Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 708e vergadering van … · 01/04/2010 · 1.3...

708e Collegevergadering | 1 april 2010- pagina 1

Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 708e vergadering van het

3 juni 2010 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 1 april 2010 te Utrecht

DATUM AANPASSING VERSIE

augustus 2010 Eerste versie openbaar verslag 1

22 november 2012 Helemaal aangepast, behalve agendapunt 3.1.e. 2

1.1 Opening

1.1.a Conflicts of interest

1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 1.4.a Gene Therapy, artikel Nature Biotechnology volume 28 number 3 March 2010 1.4.b A RIsk Based Approach (ARIBA)

1.4.c Brief Minister inzake GeBu 1.4.d Notitie Heroriëntatie speerpunten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten

3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Trivasc

olmesartan medoxomil, amlodipine en hydrochlorothiazide Substitution therapy in adults whose blood pressure is adequately controlled on the combination of olmesartan medoxomil, amlodipine and hydrochlorothiazide, taken either as three single-component formulations or as a dual-component and a single-component formulation. De productnaam is tussentijds gewijzigd in Sevikar.

3.1.b Fampridine fampridine (4-aminopyridine) Fampridine is indicated for the treatment of adult patients with Multiple Sclerosis for the improvement of walking ability.

3.1.c Qlaira estradiol valeraat en dienogest Treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding in women without organic pathology

who desire oral contraception 3.1.d Revatio

sildenafil citrate Treatment of patients with pulmonary arterial hypertension classified as WHO functional class II and III, to improve exercise capacity. Efficacy has been shown in primary pulmonary

hypertension and pulmonary hypertension associated with connective tissue disease.

3.1.e Paediatric Worksharing Procedure met betrekking tot een product met ATC C03D = potassium-sparing agents via de centrale procedure.

3.1.f Brinavess 20 mg/ml vernakalant Rapid conversion of recent onset atrial fibrillation to sinus rhythm For non-surgery patients: atrial fibrillation ≤ 7 days duration For post-cardiac surgery patients: atrial fibrillation ≤ 3 days duration.


3.1.g Tobi Podhaler

tobramycin

TOBI Podhaler is indicated for the long-term management of chronic pulmonary infection due to Pseudomonas aeruginosa in adults, adolescents and children aged 6 years and older with cystic fibrosis (CF).

3.1.h Valcyte valganciclovir hydrochloride - induction and maintenance treatment of cytomegalovirus (CMV) retinitis in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).

- prevention of CMV disease in CMV-negative patients who have received a solid organ transplant from a CMV-positive donor.

3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Rasilamlo

aliskiren hemifumaraat en amlodipinebesilaat

Treatment of essential hypertension in adults.

Rasilamlo is indicated for the initial treatment of stage 2 hypertensive patients (systolic blood pressure ≥ 160 mmHg or diastolic blood pressure ≥ 100 mmHg) who are likely to need multiple medicinal products to achieve blood pressure control. Rasilamlo is indicated in patients whose blood pressure is not adequately controlled with aliskiren or amlodipine (or another dihydropyridine calcium channel blocker) used alone. Rasilamlo is indicated as substitution therapy in patients adequately controlled with aliskiren and

amlodipine, given concurrently, at the same dose level as in the combination. 3.2.b Fortessa

paliperidone Treatment of adult patients with schizophrenia. De productnaam is tussentijds gewijzigd in Xeplion.

3.2.c Gardasil / Silgard human Papillomavirus protein types 6, 11, 16 and 18.

Gardasil is a vaccine for the prevention of premalignant genital lesions (cervical, vulvar and vaginal), cervical cancer and external genital warts (condyloma acuminata) causally related to

Human Papillomavirus (HPV) types 6, 11,16 and 18 (see section 5.1). The indication is based on the demonstration of efficacy of Gardasil in adult females 16 to 26 years of age and on the demonstration of immunogenicity of Gardasil in 9- to 15-year old children and adolescents. Protective efficacy has not been evaluated in males (see section 5.1).

3.2.d Joicela

lumiracoxib Symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis of the knee and hip in patients who are non-carriers of the DQA1*0102 allele. Joicela is indicated in adults only. The decision to prescribe Joicela, a selective COX-2 inhibitor, should be based on an assess-ment of the individual patient’s overall risks, including a screening test for the DQA1*0102 allele (see sections 4.3 and 4.4).

3.2.e VPRIV velaglucerase alfa VPRIV is indicated for long-term enzyme replacement therapy (ERT) for paediatric and adult patients with type 1 Gaucher disease

3.2.f Zometa zoledronine zuur

Adjuvant treatment of hormone receptor-positive early breast cancer (EBC) in premenopausal

women, in conjunction with hormonal therapy 3.2.g Agendapunt vervallen 3.2.h Joulferon

albinterferon alfa-2b Joulferon is indicated in combination with ribavirin for the treatment of adults with chronic hepatitis C virus infection who have compensated liver disease and who have not been previously treated with interferon alfa.


3.3 Producten Nationaal 3.3.a Depothal mijten

mijtenextract Behandeling van IgE gemedieerde allergie voor huisstofmijten bij de overgang van rhinitis naar astma symptomen, indien de symptomen grotendeels veroorzaakt worden door aantoonbaar specifiek IgE tegen de huisstofmijten en er gedurende langere tijd een dagelijkse behoefte bestaat aan geneesmiddelen.

3.3.b Agendapunt vervallen 3.3.c Dettol Med

benzalkoniumchloride Voor antiseptische reiniging van kleine wonden

4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in kader geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-verslag d.d. 15-17 maart 2010

4.1.b Lareb Kwartaalbericht 1e kwartaal 2010

4.1.c Lareb Kwartaalbericht commentaar 4.1.d Lareb krant 4.2 Overige zaken in kader geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen

6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 BWA’s 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.2.a NfG Preclinical Safety Evaluation draft addendum ICH Guideline S6

6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken

6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.4.a Concepttekst Jaarverslag 2009 6.4.b Evaluatie Clinical Trials directive 2001/20/EC 6.5 PIP’s

7 Agenda's 8 Rondvraag 9 Sluiting

10 Ter kennisneming


Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 708e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom.

Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest

Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda

De agenda wordt ongewijzigd vastgesteld.

Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten

Agendapunt 1.3.a Concept verslag van 705e Collegevergadering d.d. 11 februari 2010

Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd.

Agendapunt 1.3.b Concept verslag van 706e Collegevergadering d.d. 25 februari 2010

Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd.

Agendapunt 1.3.c Actiepuntenlijst Collegevergadering De actiepuntenlijst is besproken. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten

Berichten van verhindering De heren Rosmalen en Taminiau zijn verhinderd. Aanwezigheid gast

De heer Grinwis is als gast aanwezig bij de Collegevergadering, het CBG werkt al enkele jaren met deze externe consultant. In het verleden is er veel werk verricht

met betrekking tot het management en de(re) organisatie, thans zal hij het verloop van de Collegevergadering observeren. Nieuwe benoemingen Doordat de heer Meijer binnenkort met pensioen zal gaan, moet het secretariaat opnieuw geordend worden. De heer Weijers zal de taken van de heer Meijer (secretaris Bezwaar en Beroep) over gaan nemen en zal daarbij afscheid nemen als

secretaris van het College. Mevrouw Kruger wordt de nieuwe secretaris van het College en zal daarbij afscheid nemen als CMDh vertegenwoordiger. In de eerstvolgende Collegevergadering in Utrecht zal deze benoeming officieel worden gemaakt met het afleggen van de eed of belofte. Ten slotte zal mevrouw Doorduyn de vaste vertegenwoordiger gaan worden van de CMDh. DNA-sporen in vaccin Rotarix

De firma GSK heeft de European Medicines Agency (EMA) op de hoogte gebracht dat er sporen van DNA in het vaccin Rotarix zijn aangetroffen die er niet in thuishoren. Vanuit het College wordt opgemerkt dat door de verbeterde technieken er in de toekomst vaker DNA partikels zullen worden gedetecteerd. Het DNA is afkomstig van een niet-ziekteverwekkende virusstam. De bron van het DNA is nog onbekend. In een extra ingelaste vergadering van de CHMP, het wetenschappelijke comité van de

EMA waarin het CBG is vertegenwoordigd, is geconcludeerd, dat de (onverwachte) aanwezigheid van het DNA niet tot een verhoogd gezondheidsrisico leidt. Daarom is geadviseerd het gebruik van Rotarix voor de goedgekeurde indicatie op dit moment niet in te perken. Rotarix, een via de mond toe te dienen vaccin, is geregistreerd voor kinderen vanaf zes weken en ouder tegen gastro-enteritis (diarree en overgeven) als gevolg van een


rotavirus infectie. Het maakt geen deel uit van het Rijksvaccinatieprogramma en wordt in Nederland weinig gebruikt.

