Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 697e …...697e Collegevergadering | 15 oktober 2009-...

697e Collegevergadering | 15 oktober 2009- pagina 1

Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 697e vergadering van het

26 november 2009 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 15 oktober 2009 te Den Haag

DATUM AANPASSING VERSIE

augustus 2010 Eerste versie openbaar verslag 1

30 augustus 2012 Helemaal aangepast. definitief

1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest

1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten

1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten

2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Cholestagel

colesevelam - In combinatie met een 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA)-reductaseremmer (statine) is Cholestagel geïndiceerd als adjuvante therapie bij een dieet om de concentratie low-density-lipoproteïne-cholesterol (LDL-C) verder te verlagen bij volwassen patiënten met primaire hypercholesterolemie die niet

voldoende onder controle zijn met een statine alleen.

- Als monotherapie is Cholestagel geïndiceerd als adjuvante therapie bij een dieet om een verhoogd totaalcholesterol en LDL-C te verlagen bij volwassen patiënten met uitsluitend primaire hypercholesterolemie voor wie een statine ongeschikt wordt geacht of die een statine niet goed verdragen.

3.1.b Tyvaso treprostinil natrium Treatment of pulmonary arterial hypertension (WHO Group 1) to improve exercise

capacity in patients receiving either a phosphodiesierase-5 (PDL-5) inhibitor or an endothelin receptor antagonist with New York Heart Association (NYHA) functional class Ml severity of disease. Efficacy has been shown in idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) and PAH associated with connective tissue disease.

3.1.c Zometa zoledronic acid Prevention of skeletal related events (pathological fractures, spinal compression,

radiation or surgery to bone, or tumour-induced hypercalcaemia) in patients with advanced malignancies involving bone. Treatment of tumour-induced hypercalcaemia (TIH).

3.1.d Tarceva erlotinib Locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer after failure of at least

one prior chemotherapy regimen. Metastatic pancreatic cancer in combination with gemcitabine.


3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Tyverb

lapatinib ditosylaat 1-water Tyverb, in combination with capecitabine, is indicated for the treatment of patients with advanced or metastatic breast cancer whose tumours overexpress ErbB2 (HER2). Patients should have progressive disease following prior therapy which must include anthracyclines and taxanes and therapy with trastuzumab in the metastatic setting (see section 5.1).

3.2.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC1 R06A =

antihistamines for systemic use via de decentrale procedure 3.2.c Prolia

denosumab The treatment of osteoporosis in postmenopausal women at increased risk of fractures and in the treatment of bone loss associated with hormone ablation in men with prostate cancer and in women with breast cancer at increased risk of fractures.

3.2.d Clopidogrel Teva Generics 75 mg filmomhulde tabletten clopidogrel (free base) Clopidogrel is indicated in adults for the prevention of atherothrombotic events in: Patients suffering from myocardial infarction (from a few days until less than 35 days), ischaemic stroke (from 7 days until less than 6 months) or established peripheral arterial disease.

Patients suffering from acute coronary syndrome: - Non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), including patients undergoing a stent placement following percutaneous coronary intervention, in combination with acetylsalicylic acid (ASA). - ST segment elevation acute myocardial infarction, in combination with ASA in medically treated patients eligible for thrombolytic therapy.

3.2.e Angiox bivalirudin - For the treatment of adult patients with acute coronary syndromes (unstable angina/non-ST segment elevation myocardial infarction (UA/NSTEMI)) planned for

urgent or early intervention. Angiox should be administered with aspirin and clopidogrel. - An anticoagulant in patients undergoing percutaneous coronary intervention

(PCI). 3.2.f Arzerra 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie 20 mg/ml

ofatumumab Treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who have failed therapy with a fludarabine containing regimen and have failed therapy with, or are inappropriate for, an alemtuzumab containing regimen

3.3 Producten Nationaal 3.3.a Aanvraag voor een consultatie voor een product waarvoor nog geen ATC is

toegekend via de nationale procedure 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking

4.1.a PhVWP-agenda 19-21 oktober 2009 rev 1 4.1.b Dextropropoxyfeen/paracetamol (fixed combination) bevattende producten en

dextropropoxyfen bevattende producten (in NL Depronal) Paracetamol en dextropropoxyfeen (30 mg/400 mg en 27 mg/400 mg); dextropropoxyfen 150 mg Depronal is geschikt voor kortdurende behandeling van lichte tot matige pijnen zoals: pijnen bij fracturen en verstuikingen alsmede bij verbrandingen; pijnen voor

en na kaakbehandeling; pijnen na operaties. Depronal kan worden toegepast bij de behandeling van metastaserende maligne tumoren.

1 ATC = Anatomisch Therapeutisch Chemisch Classificatie Systeem (ATC-code) van de Wereldgezondheidszorg WHO


4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking

5 Agenda’s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen

6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) d7 Verslagen voor intern gebruik

8 Rondvraag

9 Sluiting 10 Ter kennisneming


Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 697e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom.

Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest

De heer Schellens heeft een Conflict of Interest gemeld ten aanzien van agendapunt 3.2.f en zal zich onthouden van de discussie en de besluitvorming voor wat betreft dit agendapunt.

Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda

De agenda wordt ongewijzigd vastgesteld.

Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten

Er zijn geen Collegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd.

Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten

Nieuwe medewerker Mevrouw L. Pluimgraaff, RPL van FT3.

Beschikbaarheid Semap (penfluridol) Handelsvergunninghouder Janssen-Cilag heeft dit voorjaar bekend gemaakt de productie van Semap (penfluridol) te gaan beëindigen. Dit heeft tot verschillende verontruste reacties geleid van patiënten en behandelaars. Penfluridol is geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van chronische of recidiverende psychosen. Het is het enige antipsychoticum dat als tablet slechts één keer per week

kan worden ingenomen. Het wordt in Nederland vooral gebruikt door patiënten met psychosen die zorg mijden, waar-bij het risico van therapie-ontrouw relatief hoog is, en die een geneesmiddel per injectie weigeren. Het CBG heeft zich samen met alle betrokken partijen met succes ingespannen om Semap voor de Nederlandse patiënt te behouden. Voor het CBG is van

doorslaggevende betekenis geweest dat behandelaars niet de beschikking hadden over volwaardige, al dan niet generieke, alternatieven. Daarnaast vinden behandelaars dat er klinisch behoefte is aan penfluridol voor een kwetsbare groep patiënten. Inmiddels heeft de firma toegezegd het geneesmiddel Semap (penfluridol) beschikbaar te houden voor de Nederlandse patiënt. Het voorgenomen beëindigen van de productie van het middel is niet alleen een Nederlands probleem. Enkele andere landen hebben inmiddels geïnformeerd of de batch breder beschikbaar wordt

gesteld. Definitief besluit indelingssystematiek voor niet-receptplichtige NSAID’s Het College heeft in de vergadering van donderdag 1 oktober de indelingssystematiek voor niet-receptplichtige NSAID’s en acetylsalicylzuur (eenvoudige pijnstillers) definitief vastgesteld.

