Wat is de beste keuze voor het klinisch gebruik van Virus Veilig

Plasma ?

Dr. Martin Schipperus, internist-hematoloogDirecteur Landelijk Hemovigilantie Bureau TRIP

Inhoud presentatie

• Indicaties toediening plasma• Veiligheid van plasma (TRIP gegevens)• Verschillende soorten plasma producten• Klinische studies en hemovigilantie

gegevens van de verschillende plasma producten

• Samenvatting en conclusies

Indicaties (CBO 2010/11)

• Bloedingen (of te verwachten groot bloedverlies) in samenhang met gecombineerde stollingsfactordeficiënties (PT en/of aPTT >1,5 x normaalwaarde en/of fibrinogeen ≤0,8 g/L) door: verlies/verdunning met kristalloïden en/of colloïden tijdens massale transfusies;

• Ernstige leverinsufficiëntie.• Bloedingen bij geïsoleerde deficiëntie van factor V.• Trombotische trombocytopenische purpura (TTP).• Bloedingen bij acute diffuse intravasale stolling.• Teniet doen van het effect van fibrinolytica (recombinant weefsel

plasminogeenactivator, streptokinase en urokinase)• Bij bereiding van samengesteld bloed voor een wisseltransfusie

bij pasgeborenen• Teniet doen van het effect van L-asparaginasetherapie op de

stolling.

Pathogenen overdraagbaar door bloedproducten

Virussen die de transfusie veiligheid kunnen bedreigen

Virussen die de transfusie veiligheid kunnen bedreigen

Virussen die de transfusie veiligheid kunnen bedreigen

TRIP meldingen virale besmetting 2002- 2009

Infectie PT-virale infectie

Waarschijnlijk of zeker

Mogelijk Geen overdracht

Hepatitis B 13 3 1 9

Hepatitis C 9 0 3 0

Parvo-B19 2 1 1 0

CMV 12 2 5 0

EBV 5 0 1 0

HAV 1 0 0 0

HIV 1 0 1 2

Conclusie: 3 gevallen van hepatitis B in 7 jaar (1x EC en 2 x TC).

Plasma gerelateerde bacteriologische contaminatiemeldingen 2009

Kweek product Kweek patiënt Symptomen Soort product

Staph. Epidermidis

Negatief Exantheem Q-plasma

Participatie

0%

20%

40%

60%

80%

100%20

02nu

lmet

ing

2003

2004

2005

2006

2007

(rapp

ort)

2007

incl

.la

te 2008

ziek

enhu

izen nonparticipatie

geen TR

gemeld

online gemeld

Acute reacties (<24 hr)reactie ernst* frequentie per transfusie (TRIP)

niet-anafylactische allergische I 1:30-100 (3.300)

volume overbelasting (TACO) I-IV 1:100-1.000 (25.000)niet-hemolytische febriele I 1:1.000 (1.600)

anafylactische II-IV 1:1.000-50.000 (14.000)TRALI III-IV 1:10.000-100.000 (25.000)acute hemolytische II-IV 1:100.000 (100.000)bacteriëmie/sepsis II-IV <1:100.000 (33.000)

morbiditeit levensgevaar* I = gering geen

II = matig tot ernstig ±III = ernstig direct IV = overlijden

Effect van de “male only” maatregel

0

2

4

6

8

10

12

14

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

TRAL

I rep

orts

per

yea

r

RBCPlasmaPltsPlasma and other bcRBC and plts

Jo Wiersum et al., Transfusion 2010, in press

Effect van de “male only”maatregel

0

5

10

15

20

25

30

35

Before After

No.

of T

RA

LI

plasma (and other bc)

no plasma

Jo Wiersum et al, Transfusion 2010 in press

De verschillende plasma producten

• Single-donor plasma:• Quarantaine FFP• Methyleenblauw + licht• Amotosalen + UVA licht• Riboflavine (vitB2) + UVB licht

• Pooled plasma:• SD plasma

Virus inactivatie methoden

plasma verbruik in Europa

Land Q-FFP SDP MBP Amotosalen Riboflavin Totaal

Duitsland 1.066.000 65.000 0 0 0 1.131.000

Frankrijk 1.400 142.000 205.000 23.000 0 371.4000

Nederland 90.000 0 0 0 0 90.000

VK 307.000 53.000 0 0 0 360.000

België 0 0 66.000 0 0 66.000

Denemarken 62.000 0 0 0 0 62.000

Noorwegen 0 48.000 0 0 0 48.000

Finland 0 46.000 0 0 0 46.000

Totaal 1.526.100 354.000 271.000 23.000 0 2.174.400

Quarantaine FFP (Q-FFP)

• Plasma wordt in quarantaine opgeslagen tot de donor na een interval van minimaal 6 maanden opnieuw negatief wordt bevonden voor HBV, HCV, HTLV I/II en HIV.

• Q-FFP afkomstig van mannelijke donors is het standaard product.

• Donor gerelateerde variatie in stollings-factoren.