Het DNA is niet aangetroffen in andere vaccins met een levend verzwakt virus van de firma GSK. Het DNA hoort echter niet thuis in dit vaccin. De CHMP heeft de fabrikant van Rotarix daarom gevraagd de oorzaak hiervan te vinden en maatregelen te treffen die productie van het Rotarix vaccin zonder dit DNA waarborgen. Na beoordeling van aanvullende gegevens, zal het Comité verdere aanbevelingen bekendmaken. De CHMP zal de ontwikkelingen verder bespreken in de vergadering

van april en hoopt de beoordeling af te ronden in de vergadering van mei 2010.

Kwaliteitsproblemen bij grondstoffabrikant clopidogrel Het Europese geneesmiddelenagentschap, de European Medicines Agency, heeft afwijkingen van de Good Manufacturing Practice (goede manier van produceren) geconstateerde bij de fabriek van Glochem in Visakhapatnam, India. Het

voornaamste punt betrof het feit dat de batch manufacturing records bij het afval

zaten, en er nieuwe (nagemaakt) zijn toegevoegd. Hierdoor kan de kwaliteit van clopidogrel bevattende geneesmiddelen die hier geproduceerd werden niet langer gegarandeerd worden. Uit voorzorg verwijdert het CBG daarom de fabrikant uit de registratiedossiers. De Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) laat alle betreffende partijen geneesmiddelen met het werkzame bestanddeel clopidogrel (bloedverdunner) dat door de fabrikant Glochem is gefabriceerd, bij groothandels en

apotheken terughalen. Toegankelijkheid belangrijke (veiligheids)informatie Er is een melding geweest van een patiënte die geen informatie heeft gekregen over zwangerschapspre-ventie en zwangerschapsrisico bij het gebruik van een risicovol product, terwijl er voor dit product een risi-cominimalisatie programma en zwangerschapspreventie programma bestaat.

Het CBG is verantwoordelijk voor de beoordeling van de nationale implementatie voor risicominimalisatie. Dit onderwerp heeft veel aandacht en het CBG besteedt veel zorg aan risicominimalisatie, een knelpunt is de toegankelijkheid tot deze informatie. Andere databanken zoals van de KNMP geven een automatisch pop-up

scherm met waarschuwingen als dergelijke producten worden aangeklikt. Het CBG streeft ernaar om belangrijke (risico)informatie zoals geüpdate versies van de SmPC

en informatie over risicominimali-satie beter toegankelijk te maken via de eigen website en de Geneesmiddelen Informatie Bank (GIB). Voorkomen van verminderde beschikbaarheid of “niet beschikbaar zijn” van producten Er is onlangs weer een dreigend beschikbaarheidsprobleem geweest bij een product. Het CBG is zeer alert op de beschikbaarheid van geneesmiddelen in het kader van

patiëntenbelangen. Als er een doorhaling van de registratie plaatsvindt onderzoekt het CBG of er volwaardige alternatieven op de markt zijn. Als dit niet het geval is en er dus vanuit het oogpunt van de volksgezondheid een probleem is, dringt het CBG er bij de firma op aan dat de productie (op enige wijze) wordt voortgezet. Dit kan door middel van overdracht van het geneesmiddel aan een ander bedrijf waarbij het CBG bemiddelend en adviserend kan optreden. Ook bij het recente dreigende beschikbaarheidsprobleem, is een andere firma bereid gevonden om de productie

over te nemen en blijft het middel dus beschikbaar voor de patiënten. Vanuit de Expertgroep Praktijk wordt een zorgpunt gemeld: vaak worden generica te snel en te gemakkelijk gezien als goede alternatieven, terwijl de toedieningroute en de farmaceutische hulpstoffen niet vergelijkbaar zijn. Om een goede vergelijking te kunnen maken dient de hulpstoffendatabank gebruikt te worden, maar deze is niet adequaat en up-to-date. Gevraagd wordt of het hulpstoffenbestand aangepast kan

worden zodat een vergelijking gemaakt kan worden naar de uitwisselbaarheid van producten, met betrekking tot de (risicovolle) toedieningroutes. Ook zal er het beleid m.b.t. doorhalingen aangepast moeten worden, zodat niet alleen naar werkzame bestanddelen maar ook naar hulpstoffen worden gekeken.


Agendapunt1.4.a Gene Therapy, artikel Nature Biotechnology volume 28 number 3 March 2010

Er is een artikel verschenen over Cerepro in Nature Biotechnology, waarin gesteld wordt dat de EMA tegen gentherapie zou zijn en dergelijke producten tegen zal houden. Gevraagd wordt hoe om te gaan met dergelijke publiciteit. Vanuit het College wordt opgemerkt dat men beter niet in de openbaarheid de discussie kan aangaan, tevens wordt opgemerkt dat dergelijke kritische stukken het College scherp houden. De eventuele onjuistheden in het artikel over de gemaakte afwegingen bij de beslissing om Cerepro niet toe te laten, zullen worden weerlegd in de EPAR. Deze

EPAR wordt voor alle producten opgesteld, en is een weergave van de gemaakte afwegingen en de daarbij gebruikte gegevens. Het artikel in Nature Biotechnology is een weergave van de complexheid van de werkzaamheden van het College.

Agendapunt 1.4.b A Risk Based Approach (ARIBA)

Er is een concept methodologie ontwikkeld door het RIVM om het kwaliteitsdeel van

het registratiedossier (module 3) risico-gestuurd te gaan beoordelen. Hierbij wordt

niet meer apart naar elk onderdeel van het dossier gekeken, maar wordt aan de hand van een risicoprofiel een beoordelingsplan opgesteld. Beoordeling zal vervolgens plaatsvinden op essentiële punten, het voordeel is dat er kortere vragenlijsten ontstaan zonder dat er essentiële punten worden gemist. Thans wordt gevraagd of gestart kan worden met de pilotfase, parallel aan de conventionele beoordeling.

Vanuit het College wordt gevraagd of deze nieuwe manier van werken niet tot een soort van zorgeloosheid zal gaan leiden bij de firma’s. Dit wordt in de nieuwe werkwijze voorkomen door “at random” een steekproef te houden waarbij de hele module 3 bekeken zal gaan worden, tevens staan vooraan in het rapport alle essentiële punten gemeld die voor GMP en de inspectie van belang zijn. Het risico-gestuurd beoordelen levert efficiëntie op, gevraagd wordt of met de nieuwe

methode de compleetheid van het dossier niet in gevaar komt. Opgemerkt wordt dat het de verantwoordelijkheid van de firma is om zorg te dragen voor de compleetheid van het dossier, dit is geen taak van de beoordelaar of het College. Afgevraagd kan worden of perfecte dossiers noodzakelijk zijn of dat er voldoende informatie moet

zijn om een goede beoordeling te kunnen maken.

Vanuit het College wordt positief gereageerd op de voorgestelde methodologie en wil deze ook ondersteunen. Opgemerkt wordt dat het heel belangrijk is dat dit ook binnen de FT-groepen wordt opgepakt, waarbij er een koppeling moet ontstaan waarbij het plan verder wordt getrokken. Het College wil periodiek op de hoogte worden gehouden van de voortgang.

Agendapunt 1.4.c Brief Minister inzake GeBu De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport heeft een brief verzonden waarin diverse onderwerpen met betrekking tot informatie over geneesmiddelen worden aangehaald. In deze brief wordt bijvoorbeeld gesproken over het functioneren van Lareb, maar ook wordt er een verwijzing gemaakt dat het GeBu en het College een aantal zaken moeten gaan opzetten. Het College en het GeBu zijn beiden op dit moment aan het onderzoeken hoe dit kan worden opgepakt.

Vanuit het College wordt opgemerkt dat het gemeenschappelijke doel het zo goed mogelijk informeren van het publiek zou moeten zijn, alle instanties die in Nederland in de geneesmiddelensector actief zijn zouden een integraal beleid moeten hebben. Deze integrale visie ontbreekt thans in de brief van de minister. Een tweede ontbrekend punt betreft de financiële paragraaf, er is in de brief geen visie ontwikkeld op de financiering van het implementatietraject.