Na zorgvuldige analyse van de ingediende zienswijzen op het voorgenomen besluit, kwam het College tot de conclusie dat de ingebrachte argumenten geen aanleiding vormden de eerder gekozen systematiek aan te passen. De indieners van de

zienswijzen hebben inmiddels schriftelijk bericht ontvangen over het besluit met een algemene reactie op de zienswijzen. Inmiddels is een bericht met deze strekking op de website geplaatst.

Apotex Op vrijdag 9 oktober 2009 is er een teleconferentie geweest tussen IGZ, EMEA, MHRA, Health Canada en enkele andere betrokken partijen. Health Canada had nog geen gegevens over de inspecties die ze de afgelopen weken met grote inzet hadden gedaan, en wil eerst een eindrapport samenstellen. Hier hebben de betrokkenen negatief op gereageerd.


IGZ heeft de deadline verlengd tot woensdag 14 oktober 2009 16.00 uur, om de gegevens van Health Canada af te wachten en te kijken of de firma bereid kon

worden gevonden tot een vrijwillige importstop. IGZ zou uitzoeken of dit in Europa tot beschikbaarheidsproblemen zou leiden. Dit laatste bleek niet het geval; er zouden geen noemenswaardige beschikbaarheidsproblemen ontstaan. Uit een nieuw contact met IGZ, MHRA en Health Canada bleek dat één van de twee sites ter discussie staat: de Sigma Drive site. Health Canada trekt uit de inspectie de conclusie dat er een aantal non-compliance problemen is geconstateerd, maar deze zijn niet ernstig genoeg om de site “niet in compliance” te verklaren. Health Canada

verklaart dat de site aan GMP-eisen voldoet en de GMP-vergunning blijft voorlopig van kracht. De andere site (Etobicoke) is nog niet geïnspecteerd, Health Canada is van plan om dit op korte termijn te doen. De verdenking van GMP-problemen blijft voorlopig van kracht. IGZ heeft als reactie hierop besloten om de firma met ingang van 14 oktober te

verzoeken om een vrijwillige importstop af te kondigen voor alle producten vanaf de Etobicoke site, en tevens alle batches niet uit te leveren die van deze site bij Apotex

staan. Mochten er alsnog beschikbaarheidsproblemen dreigen te ontstaan, dan moet hier een oplossing voor worden gezocht. Commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten.

Door het ontbreken van een rapport van Health Canada is niet bekend of de ernstige bezwaren van de FDA overeenkomen met de inspectiepunten van Health Canada. IGZ moet vertrouwen op de inspecties van Health Canada, omdat er een MRA met Health Canada is en niet met de FDA. Vanuit het College wordt opgemerkt dat dergelijke situaties het vertrouwen in de generieke markt schaden en voor systeemschade zorgen. Wellicht moet het College

een signaal richting VWS / de minister afgeven dat er op zeer korte termijn meerdere gevallen van GMP-problemen bij generieken zijn opgetreden, wat wellicht samenhangt met het preferentiebeleid. Hierbij wordt wel opgemerkt dat het New England Journal of Medicine een artikel heeft gepubliceerd waarin 3600 meldingen van fabricatieproblemen zijn geanalyseerd en uit deze analyse bleek dat er geen sprake was van oververtegenwoordiging van

generica. De externe communicatie over de zaak Apotex moet glashelder zijn en in goede samenwerking met IGZ worden opgesteld. Mogelijk leidt dit tot een groot aantal vragen voor het CBG, bij eerdere GMP-problemen bleken bijvoorbeeld apothekers er moeite mee te hebben om de situatie aan de patiënten duidelijk te maken.

Mabthera Mabthera is geregistreerd voor een aantal oncologie-indicaties en ook voor reuma als derde lijn indicatie. Er loopt een aanvraag voor uitbreiding van de indicatie naar naïeve patiënten en naar een tweede lijn indicatie in plaats van MTX. De week voorafgaand aan deze vergadering is een derde melding van PML binnen gekomen. Tegelijk heeft de firma gemeld dat de studie bij naïeve patiënten is gestopt. De reden hiervoor was niet geheel duidelijk, of het DMB is geweest of dat de

firma hier zelf toe heeft besloten. Voor Mabthera wordt een DHPC opgesteld. De twee eerder gemelde gevallen van PML waren in patiënten waarbij onzeker was of

er confounders waren, aangezien ze naast reuma ook voor andere aandoeningen werden behandeld met immuunsuppressiva. De derde melding van PML betreft echter een naïeve patiënt, waarbij vrijwel niet valt te ontkennen dat er een verband

is met Mabthera-gebruik. Met name het Paul Ehrlich instituut is druk bezig om met een onderbouwing van het mechanisme te komen. Het stoppen van de studies is wel begrijpelijk, maar dit zorgt er ook voor dat er geen extra data komen. Vanuit de CHMP-leden wordt opgemerkt dat het geen constructieve oplossing is om DHPCs uit te blijven sturen of alle producten derde lijns te houden in deze categorie

van middelen en behandelingen.


Nederland heeft als rapporteur voor Arava (dat ook wordt gebruikt bij reuma, maar in een veel eerder stadium) een melding binnen van PML. De CHMP zal dit bekijken.

Er is echter geen achtergrondfrequentie beschikbaar voor PML, wat de besluitvorming lastiger maakt. Voorlopig blijft het bij een DHPC en een discussie over de SPC. Het lijkt niet zinvol om het product te blokkeren voor de indicatie reuma, en aangezien het een goed product is wordt het niet van de markt gehaald voor de oncologische indicatie. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de situaties en de reacties van de

registratieautoriteiten verwarrend zijn. Wellicht kan er tot een consensus worden gekomen over wat bekend en onbekend is. Vanuit de CHMP-leden wordt hierop geantwoord dat er steeds nieuwe inzichten komen. Eerst dacht men dat het bij dit soort middelen geen probleem was, dat het meer en probleem was bij middelen die op de T-cellen aangeven, maar dit blijkt toch ook het geval bij middelen die op de B-cellen aangeven.

