UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012-2013

FLUOXETINE (RECONCILE®) ALS BEHANDELING VAN

GEDRAGSSTOORNISSEN BIJ DE HOND

door

Lara PACQUEE

Promotor: Dierenarts Anneleen Watteyn Literatuurstudie in het kader van de Masterproef

Copromotor: Prof. dr. Patrick De Backer 2013 Lara Pacquée

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de

juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze

masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van

derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of

verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de

masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de

masterproef.

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012-2013

FLUOXETINE (RECONCILE®) ALS BEHANDELING VAN

GEDRAGSSTOORNISSEN BIJ DE HOND

door

Lara PACQUEE

Promotor: Dierenarts Anneleen Watteyn Literatuurstudie in het kader van de Masterproef

Copromotor: Prof. dr. Patrick De Backer 2013 Lara Pacquée

VOORWOORD

Mijn promotor Dierenarts Anneleen Watteyn en copromotor Prof. dr. Patrick De Backer wil ik hartelijk

bedanken voor het begeleiden van mijn literatuurstudie in het kader van de masterproef. Hun

richtlijnen en kritische visies hebben me enorm geholpen bij het maken van dit werk. Ik ben zeer

geïnteresseerd in het gedrag van honden en katten en wil me hier later zeker nog verder in

bekwamen. Daarom ben ik zeer blij dat ik de kans heb gekregen om dit onderwerp uit te werken. Ik

vind het als toekomstige dierenarts heel belangrijk om mensen ook te kunnen begeleiden bij het

opvoeden van hun huisdier.

Verder wil ik Charlotte Francken bedanken voor de enorme steun tijdens het werken aan de

literatuurstudie en het beantwoorden van vragen over de lay-out en bronvermelding.

Tenslotte wil ik mijn ouders bedanken om mijn werk na te lezen en altijd in mij te geloven en achter

mijn keuzes te staan. Zij maken het mogelijk dat ik deze studie kan volgen.

INHOUDSOPGAVE

A. SAMENVATTING p. 1

B. INLEIDING p. 2

C. LITERATUURSTUDIE p. 3

1. Gedragsstoornissen bij de hond p. 3

1.1. Agressie p. 4

1.2. Angsten en fobieën p. 6

1.3. Hyperactiviteit en Stereotypieën p. 7

1.4. Cognitieve dysfunctie p. 7

2. Behandeling gedragsstoornissen p. 9

2.1. Gedragstherapie p. 9

2.2. Psychofarmaca en andere medicatie p. 9

2.2.1. Selectieve serotonineheropnameremmers p. 10

2.2.2. Serotonine en noradrenaline heropnameremmers p. 12

2.2.3. Azapirones p. 13

2.2.4. Benzodiazepines p. 13

2.2.5. Inhibitoren van monoamino-oxidasen p. 14

2.2.6. Antipsychotica p. 15

2.2.7. Feromonen p. 15

2.2.8. Kalmerende supplementen of voedingssupplementen p. 16

2.2.9 Cerebrale vasodilatoren p. 16

3. Fluoxetine p. 17

3.1. Farmacodynamiek p. 18

3.2. Farmacokinetische parameters p. 19

3.2.1. Absorptie p. 19

3.2.2. Distributie p. 19

3.2.3. Metabolisatie p. 20

3.2.4. Excretie p. 21

3.3. Bijwerkingen en tegenindicaties p. 21

3.4. Interacties p. 22

3.5. Het effect van fluoxetine bij de hond p. 23

D. BESPREKING p. 26

E. REFERENTIES p. 27

1

A. SAMENVATTING

Er zijn heel wat gedragsstoornissen bij de hond bekend. Agressie en verlatingsangst met daarbij

destructief gedrag zijn de meest voorkomende en meest verafschuwde vormen voor de mens.

Aangezien de mens steeds vaker kiest voor de meest eenvoudige weg en bovendien meer over heeft

voor zijn huisdier, zullen psychofarmaca die bij de mens als effectief zijn bewezen ook bij honden

steeds vaker worden aangewend om gedragsstoornissen te behandelen. De selectieve

serotonineheropnameremmers (SSRI’s) zullen de concentratie serotonine in het centraal

zenuwstelsel en het bloed doen toenemen, met een vermindering van agressie en angst tot gevolg.

Tot deze groep psychofarmaca behoort fluoxetine, gekend onder de merknaam Prozac® bij de mens.

In 2008 werd het geregistreerd voor gebruik bij de hond onder de vorm van Reconcile® kauwtabletten

van 8 mg, 16 mg, 32 mg of 64 mg fluoxetine per tablet. Deze kunnen worden voorgeschreven aan

honden ouder dan 6 maanden met een gewicht vanaf 4 kg. Onderzoek heeft aangetoond dat het

beste resultaat wordt gezien bij een gebruik van 1-2 mg/kg/dag per os in combinatie met aangepaste

gedragstherapie gedurende 8 weken. In geval van epilepsie moet de behandeling meteen worden

gestopt. De meest voorkomende bijwerkingen zijn anorexie en lethargie. Fluoxetine mag niet gebruikt

worden in combinatie met inhibitoren van monoamino-oxidasen, NSAID’s, serotonerge

geneesmiddelen en anti-epileptica.

Fluoxetine mag aangewend worden om gedragstherapie te vergemakkelijken en te versnellen, maar

wat niet vergeten mag worden, is dat enkel gedragstherapie ook effectief is, maar meer tijd vergt.

Belangrijk is om na te gaan of de aandoening wel degelijk gedragsmatig is en of fluoxetine de beste

oplossing is. Er moeten in de toekomst nog verdere studies gedaan worden bij een groter aantal

honden om de veiligheid van het product gedurende dracht en lactatie te achterhalen en om de

optimale dosis te bepalen.

Sleutelwoorden: fluoxetine - Reconcile® - gedragsstoornissen - hond

2

B. INLEIDING

De mens beschouwt zijn hond tegenwoordig steeds meer als een volwaardig lid van het gezin en niet

meer enkel als een huisdier. Dit impliceert ook dat men meer en duurdere onderzoeken en therapieën

zal toepassen wanneer de hond iets mankeert. Zo ziet men vaak dat menselijk gedrag en

aanverwante ziekten op de hond geprojecteerd worden. Dit is onder meer het geval bij agressie en

depressie. Bij dit laatste gaat het bij de hond voornamelijk om verlatingsangst en niet zo zeer om

depressie. Hieruit vloeit voort dat men bij de behandeling van dergelijke gedragsstoornissen dan ook

geneigd is om medicatie te gaan vragen of toedienen, waarvan de werking bij de mens positief blijkt

te zijn. Hierbij denken we dan voornamelijk aan het gebruik van fluoxetine (Prozac®), het wereldwijd

meest gekende en gebruikte antidepressivum bij de mens.

Op 8 juli 2008 werd fluoxetine in België ook geregistreerd voor gebruik bij de hond onder de naam

Reconcile® (EMA, 2012). In deze literatuurstudie wordt bekeken in hoeverre het gebruik van

fluoxetine kan toegepast worden in de behandeling van verscheidene gedragsstoornissen bij de hond

en welk effect men kan verwachten. Gedragsstoornissen kunnen niet spontaan verdwijnen. Ze vragen

veel tijd, geduld en werk. De eigenaar moet bereid zijn om het management van zijn hond aan te

passen, wat vaak een probleem is.

Vooraleer een beschrijving te geven van de verschillende psychofarmaca, met in het bijzonder de

werking en het gebruik van fluoxetine bij de hond, zal eerst een beschrijving volgen over de

oorsprong van en de meest frequent voorkomende gedragsstoornissen bij deze diersoort.

3

Fig. 1 Lokalisatie van mogelijke

laesies die als gevolg coma, stupor

en een daling van het bewustzijn

kunnen veroorzaken en op die

manier ook een verandering in

gedrag (uit Bagley, 2010).

C. LITERATUURSTUDIE

1. Gedragsstoornissen bij de hond

Om normaal gedrag te kunnen vertonen is de aanwezigheid en de

kwaliteit van het bewustzijn heel belangrijk en moeten de

neuronen in de cerebrale hemisferen, het diencephalon en de

hersenstam goed functioneren (Fig. 1) (deLahunta, 1983; King,

1987; Colter, 1990; Parker, 1990; Chrisman, 1991; Oliver et al.,

1997). Perceptie, bewustzijn en emoties zijn het gevolg van de

werking van de cerebrale cortex en het limbisch systeem die

connecties maken met de thalamus en de hersenstam. Het

limbisch systeem vindt zijn oorsprong in het niet-olfactorisch

gedeelte van het rhinencephalon. De nuclei van dit niet-

olfactorisch gedeelte liggen als 2 halve cirkels ter hoogte van de

mediale zijde van het telencephalon, waar deze grenst aan het

diencephalon. Het limbisch systeem omvat de amygdala, de

hippocampus en de gyrus cinguli van het telencephalon, de

thalamus en hypothalamus van het diencephalon en de formatio reticularis van het mesencephalon

(Fig. 2). Als reactie op olfactorische, optische, geluids-, en exteroceptieve en interoceptieve prikkels

staat het limbisch systeem in voor de stimulatie van de hypothalamus met viscerale motorische

activiteit tot gevolg (Bagley, 2010).