Ten slotte wordt opgemerkt dat de (on)afhankelijkheid van de instanties geen rol zou mogen spelen bij de eventuele samenwerking, de discussie zou gebaseerd moeten zijn op wetenschappelijke gegevens.


Agendapunt 1.4.d Notitie Heroriëntatie speerpunten De meest actuele speerpunten komen uit 2005, en in de notitie is zichtbaar gemaakt

dat Nederland zich extra heeft ingezet voor deze speerpunten. Inmiddels zijn er nieuwe ontwikkelingen en nieuwe commissies, dit heeft geleid tot meer aandacht voor bijvoorbeeld kinderen, advanced therapies en biologicals. Thans heeft het College 3 opties voorgelegd gekregen voor de heroriëntatie van de speerpunten: optie 1 betreft een volledige evaluatie van de speerpunten, optie 2 betreft het handhaven van de huidige speerpunten en mogelijkheid tot aanvullingen of wijzigingen, en optie 3 betreft het handhaven van de speerpunten met toevoeging

van een multidisciplinaire samenwerking (met bijvoorbeeld het RIVM). Vanuit het College wordt opgemerkt dat er een duidelijk onderscheid moet worden gemaakt tussen (aanwezige of beschikbare) expertise en speerpunten. Het aantal speerpunten zou beperkt moeten zijn tot maximaal 2 á 3, en voor deze speerpunten zou een grote expertise moeten worden opgebouwd middels promovendi en

internationale publicaties.

Gevraagd wordt hoe deze speerpunten passen in de ambitie van het CBG om tot de top 5 van Europa te behoren. Ook wordt opgemerkt dat bij de keuze van de speerpunten gekeken zou moeten worden naar de aandachtsgebieden van andere (Europese) landen, Nederland zou unieke en aanvullende speerpunten moeten ontwikkelen (bijvoorbeeld de oudere mens). Gemeld wordt dat Nederland tot nu toe het enige land is dat naar buiten toe gecommuniceerd heeft dat er speerpunten zijn.

Opgemerkt wordt dat de opties uit de notitie gecombineerd zouden moeten worden. Het gebruik van de reeds aanwezige expertise zou moeten worden geconsolideerd, en daar bovenop moeten enkele overstijgende speerpunten worden geformuleerd. Het College is het hier volledig mee eens.

Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie

Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd.


Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS)

Agendapunt 3.1.a Trivasc (olmesartan medoxomil; amlodipine, hydrochlorothiazide) Film-coated

tablet: OM/ AML/ HCTZ 20 mg/5 mg/12.5 mg; OM/ AML/ HCTZ 40 mg/5 mg/12.5 mg; OM/ AML/ HCTZ 40 mg/5 mg/25 mg; OM/ AML/ HCTZ 40 mg/10 mg/12.5 mg; OM/ AML/ HCTZ 40 mg/10 mg/25 mg Substitution therapy in adults whose blood pressure is adequately controlled on the combination of olmesartan medoxomil, amlodipine and hydrochlorothiazide, taken

either as three single-component formulations or as a dual-component and a single-component formulation. Decentrale Procedure RVG: 106667, 106671-4 ATC-code = C09DX03 Zaaknummer = 133772 Reference Member State = Nederland

De productnaam is tussentijds gewijzigd in Sevikar. Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor een nieuwe vaste combinatie van olmesartan/amlodipine/hydrochloorthiazide, een combinatie van drie anti-hypertensiva: een thiazide en een H2 antagonist en een calcium antagonist.

Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Module 5, klinisch – farmacologisch De firma heeft om een substitutie-indicatie gevraagd en heeft daarvoor een heel kleine klinische effectiviteitsstudie gedaan met de maximale doseringen tegenover elkaar. Er is een duidelijke afname van de bloeddruk zichtbaar en daarnaast zijn er

geen grote veranderingen in de veiligheid zichtbaar. Opvallend is echter wel de hoge uitval in de studie van 11 tot 20%, waarbij de meeste uitval zich voordoet in de

triple-arm. Vanuit de kinetiek wordt opgemerkt dat er alleen bioequivalentiestudies zijn ingediend voor de laagste en hoogste dosering, maar deze zijn niet extrapoleerbaar naar de doses daar tussenin omdat er verschillende verhoudingen worden gebruikt. Ook wordt niet voldaan aan de Note for Guidance voor bio-equivalentie en dit is geformuleerd als een major objection. De beoordeling zou meer moeten worden opgevat als een generieke beoordeling dan als een beoordeling voor een totaal

nieuw product. Daarnaast zijn er nog twee major objections geformuleerd met betrekking tot het referentieproduct (de duocombinatie van dezelfde firma) en met betrekking tot de hydrochloorthiazide die in de studie werd gebruikt. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de therapietrouw mogelijk wordt verbeterd doordat patiënten in plaats van 3 tabletten nog maar 1 tablet hoeven te slikken, maar gevraagd wordt hoe groot de tablet dan wordt. De grootste tablet is

anderhalve centimeter groot, wat als een behoorlijk probleem wordt gezien. Ten aanzien van de farmacovigilantie zijn er geen aanvullende opmerkingen. Conclusie Het College is negatief over dit product. Er zijn drie major objections geformuleerd

met betrekking tot de extrapoleerbaarheid van de bio-equivalentiestudies, en de gebruikte referentieproducten in de bio-equivalentie studies.


Agendapunt 3.1.b Fampridine (fampridine (4-aminopyridine) Prolonged release tablet 10 mg Fampridine is indicated for the treatment of adult patients with Multiple Sclerosis for

the improvement of walking ability. Centrale Procedure RVG: 106803 ATC-code = N07XX07 Zaaknummer = 136530 Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Duitsland De productnaam is tussentijds gewijzigd in Fampyra.

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch

Er bestaan twijfels over het werkingsmechanisme: de firma geeft aan dat het middel

de kaliumkanalen blokkeert, maar dan zouden er ook effecten zichtbaar moeten zijn op het hart. Dit wordt niet als een major objection geformuleerd, omdat de eerste studies met dit middel al gedaan zijn in 1920 en er dus al veel gegevens bekend zijn. Module 5, klinisch – farmacologisch

Er is een major objection geformuleerd met betrekking tot de farmacokinetiek: verwacht wordt dat er een behoorlijke accumulatie kan optreden bij patiënten met een (milde) nierinsufficiëntie, daarnaast is er geen mogelijkheid voor aanpassing van de dosering doordat er maar één sterkte is ontwikkeld. Voorgesteld wordt om milde nierinsufficiëntie te contraïndiceren. Daarnaast is er een other concern opgesteld met betrekking tot ouderen, de doseringsaanpassing voor ouderen moet door de firma worden onderbouwd.

Deze punten worden door het College ondersteund, maar aangegeven wordt dat de belangrijkste zorg betrekking heeft op de marginale werkzaamheid. Er is maar een klein voordeel tegen een redelijk aantal bijwerkingen.

Vanuit het College wordt opgemerkt dat er al twee (magistraal bereide) producten op de Nederlandse markt zijn met hetzelfde werkzame bestanddeel, het betreft hier

dan ook de officiële registratie van een middel dat de praktijk allang kent en gebruikt. Voor het eerst gaat nu echter ook de indicatie Multiple Sclerosis worden aangevraagd en dit leidt ook tot een nieuw primair eindpunt: speed (walkingspeed). Getwijfeld wordt of dit eindpunt wel een klinische relevantie heeft. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de opbouw van de vraagstelling moet worden aangepast. Als eerste moet er een major objection worden geformuleerd over de werkzaamheid, daarna moet er een aparte major objection worden

geformuleerd over de correctheid van de uitkomsten. En vervolgens moet er een discussie plaatsvinden over de secundaire uitkomsten en de klinische relevantie. Ook zou er een vraag moeten worden toegevoegd over de mogelijke levertoxiciteit: bij 1% van de behandelde patiënten wordt een verhoogd bilirubine gehalte gezien. Dit is gezien het beperkte aantal patiënten in de trial en het voorziene langdurige gebruik van het middel een heel belangrijk punt.