Vanuit het College wordt opgemerkt dat er een kans is dat het verband ziekte-

gerelateerd is (i.p.v. alleen middel gerelateerd). De patiëntenpopulaties voor Mabthera moeten kritisch worden geselecteerd, hoewel het alternatief MTX ook ernstige safety-problemen oplevert voor reumapatiënten.

Agendapunt 1.4.a Pandemische vaccins Er zijn interim-data van twee studies van Celvapan en Pandemrix. Voor Focetria zijn nog geen data beschikbaar. Binnen de core ETF wordt getwijfeld over de predictieve waarde van de hemoglutinine en inhibitie assay (HI) in het algemeen. Er zijn zeer hoge HI titers waargenomen vóór vaccinatie (ook bij kinderen), waardoor

twijfel is ontstaan in hoeverre de titer correleert met de immunogeniciteit. In Engeland is een onderzoek gedaan bij een paar honderd geïnfecteerde leraren en leerlingen op een school nabij Londen, waarbij aan de hand van reconvalescentie sera data werd aangetoond dat 20% van de geïnfecteerde jongeren geen HI titer ontwikkelden na de infectie. De ETF overlegt of er meer moet worden gefocust op neutraliserende antistoffen en

functionele antistoffen als maat voor bescherming. Vanuit het College wordt opgemerkt dat moet worden uitgezocht of de hoge getallen vooraf in de assays specifiek voor dit virus zijn. Er is wel te zien dat iedereen een reactie vertoont op het vaccin, dus er is geen twijfel aan het gunstige effect van het vaccin, maar er zou wel meer bekend moeten worden over waarom er mogelijk kruisreactie is.

Bij Celvapan zijn er studiedata in ouderen, waarbij marginaal wordt aangetoond dat de vaccinatie met één dosis al voldoende bescherming oplevert. In de SPC van Pandemrix en Celvapan komt in de SPC te staan dat één dosering mogelijk is bij gezonde volwassenen. De Nederlandse beoordelaar is het hiermee oneens en vindt deze conclusie te voorbarig op basis van de aangeleverde data. Daarbij behoren gezonde volwassenen niet tot de risicogroepen (met uitzondering van diegenen die werkzaam zijn in de

gezondheidszorg) en is het maar zeer de vraag of eenzelfde mate van immunogeniciteit kan worden bereikt in immuungecompromitteerden, kinderen en ouderen.

Overigens zijn wel veel voordelen te noemen voor eenmaal vaccineren, ook omdat er momenteel een redelijke schaarste aan vaccins is, omdat er een fundamenteel probleem is met de groei op de eieren: de yield is heel slecht.

In Europa zijn er drie landen die ten tijde van deze vergadering nog geen vaccin beschikbaar hadden. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de keuze van het aantal keren vaccineren lastig is op basis van de beschikbare data. De follow-up (21 dagen) is te kort. Eventueel valt een onderscheid te maken met een relatief hoog en een relatief laag risico (gezonde gezondheidsmedewerkers), waarbij de eerste groep twee keer wordt


gevaccineerd en de laatste groep één keer. Hier wordt geen beleid op gemaakt, maar wellicht dat dit in de praktijk zo zal gaan.

Het is echter geen oplossing voor het tekort, aangezien in Nederland deze groep slechts uit 150.000 – 200.000 personen bestaat, terwijl het in totaal om miljoenen vaccinaties gaat. Het College besluit uit te gaan van het mock-up dossier waar twee doseringen van het vaccin gegeven zijn en waar de beoordeling op is gebaseerd. De nieuwe data geven geen aanleiding van deze lijn af te stappen.

Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd.


Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS)

Agendapunt 3.1.a Cholestagel (colesevelam) Filmomhulde tablet, 625 mg.

In combinatie met een 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA) – reductaseremmer (statine) is Cholestagel geïndiceerd als adjuvante therapie bij een dieet om de concentratie low-density-lipoproteïne (LDL-C) verder te verlagen bij volwassen patiënten met primaire hypercholesterolemie die niet voldoende onder controle zijn met een statine alleen.

Als monotherapie is Cholestagel geïndiceerd als adjuvante therapie bij een dieet om een verhoogd totaalcholesterol en LDL-C te verlagen bij volwassen patiënten met uitsluitend primaire hypercholesterolemie voor wie een statine ongeschikt wordt geacht of die een statine niet goed verdragen. Centrale Procedure RVG 71771 ATC-code = C10AC04

Zaaknummer = 115617 Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Noorwegen

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de uitbreiding van de indicatie met toevoeging van ezetimibe als co-medicatie.

Module 5, klinisch – farmacologisch Er zijn twee studies. 00107: patiënten die op een maximumdosering van statine en ezetimibe staan,

krijgen colesevelam toegevoegd. Hierbij is een matige verdere reductie van de LDL waargenomen.

408: patiënten die ezetimibe gebruikten, kregen colesevelam toegevoegd, waarbij een matige reductie van de LDL werd waargenomen. Vervolgens werd er statine

aan toegevoegd, wat voor een aanzienlijke verdere verlaging van de LDL zorgde. De Nederlandse beoordelaar vindt de effectiviteit en klinische relevantie van het middel voldoende aangetoond en is positief over de aangevraagde uitbreiding van de indicatie. Wel zijn er enkele vragen, onder andere over het toevoegen van statines in de 408 studie en de voorgestelde doseringswijziging (van 4-6 tabletten naar 6

tabletten) is onvoldoende onderbouwd. Er moet een update van de ERA komen als er een significante toename is van het gebruik, maar dit gaat waarschijnlijk om maar weinig patiënten. Hier wordt een vraag over gesteld. Omdat het een nieuwe indicatie is, zou er ook een toevoeging aan het Risk Management Plan moeten zijn. Dat heeft de firma nog niet ingediend, hier is ook een vraag over gesteld.

Opmerkingen vanuit het College: De 408 studie is verwarrend en wordt buiten de beoordeling van het College

gelaten. Klinisch gezien is het vreemd dat een statine wordt toegevoegd. Voor de 00107 studie moet de firma bevestigen dat de patiënten met maximale

doseringen van statine zijn behandeld. De Nederlandse beoordelaar heeft hier in het rapport al een vraag over gesteld.

In de patiëntenbijsluiter moet in de indicatie staan dat het gaat om het verlagen

van het LDL met een verhoogd cholesterol (dit staat wel in de SPC). Daarbij is de indicatie lang en zou moeten worden geherformuleerd.