Q-FFP: pathogenen

• Virus reductie: donor selectie; geen actieve reductie

• Reductie van bacteriën: geen

• Reductie van protozoa: geen

Q-FFP: Transfusie reacties 2009

Reactie Aantal Aantal per 1000 bp

Niet-hemolytische transfusiereactie

2 0,022

Milde niet-hemolytische koorts reactie

1 0,011

TRALI 1 0,011

Anafylactische reactie 22 0,243

Andere allergische reactie 44 0,487

Volume overbelasting 4 0,044

Overige reactie 3 0,033

Methyleenblauw Plasma

• Reductie virussen: lipide-envelopvirussen (met name extracellulair). Weinig effectief tegen non-envelop virussen.

• Reductie bacteriën: geen• Reductie protozoa: tot > 5,8 log• Reductie prionen: geen• Variabel verlies van stollingsfactoren.

Slechtere respons bij TTP.

MBP: Transfusie reactiesAFSSAPS 2009

Reactie Aantal per 1000 bp

Niet-hemolytische transfusiereactie

Milde niet-hemolytische koorts reactie

0,04

TRALI 0,005

Andere allergische reactieen Anafylactisch

0,56

MBP: klinische studies

• Alleen CE-certificaat

• In Frankrijk en Noorwegen lopen registratie studies

Amotosalen (S-59) plasma

• Reductie van virussen: goede inactivatie lipide-envelopvirussen, matig tegen Parvo-B19 en niet tegen HAV

• Reductie bacteriën: enigszins • Reductie protozoa: Leishmania,

Trypanozoma • Reductie prionen: geen• Geen effect op stollingsfactoren. Even

effectief als Q-FFP bij TTP

Amotosalen (S-59) plasma: Transfusie reacties AFSSAPS 2009

Reactie MB per 1000 bp S-59 plasma per 1000 bp

Niet-hemolytische transfusiereactie

0,04 0,17

TRALI 0,005 0

Anafylactische en Andere allergische reactie

0,56 0,30

Amotosalen (S-59) plasma: Transfusie reacties

• 0,11 % Acute Transfusie Reacties (7483 producten). Transfusion 2010, jun; 50 (6), 1210

• Geen vergelijkende studies voor transfusie reacties. Aantal (S)AE’s vergelijkbaar in klinische studies.

Riboflavineplasma

• Reductie van virussen: goed voor lipide-envelopvirussen, intracellulair HIV-1. Eventueel ook HAV, pseudorabies virus en Chikunguny virus

• Reductie van bacteriën: enigszins• Reductie van protozoa: Leishmania,

Trypanosoma.• Reductie van prionen: geen• Verlies van 15 – 30% stollingsfactoren

Riboflavineplasma:klinische studies

• CE-keurmerk

• Geen klinische studies gepubliceerd.

SD-plasma

• Reductie van virussen: zeer goed voor lipide-envelopvirussen. Door poolen neutralisatie van HAV en HPV B19, HEV, Coxsackievirus B6, HSV-1 en poliovirus.

• Reductie van bacteriën: goed door filtratie• Reductie van protozoa: goed door filtratie

• Reductie van prionen: 2,5 Log tot > 3 log (Octaplas LG).

Effect filtratie

SD-plasma

• Alleen alfa-2-antiplasmine en Proteïne-S vermindering. Geen inter-individuele variatie stollingsfactoren.

• ADAMSTS13 is normaal aanwezig.• Mogelijk verhoogde kans op veneuze

trombose ?

SD-plasma: Transfusie reacties

MB en SD-plasma: Transfusie reacties AFSSAPS 2009

Reactie MB per 1000 SD per 1000 bp

Niet-hemolytische transfusiereactie

0,04 0,02

TRALI 0,005 0,007

Anafylactische en Andere allergische reactie

0,56 0,34

Immuun gerelateerde transfusie reacties

Voor en Nadelen plasma productenVoordelen Nadelen

Q-FFP veilig voor bekende virussen door te testen werkt goed, is de standaard+/- 2 jaar houdbaar <-20oC

Donor afhankelijke variatie van stollingsfactoren niet veilig voor onbekende pathogenenminimaal 6 mnd. quarantaine periodeheel kleine kans op infectieuze dosis prionen

SD-plasma reductie van pathogenen met een lipide envelopverdunning en neutralisatie van overige pathogenenminder bijwerkingen dan FFPbekende concentraties van stollingsfactoren6 jaar houdbaar <-20oCplasma van mannen en vrouwen

geen reductie van eiwit envelop virussenkans op heel lage dosis prionen niet uitgeslotengeregistreerd als geneesmiddel+/- 4 mnd tot vrijgifte per batchhoge bewerkingskosten niet geschikt voor levertransplantatiepatiënten

MB-plasma inactivatie van virussensnel bruikbaar

meer bijwerkingen afbraak stollingsfactoren

Amotosalen plasma inactivatie van virussensnel bruikbaar

afbraak factoren

Conclusies

• SD-plasma enig redelijk alternatief voor Q-FFP

• Verschillen in transfusie reacties tussen Q-FFP en SD-plasma zijn nooit prospectief onderzocht.

De toekomst:

• Prospective Observational multi-center study to quantify Non-Hemolytic Febrile and Allergic transfusion reactions in patients after the administration of solvent detergent-treated pooled plasma (SDP) or Quarantine Fresh Frozen Plasma (Q-FFP)

• The Plasma Transfusion Reactions (PTR) study