Normaal gedrag wordt bij alle verschillende rassen van honden gekenmerkt door dezelfde signalen,

maar is toch individueel verschillend.

Stoornissen in dat normaal gedrag

kunnen agressie, vocalisatie, overdreven

of abnormaal seksueel gedrag,

veranderingen bij het eten, drinken,

urineren, defeceren of veranderingen van

persoonlijkheid zijn. Veranderingen in

gedrag kunnen ook een gevolg zijn van

een onderliggende metabole stoornis,

zoals hepatische encephalopathie. In

dergelijke gevallen zullen

gedragsstoornissen uitgelokt worden

wanneer het dier gaat eten (Bagley,

2010).

In de meeste gevallen zullen veranderingen in gedrag het gevolg zijn van structurele of functionele

stoornissen in het cerebrum. Bepaalde gedragsproblemen bij de hond zullen enkel voorkomen als

gevolg van een bepaalde stimulerende prikkel, zoals de aan- of afwezigheid van de eigenaar (Bagley,

2010).

Fig. 2 Schematische voorstelling van het limbisch systeem (uit

Mega et al., 1997).

4

De gedragsstoornissen bij de hond kunnen ondergebracht worden in vier grote groepen; namelijk

agressie, angsten en fobieën, hyperactiviteit en stereotypieën en cognitieve dysfunctie (Verkleij, 2003;

Mertens, 2010). Het is vaak moeilijk om het abnormaal gedrag van een hond thuis te brengen in één

van deze groepen, omdat de symptomen of gedragsuitingen vaak niet al te duidelijk zijn.

1.1. Agressie

Agressie bij de hond is een gedragsstoornis die voor de meeste mensen onacceptabel is en een vorm

van gedrag welke men zoveel mogelijk en ten allen tijde tracht te

vermijden. De graad van agressie hangt af van de context

waarin deze ontstaat. Meestal gaat het om een reactie op

bepaalde interacties met mensen of dieren of op een bepaalde

invloed uit de omgeving. Bij agressie kan het ook gaan om een

medisch probleem. Zo is het bijvoorbeeld mogelijk dat een

storing in neurotransmissie kan zorgen voor een toename van

agressie of overgevoeligheid. Vroeger werd gedacht dat een

daling in de serotonine concentratie in het centraal zenuwstelsel

(CZS) samengaat met een storing in de controle van de

impulsen en dus met gedragsstoornissen (Fig. 3) (Mertens,

2010). Agressieve dieren hebben een lagere serotonine

concentratie in het serum dan niet-agressieve dieren (Cakiroglu

et al., 2007; Rosado et al., 2010). Honden die agressief zijn, zullen heel vaak ook tekenen van angst

en stress vertonen (Overall, 1997c; Bamberger en Houpt, 2006; Reisner et al., 2007). Daarom zullen

zij naast een lagere serotonine concentratie in het serum ook een hogere plasma cortisol concentratie

hebben (Soderstorm et al., 2001; van Bokhoven et al., 2005; Rosada et al., 2010).

Er wordt steeds vaker bewezen dat dominante agressie bij verschillende diersoorten gemoduleerd

zou worden door het serotonine systeem (Raleigh et al., 1984, 1985, 1991). Hierbij zouden lage

concentraties aan serotonine in de hersenen en het cerebrospinaal vocht leiden tot een toename in

agressiviteit (Brown et al., 1979; Linnoila et al., 1983; Virkkunen et al., 1994), terwijl een toegenomen

activiteit van het serotonine systeem juist kenmerkend lijkt voor dominant gedrag (Raleigh et al.,

1991). Deze tegenstrijdigheid zou verklaard kunnen worden door het feit dat gedrag dat typisch is

voor dominantie, wijst op een tekort aan agressiviteit (Valzelli, 1981).

Er kunnen verschillende vormen van agressie onderscheiden worden. Een eerste vorm is de status

gerelateerde agressie of agressie als gevolg van een sociaal conflict waarbij de honden in competitie

gaan om de rangorde. De honden tonen hierbij aanvallende en/of verdedigende signalen (Rosada et

al., 2010). Hierbij zal de hond stokstijf blijven staan met het hoofd offensief opgericht, een starende

blik en de staart omhoog gericht. Deze vorm van agressie is gericht tegen mensen die de

hond goed kent, zoals leden van het gezin, of tegen mensen die de hond uitdagen, of tegen andere

honden. Dergelijke agressie kan plots optreden (Mertens, 2010). Voor de behandeling van dominante

Fig. 3 Schematishe weergave van het

serotonine systeem (uit Wong et al.,

1995).

5

agressie bij honden zijn effectieve gedragsmodificatieprogramma’s beschreven die kunnen zorgen

voor een daling in agressief gedrag van 62% of meer (Reisner et al., 1994).

Een tweede vorm van agressie is de angstgerelateerde agressie. De hond zal zich hierbij defensief

opstellen met platliggende oren, staart tussen de benen en met laag gebogen knieën. De hond zal

verschillende vormen van gedrag vertonen steeds in combinatie met angst (Mertens, 2010).

Een volgende vorm van agressie bestaat uit de territoriale of plaatsgebonden agressie. De hond stelt

zich ook hier weer verdedigend op, maar zal zich naarmate zijn territorium meer bedreigd wordt ook

aanvallend of offensief opstellen. Deze gedragsstoornis kan zich uiten tegenover iedereen die te dicht

in de buurt komt van het territorium van de hond. Deze vorm van agressie kan ook optreden wanneer

twee honden, voornamelijk mannelijke (intacte) honden, die niet samenleven en elkaar niet kennen,

met elkaar geconfronteerd worden.

Vervolgens bestaat er ook een vorm van agressie als deel van het speelgedrag van de hond. In dit

geval zal de hond zich noch verdedigend noch aanvallend opstellen tegenover zijn speelpartner.

Deze vorm van agressie kan soms samengaan met status gerelateerde agressie. Om dit te

voorkomen is het nodig de hond de mogelijkheid te geven om aan zijn dagelijkse behoefte van

fysieke beweging te voldoen.

Hierop volgend wordt ook wel eens agressie opgemerkt met als doel te jagen. Ook hierbij zal de hond

geen offensief of defensief gedrag vertonen. De hond gaat reageren op personen of dieren die voorbij

komen zoals joggers of fietsers en daagt zichzelf uit hierop te jagen. Deze vorm van agressie komt

voor samen met angst gerelateerde en territoriale agressie. De hond zal typisch jachtgedrag

vertonen. Dergelijk gedrag is sterk rasafhankelijk (Mertens, 2010).

Een laatste vorm is de pijngerelateerde agressie. Dit is een combinatie van verdedigend en

aanvallend gedrag, waarbij de hond zich voornamelijk gaat richten tegen personen die hem pijn doen

of waarvan hij denkt dat deze hem pijn gaan doen. Vaak kan fysiek straffen ook de oorzaak zijn. Dit

gaat sterk gepaard met angstgerelateerde agressie. De pijn wegnemen is dan vaak de enige

oplossing (Mertens, 2010; Rosada et al., 2010).

Alle vormen van agressie kunnen gepaard gaan met bijten, wat in de gedragsleer ook wel ‘het topje

van de ijsberg’ genoemd wordt (Mertens, 2010).

De diagnose van agressie bij honden kan gebeuren aan de hand van een vragenlijst over of een

observatie van het gedrag van de hond en zijn dagelijkse routine. Klinisch gezien kan agressie

ingedeeld worden volgens 3 diagnostische waarden. Deze waarden zijn het doel van de agressie, in

welke omstandigheden de agressie plaatsvindt en welke communicatieve signalen de hond vertoont

(Fatjó et al. 2007).

6

1.2. Angsten en fobieën

In de groep angsten en fobieën moet er een onderscheid gemaakt worden tussen de Engelse termen

“fear” en “anxiety” (Dodman en Mertens, 1998). Beide termen worden in het Nederlands vertaald naar

de woorden angst en vrees. Er is echter een verschil tussen beide woorden. Angstgerelateerd gedrag

kan bestaan uit: agressie waarbij de hond de eigenaar of andere mensen of honden kan bijten,

overgevoeligheid aan prikkels, verlatingsangst, fobieën en obsessieve compulsieve stoornis (Overall,

1997c; Ibàñez en Anzola, 2009).