Conclusie Het College is positief over de aangevraagde indicatieuitbreiding. Dit oordeel is met

name op de 00107 trial gebaseerd en niet op de 408 trial, die onduidelijkheden schept. De Nederlandse beoordelaar zal enkele tekstuele aanpassingen in het rapport maken, m.n. over de formulering van de indicatie.


Agendapunt 3.1.b Tyvaso (treprostinil natrium) verneveloplossing Treatment of pulmonary arterial hypertension (WHO Group 1) to improve exercise

capacity in patients receiving either a phosphodiesierase-5 (PDL-5) inhibitor or an endothelin receptor antagonist with New York Heart Association (NYHA) functional class Ml severity of disease. Efficacy has been shown in idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) and PAH associated with connective tissue disease. Centrale Procedure RVG 104302 ATC-code = B01AC021 Zaaknummer = 73094

Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Spanje Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch

Er waren 2 major objections over de vernevelapparatuur, o.a. over het gebruik, of het wel de goede dosering aflevert, en microbiologische zuiverheid bij het gebruik

wat de patiënt uiteindelijk bereikt. Deze punten zijn opgelost. De beoordelaar heeft other concerns die eventueel na registratie kunnen worden opgelost, maar zolang de procedure nog loopt, moet worden geprobeerd om deze op te lossen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch

Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch IGZ heeft steekproeven gedaan in enkele onderzoekscentra en geconcludeerd dat de pivotale studie niet aan de GCP eisen voldoet. De inspectierapporten gaan over 20% van het klinische materiaal van het dossier; IGZ heeft verondersteld dat dit ook voor de overige 80% geldt, aangezien de firma in

de gelegenheid is gesteld met een verweer te komen, maar de firma heeft hier geen gebruik van gemaakt. Na een discussie komt het College tot twee scenario’s. Scenario 1: de studie wordt ongeldig verklaard en het College zal geen beoordeling doen

Uit principe moet de GCP compliant zijn; er moet een duidelijk signaal uitgaan over systeemfouten

In een pivotale studie mogen geen major of critical issues zijn GCP-deficiënties kunnen van invloed zijn op de kwaliteit van de data Scenario 2: het College probeert het maximale uit de resultaten te halen om tot een beoordeling te komen

Het betreft een orphan drug indicatie, met een bijzondere patiëntenpopulatie: kleine groepen patiënten waarbij het middel naar verwachting wel effect heeft.

GCP studies zijn niet dichotoom, er is enige nuancering aan te brengen in het wel of niet compliant zijn volgens GCP normen.

Voor de resultaten is het enige effect dat er implicatie is voor de exercise testing, en hier heeft de firma op conservatieve wijze voor gecorrigeerd (niet om de resultaten te verbeteren).

Klinisch gezien zijn er geen problemen met de trials Vanuit het College wordt gevraagd wat de oorzaak is van de hoest die in de Tyvaso

studiegroep voorkwam. Vanuit de CHMP wordt geantwoord dat orale toxiciteit niet is uitgesloten en dat er een nieuwe studie moet komen om op lange termijn beter de effecten te beoordelen. In het RMP wordt dit behandeld.

Conclusie Het College besluit het maximale uit de resultaten te halen om tot een beoordeling te komen (scenario 2), uit het oogpunt van proportionaliteit en omdat het een bijzondere patiëntenpopulatie is, waarvoor geen alternatieve middelen voorhanden zijn.


De CHMP leden brengen beide scenario’s in de CHMP in om deze (fundamentele) discussie daar voort te zetten.


Agendapunt 3.1.c Zometa (zoledronic acid) Powder and solvent for solution for infusion. Prevention of skeletal related events (pathological fractures, spinal compression,

radiation or surgery to bone, or tumour-induced hypercalcaemia) in patients with advanced malignancies involving bone. Treatment of tumour-induced hypercalcaemia (TIH). Centrale Procedure RVG: 70926 ATC-code = M05BA08 Zaaknummer = 82944 Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Italië

Het betreft de 2e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de uitbreiding van de indicatie osteogenesis imperfecta. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch

Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Module 5, klinisch – farmacologisch In het gezamenlijk rapport van de Rapporteur en Co-Rapporteur staan bezwaren op de keuze van het eindpunt BMD en de keuze van de comparator pamidronaat in de non-inferiority studie.

De Nederlandse beoordelaar merkt op dat de firma niet alleen naar BMD heeft gekeken, maar ook onder andere naar parameters voor “bone absorption”. Het belangrijkste discussiepunt is echter de keuze van de comparator. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de opmerking van de Rapporteurs te rigide is, dat de vergelijking met pamidronaat niet eerlijk is, omdat pamidronaat insufficiënt is voor deze indicatie. In Nederland wordt pamidronaat veel gebruikt in de klinische

praktijk bij postmenopauzale vrouwen die voor borstkanker worden behandeld met bijvoorbeeld een aromataseremmer. Daarbij is er geen ander (geregistreerd) geneesmiddel dat als comparator kan dienen en uit ethische overwegingen is een placebo-gecontroleerd onderzoek niet acceptabel. Over de keuze van de eindpunten merkt het College op dat bij andere groepen

middelen waarbij het werkingsmechanisme al zeer goed bekend is (zoals cholesterolverlagers) ook intermediaire uitkomstmaten worden gevraagd. Daarom hoeft het bezwaar over de keuze van de eindpunten niet zwaar te worden aangezet. Wel kunnen aanvullende parameters worden gevraagd aan de firma, zoals pijn. Conclusie

Het College is het oneens met het bezwaar inzake het ontbreken van fractuurdata. Omdat er van deze groep stoffen al zeer veel data zijn, is dit geen major objection. Het College is het oneens met het argument dat de comparator niet goed gekozen is, omdat deze in Nederland min of meer standaard (off-label) wordt gebruikt in de klinische praktijk. Tevens is er geen alternatieve comparator en uit ethische overwegingen is een placebo-gecontroleerd onderzoek niet acceptabel. De CHMP-leden nemen deze argumenten mee in de CHMP vergadering.