Ten slotte wordt vanuit het College gevraagd of de toename van depressie en zelfmoord komt door de ziekte zelf, of door het gebruik van het middel. Er is een toename zichtbaar van diverse problemen bij een verhoging van de dosering, deze toename lijkt dus aan het middel te wijten. Ook doen zich vaker coördinatieproblemen voor met vallen (en blessures) tot gevolg. Echter wanneer de loopcapaciteit verbetert, kunnen er ook meer vallen worden verwacht. Opgemerkt

wordt dat als er een sensory overkill ontstaat er vervolgens ook verkeerde sensory feedback gegeven zal worden, en dit is herleidbaar tot de farmacodynamie van het middel. Conclusie Het College is negatief over dit product. De benefit/risk is op dit moment negatief, er wordt getwijfeld aan de werkzaamheid en de correctheid van de uitkomsten.

Tevens is er een probleem met de long term safety en mogelijke levertoxiciteit.


Agendapunt 3.1.c Qlaira (estradiol valeraat en dienogest) Film-coated tablets; Each wallet contains: 2 tablets containing 3 mg estradiol valerate; 5 tablets containing 2 mg estradiol

valerate and 2 mg dienogest; 17 tablets containing 2 mg estradiol valerate and 3 mg dienogest; 2 tablets containing 1 mg estradiol valerate; 2 placebo tablets. Treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding in women without organic pathology who desire oral contraception. Wederzijdse Erkennings Procedure RVG: 101491 ATC-code = G03A Zaaknummer = 140496

Reference Member State = Nederland Het betreft de 1e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “vrouwen met bloedingsproblemen die ook een contraceptivum zoeken”.

Module 5, klinisch – farmacologisch

Dit is het eerste product in ruim tien jaar tijd waarvoor de indicatie bloedingsproblemen is aangevraagd: de laatste aanvraag was van Mirena, een levonorgestrelbevattend spiraaltje. Bloedingsproblemen worden gedefinieerd als bloedverlies van 80 millimeter of meer per maand, of bloedverlies van 7 dagen of meer per maand. Afwijkend aan dit product ten opzichte van een “gewone” pil is dat er 26 dagen actief hormoon

gegeven wordt en 2 dagen placebo in een cyclus van 28 dagen. Bij de meeste andere (anticonceptie)pillen zijn er 7 dagen pauze. Er zijn twee studies gedaan: 1 in Amerika en Canada, en 1 in Europa. Er wordt een behoorlijk klinisch relevant verschil gezien tussen de placebogroep en de Qlairagroep. Vanuit het College wordt gevraagd of niet alle anticonceptiepillen werken tegen

bloedingsproblemen. Dit is echter zeer slecht onderzocht in de literatuur, en er is maar één studie uit 1991 die geschikt zou zijn voor een review. Het onderliggende product is het eerste middel waarbij dit wel goed is onderzocht. Wel moet worden opgemerkt dat de toegepaste statistiek van slechte kwaliteit is.

De klinisch beoordelaar stelt aanvullend voor om de indicatie aan te passen,

waarschijnlijk zijn er ook vrouwen met bloedingsproblemen die dit product willen gebruiken en niet direct op zoek zijn naar een contraceptivum maar voor wie het geen bezwaar is. Voorgesteld wordt om de twee verschillende indicaties van Mirena over te nemen: 1. anticonceptie; en 2. menorragie. Ten aanzien van de farmacovigilantie zijn er geen aanvullende punten, alleen het Risk Management Plan moet worden verbeterd.

Conclusie Het College is positief met betrekking tot dit product, de werkzaamheid is voldoende aangetoond. Wel zal een voorstel worden gedaan om de indicatie aan te passen.


Agendapunt 3.1.d Revatio (sildenafil citrate) Filmcoated tablets, 20 mg Treatment of patients with pulmonary arterial hypertension classified as WHO

functional class II and III, to improve exercise capacity. Efficacy has been shown in primary pulmonary hypertension and pulmonary hypertension associated with connective tissue disease. Centrale Procedure RVG: 72754 ATC-code = G04BE03 Zaaknummer = 142639 Rapporteur = Nederland; Co-Rapporteur = Spanje

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met “kinderen in de leeftijd van 1 tot 17 jaar met pulmonale arteriële hypertensie”. Module 3, chemisch – farmaceutisch

Ten aanzien van de kwaliteit worden er vragen gesteld over de bereiding van het

product. Voor kinderen betreft het een bereiding waarbij 62 tabletten fijn moeten worden gemaakt en vervolgens moeten worden opgelost in een stroop (Oraplus of Orasweet). Hiervoor wordt een duidelijke instructie gegeven in de SPC, bedoeld voor bereiding in de apotheek. Onduidelijk is echter of de stroop ook echt overal beschikbaar is, want deze wordt niet meegeleverd. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het erg prettig is als er instructies in de SPC

worden gegeven voor bereidingen voor kinderen. Als noodoplossing wordt dat acceptabel gevonden, maar dan moeten de hulpstoffen wel beschikbaar zijn want alleen met deze twee stropen is een stabiele suspensie aangetoond. De flesjes stroop zouden op bestelling geleverd moeten kunnen worden. Module 5, klinisch – farmacologisch De eerste major objection betreft het feit dat in de ingediende studie uit 2003 een

afwijkend primair eindpunt is gekozen: cardiopulmonary exercise testing (CPX). Inmiddels is de six-minute walktest de standaard voor pivotale studies. Door het afwijkende primaire eindpunt kunnen er ook geen vergelijkingen getrokken worden, en bovendien is geen statistische significantie aangetoond. Onduidelijk is of deze

statistische niet-significantie ook klinisch relevant is, de data wijzen op een gering positief effect.

De tweede major objection betreft het includeren van kinderen die niet geïndiceerd zijn voor behandeling. Er zijn kinderen behandeld met WHO klasse I, en bij volwassenen zijn alleen de klassen II en III geïndiceerd. Het niet kunnen vergelijken met volwassenen geeft extra moeilijkheden bij het beoordelen. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het ook een voordeel kan zijn om WHO klasse I te includeren, juist bij jonge kinderen is een zo vroeg mogelijk effect gewenst. Er ontstaat een

(deels etiologische) discussie over één gezamenlijke indicatie voor kinderen én volwassenen, of aparte indicaties. De derde major objection betreft het feit dat voor kinderen met een leeftijd onder de 7 jaar er geen exercise testing is gedaan, er zijn alleen hemodynamische gegevens overlegd.

Conclusie Het College is negatief over de aangevraagde indicatie voor kinderen. Er is een afwijkend primair eindpunt gebruikt, er is discussie over het includeren van kinderen met WHO klasse I, en er zijn alleen hemodynamische gegevens overlegd bij kinderen onder de 7 jaar oud.


Agendapunt 3.1.e Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit.

Agendapunt 3.1.f Brinavess 20 mg/ml (voorheen: Vernakalant MSD 20 mg/ml (vernakalant;

18.1 mg/ml or 452,5 mg per vial) concentrate for solution for infusion Rapid conversion of recent onset atrial fibrillation to sinus rhythm; - For non-surgery patients: atrial fibrillation ≤ 7 days duration; - For post-cardiac surgery patients: atrial fibrillation ≤ 3 days duration. Centrale Procedure RVG: 105811

ATC-code = C01BG11 Zaaknummer = 109466 Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Duitsland

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale procedure.

Module 3, chemisch – farmaceutisch

Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er staan nog enkele punten open met betrekking tot sectie 4.6 en 5.3 van de SPC deze punten zijn oplosbaar.

Module 5, klinisch – farmacologisch Ten aanzien van het klinische gedeelte zijn er geen bezwaren meer, het enige punt betreft de moeizaam geformuleerde tekst van sectie 4.2 van de SPC. Hiervoor wordt een nieuw tekstvoorstel gecreëerd, in samenwerking met de ziekenhuisapothekers, dat eenvoudiger en leesbaarder is. Vanuit het College wordt nog een vraag gesteld over de vergelijkende studie met

amiodarone, de success rate van amiodarone is zo laag dat de comparator verkeerd gekozen lijkt. Een andere comparator was echter niet geschikt vanwege de contra-indicaties. Ten slotte wordt vanuit het College opgemerkt dat de discussie omtrent het

eventueel overstappen van de parenterale vorm naar andere orale beschikbare middelen voor deze indicatie ontbreekt. Deze discussie is echter ondergebracht in

sectie 4.4 van de SPC. Ten aanzien van de farmacovigilantie zijn er geen aanvullende opmerkingen, op dit moment zijn er nog geen aanwijzingen dat een Risk Minimasation Activity noodzakelijk is.