Angst onder de vorm van “fear” wijst op een bewuste, emotionele en rationele reactie op een plotse

omgevingsstimulus. Deze reactie treedt op met als doel de hond te beschermen en bestaat uit

specifiek gedrag zoals een vlucht- of vechtreactie of juist stilstand (Shull-Selcer en Stagg, 1991;

Webster, 1995; Mertens, 2010). De intensiteit van deze tweede vorm van gedragsstoornis hangt heel

sterk af van de afstand tussen het dier en de angststimulus. Deze stimulus kan een persoon, een

ander dier of een omgevingsstimulus zoals een plaats, donder of bliksem, vuurwerk, een bepaalde

geur of een bezoek aan de dierenarts zijn (Mertens, 2010).

Angst onder de vorm van “anxiety” wijst daarentegen op een diffuse, langdurige staat van reactie op

de aanwezigheid van gevaar, die ontstaat zonder de directe aanwezigheid van een specifieke

bedreiging of gevaar. Dit uit zich bij honden onder meer in de vorm van rusteloosheid, onzekerheid,

overgevoeligheid, anorexie, frequent urineren en defeceren (Rowan, 1988) en hyperactiviteit. Deze

vorm van angst is vaak ook afhankelijk van de situatie (Mertens, 2010).

Angst kan in bepaalde situaties aanzien worden als een normale respons, maar vanaf het moment

dat de reactie buiten de context van een bepaalde situatie valt, overdreven en constant aanwezig is,

kan het een probleem vormen voor dier en eigenaar (Ibàñez en Anzola, 2009).

Verlatings- of scheidingsangst is een specifieke vorm van “anxiety” bij de hond en wordt aangeduid

als de tweede meest voorkomende gedragsstoornis bij honden na alle vormen van agressie

(Bamberger en Houpt, 2006; Landsberg et al., 2008; Mertens, 2010). Ook bij katten kan

verlatingsangst voorkomen, wanneer het gaat om katten die zeer gehecht zijn aan hun baasje. Dit is

echter uitzonderlijk (Mertens, 2010).

Honden met verlatingsangst kunnen gekenmerkt worden door destructief gedrag, hyperactiviteit en

opwinding, vocalisatie, overdreven speekselen, ongepast urineren en defeceren, spiertremor, neiging

tot vluchten en eventueel tekenen van agressie wanneer de eigenaar afwezig is of te weinig aandacht

schenkt (Bamberger en Houpt, 2006; Landsberg et al., 2008; Ibàñez en Anzola, 2009). Het kan

voorkomen bij honden van alle leeftijden. Een slecht management bij zulke honden kan in de ergste

gevallen leiden tot euthanasie (Topal et al., 1998; Landsberg et al., 2008). Verlatingsangst kan

ontstaan door slechte ervaringen, zoals een verandering van baasje, verblijf in een kennel, vroege

scheiding van de moeder als pup of verwijdering van het baasje zonder mogelijkheid tot acclimatisatie

(Mertens, 2010). De mate van aanhankelijkheid van een hond aan zijn baasje kan zorgen voor

probleemgedrag wanneer de eigenaar de hond verlaat voor een periode. Eigenaars zullen dit gedrag

na verloop van tijd niet meer appreciëren en hierdoor een minder sterke band krijgen met het dier

waardoor de afwijkende gedragssymptomen zouden kunnen toenemen (Landsberg et al., 2008). Ook

7

een genetische oorzaak kan hierbij aan de basis liggen (Dodman en Mertens, 1998). Net zoals

hierboven bij agressie staat vermeld, werd ook bij enkele honden met verlatingsangt een lage

concentratie serotonine teruggevonden in het CZS.

Verder kan een hond ook een fobie vertonen. Dit is een angstreactie ten opzichte van een stimulus

die buiten proportie is en waarbij de hond er alles aan doet om de oorzaak van deze fobie te

vermijden (Marks, 1987). Een eerste extreme angstaanval in een bepaalde situatie of tegenover een

bepaalde persoon of voorwerp kan overgaan in een fobie voor die ervaring (Mertens en Dodman,

1996; Dodman en Mertens, 1998; Overall, 1997c; Ibàñez en Anzola, 2009).

1.3. Hyperactiviteit en Stereotypieën

Tot de groep van het stereotiep gedrag behoort de al dan niet obsessieve

compulsieve stoornis (OCD). Honden vertonen hierbij repetitief gedrag

buiten de normale context, zonder een specifieke reden (Mertens, 2010). Dit

gedrag kan enkel onderbroken worden door interactie van de eigenaar of

een dierenarts (Bagley, 2010). Het is een angst gerelateerde

gedragsstoornis. Stress kan hierbij de oorzaak van het gedrag zijn of het

gedrag erger maken (Mertens, 2010) als gevolg van een bepaalde frustratie

of conflict (Yalcin, 2010). Het gedrag is moeilijk te onderscheiden van

honden met een storing in het bewustzijn (Bagley, 2010). Zowel het

serotonine systeem als het dopamine systeem zijn betrokken bij de

ontwikkeling van deze stoornis. Dit werd gezien nadat antidepressiva, die de

serotonine concentraties doen stijgen, het gedrag onderdrukten en nadat bij een experiment

dopamine agonisten stereotypieën induceerden en dopamine antagonisten het stereotiep gedrag juist

onderdrukten (Mertens, 2010). Een typische vorm van OCD is lik granulomen of ‘Acrale Lik

Dermatitis’ (ALD) (Fig. 4). Dit is een van de eerste gedragsstoornissen bij de hond die vergeleken kon

worden met het compulsief handen wassen of smetvrees bij de mens. Andere voorbeelden van OCD

bij de hond zijn: vliegenvanger gedrag, continu cirkeltjes lopen achter de eigen staart, excessief

likken, krabben en aerofagie of lucht slikken. Achter de eigen staart lopen is een stereotype stoornis

die het meest frequent gezien wordt bij Bull teriërs en Duitse en Anatolische herders (Yalcin, 2010).

Gedragstherapie in combinatie met psychofarmaca vormen hierbij de beste therapie (Verkleij, 2003;

Bagley, 2010; Mertens, 2010).

1.4. Cognitieve dysfunctie

Cognitieve dysfunctie (CD) omvat een verandering in gedrag die vooral op latere leeftijd zowel bij de

hond als bij de kat kan voorkomen, maar waar geen andere medische oorzaak aan verbonden is.

Voorbeelden van dergelijk gedrag zijn: verminderde interesse in eten, het niet meer herkennen van

plaatsen, mensen of andere dieren, apathie, desoriëntatie of storingen in het dag-nachtritme.

Ongeveer 60 % van alle 11-jarige honden vertonen tekenen van CD. Het voorkomen van deze

Fig. 4 Lik granuloma

bij een Duitse Herder

(uit Crowell-Davies en

Landsberg, 2009).

8

stoornis op latere leeftijd zou te maken kunnen hebben met een verminderde orgaanfunctie en een

verminderde mogelijkheid van het dier om te reageren op veranderingen. Men vindt bij honden en

katten in deze gevallen diffuse amyloïd plaques die men ook terugvindt bij patiënten met Alzheimer.

De neurofibrillaire wanorde, typisch bij patiënten met Alzheimer, wordt daarentegen niet gezien bij CD

(Mertens, 2010).

9

2. Behandeling gedragsstoornissen

2.1. Gedragstherapie

Gedragsstoornissen bij de hond kunnen behandeld worden met gedragsmodificatie en -therapie

waarbij de eigenaar van de hond onder andere moet proberen de stimuli die de stoornissen

opwekken te vermijden. In de dierenartsenpraktijk worden gedragsmodificatie en -therapie als eerste

keuze genomen bij het behandelen van gedragsproblemen (Reisner et al., 1994).

Gedragstherapeuten kunnen beslissen welke therapie de beste is en in welke mate. De hond straffen

heeft geen zin en kan de stoornis zelfs verergeren. Een succesvolle therapie bestaat uit een goede

opvolging van gedragspatiënten over een periode van 6 tot 12 maanden. Omdat er vaak veel tijd en

werk in dit soort patiënten moet gestoken worden, komt het vaak niet overeen met de mogelijkheden

van een kleine huisdieren praktijk (Mertens, 2010). Een veel gebruikte aanpak bij honden met

verlatingsangst is bijvoorbeeld het trainen van de hond om een langere tijd alleen te zijn op basis van

het belonen van acties waarbij de hond meer afstand neemt van zijn baasje. Tenslotte is het heel

belangrijk dat de eigenaars zelf goed getraind zijn om met gedragstherapie een gewenst resultaat te

bereiken (Landsberg et al., 2003; Landsberg et al., 2008).