Agendapunt 3.1.d Tarceva (erlotinib) filmcoated tablets, 25, 100, 150 mg Locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer after failure of at least one

prior chemotherapy regimen. Metastatic pancreatic cancer in combination with gemcitabine. Centrale Procedure RVG: 72553, 72554, 72555 ATC-code = L01XE03 Collnummer = 86442, 86443, 86444 Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Nederland

Het betreft de 2e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de uitbreiding van de indicatie met “to the maintenance treatment of patients with locally advanced or metastatic NSCLC who have not progressed on first-line chemotherapy”. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch

Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Module 5, klinisch – farmacologisch Het primaire onderzoeksdoel van de studie die de firma heeft gehouden, was progression free survival (PFS), het tweede onderzoeksdoel was overall survival (OS). Er werd een significant verschil in PFS gevonden, maar dit is klinisch nauwelijks

relevant: gemiddeld slechts 9 dagen. In de hele populatie werd een statistisch significante OS gevonden: 1 maand gemiddeld in de hele populatie en 1,8 maanden bij mensen met EGFR-positieve tumoren. Deze onderzochte subgroep bevatte echter maar een zeer klein aantal patiënten. De Rapporteur is van mening dat dit voldoende is om de indicatie te rechtvaardigen, maar de Nederlandse beoordelaar heeft nog een aantal opmerkingen:

In de subgroep van mensen met EGFR-negatieve tumoren werd geen PFS en geen OS gevonden. Er is ook geen biologische rationale waarom het in deze subgroep activiteit zou hebben, aangezien er geen receptor kan worden aangetoond. De Nederlandse beoordelaar vindt dat deze subgroep niet in aanmerking komt voor registratie.

Recentelijk is Alimta geregistreerd voor dezelfde indicatie, maar alleen in mensen

met een niet-plaveiselcel histologie. Het voordeel voor Alimta was 5 maanden mediaan OS. In de groep analyse van de Saturn studie in mensen met squamous cell histologie was voor erlotinib geen verschil in OS gevonden en een klein verschil in PFS. Het betrof hier patiënten met performance status 1: ze waren asymptomatisch. Vergeleken met de andere standaard opties is erlotinib niet beter.

Het middel is reeds geregistreerd als tweede en derde lijn behandeling ten tijde

van progressie. Erlotinib laat hier 2 maanden OS voordeel zien. De Nederlandse beoordelaar denkt dat het beter is het middel alleen bij progressie te geven, ook om de patiënten een behandelvrije periode te gunnen zolang ze geen progressie hebben en omdat de benefit van erlotinib als onderhoudsdosering niet klinisch relevant is.

Opmerkingen vanuit het College:

in het rapport van de Rapporteur staat dat het bekend is dat een “drugfree period” bij deze patiënten leidt tot snellere progressie en achteruitgang van performance. Bij deze patiënten zijn daar echter geen aanwijzingen voor.

Aangezien de behandelmethoden voor deze ziekte constant veranderen, kan niet worden gesproken over een standaardbehandeling.

Het is mogelijk om een screening vooraf te doen op EGFR-positieve of EGFR-

negatieve tumoren. Het onderscheid tussen de subgroepen is dus in de klinische praktijk te maken. Aangezien veel patiënten last hebben van de bijwerkingen van het middel, is het de moeite waard om deze screening uit te voeren.

Vanuit de CHMP-leden wordt opgemerkt dat de vergelijking op PFS en OS op mensen die maintenance therapy krijgen en mensen die het uiteindelijk alleen krijgen als exacerbatie optreedt niet eerlijk is, omdat dit waarschijnlijk andere populaties zijn.


Conclusie

Het College wacht de discussie in de SAG Oncology af, waar het middel ter discussie zal worden ingebracht.


Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen)

Agendapunt 3.2.a Tyverb (lapatinib ditosylaaat 1-water) film-omhulde tablet, 250 mg

Tyverb, in combination with capecitabine, is indicated for the treatment of patients with advanced or metastatic breast cancer whose tumours overexpress ErbB2 (HER2). Centrale Procedure RVG 73521 ATC-code = L01XE07

Zaaknummer = 95191 Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Portugal Het betreft de 2e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de uitbreiding van de indicatie: “Tyverb in combination with an aromatase inhibitor is indicated for

the treatment of patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer which overexpresses the ErbB2 (HER2) receptor”.

Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch

Het middel wordt gegeven in combinatie met aromataseremmer en bij HER2 positieve patiënten, wat berust op een studie die gedaan is in vergelijking met placebo. De werkzaamheid is in deze studie aangetoond, ten koste van iets meer bijwerkingen. Het College vindt dat er een studie zou moeten worden gedaan met Herceptin als comparator, maar de firma heeft aangegeven dit niet te gaan doen. Aangezien Herceptin geen standaardtherapie was op het moment dat lapatinib werd ontwikkeld, wil het College dit niet van de firma eisen.

Van Herceptin is veel meer bekend. Behandeling met dit middel heeft de voorkeur boven lapatinib zolang er geen vergelijkende studie is gedaan. De firma heeft voorgesteld lapatinib samen met een aromataseremmer te geven in patiënten die niet geschikt zijn voor endocriene therapie. Hiermee wordt het middel een nichemiddel, omdat maar 5% van de patiënten niet met Herceptin kan worden

behandeld. Conclusie Het College is negatief over de voorgestelde indicatie. De benefit/risk balans is positief, maar het middel mag alleen worden voorgeschreven aan patiënten die niet voor Herceptin in aanmerking komen. Alleen indien de firma een vergelijkende studie doet met Herceptin zal het College dit

besluit in heroverweging nemen.


Agendapunt 3.2.b Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.

Agendapunt 3.2.c Prolia (denosumab) Solution for injection, 60mg/ml; 1 ml, Solution for injection in

pre-filled syringe 60 mg/ml; 1ml, Solution for injection in pre-filled syringe with automatic needle guard 60 mg/ml; 1ml The treatment of osteoporosis in postmenopausal women at increased risk of fractures and in the treatment of bone loss associated with hormone ablation in men with prostate cancer and in women with breast cancer at increased risk of

fractures. Centrale Procedure RVG 104686 ATC-code = M05BD01 (temporary) Zaaknummer = 81517 Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale procedure.

Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch

Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch Er is inspectie verricht bij twee (van de ca. 314) trial sites van de Freedom studie, waarbij GCP problemen zijn geconstateerd. Het College bediscussieert hoe hiermee om te gaan. Enerzijds kan indien er GCP-tekortkomingen zijn, aan de volgende stap

(inhoudelijke beoordeling van de studies) a priori niet worden toegekomen. Anderzijds kan beargumenteerd worden dat, ook uit oogpunt van ethiek, het maximale gehaald dient te worden uit de bruikbare gegevens. Gesteld wordt dat twee sites maar een heel klein deel van het totaal is. Een volledige inspectie uitvoeren is echter niet realistisch gezien het grote aantal locaties.