Conclusie Het College is positief over dit product, er zijn geen bezwaren meer. Er moeten alleen nog enkele tekstuele aanpassingen plaatsvinden in de SPC.


Agendapunt 3.1.g Tobi Podhaler (tobramycin) Inhalation powder, 28mg tobramycin TOBI Podhaler is indicated for the long-term management of chronic pulmonary

infection due to Pseudomonas aeruginosa in adults, adolescents and children aged 6 years and older with cystic fibrosis (CF). Consideration should be given to official guidance on the appropriate use of antibacterial agents. Centrale Procedure RVG: 106584 ATC-code = J01GB01 Zaaknummer = 132017 Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Polen

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. De rapporten van de Rapporteur zijn besproken in de 706e Collegevergadering (d.d. 25 februari 2010). Thans worden de rapporten van de Co-Rapporteur besproken. Module 3, chemisch – farmaceutisch

De Co-Rapporteur had 65 vragen gesteld, geen major objections en veel van deze

vragen zijn nice to know. Het belangrijkste openstaande punt betreft het nog niet volledig volgen van de volledige Farmacopee test van het depositieprofiel van het product, dit zal de firma makkelijk kunnen oplossen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch De Co-Rapporteur heeft twee vragen gesteld waarvan er één overbodig wordt

geacht. De overblijvende vraag zal worden toegevoegd aan het joint assessment rapport. Module 5, klinisch – farmacologisch Voor wat betreft het klinische rapport zijn er geen vragen die kunnen worden overgenomen. Opgemerkt wordt dat het benefit/risk template niet gebruikt is.

Conclusie Het College blijft onveranderd positief over dit product. De vele kwaliteitsvragen van de Co-Rapporteur doen het positieve standpunt van het College niet wijzigen.


Agendapunt 3.1.h Valcyte (valganciclovir hydrochloride) 450 mg film-coated tablets & 50 mg/ml powder for solution

Induction and maintenance treatment of cytomegalovirus (CMV) retinitis in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS); prevention of CMV disease in CMV-negative patients who have received a solid organ transplant from a CMV-positive donor. Wederzijdse Erkennings Procedure RVG: 25992 (450 mg film-coated tablets); RVG: 34730 (50 mg/ml powder for solution) ATC-code = J05AB14

Zaaknummer = 90288 Reference Member State = Nederland Het betreft de 2e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure. De variatie betreft een verlenging van het doseerregime van 100 naar 200 dagen voor “the prevention of CMV disease in D+/R- kidney allograft recipients”. De huidige

indicatie blijft ongewijzigd.

Module 5, klinisch – farmacologisch De ingediende fase 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie toont aan dat symptomatische infecties kort na de transplantatie deels kunnen worden voorkomen. In het algemeen kan gesteld worden dat deze infecties het meest heftig zijn kort na de transplantatie, omdat dan de immuunsupressie ook het

grootst is. De ingediende gegevens tonen echter niet aan dat het relevant is om na 100 dagen het gebruik van het middel te verlengen tot 200 dagen. Niet elke infectie die na 100 dagen optreedt behoeft behandeling of is ernstig, en bovendien wordt bij optredende infecties ditzelfde middel voorgeschreven. Daarnaast is er een grotere kans op ernstige bijwerkingen zoals leukopenie en neutropenie. Een uitgebreide discussie volgt tussen de Collegeleden over de mogelijke benefits en de mogelijke risks.

Uiteindelijk wordt gesteld dat het een individuele arts/patiëntbeslissing zal moeten zijn. Aanvullend wordt opgemerkt dat de transplantatiewereld ook goed georganiseerd is met duidelijke protocollen. In de SPC zal duidelijke informatie moeten komen te staan over de afwegingen die

gemaakt moeten worden. Daarnaast zal het Risk Management Plan worden aangepast, deze zal wat meer worden toegespitst op de mogelijke septische

complicaties. Er wordt thans voldoende gesproken over leukopenie, maar onvoldoende over de consequenties daarvan. Conclusie Het College is positief over de verlenging van het doseerregime van 100 naar 200 dagen. Of gebruik gemaakt gaat worden van deze verlenging zal een individuele

arts/patiëntbeslissing moeten zijn. In de SPC zal duidelijke informatie komen te staan over de te maken afwegingen, en in het Risk Management Plan moeten de mogelijke septische complicaties opgenomen worden.


Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen)

Agendapunt 3.2.a Rasilamlo (aliskiren hemifumaraat en amlodipinebesilaat) Filmomhulde tablet,

150mg/5mg, 150mg/10mg, 300mg/5mg en 300 mg/10mg Treatment of essential hypertension in adults: indicated for the initial treatment of stage 2 hypertensive patients (systolic blood pressure ≥ 160 mmHg or diastolic blood pressure ≥ 100 mmHg) who are likely to need multiple medicinal products to achieve blood pressure control; indicated in patients whose blood pressure is not

adequately controlled with aliskiren or amlodipine (or another dihydropyridine calcium channel blocker) used alone; indicated as substitution therapy in patients adequately controlled with aliskiren and amlodipine, given concurrently, at the same dose level as in the combination. Centrale Procedure RVG: 106793, 106796, 106800, 106799 ATC-code = C09XA

Zaaknummer = 136487

Rapporteur = Italië, Co-Rapporteur = Hongarije Het betreft de 1e van een aanvraag via de centrale procedure voor een fixed dose combination van amlodipine en aliskiren. Module 3, chemisch – farmaceutisch

Opgemerkt wordt dat het een hele grote tablet betreft van meer dan 2 centimeter lang, hierover zal een opmerking worden gemaakt. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch

De firma vraagt 3 verschillende indicaties aan. De eerstelijns indicatie wordt door beide Rapporteurs afgekeurd, er is onvoldoende klinische onderbouwing. Daarnaast wil de Nederlandse beoordelaar nog een extra major objection toevoegen: in de nieuwe CHMP-richtlijn staat dat er een duidelijke benefit moet worden aangetoond

voor de initiële duale therapie versus de normale step-up titratie. Dat is niet gebeurd en dit wordt geformuleerd in een major objection.

Voor de add-on indicatie en de substitutie-indicatie zijn er wel voldoende overtuigende klinische onderbouwingen. Conclusie Het College is negatief over de eerstelijns indicatie: er is onvoldoende klinische onderbouwing en er is niet aangetoond dat de initiële duale therapie een voordeel

heeft ten opzichte van de normale step-up titratie. Het College is positief over de add-on indicatie en de substitutie-indicatie.


Agendapunt 3.2.b Fortessa (paliperidone) Suspension for injection in prefilled syringe, 25/ 50/ 75/ 100/ 150 mg

Treatment of adult patients with schizophrenia. Centrale Procedure RVG: 106895-99 ATC= N05AX13 Zaaknummer = 139931 Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland De productnaam is tussentijds gewijzigd in Xeplion.

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Dit product is een pre-filled syringe welke paliperidone palmitate bevat. Op dit moments zijn reeds paliperidone- bevattende prolonged release tabletten (3-6-9-12 mg - Invega) geregistreerd.

Module 3, chemisch – farmaceutisch

Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen major objections, maar er wordt wel een vraag gesteld over de keuze van de deeltjes grootte. Deze keuze lijkt alleen gebaseerd te zijn op de kinetiek data, maar uit de local tolerance studies blijkt dat kleine deeltjes meer lokale

toxiciteit veroorzaken dan grote deeltjes. Dit zou moeten worden meegenomen in de keuze van de deeltjes grootte. Module 5, klinisch – farmacologisch Het product wordt niet alleen aangeboden voor de gebruikelijke onderhoudsbehandeling, maar ook als nieuw depotmiddel voor de korte termijn. Uit de overlegde data blijkt echter niet dat het middel werkt op de korte termijn, de

effecten zijn minder groot. Daarnaast zijn er twee keer zo hoge withdrawal rates bij dit middel, vergeleken met Risperdal Costa (een andere depot dat al op de markt is). De injecties worden niet goed verdragen en geven veel pijn. Dit punt zou kunnen worden gecombineerd met een andere klinische major objection betreffende de

lokale toxiciteit.