Een farmacologische behandeling wordt hieraan toegevoegd, wanneer de gedragsmodificatie alleen

niet voldoende is, wanneer de hond koppig is (Reisner et al., 1994) of wanneer de therapie een te

groot risico met zich meebrengt. Pas wanneer de standaard behandelingsmogelijkheden

onvoldoende of onmogelijk blijken, wordt aangeraden om psychofarmaca te gebruiken als alternatief

(Verkleij, 2003).

2.2. Psychofarmaca en andere medicatie

In sommige gevallen kan het gebruikelijk zijn medicatie te gebruiken om de gedragstherapie te

ondersteunen of wanneer een snelle oplossing nodig is (Mertens, 2010). Antidepressiva kunnen

aangewend worden in combinatie met gedragstherapie voor het controleren van de symptomen van

agressie, obsessieve compulsieve stoornis, verlatingsangst en geluidsfobieën bij honden (Landsberg

et al., 2008). Er werd reeds aangetoond dat gedragsstoornissen in frequentie en ernst kunnen

afnemen met behulp van psychofarmaca die de serotonine concentraties in het CZS verhogen

(Ibàñez en Anzola, 2009). Zo is bijvoorbeeld ook al enkele malen bewezen dat een heel effectieve en

specifieke daling van verschillende types van agressie bij knaagdieren, varkens en apen, verkregen

kan worden door een behandeling met piperazine derivaten. Dit zijn agonisten van serotonine type-1A

en -1B receptoren (Olivier et al., 1990).

Een andere methode voor het stimuleren van serotonine receptoren is het gebruik van specifieke

serotonineheropnameremmers zoals fluoxetine (Raleigh, 1987).

Als therapie voor verlatingsangst bij de hond is er steeds meer nood aan een veilige en effectieve

farmacotherapie, enerzijds voor het onderdrukken van de angst en anderzijds als ondersteuning van

de gedragstherapie (Lem, 2002; Landsberg et al., 2003; Landsberg et al., 2008).

10

De verschillende types psychofarmaca die gebruikt kunnen worden als therapie bij honden en katten

kunnen ingedeeld worden in een aantal klassen op basis van hun werking, actie, indicatie en

neveneffecten (Fig. 5) (Crowell-Davies en Landsberg, 2009). Verder kan er ook een onderscheid

gemaakt worden tussen middelen die een op zichzelf staand effect hebben en middelen die dienst

doen als ondersteuning van de gedragstherapie (Verkleij, 2003). Voorbeelden van op zichzelf

staande middelen zijn kalmeringsmiddelen als acepromazine en diazepam of hormonen zoals

delmadinone acetaat en bromocriptine. Dit laatste middel kan gebruikt worden om maternale agressie

als gevolg van schijndracht tegen te gaan (Verkleij, 2003).

2.2.1. Selectieve serotonineheropnameremmers

De selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) zijn derivaten

van de tricyclische antidepressiva (TCA), maar ze zijn veel sterker

serotoninespecifiek dan de TCA waardoor ze veel minder

bijwerkingen hebben (Verkleij, 2003).

Ze inhiberen de heropname van serotonine (5-hydroxytryptamine (5-

HT)) (Fig. 6) ter hoogte van de presynaptische serotonine

receptoren, zodat een toename ontstaat in de serotonerge

neurotransmissie doordat de 5-HT concentratie in de synaptische

ruimte toeneemt (Horschitz et al., 2001; Crowell-Davies en

Landsberg, 2009). 5-HT moleculen worden hierdoor niet geremd in

hun actie gedurende een bepaalde periode (Figueras et al., 1999; Mück-Seler et al., 2002;

Fig. 6 Chemische structuur 5 -

hydroxytryptamine (5-HT)

Fig. 5 Interactie tussen de verschillende psychofarmaca en hun interactie op de neurotransmissie (naar

Dodman en Mertens, 1998).

11

Fig. 7 Een schematische weergave van de serotonine synaps (uit Wong et al., 1995). 1. De synthetische pathway (tryptofaan = TRYP, 5-hydroxytryptofaan = 5-HTP, 5-hydroxytryptamine = 5-HT/ serotonine 5-hydroxyindoleacetic acid = 5-HIAA). 2. Opslag van serotonine in vesikels. 3. Vrijstelling van serotonine uit de vesikels als gevolg van een zenuwimpuls. 4. Activatie van de post-synaptische 5-HT receptoren. 5. 5-HT transporter of heropname na 5-HT actie. 6. Activatie van de pre-synaptische 5-HT receptoren. 7. Degradatie van 5-HT tot 5-HIAA door monoamino oxidase (MAO).

Castrogiovanni et al., 2003; Fizar et al., 2008), wat zorgt voor een verhoogde concentratie aan 5-HT

in de hersenen (Verkleij, 2003). In figuur 7 wordt een schematische weergave gegeven van de

serotonine synaps.

Bij langdurig gebruik van deze klasse medicatie zal ook post-synaptisch een down-regulatie van de

serotonine receptoren optreden. Naast de blokkade van de 5-HT transporter, blokkeren ze ook de

plaats van serotonine opname ter hoogte van de trombocyten. Omdat er zowel een effect is van de

SSRI’s ter hoogte van de trombocyten als ter hoogte van de serotonerge neuronen, zullen

veranderingen in de serotonine bloed parameters gebruikt kunnen worden als perifere merker voor

het effect van de medicatie in de serotonerge neurotransmissie (Figueras et al., 1999; Mück-Seler et

al., 2002; Castrogiovanni et al., 2003; Fizar et al., 2008).

SSRI’s worden humaan hoofdzakelijk gebruikt als antidepressiva en voor het verminderen van

angstsymptomen, terwijl ze bij de kleine huisdieren vooral worden gebruikt voor hun anxiolytische,

anti-compulsieve en anti-agressieve werking (Crowell-Davies en Landsberg, 2009; Grillon et al.,

2009). Humaan kunnen ook agressiviteit, impulsief gedrag, posttraumatische stress, sociale fobie,

vijandigheid, premenstrueel syndroom, prikkelbaarheid en compulsieve stoornissen tot een lager

niveau gebracht worden (Coccaro et al., 1997; Cherek et al., 2002; BCFI, 2007; Kamarck et al.,

2009).

De serotonerge neurotransmissie zou een belangrijke rol spelen in het managen van stress, omdat

het een effect heeft op de hypothalamus-hypofyse-bijnier as. 5-HT1A receptor desensitisatie treedt op

bij chronische SSRI toediening en veroorzaakt een opmerkelijke daling in het effect van de 5-HT

gemedieerde inhibitorische feedback. De extracellulaire serotonine concentraties zullen toenemen als

Actie van de SSRI’s

12

gevolg van blokkade van de serotonine heropname in de structuren van het limbisch systeem. Post-

synaptische 5-HT receptoren zullen hierdoor overgestimuleerd worden.

Het effect van deze heropnameremmers is meestal traag zichtbaar. Dagelijks gebruik van de

medicatie gedurende 6 tot 8 weken is nodig voordat het maximale effect gezien kan worden. Het is

aangewezen SSRI’s op regelmatige basis toe te dienen in plaats van enkel op de momenten waarop

het nodig is (Lanfumey et al., 2008).

De selectieve serotonineheropnameremmers hebben als neveneffect dat ze agressie, agitatie,

anorexie, angst, constipatie, gedaalde eetlust, diarree, hyponatriëmie, insomnia, sedatie, epilepsie,

irritatie en tremor kunnen veroorzaken. Humaan wordt vaak als neveneffect gezien dat pulmonale

hypertensie bij de neonatus kan voorkomen en een gedaald libido optreedt. Dit laatste kan bij

sommige huisdieren gezien worden als een voordelig effect. Zeker bij dieren met overdreven,

ongepast seksueel gedrag.

SSRI’s worden best niet gegeven in combinatie met monoamino-oxidase inhibitoren (MAOI’s), zoals

selegiline. Een overdosering en combinatie van SSRI’s met TCA en/of azapirones kan leiden tot het

serotonine syndroom. Dit is een syndroom gekenmerkt door hyperthermie, agitatie, myoclonieën en

zelden convulsies en ventriculaire aritmie. Soms kan dit syndroom een fatale afloop hebben (BCFI,

2007; Crowell-Davies en Landsberg, 2009). Van alle SSRI’s wordt fluoxetine diergeneeskundig het

meest gebruikt (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).

2.2.2. Serotonine- en noradrenalineheropnameremmers

Serotonine- en noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s) inhiberen net zoals de SSRI’s de

heropname van serotonine, maar ook die van noradrenaline (NA) (Crowell-Davies en Landsberg,

2009). Zuivere noradrenalineheropnameremmers zoals reboxetine, bestaan ook (BCFI, 2007). De

concentratie aan 5-HT en in mindere mate die van NA zal toenemen in de hersenen na toediening

van de SNRI’s (Verkleij, 2003). Beide stoffen zullen hierbij in actie toenemen in het lichaam, wat het

antidepressief effect veroorzaakt (Crowell-Davies en Landsberg, 2009; Verkleij, 2003). Bij langdurig

gebruik zal ook bij deze groep heropnameremmers een down-regulatie ontstaan van de post-

synaptische receptoren van serotonine en noradrenaline.