Het College wenst een “twee-traps-benadering” te volgen. Eerst is van belang wat nu precies de aard van de GCP tekortkomingen is. Gaat het om meer administratieve tekortkomingen of raakt het aan de wortel van de studie? Het laatste blijkt het geval te zijn. De kritiek gaat daadwerkelijk de eindpunten van de studie aan en 75% van de data is betrokken. Het College oordeelt dat dit inspectieresultaat dermate ernstig is, dat eerst de zorg

rond de GCP moet worden weggenomen. Dit zal zo worden gecommuniceerd in de CHMP. Vervolgens komt de indicatiestelling aan de orde. De Rapporteurs en de Nederlandse beoordelaar achten de eerste indicatie (osteoporose bij postmenopauzale vrouwen) vooralsnog niet aanvaardbaar wegens het GCP-issue. Het College steunt dit.

De tweede indicatie (botverlies door hormoonablatie bij mannen met prostaatkanker) achten Rapporteurs en Nederlandse beoordelaar in principe wel aanvaardbaar. Het College steunt dit eveneens.

Bij de derde indicatie (botverlies door hormoonablatie bij vrouwen met borstkanker) bestaat een verschil van inzicht tussen de Rapporteurs en de Nederlandse beoordelaar. De Rapporteurs zijn negatief, de Nederlandse

beoordelaar ziet wel een plaats voor deze indicatie. Het College steunt de visie van de Nederlandse beoordelaar niet. De indicatie wordt namelijk reeds omvat door de eerste indicatie. Het is dan niet gewenst een separate deel-indicatie toe te staan. Er worden ook geen patiënten door benadeeld.


Conclusie Het College besluit dat de gevonden GCP-tekortkomingen dermate ernstig zijn (ze

raken aan de eindpunten van de studie) dat dit eerst dient te worden opgelost door de firma, voordat tot een goedkeuring van de eerste indicatie (osteoporose bij postmenopauzale vrouwen) kan worden overgegaan. Ten aanzien van de indicaties geldt het volgende. De eerste indicatie (osteoporose bij postmenopauzale vrouwen) is zoals reeds vermeld vooralsnog niet aanvaardbaar wegens het GCP-issue. De tweede indicatie (botverlies door hormoonablatie bij mannen met prostaatkanker) is in principe aanvaardbaar. De derde indicatie

(botverlies door hormoonablatie bij vrouwen met borstkanker) is niet aanvaardbaar, omdat deze reeds door de eerste indicatie wordt omvat.


Agendapunt 3.2.d Clopidogrel Teva Generics /Orion (Clopidogrel (free base) film coated tablets 75 mg

Indicated in adults for the prevention of atherothrombotic events (…) Decentrale Procedure RVG 103087 ATC-code = B01AC04 Zaaknummer = 50814 Reference Member State: Duitsland

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure, waarvoor geen consensus is bereikt tussen de betrokken lidstaten in de procedure. Het betreft hier de bespreking van de CMD(h) arbitrageprocedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Dit betreft een generiek middel met als werkzaam bestanddeel clopidogrel base. In

de innovator zit een zout van het bestanddeel. In het generieke deel is BHA als antioxidant toegevoegd, omdat de base instabiel is. Nederland en Zweden zijn een

referral gestart omdat ze bezwaar hebben tegen de BHA. De firma heeft het middel alleen maar toegevoegd om te voorkomen dat het werkzaam bestanddeel ontleedt, maar dit is een vermijdbaar probleem. De firma kan namelijk ook een product maken dat gelijk is aan de innovator of een ander zout van het werkzame bestanddeel gebruiken.

De firma is in verweer gegaan en heeft aangegeven dat de BHA onder de Acceptable Daily Intake zit. Het standpunt van Nederland en Zweden is dat op basis van de guidelines niet zonder meer een deficiënt product mag worden gemaakt als er ook andere mogelijkheden zijn. De firma moet geen BHA toevoegen als dit niet nodig is. De firma heeft hierop geantwoord dat het geen major health issue is. De Nederlandse chemisch beoordelaar is het met de firma eens dat het product zelf geen major health issue is, maar het maken van een deficiënt product kan wel als een major

health issue worden gezien. De Nederlandse chemisch beoordelaar blijft bij de positie dat er niet zomaar stoffen aan een product kunnen worden toegevoegd terwijl dit niet nodig is, omdat ook een andere vorm van het werkzame bestanddeel kan worden gebruikt. De QWP is tot dezelfde conclusie gekomen. In het Nederlandse rapport is een aantal voorbeelden in de annex bijgevoegd,

waarbij middelen met vergelijkbare formuleringsproblemen toch geaccepteerd zijn omdat het geen major health issue betrof. Er volgt discussie in het College. Enerzijds kunnen de Collegeleden zich vinden in het principieel niet afwijken van de guideline, anderzijds is er geen goede biologische of medische argumentatie waarom het toevoegen van de BHA een probleem is. Opgemerkt wordt dat het accepteren

van een product wat generisch gezien anders is dan de andere geregistreerde producten consequenties kan hebben bij switchen tussen generica. Mocht het bijvoorbeeld zo zijn dat dit middel in het preferentiebeleid komt en op grote schaal gebruikt gaat worden, dan wordt mogelijk het risico verhoogd dat er problemen onder gebruikers van het middel komen. Indien het principe van generica overeind moet blijven, zal het College moeten kunnen waarborgen dat het goede producten zijn.

Uiteindelijk kiest het College voor de principiële lijn. Het is de vraag of het Nederlandse standpunt in de CHMP overeind blijft.

Conclusie Het College is negatief over de aangevraagde formulering. Er zijn producten geregistreerd die de BHA toevoeging niet hebben en het is principieel niet juist om

iets te accepteren dat potentieel van mindere kwaliteit is.


Agendapunt 3.2.e Angiox (bivalirudin) poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of infusie For the treatment of adult patients with acute coronary syndromes (unstable

angina/non-ST segment elevation myocardial infarction (UA/NSTEMI)) planned for urgent or early intervention. Angiox should be administered with aspirin and clopidogrel; An anticoagulant in patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). Centrale Procedure RVG 71878, 72911 ATC-code = B01AE06 Zaaknummer = 74353

Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Spanje Het betreft de 3e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de uitbreiding van de indicatie.

Module 5, klinisch – farmacologisch Er was een aantal problemen met het dossier. Deze zijn grotendeels opgelost.

