotrienes: gladde spiercontractie (novosynthese)- Cytokines: (TNF) ontsteking, leukocyten (eosinofielen en neurofielen) recruitment

(novosynthese)Novosynthese: worden aangemaakt na signaal. => late fase reactieDegranulatie: al aanwezig in granule, granule wordt geexocyteerd.

Allergische ziektes (type 1 )

Page 5: Werkcollege 3 en 4

- Hooikoorts (allergische rhinitis sinusitis): toename slijmvliessecretie, ontsteking bovenste luchtwegen.

- Voedselallergiën: Toenemende peristaltiek te wijten aan samentrekken van spieren in MDK. (ene raakt verstopt andere krijgt diarree)

- Bronchiale astma: Bronchiale hyperresponse door gladde spiercontractie, ontsteking en weefselbeschadiging veroorzaakt door late fase reactie. Niet alle astmapatiënten zijn allergisch: 1) exercise induced astma: bij grote inspanning, 2) intrinsieke astma: chemicaliën uit verf.

- Anafylaxis: daling in bloeddruk (shock) veroorzaakt door vasculaire dilatatie en vloeistof lekken, luchtweg obstructie door laryngeal oedeem.

- Atopisch eczeem: (atopie =type1) IgE en lokaal contact allergeen nodig.

Antihistaminica: gevolg sufheidOntstekingsremmers: corticosteroïd

Type 11 en 111 (uren)

Type11: Weefsel-of orgaanspecifiek, lokaal.1. antigeen in extracellulaire matrix bindt aan IgG of IgM2. Complement en Fc-receptor gemedieërde rekruteren en activeren van

ontstekingscellen (neutrofielen en macrofagen)3. De ontstekingscellen binden aan Ig-antigeencomplex waardoor weefsel beschadigd

raakt. (door complement gaten in lichaamseigen i.p.v in bacteriën)

Type 111: In bloedvaten kan overal in het lichaam, Immuuncomplex gemedieërde weefselschade.

1. Immuuncomplexen tussen meerdere IgG of IgM en meerdere antigenen worden gevormd in de bloedvaten.

2. Complement en Fc-receptor gemedieërde rekruteren en activeren van ontstekingscellen (neutrofielen en macrofagen)

3. De ontstekingscellen binden aan het immuuncomplex wat op het bloedvat zit waardoor weefsel beschadigd raakt (vasculitis)

Het kunnen zowel lichaamseigen als lichaamsvreemde antigenen zijn. Bijna altijd zijn het lichaamseigen.

Mechanisme van weefselschade en ziekte:1. Complement Fc-receptor: macrofaag bindt aan Ig-antigeen door Fc-receptor of

complement bindt aan Ig-antigeen, geeft complementfactoren vrij waardoor neutrofielen geactiveerd worden.

2. Opsonisatie en fagocytose.3. Abnormale fysiologische reacties: antilichaam stimuleert receptor zonder hormoon

(hypertheoridie (11)) of antilichaam remt binding neurotransmitter aan receptor (myastenia gravis(11))

Type 1V 1,2,3 dagen Tcelgemedieerd

- Vertraagde Tcel overgevoeligheid: CD4+Tcellen: macrofaag activatie, cytokine gemedieërde ontsteking.

Page 6: Werkcollege 3 en 4

CD4+Tcel bindt aan APC met MHC11 en CD8+Tcel bindt aan APC met MHC1 van het weefsel. Beide gaan cytokine produceren. Die neutrofielen activeren tot afgifte enzymen en reactieve zuurstof waardoor weefsel beschadigd raakt.

- Tcel gemedieërde cytolysis: CD8+ CTL’s: Directe lyse target cel, cytokine gemedieërde ontsteking. CD8+cel bindt aan weefselAPC met MHC11 en doodt deze cel.

Deze 2 dingen gebeuren vaak tegelijk hangt af van allergeen. Vaak bij virussen worden CTL’s aangetrokken.

Type 1V ziekte: - Contact eczeem: (type 4) bv nikkel er komen Tcellen aan te pas. - Insuline afhankelijke DM (type1)- Reumatoïde artritis- MS (experimenteel allergisch encefalomyeltis)- Ziekte van Crohn (Inflammatory Bowel Disease)