De meest gebruikte SNRI’s in de diergeneeskunde zijn de tricyclische antidepressiva (TCA). Naast de

algemene werking van de SNRI’s hebben de TCA ook antihistamine en anticholinerge effecten.

Verder zijn het ook nog α-1 adrenerge antagonisten. Voorbeelden van de tricyclische antidepressiva

zijn clomipramine, amitriptyline, desipramine hydrochloride, doxepin, imipramine en nortriptyline

(Crowell-Davies en Landsberg, 2009). De meest gebruikte vorm van de TCA is clomipramine. Dit is

het enige product dat momenteel geregistreerd staat voor diergeneeskundig gebruik (BCFI-vet,

2012). Clomipramine kan gebruikt worden in combinatie met gedragstherapie voor het behandelen

van verlatingsangst en stormfobie bij de hond. Bij de kat worden de TCA voornamelijk gebruikt tegen

sproeigedrag en bij angst gerelateerde gedragsstoornissen (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).

Al enige tijd wordt verschillende humane anxiolytische medicatie gebruikt bij dieren. Clomipramine

werd oorspronkelijk geproduceerd voor de behandeling van obsessief compulsief gedrag bij de mens.

13

Het was het eerste anxiolytische middel dat effect bleek te hebben als behandeling van

verlatingsangst bij de hond. Klinische studies toonden aan dat het het meest effectief is in combinatie

met gedragstherapie (Landsberg et al., 2008).

TCA worden gebruikt voor dezelfde soorten gedragsstoornissen als de SSRI’s, specifiek voor hun

anxiolytisch, anti-compulsief en anti-agressief effect (Crowell-Davies en Landsberg, 2009). Humaan

kunnen de TCA ook gebruikt worden bij neuropathische en andere chronische pijnen (BCFI, 2007).

Ze zouden elke dag moeten gegeven worden gedurende verschillende weken en in sommige

gevallen zelfs twee keer per dag om een uiteindelijk gunstig effect te kunnen vaststellen (Crowell-

Davies en Landsberg, 2009).

Pas na ten vroegste 3 à 4 weken wordt het gunstig effect van antidepressiva duidelijk (BCFI, 2007).

De SNRI’s hebben een zeer wijd spectrum aan neveneffecten aangezien er zoveel verschillende

vormen van TCA bestaan met een verschillende werking en aangezien er verschillende manieren zijn

waarop de diersoorten ze metaboliseren. De meest voorkomende neveneffecten zijn

eetlustveranderingen, ataxie, cardiale aritmie, veranderingen in bloeddruk, constipatie, verminderde

traanproductie, diarree, mydriasis, sedatie, tachycardie en urinaire retentie.

TCA worden best niet gegeven in combinatie met MAOI’s en best aan lage dosissen in combinatie

met andere medicatie welke het serotonine systeem stimuleren zoals de SSRI’s en azapirones

(Crowell-Davies en Landsberg, 2009).

2.2.3. Azapirones

Azapirones zijn serotonine 1-A agonisten en kunnen een voordeel hebben bij de behandeling van

angstproblemen en fobieën. Bij katten valt op dat vaak sedatie en toegenomen angst voorkomen als

neveneffecten bij het gebruik van de azapirones. Vaak vertonen de katten ook een toegenomen

sociale activiteit, wat gezien wordt als een voordeel van het gebruik van deze medicatie.

Azapirones mogen net zoals de TCA niet gebruikt worden in combinatie met MAOI’s en mogen enkel

voorzichtig en aan lage dosissen gebruikt worden in combinatie met SSRI’s en TCA.

Na toediening van deze groep psychofarmaca zullen opvallende gedragsveranderingen optreden na

slechts 1 week, maar toch is het gebruik over een periode van meerdere weken noodzakelijk om het

maximale effect waar te nemen. Azapirones moeten vaak meerdere keren per dag worden gegeven

voor optimaal effect, wat het moeilijk maakt voor de eigenaar van het dier om het te gebruiken. Een

voorbeeld is buspirone dat bij de hond 1 tot 4 maal daags moet gegeven worden aan een dosis van

0,5 - 1,0 mg/kg. Bij de kat geeft men best een dosis van 0,5 – 1,0 mg/kg iedere 12 uur (Crowell-

Davies en Landsberg, 2009).

2.2.4. Benzodiazepines

Benzodiazepines vergemakkelijken de activiteit van het inhibitorisch gamma-amino-boterzuur (GABA)

in het centraal CZS, waar ze een daling van de neurotransmissie veroorzaken. Benzodiazepines

zullen een effect hebben op het gedrag dat uitgaat van de hypothalamus en het limbisch systeem.

14

Benzodiazepines zijn anxiolytische stoffen met een snelle actie. Ze zijn bruikbaar bij verschillende

vormen van angstproblemen en fobieën, specifiek wanneer de werking van SNRI’s of SSRI’s

vertraagd is (Fig. 5). Het klinisch effect kan gezien worden gedurende 3 uur bij de kortwerkende

benzodiazepines zoals alprazolam en tot 10 uur bij de langwerkende benzodiazepines zoals

clorazepinezuur. Een van de grote voordelen van de benzodiazepines is dat ze gebruikt kunnen

worden in combinatie met een grote variatie aan andere medicatie, inclusief psychoactieve medicatie.

Het gebruik van benzodiazepines is tegenaangewezen bij agressieve dieren. Het zou kunnen zorgen

voor een daling van de agressie, maar onderzoek toonde aan dat de agressie in sommige gevallen

ook toenam. Dit komt doordat de angst-agressie zal verdwijnen als gevolg van het anxiolytisch effect

van de benzodiazepines, wat kan leiden tot een daling aan inhibitie van het CZS, waardoor agressie

juist weer zal toenemen. Mogelijke neveneffecten zijn angst, ataxie, hallucinaties, toegenomen

eetlust, toegenomen vriendelijkheid, insomnia, spierrelaxatie, spierspasmen, paradoxale excitatie en

sedatie. Bij katten werd eerder al idiopathische hepatische necrose gezien na het gebruik van

diazepam (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).

2.2.5. Inhibitoren van monoamino-oxidasen

Monoamino-oxidase (MAO) is een stof die gevonden wordt in de buitenste mitochondriale membraan

van verschillende weefsels zoals het hart, de lever, de nieren, de milt, het perifeer en centraal

zenuwstelsel en de bloedplaatjes.

MAO-B is de primaire katabolisator van de oxidatieve de-aminatie van verschillende catecholamines,

inclusief -fenylethylamine, dopamine, adrenaline, noradrenaline en 5-HT in het CZS. MAO-A is de

primaire katabolisator van exogene amines die in het lichaam terecht komen via voeding of medicatie

in het intestinaal stelsel en de lever, inclusief tyramine. MAO enzymes de-amineren ook lange keten

di-amines (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).

Inhibitoren van monoamino-oxidasen (MAO-inhibitoren) interfereren met de actie van MAO- A en B

waardoor ze gebruikt kunnen worden als antidepressiva voor de behandeling van emotionele

gedragsstoornissen. Selegiline is de MAO-inhibitor die het meest wordt gebruikt bij dieren en die ook

de opname van catecholamines inhibeert. Selegiline is een inhibitor van het enzyme MAO-B, dat

betrokken is bij de afbraak van dopamine, induceert de vrijstelling van catecholamines van hun

intraneuronale opslag, inhibeert de activiteit van presynaptische catecholamine receptoren en

stimuleert de neurotransmitter vrijstelling (Crowell-Davies en Landsberg, 2009; BCFI-vet, 2012).

Dopamine en (nor)adrenaline worden geremd in hun afbraak, waardoor er een verhoogde

concentratie van deze neurotransmitters ontstaat in de hersenen. Ook de vorming van vrije radicalen

wordt door selegiline geremd. Bij mensen geeft dit een prettig gevoel (Verkleij, 2003). Bij het gebruik

van MAO-inhibitoren in de diergeneeskunde is het belangrijk om rekening te houden met het feit dat

de verschillende species, verschillende ratio’s van MAO-A en MAO-B hebben in specifieke

orgaansystemen en verspreid over het hele lichaam.

MAO-B inhibitoren kunnen de levensverwachting van een dier doen toenemen bij regelmatig gebruik.

Dit werd gevonden na onderzoek bij muizen en ratten (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).