Het product lijkt wel geschikt te zijn voor de onderhoudsbehandeling. Het betreffen patiënten die responderen en reeds ingesteld zijn op de orale paliperidone, zij kunnen overgezet worden op deze onderhoudstherapie via het depot. De voorgestelde indicatie wordt dan: “in aansluiting op orale therapie met hetzelfde middel”. Door het College wordt gevraagd naar de bio-equivalentiestudie tussen het orale product en de injectie. Deze is er thans nog niet, maar daar wordt wel naar gevraagd

in het rapport. Conclusie Het College is negatief over de korte termijn of acute behandeling: er is onvoldoende klinische onderbouwing en er zijn hoge withdrawal rates. Het College is positief over de onderhoudsbehandeling.


Agendapunt 3.2.c Gardasil / Silgard (human Papillomavirus protein types 6, 11, 16 and 18.) Suspension for injection in a pre-filled syringe

Gardasil is a vaccine for the prevention of premalignant genital lesions (cervical, vulvar and vaginal), cervical cancer and external genital warts (condyloma acuminata) causally related to Human Papillomavirus (HPV) types 6, 11,16 and 18. Centrale Procedure RVG: 73037 ATC-code = J07BM01 Zaaknummer = 140848 Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Frankrijk

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van het gebruik naar vrouwen tot 45 jaar. Module 5, klinisch – farmacologisch Het vaccin toont overall een werkzaamheid van 40%, echter moet daarbij worden

opgemerkt dat dit effect voornamelijk wordt gedragen door de HPV-negatieve

vrouwen. Gezocht is naar een manier om dat gegeven in de SPC te verwerken. Voorgesteld wordt om de reeds bestaande waarschuwing van sectie 4.4 van de SPC in de indicatie te plaatsen: individuele vrouwen in de leeftijd van 27 tot 45 jaar zouden in overleg met hun arts moeten besluiten of ze wel of niet baat zullen hebben bij dit vaccin. Aanvullend wordt opgemerkt dat ook een HPV-test uitkomst zou kunnen bieden,

maar na een recente HPV-infectie zijn er meestal wel antistoffen aanwezig maar deze kunnen weer verdwijnen. Een test biedt geen uitsluitsel, omdat drie jaar na het doormaken van een infectie bij een deel van de vrouwen dit niet meer is vast te stellen. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de major objection over de mogelijke typeverschuiving niet oplosbaar kan zijn, wel is interessant om hier in de toekomst

naar te blijven kijken waardoor een other concern terecht lijkt te zijn. Conclusie

Het College is positief over de aangevraagde indicatie, met inachtneming van bovenstaande opmerkingen over de aanpassing van de indicatie.


Agendapunt 3.2.d Joicela (lumiracoxib) film-coated tablet 100 mg Symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis of the knee and hip in patients

who are non-carriers of the DQA1*0102 allele. Centrale Procedure RVG: 106786 ATC-code = M01AH06 Zaaknummer = 136412 Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Zweden Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Lumiracoxib is

eerder onder de naam Prexige geregistreerd geweest in februari 2007 via de MRP-procedure (UK=RMS) voor de indicatie “symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis”. Na meldingen van levertoxiciteit is in 2007 een article 107 procedure gestart. Uitkomst van deze procedure was dat de handelsvergunning geschorst moesten worden.

Firma geeft thans aan dat er een genetische biomarker (DQAl *0102 allele)

beschikbaar is op grond waarvan aangetoond zou kunnen worden wat het risico op levertoxiciteit is. Firma is van mening dat op grond van een goed risk management plan rondom deze biomarker registratie opnieuw mogelijk is. Derhalve wordt de volgende restrictie op de indicatie voorgesteld: “in patients who are determined to be non-carriers of the DQAl *0102 allele".

Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch

De belangrijkste major objection betreft het feit dat de firma een relatie heeft gevonden tussen een biomarker en de levertoxiciteit voor de Kaukasische bevolking, maar dat er nauwelijks een relatie is gevonden voor Hispanics en dat andere rassen helemaal niet onderzocht zijn. De causaliteit is bovendien niet aangetoond. Er volgt

een uitgebreide discussie in het College over de gebruikte context, het therapeutische gebied en de farmacokinetische variabiliteit. Tevens moet worden

vastgesteld welke benefit/risk acceptabel is en of er echt een medische noodzaak voor dit product bestaat. Aanvullend wordt opgemerkt dat het niet om een farmacokinetische factor gaat, maar om levertoxiciteit met 14 contra-indicaties tot gevolg. Vanuit het College wordt aanvullend opgemerkt dat er een goed alternatief is in de vorm van celecoxib. Dit wordt echter bestreden door een ander Collegelid, want dit middel mag bij vrouwen tijdens zwangerschap niet gebruikt worden.

Conclusie Het College is negatief over dit product, er zijn meerdere major objections geformuleerd.


Agendapunt 3.2.e VPRIV (velaglucerase alfa) powder for solution for injection, 200 & 400 U/vial Indicated for long-term enzyme replacement therapy (ERT) for paediatric and adult

patients with type 1 Gaucher disease. Centrale Procedure RVG: 106788, 106789 ATC-code = A16AB10 Zaaknummer = 136451, 136454 Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Zweden Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure.

Module 3, chemisch – farmaceutisch Er is door de Co-Rapporteur één major objection geformuleerd met betrekking tot het niet bepalen van het eiwitgehalte bij het vrijgeven van het product. Deze major objection wordt gesteund. Ook wordt het verzoek om meer data te leveren over de validatie van de assay en de risicobenadering van de immunogeniciteit gesteund, in

aanvulling daarop wordt de standaardisering van de assays aanbevolen. Als er

gestandaardiseerde assays zijn, dan kunnen er uitspraken worden gedaan over de relatieve immunogeniciteit van producten. Ten slotte wordt er een opmerking gemaakt over een aantal kwaliteitsbedenkingen die nauwelijks relevant zijn. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch

Er zijn geen verdere opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch De rapporten van de beide Rapporteurs vullen elkaar aan, waardoor alleen afstemming noodzakelijk is. Wel wordt opgemerkt dat veel vragen nice to know zijn in plaats van need to know.

Vanuit het College wordt gevraagd of bij dit middel overgeschakeld kan worden op een ander product. Er zijn exchange studies uitgevoerd en deze laten zien dat patiënten stabiel blijven bij overschakeling van het ene product naar het andere product. Er zijn ook studies gedaan bij lagere doseringen, en ook dan is de

werkzaamheid aangetoond. Deze punten staan duidelijk weergegeven in de SPC.

Conclusie Het College is negatief over dit product, er is een major objection geformuleerd met betrekking tot het niet bepalen van het eiwitgehalte bij de vrijgifte van het product. Ook wordt gevraagd om standaardisatie van de assays en zal er een opmerking worden toegevoegd over het feit dat veel vragen nice to know zijn in plaats van need to know.


Agendapunt 3.2.f Zometa (zoledronine zuur) Powder and solvent/concentrate for solution for infusion, 4 mg

Adjuvant treatment of hormone receptor-positive early breast cancer (EBC) in premenopausal women, in conjunction with hormonal therapy. Centrale Procedure RVG: 70926, 71760 ATC-code = M05BA08 Zaaknummer = 140242 Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Italië

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met “Adjuvant treatment of hormone receptor-positive early breast cancer (EBC) in premenopausal women, in conjunction with hormonal therapy”. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch

Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Module 5, klinisch – farmacologisch Er is een pivotale studie gedaan bij 1803 patiënten: premenopauzale vrouwen met een HR-positieve mammacarcinoom. Bij deze studie komt een aantal Good Clinical Practice inspectiefacetten naar voren: tijdens de lopende trial is er een nieuwe “updated en validated macro database” opgesteld welke een onafhankelijke inspectie

had moeten ondergaan; ook is er geen dubbelblind onderzoek gedaan omdat in Oostenrijk een intraveneus placebo infuus niet is toegestaan. Er voldeed een deel (32%) van de studiepopulatie niet aan de eisen bij de intake. Deze patiëntengroep werd niet optimaal behandeld in de ABCSG-12 studie. Zij werden alleen maar behandeld met adjuvante hormonale therapie. Cruciaal is dat toevoegen van adjuvante chemotherapie de Disease Free Survival percentages kan

beïnvloeden en mogelijk het positieve effect van Zometa op de relapse rate zou kunnen beïnvloeden. Voor alle categorieën premenopauzale vrouwen met een oestrogeen receptor positief mammacarcinoom met positieve lymfklieren zou chemotherapie moeten worden gegeven, waarna endocriene therapie wordt

gegeven. In dit geval was de intake bij 32% van de studiepopulatie zodanig dat hieraan niet werd voldaan. Deze patiënten werden alleen maar met hormonale

therapie behandeld. Daarnaast is er een probleem doordat initieel zeer hoge doses zoledronic acid zijn gegeven bij 268 patiënten. De initiële zoledronic acid dosis was 8 mg, maar vanwege bijwerkingen werd de dosis gereduceerd tot 4 mg. Omdat Zometa langdurig in het bot aanwezig blijft is het de vraag of het effect niet langer dan verwacht heeft aangehouden. Nederland is het dan ook oneens met de Rapporteur dat de impact

van deze 268 patiënten op de studieresultaten als “minor” kan worden beschouwd. Geconcludeerd kan worden dat deze studie inadequaat is om een gunstig effect van Zometa bij deze doelgroep te kwantificeren Vanuit het College wordt opgemerkt dat de onjuiste inclusie van patiënten ten aanzien van het ontbreken van chemotherapie een belangrijk probleem is, hier mag meer commentaar op gegeven worden. Ook wordt opgemerkt dat de

behandelingsduur te kort was, deze had minimaal 5 jaar moeten zijn. Gevraagd wordt om de major objections aan te scherpen rondom deze punten. Conclusie Het College is negatief over deze indicatie. Er zijn meerdere major objections geformuleerd en deze moeten worden aangescherpt rondom de centrale punten van

de onjuiste inclusie van patiënten en de te korte behandelingsduur.


Agendapunt 3.2.h Joulferon (albinterferon alfa-2b) 900 micrograms, Powder and solvent for solution for injection in a pre-filled pen

Indicated in combination with ribavirin for the treatment of adults with chronic hepatitis C virus infection who have compensated liver disease and who have not been previously treated with interferon alfa. Centrale procedure RVG: 106717 ATC-code = - - - Zaaknummer = 135585 Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Zweden

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn twee verschillende standaarden gebruikt waardoor er geen goede vergelijking is te maken, maar tengevolge daarvan is wel een drie keer zo hoge potency

geïdentificeerd. Dit punt moet oplosbaar zijn voor de firma.

Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch Het middel kent onaanvaardbare bijwerkingen waardoor een negatieve benefit/risk

balans ontstaat. Daarnaast zijn er voldoende alternatieven waardoor er geen medische noodzaak voor dit product bestaat. Aanvullend wordt opgemerkt dat er informatie opgevraagd moet worden over de interstitiële longziekte: een potentiële ernstige bijwerking. Ook wordt opgemerkt dat het maar één keer per hoeven spuiten als voordeel kan worden gezien, maar ook als nadeel omdat tussentijds ingrijpen moeilijker wordt.

De beide rapporteurs komen daarnaast gezamenlijk tot de conclusie dat gepegyleerd interferon een voorkeur geniet als standaardbehandeling ten opzichte van ongepegyleerd interferon.

Conclusie

Het College is negatief over dit product. Het middel kent onaanvaardbare bijwerkingen waardoor een negatieve benefit/risk balans ontstaat.


Agendapunt 3.3 Producten Nationaal

Agendapunt 3.3.a Depothal mijten (mijtenextract) Suspensie voor subcutane injectie

Behandeling van IgE gemedieerde allergie voor huisstofmijten bij de overgang van rhinitis naar astma symptomen, indien de symptomen grotendeels veroorzaakt worden door aantoonbaar specifiek IgE tegen de huisstofmijten en er gedurende langere tijd een dagelijkse behoefte bestaat aan geneesmiddelen. Nationale Procedure RVG: 16448

ATC-code = V01AA Zaaknummer = 83038 Het betreft de 3e ronde van een variatie via de nationale procedure. De registratiehouder is voornemens om de grondstoffabrikant voor haar product Depothal Huisstofmijten te wijzigen. De firma produceerde eerst zelf de

huisstofmijten op een dierlijke bodem van baardstoppels en huidschilfers. De nieuwe

ruwe grondstofleverancier kweekt de mijten op een vegetarische bodem van gistextract en peptides. Module 3, chemisch – farmaceutisch Als gekeken wordt naar de comparability, dan zijn er verschillen zichtbaar en deze moeten door de firma klinisch opgelost worden voor wat betreft de

veiligheidsaspecten van het product. Verwacht wordt dat de gevonden verschillen nauwelijks relevant zijn voor het totale product en de impact heel klein zal zijn. Module 5, klinisch – farmacologisch Als het oude en het nieuwe product met elkaar vergeleken worden, dan zijn er minimale verschillen zichtbaar. Er is in Duitsland veel klinische ervaring opgedaan met dit product en het Duitse rapport toont geen negatieve veiligheidsaspecten. De

gevonden verschillen zijn nauwelijks relevant. Vanuit het College wordt opgemerkt dat een in vivo vergelijking ontbreekt, waardoor niet met zekerheid te zeggen is dat het nieuwe product dezelfde reacties bij patiënten zal geven. Bij een eerdere vergelijkbare aanvraag is destijds een skinprick

test gevraagd, echter heeft die nauwelijks een toegevoegde waarde gehad. Alleen door middel van het opnieuw bekijken van de werkzaamheid kunnen er klinische

gegevens worden toegevoegd, echter de veiligheidaspecten worden voldoende onderbouwd in het Duitse rapport: dezelfde patiënten reageren positief in dezelfde mate. Ook ten aanzien van de farmacovigilantie kan worden geconcludeerd dat op basis van de data er geen duidelijke aanwijzingen zijn dat er een verschil is in het bijwerkingenprofiel voor en na de verandering.

Conclusie Het College is positief over de voorgestelde wijziging van de grondstoffabrikant en gebruikte voedingsbodem. Er worden geen noemenswaardige problemen gezien met betrekking tot de kwaliteit en de veiligheid van het product.


Agendapunt 3.3.b Dettol Med (benzalkoniumchloride) Oplossing voor cutaan gebruik (huidspray) = 1,98 mg/g

Voor antiseptische reiniging van kleine wonden. Nationale Procedure RVG: 102385 ATC-code = D08AJ01 Zaaknummer = 35930 Het product is afgehandeld via de decentrale procedure. Het betreft hier de vaststelling van de afleverstatus via de nationale procedure. De firma heeft bij de

Europese aanvraag de afleverstatus Niet-Receptplichtig (NR) gevraagd. De procedure bevindt zich thans in de nationale implementatiefase waarbij het College wordt gevraagd de afleverstatus vast te stellen. Het betreft een desinfectans waarbij de beoordelaar tot de conclusie komt dat de UAD-afleverstatus gerechtvaardigd zou zijn, gezien de geringe ernst en hoeveelheid

bijwerkingen. Tevens zijn er weinig bekende interacties en is er een geringe

systemische expositie. Conclusie Het College besluit dit middel de afleverstatus UAD toe te kennen.


Agendapunt 4.1 Geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1.a PhVWP- verslag 15 – 17 maart 2010

Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de PhVWP en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie inzake producten uit de centrale procedure naar het monthly report van de CHMP, en voor alle overige producten naar het eigen verslag van de PhVWP. Sinds september 2009 publiceert de PhVWP ook een “monthly report”.

Agendapunt 4.1.b/c Lareb Kwartaalbericht 1e kwartaal 2010

Er worden diverse mededelingen gedaan: er is een intentieverklaring ondertekend tussen het RIVM en Lareb omtrent de overdracht van de bewaking van de vaccins in het Rijksvaccinatieprogramma, ditzelfde proces loopt ook met Teratologie Informatie Service. Aanvullend wordt gemeld dat zowel het beleidsplan voor de komende vijf

jaar als het jaarbericht 2009 zijn goedgekeurd door het bestuur van Lareb. Eugène

van Puyenbroek is benoemd tot co-opted member van de Pharmacovigilance Working Party en gemeld wordt dat drie regiokantoren van Lareb gesloten moeten worden vanwege de beperkte financiële middelen. Ten slotte heeft iedereen de Lareb-krant ontvangen, een soort populair jaarverslag. Ten aanzien van het kwartaalbericht wordt opgemerkt dat de meeste aandacht is

besteed aan de grieppandemie. Opvallend is het gegeven dat 50% van de meldingen in de Eudravigilance bestaat uit Lareb data, waarschijnlijk komt dit door de vele publiciteit in Nederland, de efficiency van het systeem waarin veel geautomatiseerd is en de toegankelijkheid van internet. Vanuit het College wordt opgemerkt dat bij de beschrijvingen van bijwerkingen van de pandemische vaccins ontbreekt bij welke groepen de bewuste vaccins zijn toegediend, dit kan de gevonden verschillen bij bijvoorbeeld intra-uteriene

vruchtdood kunnen verklaren. Gevraagd wordt naar de afloop of conclusies met betrekking tot het Guillain Barré syndroom, de incidentie lijkt niet veel hoger te zijn dan normaal. Gevraagd wordt om gegevens hierover toe te voegen aan de rapportage.