In de behandelingsgroep werden betere resultaten gezien bij mensen die heparine gebruikten dan bij mensen die geen heparine gebruikten. Mogelijk zou de revascularisatie het effect van het middel kunnen hebben beïnvloed. Hier is een SAG over geweest, waarin werd geconcludeerd dat de studieopzet niet zodanig was dat een statistische analyse kan worden gedaan om uit te sluiten of heparine

de uitkomsten heeft beïnvloed. De firma heeft hier geen antwoord op gegeven. Voor wat betreft de trombose (TVS) heeft de firma aangegeven dat er na dertig

dagen een lagere mortaliteit is na behandeling met dit middel. De Nederlandse beoordelaar kan zich in dit pragmatische antwoord vinden.

Bij het middel is in een vroeg stadium vaker trombose waargenomen. Patiënten moeten niet te vroeg uit het ziekenhuis worden ontslagen en follow-up is nodig. De firma heeft voorgesteld dit in de SPC te verwoorden. De SAG en de

Nederlandse beoordelaar zijn het hiermee eens. De Nederlandse beoordelaar heeft gevraagd in welke patiënten de hogere

incidentie van trombose is waargenomen. De firma heeft geantwoord dat dit moeilijk te zeggen is aangezien het voorkomen van trombose verschillende naast elkaar bestaande oorzaken kan hebben. Dit is verwoord in de SPC. De Nederlandse beoordelaar is het hiermee eens.

Opmerkingen vanuit het College: Een goede verwoording in de SPC van de problemen met trombose is gewenst.

Het is algemeen bekend dat het middel in het begin risico op trombose geeft. Het zou standaardbeleid moeten zijn deze patiënten nog 24 uur in het ziekenhuis te houden.

De discussie over de heparine is wellicht niet scherp genoeg gevoerd met de

firma. Met de analyse die de firma nu heeft gegeven is het probleem niet opgelost. De patiënten krijgen niet standaard heparine toegediend (er is eigenlijk geen standaardbehandeling voor deze indicatie), hoewel dit wel een goede suggestie is.

Het RMP moet worden aangescherpt naar aanleiding van de waargenomen trombose.

Conclusie Het College is positief over de aangevraagde indicatieuitbreiding.

In deze ronde zijn de belangrijkste problemen opgelost. Het RMP moet wel worden aangescherpt.


Agendapunt 3.2.f Arzerra (ofatumumab) Concentraat voor oplossing voor infusie 20 mg/ml Treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who have failed

therapy with a fludarabine containing regimen and have failed therapy with, or are inappropriate for, an alemtuzumab containing regimen. Centrale Procedure RVG 104772 ATC-code = L01XC10 Zaaknummer = 83176 Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Noorwegen, CMS = o.a. Nederland

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. De Rapporteurs zijn van mening dat een major objection resteert: The lack of comparative data makes it impossible to conclusively assess the efficacy and safety of ofatumumab relative to other treatments in subjects with double refractory CLL. De huidge discussie is mogelijk ook relevant voor Votrient (rapp=DK, co-rapp=NL)

waarbij een verschil van inzicht bestaat m.b.t. de mogelijke aanvaardbaarheid van het product gegeven het ontbreken van (juiste) comparator studie(s).

Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch

Vanuit het College wordt opgemerkt dat het zorgelijk is dat de hemolytische anemie bij een groot deel van de patiënten in verband wordt gebracht met de immunogeniciteit. De antistoffen kunnen niet worden gemeten volgens de firma, maar er is geen reden om het met moderne technologie niet te kunnen meten. Waarschijnlijk is er een probleem met kruisreactiviteit en een stof die op de erytrocyten bindt.

De firma moet worden gevraagd te achterhalen wat de oorzaken zijn. Waarschijnlijk zijn het geen immuuncomplexen, want dan zou het zichtbaar zijn bij iedere monoklonaal die in hoge concentratie wordt gebruikt. De Nederlandse klinisch en preklinisch beoordelaar formuleren hier samen een tekst voor.

Module 5, klinisch – farmacologisch Het middel bestaat uit een CD20 (=monoklonale antistof bij CCL). De indicatie wordt gevraagd voor patiënten die falen op een CD52 (fludarabine) plus Alemtuzumab, wat een zeer toxisch middel is. De firma vraagt een indicatie op basis van een fase 2 studie met als eindpunt een overall response rate. Ondanks de adviezen heeft de firma geen fase 3 studie gehouden.

In de eerste beoordeling werd door de Rapporteurs aangegeven dat volgens de richtsnoeren dit niet voldoende is. De benefit/risk balans kan niet goed worden beoordeeld als er geen comparatieve studie is. De firma heeft in het antwoord aangegeven dat het in deze hele slechte groep niet mogelijk is een comparatorarm te definiëren. De Rapporteur kan hierin meegaan, de Co-Rapporteur is het ermee oneens en de Nederlandse beoordelaar ook. Het is namelijk wel mogelijk een comparator te definiëren. De fludarabine

cyclofosfamide combinatie wordt tegenwoordig in eerste lijn gegeven aan bijna alle patiënten. Als patiënten falen op fludarabine is een fase 3 studie mogelijk. Een comparator zou dan een alkylerend middel kunnen of (suggestie van de Co-

Rapporteur) de “best supportive care of choice of the investigator”. De Nederlandse beoordelaar heeft een extra vraag die de Rapporteurs niet stellen.

De firma heeft in haar studies gesproken over “refractory patients” bij fludarabine en alemtuzumab, maar in de SPC staat “failure” op fludarabine en alemtuzumab. In de oncologie betekent failure dat er therapie is geweest waarop een relapse of progressie heeft plaatsgevonden, maar dat is niet hetzelfde als ongevoelig zijn voor het middel. De Rapporteurs willen dit aan de SAG vragen, maar de Nederlandse beoordelaar wil een vraag aan de firma stellen wat wordt bedoeld met failure: of de patiënten het


een keer extra hebben gekregen en dan alsnog progressie vertonen of dat ze ongevoelig zijn voor de middelen. Ongevoeligheid kan klinisch worden vastgesteld.

Het middel lijkt wel effectief te zijn, er is een hoge respons gemeten in 50% van de patiënten. Met deze gegevens is de kans groot dat artsen het middel op grote schaal gaan voorschrijven, ook omdat er geen standaard alternatief is en de combinatie fludarabine en alemtuzumab zeer toxisch is. Vanuit het College wordt opgemerkt dat bij gebrek aan een goede comparator

historische data mogen worden gebruikt. Wel moet worden vastgesteld of een comparatieve studie kan worden gedaan, omdat een vergelijking met historische data bij andere middelen een veel positiever beeld heeft opgeleverd dan een comparatieve studie.