15

Selegiline, dat primair een irreversibele inhibitor is van de MAO-B activiteit bij een klinische dosis,

wordt gebruikt bij honden in verschillende landen, waarbij de indicatie voor het gebruik verschilt per

regio. Canine cognitieve dysfunctie bij geriatrische honden en emotionele gedragsstoornissen kunnen

een indicatie zijn voor het gebruik.

Neveneffecten van de MAO-inhibitoren zijn CZS-toxiciteit en/of sterfte. Ze kunnen ontstaan wanneer

selegiline of eender welke MAO-inhibitor gebruikt wordt in combinatie met andere medicatie zoals het

veelgebruikte amitraz, amitrityline, clomipramine, paroxetine, tramadol en fluoxetine. Andere

neveneffecten gezien bij honden zijn: rusteloosheid, agitatie, misselijkheid, desoriëntatie, diarree en

alopecie (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).

2.2.6. Antipsychotica

Antipsychotica blokkeren de actie van dopamine. Ze hebben hiernaast een grote variëteit aan andere

effecten zoals een anti-histamine effect, antagonisme van dopamine receptoren, -adrenerge

blokkade en muscarine cholinerge blokkade. Een belangrijk doel voor het gebruik van antipsychotica

is hun ataractief effect. Dit wil zeggen dat er een daling optreedt van de emotionele, fysiologische en

psychische staat van het lichaam om te reageren op stimuli. Het veroorzaakt een daling van de

motorische activiteit. Antipsychotica worden vaak heel snel aangewend als behandeling bij

gedragsproblemen zoals onrust en angst. Het verschil tussen echte anxiolytische middelen en

antipsychotica is dat anxiolytica angst wegnemen zonder dat de dieren emotioneel en fysisch een

daling in activiteit doormaken. Antipsychotica kunnen dus niet gebruikt worden als enige middel bij

een behandeling tegen gedragsstoornissen zoals stormfobie of verlatingsangst. Ze kunnen wel goed

gebruikt worden als supplement bij anxiolytica. Antipsychotica kunnen gebruikt worden bij nood,

eerder dan op regelmatige basis, want ze zijn meteen effectief. Antipsychotica hebben neveneffecten

zoals extreme ataraxie, gedaald sociaal gedrag, moeilijke initiatie van bewegingen, motorische

rusteloosheid, spierspasmen, stijfheid door toegenomen spierspanning en tremor.

Een eerste voorbeeld van antipsychotica is acepromazine maleaat (ACP). Het kan gegeven worden

in lage dosis wanneer het gebruikt wordt als een supplement bij andere psycho-actieve medicatie

zoals een combinatie van fluoxetine en diazepam.

Haloperidol is een butyrofenon antipsychoticum, dat samen met andere neuroleptica instaat voor het

omgaan met bepaalde vormen van agressie en repetitieve gedragsproblemen bij de hond (Crowell-

Davies en Landsberg, 2009).

2.2.7. Feromonen

Het gebruik van feromonen is een natuurlijke vorm van therapie gebaseerd op chemische signalen

die dieren gebruiken als communicatiemiddel. Er zijn bewijzen dat feromonen effectief kunnen zijn in

verschillende angst gerelateerde gedragsproblemen bij honden en katten. Feromonen hebben het

voordeel dat er geen orale absorptie of opname nodig is. Ze worden voor zowel honden als katten op

16

specifieke plaatsen gesprayed in de omgeving van het huisdier. Ze zijn species-specifiek en hebben

geen contra-indicaties (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).

2.2.8. Kalmerende supplementen en voedingssupplementen

Een voorbeeld van een kalmerend voedingssuplement is Calmex®. Het is een unieke combinatie van

twee aminozuren, een psychoactief plantenextract en vitamine B. Piper methysticum is een

psychotrope component met een anxiolytische, sedatieve, spierrelaxerende en anti-convulsieve

werking. Het zou een effect hebben op de hippocampus en de amygdala. Het is veilig en effectief

tegen angst. L-theanine zorgt voor een stijging van de GABA neurotransmitter, een daling van

noradrenaline, een stijging van serotonine in stratum, hippocamus en hypothalamus, maar een

onderdrukking van de gegeneraliseerde vrijstelling van serotonine. Het geeft ook een stijging van de

vrijstelling en concentratie van dopamine en is effectief in het verminderen van angst.

L-tryptofaan is een biosynthetische precursor van serotonine (5-HT). Een tekort aan L-tryptofaan in de

voeding kan resulteren in de reductie van serotonine synthese en release in de hersenen. Het

vermindert agressie, stereotypieën en stress reacties. Vitamine B (B1, B3, B6, B8, B12) is essentieel

voor de werking van het CZS en ondersteunt de mogelijkheid en productie van

sleutelneurotransmitters zoals serotonine, NA, GABA en dopamine (Vetplus, 2012).

2.2.9. Cerebrale vasodilatoren

Cerebrale vasodilatoren kunnen aangewend worden bij dementerende of oudere honden. Ze

stimuleren de hersendoorbloeding en hebben mogelijk neuroprotectieve eigenschappen (Verkleij,

2003).

17

Fig. 8 Chemische structuur van

fluoxetine hydrochloride (C17H18F3NO)

3. Fluoxetine

Van alle SSRI’s wordt fluoxetine (Fig. 8) diergeneeskundig het

meest gebruikt onder de vorm van kauwtabletten (Crowell-

Davies en Landsberg, 2009). Fluoxetine was in 1974 bekend

onder de merknaam Lilly 110140. Dit was de hydrochloride vorm

van fluoxetine (Wong et al., 1995). Vroeger werd het onder de

naam Prozac®

vaak voorgeschreven in landen als België,

Frankrijk en de Verenigde Staten voor gedragsproblemen bij

honden (Verkleij, 2003). Sinds 2008 is er een diergeneeskundige formulatie op de markt, Reconcile®

kauwtabletten (EMA, 2012). In de humane geneeskunde wordt dit antidepressivum wereldwijd het

meest verkocht (Wong et al., 1995). Humaan is bewezen dat het zou instaan voor een

antidepressieve en anxiolytische werking (Wong et al., 1995; Sonawalla et al., 2002). Fluoxetine heeft

eerder ook al een positief effect getoond in de behandeling van boulimia nervosa, obsessief

compulsief gedrag, perifere neuropathie, chronische abdominale pijn, pijn door arthritis en fantoom

pijnen bij mensen (Wong et al., 1995; PharmGKB, 2012). Verder werd ook bewezen dat fluoxetine

effecten heeft zoals een toename in de concentratie corticosterone in het serum, een toename van

adrenocorticotropine levels en een toename in de vrijzetting van het corticotropine releasing hormoon

bij ratten. Ook verkorting van de remslaap bij katten en ratten en verbetering van het geheugen bij

muizen en ratten werd gezien (Wong et al., 1995).

Fluoxetine is een racemisch mengsel van twee enantiomeren waarvan S-fluoxetine actiever is dan R-

fluoxetine. Dit verschil in werking is nog meer uitgesproken bij norfluoxetine, waarbij het S-

enantiomeer potenter is dan R-norfluoxetine. Deze 4 stoffen bezitten elk een andere

farmacodynamiek. S- en R-fluoxetine en S-norfluoxetine hebben een hoge affiniteit voor de 5-HT

receptoren net zoals het racemisch mengel. R-norfluoxetine heeft daarentegen een 15 keer lagere

affiniteit. Alle enantiomeren hebben een lage affiniteit voor NA en dopamine receptoren. Na enkele

weken behandeling zou gezien kunnen worden dat de concentratie aan S-enantiomeren in het

plasma 2 keer hoger is dan de concentratie aan R-enantiomeren (Wong et al., 1995; EMA, 2012;

PharmGKB, 2012).

In combinatie met gedragstherapie is bewezen dat fluoxetine net zoals het bij de mens effectief is bij

angst gerelateerde problemen, effectief is als behandeling van verlatingsangst bij honden (Sonawalla

et al., 2002; Clark et al., 2005; Simpson et al., 2007; Landsberg et al., 2008; BCFI-vet, 2012), urine

sproeien bij katten (Pryor et al., 2001) en likgranulomen (Crowell-Davies en Landsberg, 2009). Er

werden al heel wat studies gedaan naar het effect van fluoxetine als zowel klinische als

experimentele behandeling bij de hond (Overall, 2001; Landsberg et al., 2003; Simpson et al., 2007;

Landsberg et al., 2008). Over het algemeen wordt fluoxetine bij de hond voorgeschreven voor een

periode van twee maanden om nadien een evaluatie te maken van het gedrag van de hond en omdat

na een periode van 8 weken meestal de beste resultaten worden gezien. Fluoxetine is enkel op

diergeneeskundig voorschrift verkrijgbaar (EMA, 2012).