Ten slotte wordt gemeld dat er een signaal gezien is bij foliumzuur met

anafylactische reacties tot gevolg. Er kunnen op dit moment nog geen conclusies worden getrokken, maar het onderwerp zal zeker een vervolg krijgen.

Agendapunt 4.1.d Lareb krant

Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking

Er zijn geen overige zaken geagendeerd.

Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke

beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken

Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen

Voorgesteld wordt om de wetenschappelijke adviezen prominenter op de agenda te brengen. Het College is het hiermee eens. Acht adviezen zijn zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen.


Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen

Agendapunt 6.2.a Note for Guidance on Preclinical Safety evaluation of biotechnology-derived

Pharmaceuticals Draft addendum ICH Guideline S6 De addendum is bedoeld ter verduidelijking en als aanvulling op de originele ICH S6 guideline. De volgende onderwerpen worden besproken: species selection, study design, immunogenicity, reproductive and developmental toxicity and assessment of

carcinogenic potential. Het geharmoniseerde document moet voorkomen dat er substantiële verschillen in beoordeling gaan ontstaan tussen de diverse regio’s. Tevens moet het document een reductie bewerkstelligen van het gebruik van (proef)dieren en andere “drug development resources”. De guideline promoot een veilige en ethische ontwikkeling en beschikbaarheid van nieuwe geneesmiddelen.

Vanuit het College wordt opgemerkt dat een dergelijke Note for Guidance doorlopende aanpassingen behoeven, maar dat het document als heel waardevol wordt gezien. Het document is richtinggevend en evenwichtig geschreven, met behulp van goede redeneringen kan er case-by-case gehandeld worden.

Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd.

Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden)

Agendapunt 6.4.a Concepttekst Jaarverslag 2009 In het Bestuursreglement van het College (dat thans voor akkoord bij de minister ligt) staat dat een gezamenlijk Jaarverslag nodig is van het Agentschap, Secretariaat en College. De concepttekst is gereed en wordt besproken:

Vanuit het College wordt opgemerkt dat de tekst voor een breed publiek toegankelijk moet zijn. Dit kan mogelijk bereikt worden door een krantje uit te geven of door een

samenvatting te geven van de onderwerpen die voor patiënten relevant zijn zoals geneesmiddelenbewaking en homeopathie. Aanvullend wordt opgemerkt dat de termen “voorschrijvers en gebruikers” wel in het Jaarverslag staan, maar niet “apotheker, drogist en patiënt”. Ook wordt opgemerkt dat de weergave van de bijlage met wetenschappelijke publicaties afwijkend is van de gebruikelijke weergave, tevens is er geen duidelijk onderscheid gemaakt tussen Collegeleden en medewerkers van het CBG.

Ten slotte wordt opgemerkt dat de levensloop van een geneesmiddel genuanceerd moet worden. Deze kan een bepaald einde hebben, maar nu staat in de tekst dat de levensloop nooit voltooid is. Ook staat vermeld dat het CBG de patiënt altijd informeert over veranderingen middels wijzigingen in de bijsluitertekst, maar dit voornemen is wel erg positief weergegeven.

Agendapunt 6.4.b Evaluatie Clinical Trials directive 2001/20/EC

Het betreft een consultatie van de clinical trial Directive. De Clinical Trial Fascilitation Group van de HMA heeft een hele goede en gedetailleerde reactie gegeven en daarnaast heeft de HMA Management Group een notitie opgesteld om de belangrijkste punten goed naar voren te brengen bij de Europese Commissie. Het belangrijkste punt hierin betreft het voorstel voor een gecentraliseerde procedure van de clinical trial assessment middels een “voluntary harmonised procedure”,

welke gebaseerd is op de centrale procedure bij geneesmiddelen. Vanuit het College worden diverse opmerkingen gemaakt: onduidelijk is of het investigator initiated onderzoek voldoende bediend wordt via het stuk, er ontbreken aanwijzingen hoe landelijk (op een redelijke manier) omgegaan moet worden met de regels, het is een slechte suggestie om de SUSAR-meldingen centraal te gaan regelen en niet meer via de METC’s (deze hebben de verantwoordelijkheid om in te grijpen), de multi-center studies komen onvoldoende (niet) in het stuk naar voren en


de ondoelmatigheid moet aangepakt worden. Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft (een) persoonlijke beleidsopvatting(en) t.b.v. intern beraad. .

Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s) Drie onderzoeksplannen zijn zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen.

Agendapunt 7 Agenda’s voor intern gebruik Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Agendapunt 8 Rondvraag

Er was gisteren een voorlichtingsbijeenkomst bij VWS over medische hulpmiddelen

en klinisch onderzoek. Een belangrijk punt betreft het feit dat klinisch onderzoek veel

meer aandacht krijgt in de nieuwe hulpmiddelrichtlijn, Directive 2007/47. Er is een verzoek gekomen van IGZ om een advies of beoordeling te geven over middelen die ongeregistreerd beschikbaar zijn via magistrale bereiding. Er wordt thans een notitie voorbereid welke naar het College zal worden gebracht. Aan IGZ zal gevraagd worden om hoeveel producten het zal gaan. Het College zal zich daarnaast

moeten buigen over de inhoudelijke en principiële kant: ontstaan er dan twee soorten beoordelingen?

Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.


Presentielijst

Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Prof. dr. G.J. Mulder Prof. dr. J.T. van Dissel Dr. M.F. Peeters Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.W. Hoes Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. P.A.B.M. Smits

Directie / Secretariaat Drs. A.A.W. Kalis Mr. D.S. Slijkerman Drs. F.W. Weijers Mw. drs. B.M. van Elk Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Mw. dr. C.C. Gispen-de Wied Mw. drs. G.M. Janse-de Hoog Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep

Dr. H. van den Berg Dr. ir. J.H. Ovelgönne

Prof. dr. P.A. de Graeff Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Mw. drs. I.M. Mulder-van Dam Dr. J.J.M.C. de Groot Dr. R.L. van Ojen Mw. K. Kwiatek Mw. dr. V. Stoyanova

Mw. T.K. Mattila Farmacotherapeutische groep II Mw. dr. N.E. van Egmond-Schoemaker Dr. P.G.M. Mol Mw. dr. A.N. El-Gazayerly Mw. ir. H. Stevenson Mw. drs. I.A.M.J Leentjens Mw. drs. E.F.W. van Vlijmen Dr. H.A.I.M van Leusden

Farmacotherapeutische groep III Dhr. L. Bongers Dr. H.S. Mülder Drs. H. Kommerie Drs. W.H. Woldring

Farmacotherapeutische groep IV

Mw. drs. Y.Y.T. Calmes-Jansen Mw. drs. M.J.M. Voskuilen Mw. dr. T.G.J. van Rossum Drs. J. Welink Dr. S. Simonian Dhr. J. van Wijngaarden Mw. dr. A.C.G. Voordouw

Geneesmiddelenbewaking Voorlichting en Communicatie Dr. M.E. van der Elst Mw. drs. E.M.A. Breeveld Dr. F.A. Sayed Tabatabaei Dhr. B.J. Klijn Mw. dr. S.M.J.M. Straus Mw. M. Voorhorst

Lareb RIVM – KCF1 Prof. dr. A.C. van Grootgeest Mw. dr. M. Weda RIVM – BMT/FTB2 RIVM – BMT/BTG3

Mw. dr. K. Siezen Dr. M.H.N. Hoefnagel

Overig Dhr. P. Grinwis Voor het verslag: Mw. drs. V.A. Geluk Mw. J.M.M.G. Brouwers

1 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten – Chemisch Farmaceutische Beoordeling

2 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie – Farma/Toxicologische Beoordeling

3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie – Biotechnologische Geneesmiddelen

Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 708e vergadering van … · 01/04/2010 · 1.3...

Documents

Transcript of Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 708e vergadering van … · 01/04/2010 · 1.3...