Conclusie Het College is negatief over het middel. Het middel laat weliswaar een grote mate

van effectiviteit zien, maar een comparatieve studie is gewenst om deze effectiviteit in perspectief te plaatsen.


Agendapunt 3.3 Producten Nationaal

Agendapunt 3.3.a Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1.a PhVWP-agenda 21-23 oktober 2009

Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken.

Januvia en pancreatitis De FDA heeft een webbericht geplaatst dat de safety data van Januvia worden

geëvalueerd met betrekking tot pancreatitis. Eerder dit jaar zijn zowel in de EU als in de VS in 4.8 van de SPC pancreatitis opgenomen. De firma is gevraagd of de data gelijk waren die zijn ingediend, de firma heeft aangegeven dat dit klopt. Sindsdien zijn er meer gevallen geweest die in de PSUR zijn opgenomen. De PSUR wordt momenteel beoordeeld en het voorstel van de Nederlandse beoordelaar is om

het in deze ronde te beoordelen en te kijken of de SPC labeling moet worden aangepast. Tijdens de Tour de Table wordt dit voorstel ingebracht. Mabthera Mabthera wordt in de CHMP behandeld. Er komt een DHPC, die in de Tour de Table wordt behandeld en in de drafting group voor de DHPCs.


Agendapunt 4.1.b Dextropropoxyfeen/paracetamol (paracetamol en dextropropoxyfeen(30mg/400mg en 27mg/400mg); dextropropoxyfen 150mg)

Tabletten/capsules en tabletten met gereguleerde afgifte + injectie Depronal is geschikt voor kortdurende behandeling van lichte tot matige pijnen zoals: pijn bij fracturen en verstuikingen alsmede bij verbrandingen; pijnen voor en na kaakbehandeling; pijnen na operaties. Depronal kan worden toegepast bij de behandeling van metaserende maligne tumoren. Centrale Procedure RVG 05531 ATC-code = N02AC04

Zaaknummer = 36231 Rapporteur = Ierland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 31 via de centrale procedure.

In januari 2008 heeft de Europese Commissie alle combinatieproducten

dextropropoxyfen/paracetamol naar de CHMP verwezen via een arbitrageprocedure volgens artikel 31. De reden hiervoor was dat deze combinatie in een aantal landen van de markt was gehaald vanwege in het bijzonder een hoog aantal fatale overdoseringen. In 2009 is de scope van deze arbitrageprocedure uitgebreid met alle producten die uitsluitend dextropropoxyfeen bevatten. In andere landen (vooral

Frankrijk en Griekenland) is het een veel gebruikt product. Vauit het College wordt opgemerkt dat de benefit/risk balans van het middel negatief is, omdat het middel geen toegevoegde waarde heeft. Er zijn andere middelen geregistreerd met minder ernstige safety problemen. Voor postoperatief gebruik is het middel te zwak, voor parenteraal zijn er alternatieven (morfines).

De Nederlandse beoordelaar zal het rapport aanpassen; de huidige beredenering richt zich op de efficacy, maar het College baseert zijn beoordeling op het negatief uitvallen van de benefit/risk balans. Conclusie

Het College is negatief over het middel. De benefit/risk balans is negatief gezien de safety problemen. Daarbij heeft het middel geen toegevoegde waarde naast de reeds geregistreerde middelen.

Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking

Er zijn geen overige zaken geagendeerd.

Agendapunt 5 Agenda’s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken

Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen

Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd.

Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd.

Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken

Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd.


Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden)

Er zijn geen beleidszaken geagendeerd.

Agendapunt 7 Verslagen voor intern gebruik Er zijn geen verslagen geagendeerd.

Agendapunt 8 Rondvraag

GCP-discussies Vanuit het College wordt gevraagd of de GCP-discussies in de grote

Collegevergadering zullen worden besproken. Er komt een bijeenkomst in december met CBG-medewerkers en Europese inspecteurs.

De discussie zal worden geagendeerd op de grote Collegevergadering van 23 december 2009. Hiervoor worden ook mensen van IGZ uitgenodigd. Expertgroep praktijk; RMPs en educational material / promotiemateriaal Op 14 oktober 2009 is de Expertgroep Praktijk samengekomen, waar een verslag

van volgt. Opmerkelijk en onwenselijk is dat veel RMPs en educational material worden gebruikt voor reclamedoeleinden. Hierover is binnen het CBG discussie, ook over eventuele worksharing met de rapporteurs op dit punt.

Agendapunt 9 Sluiting

De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.


Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Prof. dr. J.H.M. Schellens (tel 3.1.cd; 3.2.ac;

4.1.b)

Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. J.T. van Dissel (telefonisch 1.4.a) Prof. dr. A.W. Hoes Dr. M.F. Peeters (telefonisch 1.4.a) Prof. dr. H. Schellekens Directie / Secretariaat Drs. F.W. Weijers Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot

Mw. drs. G.M. Janse-de Hoog Prof. dr. P.A. de Graeff Farmacotherapeutische groep I

Dr. M. van Teijlingen

Farmacotherapeutische groep II Drs. W.J. van Brussel Mw. drs. I.A.M.J Leentjens Mw. dr. E.G.J. Carrière (telefonisch 3.1.c) Dr. H.A.I.M van Leusden Drs. F.A. Holtkamp (telefonisch 3.1.a en 3.2.e) Mw. ir. H. Stevenson Drs. A. Konijnendijk

Farmacotherapeutische groep III Drs. S.H. Ebbinge Dr. A.H.G.J. Schrijvers Mw. dr. S. Marchetti Mw. A. Spruijt Dr. H.S. Mülder Dr. M.B. van ‘t Veer Drs. G.W. Plokker

Farmacotherapeutische groep IV Geneesmiddelenbewaking - Dhr. M.E. van der Elst Voorlichting en Communicatie RIVM – KCF2 Dhr. B.J. Klijn Mw. drs. O.A. Lake

RIVM – BMT/FTB3 RIVM – BMT/BTG4 Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Dr. M.H.N. Hoefnagel

Voor het verslag: Mw. drs. V.A. Geluk

2 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten – Chemisch Farmaceutische Beoordeling 3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie – Farma/Toxicologische Beoordeling 4 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie – Biotechnologische Geneesmiddelen

Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 697e …...697e Collegevergadering | 15 oktober 2009-...

Documents

Transcript of Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 697e …...697e Collegevergadering | 15 oktober 2009-...