18

3.1. Farmacodynamiek

Fluoxetine is een antidepressivum dat behoort tot de klasse van de SSRI’s (BCFI-vet, 2012). De

heropname van fluoxetine zowel in vivo als in vitro inhiberen is dan ook de hoofdfunctie van fluoxetine

(Wong et al., 1995; EMA, 2012).

De actieve metaboliet van fluoxetine is norfluoxetine. Beide stoffen zijn zeer selectieve remmers van

de serotonine opname door de serotonine transporter (SERT) ter hoogte van de pre-synaptische

neuronen te blokkeren. Dit heeft tot gevolg dat de serotonine neurotransmissie wordt bevorderd.

De serotonine transporter (SERT) is verantwoordelijk voor de heropname van de neurotransmitter 5-

HT in neuronen na de vrijstelling ervan (Rudnick, 2006). De SERT behoort tot de neurotransmitter

sodium symporter (NSS) familie van transporters. Deze familie omvat ook de transporters voor

dopamine, NA, glycine en GABA (Rudnick et al., 1992). SERT wordt geassocieerd met verschillende

psychologische stoornissen zoals algemene depressie, angst en obsessief compulsief gedrag. Het is

het primaire doel voor antidepressiva, inclusief fluoxetine, sertraline, citalopram en paroxetine.

Verscheidene studies toonden aan dat Na+, samen met Cl

- nodig is voor 5-HT transport (Lingjaerde,

1969; Sneddon, 1969; Rudnick, 1977) en dat Na+ de affiniteit van SERT voor fluoxetine doet stijgen

(Humphreys et al., 1994; Wong et al., 1995). De eerste stap in het serotoninetransport is de binding

van 5-HT, Na+ en Cl

- aan de serotonine transporter. Deze drie componenten moeten binden vooraleer

de SERT de conformatieveranderingen kan ondergaan die leiden tot translocatie (Nelson et al., 1979;

Zhang et al., 2006).

Fluoxetine heeft in vivo en bij juiste dosering geen sedatieve werking en geen effect op de opname

van catecholamines (BCFI-vet, 2012). In vitro heeft het enkel bij hoge concentraties een inhiberend

effect op catecholamines (EMA, 2012). Verder heeft het in tegenstelling tot vele andere

antidepressiva geen significante affiniteit voor de muscarine receptoren, α-adrenerge receptoren,

opiaatreceptoren of histamine H1-receptoren (Wong et al., 1995; BCFI-vet, 2012, EMA, 2012). In

tegenstelling tot de TCA is in enkele studies bewezen dat fluoxetine geen invloed heeft op de

densiteit of affinieit van β-adrenerge receptoren en ook geen directe effecten heeft op het hart (Wong

et al., 1995; BCFI-vet, 2012).

Langdurige toediening van fluoxetine zorgt voor een vermindering in de regulatie van 5-HT

autoreceptoren die zich bevinden op de cellichamen en dendrieten van 5-HT neuronen. Dit maakt de

neurotransmissie en de vrijzetting van 5-HT makkelijker en zorgt hierbij voor een blokkade van de 5-

HT heropname plaatsen. Langdurig gebruik van fluoxetine veroorzaakt hiernaast geen inhibitie van de

5-HT2 receptoren, terwijl TCA dat wel doen (Wong et al., 1995).

In twee autoradiografische studies bij ratten werd gevonden dat na langdurige toediening van

fluoxetine een kleine daling van het aantal β-adrenerge receptoren optrad op twee plaatsen in de

hersenen (Wong et al., 1995), maar hierdoor geen daling in de β-adrenerge stimulatie van cyclisch

AMP (Wong et al., 1995). De combinatie van fluoxetine en desipramine, een

noradrenalineheropnameremmer, veroorzaakte een veel grotere daling in het aantal β-adrenerge

receptoren, dan wanneer desipramine alleen werd toegediend (Wong et al., 1995).

19

Een studie door Wong et al. (1995) toonde aan dat het toevoegen van een trifluoromethyl groep op de

para-plaats van de fenoxyring van fluoxetine zorgt voor de vorming van fluoxetine oxalaat. Deze vorm

zou het vermogen van fluoxetine voor de inhibitie van de 5-HT opname 6 maal kunnen verbeteren en

zou zorgen voor een 100-voudige daling van de inhibitie van noradrenaline opname.

Substitutie met andere elementen zoals F, Cl, CH3 en OCH3 op de para-plaats zouden dan weer juist

zorgen voor een daling in het vermogen om de opname van 5-HT te inhiberen.

3.2. Farmacokinetische parameters

3.2.1. Absorptie

Fluoxetine heeft een goede absorptie en biologische beschikbaarheid van ongeveer 72 % na orale

toediening (BCFI-vet, 2012; EMA, 2012). Dit wil zeggen dat het bijna volledig wordt geabsorbeerd

(PharmGKB, 2012). De absorptie wordt niet verstoord of beïnvloed door aanwezigheid van voedsel

(BCFI-vet, 2012). S-fluoxetine heeft een grotere systemische vrijstelling dan R-fluoxetine, terwijl dit

voor S- en R- norfluoxetine gelijk is. Er is geen significant verschil in farmacokinetiek bij mannelijke of

vrouwelijke honden (EMA, 2012).

3.2.2. Distributie

Gedurende de eerste 10 dagen na de start van de behandeling zullen fluoxetine en norfluoxetine

accumuleren en uiteindelijk wordt een steady-state bekomen na 10 dagen (BCFI-vet, 2012, EMA,

2012). De hoeveelheid fluoxetine zal systemisch veel minder zijn als gevolg van de first-pass

metabolisatie ter hoogte van de lever. Fluoxetine heeft een lipofiel karakter wat maakt dat het een

goede distributie heeft en daardoor kan accumuleren in verschillende weefsels (Wong et al., 1995).

Het distributievolume van fluoxetine bedraagt 20-40 l/kg (EMA, 2012). Een uur na orale opname zal

fluoxetine bij de hond aan te tonen zijn in het CZS (Geiger en Klopp, 2009). De verhouding van de

concentratie fluoxetine in de hersenen ten opzichte van in het plasma bedraagt 2,6/1 (PharmGKB,

2012).

Fluoxetine en norfluoxetine binden heel sterk aan plasmaproteïnen zoals albumine en α-1 acid

glycoproteïne (AGP). Om de activiteit van fluoxetine na te gaan bij een dier is het daarom belangrijk

om de vrije fracties aan fluoxetine en norfluoxetine te meten (Guo et al., 2006).

De inhibitie van de 5-HT heropname door fluoxetine kan al enkele minuten na de toediening optreden,

terwijl het humaan minuten tot uren kan duren voor de inhibitie plaatsvindt. Humaan zal het

antidepressief effect van fluoxetine daarentegen wel enkele weken aanhouden (Wong et al., 1995).

20

Fig. 9 Schematisch weergave pathway fluoxetine in de levercel (uit PharmGKB, 2012).

3.2.3. Metabolisatie

Fluoxetine wordt afgebroken tot de actieve metabolieten S- en R-norfluoxetine in de lever (BCFI-vet,

2012; PharmGKB, 2012). Norfluoxetine wordt gevormd door een de-methylatie van fluoxetine. De

eliminatie van fluoxetine gebeurt grotendeels door oxidatieve metabolisatie en conjugatie. De helft

van de eindproducten van fluoxetine zijn onbekend (PharmGKB, 2012).

Verder werd aangetoond dat enzymen CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, en CYP3A5 een

invloed kunnen hebben op de omzetting van R- en S-fluoxetine tot de N-desmethyl metabolieten

(Fig. 9). CYP2C9 zou hierbij vooral een invloed hebben op de R-fluoxetine de-methylatie, terwijl

CYP2D6 vooral een invloed zou hebben op vorming van S-norfluoxetine. Omdat CYP2D6

geïnhibeerd kan worden door de enantiomeren van fluoxetine en norfluoxetine, is ook de invloed van

CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 en CYP3A5 belangrijk bij de metabolisatie ervan. Deze iso-enzymen

zijn betrokken in de metabolisatie van verschillende geneesmiddelen. Dit zorgt ervoor dat fluoxetine

en norfluoxetine een invloed kunnen hebben op de metabolisatie en farmacokinetiek van andere

medicatie die tegelijkertijd werd toegediend. (PharmGKB, 2012).

Fluoxetine kent 2 mogelijke degradatieproducten: P-trifluoromethylfenol en N-formyl fluoxetine. N-

formyl fluoxetine is het primaire degradatieproduct en neemt toe bij het vorderen van de

halfwaardetijd (t1/2) (EMA, 2012).

21

Tabel 1 Een weergave van de mogelijke bijwerkingen en hun

frequentie bij fluoxetine en placebo behandelde honden,

uitgedrukt in %. Anorexie of verminderde eetlust worden het

meest frequent gezien (uit Landsberg et al., 2008).

3.2.4. Excretie

De eliminatie van fluoxetine bij de hond gebeurt via de faeces en via de urine waarvan minder dan

10% geëxcreteerd wordt onder de vorm van onaangetaste fluoxetine of fluoxetine glucuronide. De

actieve metaboliet van fluoxetine, norfluoxetine, heeft een t1/2 van meer dan 7 dagen, waardoor het

niet nodig is om de dosis geleidelijk af te bouwen als men wil stoppen met de behandeling. Na het

stopzetten van een behandeling met fluoxetine bestaat een wash-out periode van 5 à 6 weken (BCFI,

2007; BCFI-vet, 2012). Na 24u zien we bij een dosering van 10 mg/kg dat respectievelijk 7,19% en

3,67% van de dosis fluoxetine geëxcreteerd wordt via de urine en de faeces (EMA, 2012). Er werd

aangetoond dat de klaring (Cl) van R- en S-fluoxetine en zijn metaboliet S-norfluoxetine sterk

afhankelijk zijn van de activiteit van het enzym CYP2D6 (Hiemke en Härtter, 2000).

3.3. Bijwerkingen en tegenindicaties

Uit verschillende studies blijkt dat fluoxetine ook heel wat bijwerkingen met zich mee kan brengen.

Tijdens behandeling met fluoxetine werd bij honden gedaalde of juist toegenomen activiteit overdag

en ‘s nachts, toegenomen of gedaalde eetlust, anorexie en lethargie zeer vaak waargenomen. Dit kan

gepaard gaan met misselijkheid en/of darmproblemen. Darmproblemen en/of misselijkheid, gevolgd

door gedaalde eetlust zouden het gevolg kunnen zijn van de cholinerge effecten van fluoxetine. In de

door Landsberg et al. (2008) gepubliceerde studie werd bij 26,6% van de behandelde honden met

fluoxetine een gewichtsverlies waargenomen van 5% of meer van het initiële lichaamsgewicht.

Vervolgens komen urinewegproblemen als cystitis, urine-incontinentie, urineretentie en strangurie

vaak voor samen met een toegenomen of gedaalde wateropname. De invloed op de circulatie, lever

en nieren kunnen verklaard worden door een bloeddrukstijging die nefrotoxisch is. Ook vaak

voorkomend zijn bijwerkingen als storingen in coördinatie als gevolg van een invloed op het CZS.

Toegenomen alertheid, bibberen, matige

ataxie, frequenter blaffen en fosfolipidose

worden ook vaak opgemerkt. Soms komen

(te) droge slijmvliezen, mydriasis,

gewichtsverlies en conditieverlies voor. Ten

slotte worden epileptische aanvallen zelden

gezien als bijwerking en meestal ook enkel

bij dieren die al een voorgeschiedenis

hebben van stoornissen in het CZS. Indien

epileptische aanvallen optreden als gevolg

van het gebruik van fluoxetine, moet de

behandeling meteen gestopt worden

(Dodman et al., 1996; Verkleij, 2003;

Landsberg et al., 2008; BCFI-vet, 2012,

EMA, 2012).

22

Uiteindelijk heeft men kunnen vaststellen dat de meeste neveneffecten en bijwerkingen het gevolg

zijn van een antimuscarine effect. In bovenstaande tabel (Tabel 1) wordt een opsomming gegeven

van de verschillende bijwerkingen en hun mate van voorkomen. Bij inspectie van de hond is het heel

belangrijk om te onderscheiden of neveneffecten zoals overdreven speekselen, likken, grommen en

beven geen symptomen zijn van verlatingsangst die nog niet volledig onderdrukt zijn (EMA, 2012).

Het gebruik van fluoxetine wordt naast bij epilepsie ook afgeraden bij drachtige honden of tijdens de

lactatieperiode, omdat de veiligheid nog niet is bewezen in die omstandigheden. Nochtans zijn bij

andere dieren dan honden tijdens dracht en lactatie nog geen teratogene, foetotoxische of

maternotoxische bijwerkingen vastgesteld. Onderzoek bij ratten heeft bewezen dat noch bij

vrouwelijke, noch bij mannelijke ratten een invloed op de voortplantingscapaciteit of een carcinogeen

effect kan worden vastgesteld (BCFI-vet, 2012; EMA, 2012).

Fluoxetine zou verder geen effect hebben op hematologisch en serum onderzoek, maar een studie in

de jaren ’70 bij muizen, ratten, cavia’s, katten, honden en apen gaf aan dat fluoxetine toxisch kan zijn

bij intraveneuze toediening (Landsberg et al., 2008). Bij overdosering wordt voornamelijk braken,

mydriasis, tremor, anorexie en dosis-afhankelijke fosfolipidose gezien bij de hond. Fosfolipidose kan

gezien worden in de longen, lever, bijnieren, lymfeknopen, milt en perifere leukocyten. Fluoxetine is

niet toxisch via de huid, het oog of via inhalatie (Landsberg et al., 2008; EMA, 2012). Over het

algemeen zou fluoxetine slechts in 4,07 % van de gevallen bij dosering van 1- 2 mg/kg/dag

neveneffecten geven (EMA, 2012).

Het is heel belangrijk om bij een behandeling met fluoxetine de eigenaar goed in te lichten over de

mogelijke bijwerkingen. Een agressieve hond zal door verhoogde agitatie soms tijdelijk nog

agressiever worden, waarvoor de eigenaar gewaarschuwd moet zijn (Verkleij, 2003). Over het

algemeen kan gezegd worden dat de acute toxiciteit van fluoxetine laag is (EMA, 2012).

3.4. Interacties

Fluoxetine mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen gebruikt voor honden met

epileptische aanvallen die de drempel voor aanvallen verlagen, bijvoorbeeld acepromazine. Verder

mag fluoxetine ook niet gebruikt worden in combinatie met serotonerge geneesmiddelen, MAOI’s

(bijvoorbeeld selegilline, amitraz), tricyclische aminen (bijvoorbeeld clomipramine) of geneesmiddelen

die gemetaboliseerd worden door P450-iso-enzymen in de lever. Fluoxetine is een inhibitor van

CYP2D6, CYP2C19 en matig van CYP3A4. In combinatie met Sint-Janskruid kan het serotonine

syndroom ontstaan. Antipsychotica in combinatie met fluoxetine kunnen de extrapyramidale effecten

verergeren en in combinatie met NSAID’s is er een verhoogd risico voor gastro-intestinale bloedingen

(BCFI, 2007; BCFI-vet, 2012).

23

3.5. Het effect van fluoxetine bij de hond

Van alle gedragsstoornissen bij de hond is agressie gericht naar mensen, en dan voornamelijk

tegenover de eigenaar van de hond, de meest aangewezen stoornis om gedragstherapie te

raadplegen (Bamberger en Houpt, 2006; Fatjó et al., 2007). Zoals eerder vermeld spelen bij agressie

het serotonine systeem en de hypothalamus-hypofyse-bijnier as een belangrijke rol. Studies bij

verschillende diersoorsten, inclusief de hond, tonen aan dat er een tegengesteld verband is tussen de

serotonine neurotransmissie en agressie, doordat bij agressie de individuen een lage 5-

hydroxyindolazijnzuur concentratie in het cerebrospinaal vocht vertonen (Reisner et al., 1996; Stanley

et al., 2000; Soderstorm et al., 2001; Howell et al., 2007).

Specialisten in gedragstherapie bij honden geven aan dat farmacologische steun vaak de aanpak van

het gedragsprobleem vergemakkelijkt, maar enkel wanneer men tegelijkertijd gedragsmodificatie

toepast (Leusher en Reisner, 2008).

Een studie in Massachusetts toonde aan dat fluoxetine, bij 9 agressieve honden toegediend, de

agressie doet afnemen tegenover de eigenaars van de honden. Na een therapie van 3 weken zou

fluoxetine effectief zijn in het reduceren van agressie. De symptomen van agressief gedrag namen

geleidelijk aan per week af. De vermindering van agressief gedrag bleef na toediening van fluoxetine

nog enkele maanden aanhouden. Succesvol resultaat in de behandeling van agressie bij honden

gericht naar de eigenaar, werd gezien bij een dagelijkse dosis van 1 mg/kg LG, per os. Vervolgens

zag men bij het toedienen van 0,5 mg/kg LG een terugkeer van het agressief gedrag bij de hond. Ook

bij het onderbreken van de behandeling na enkele weken zag men een terugkeer van het agressief

gedrag. Deze studie ging niet gepaard met gedragsmodificatie om het effect van fluoxetine als enige

therapie te kunnen analyseren (Dodman et al., 1996).

In een andere recentere studie werd nagegaan wat het effect was van een behandeling met

fluoxetine gedurende 30 dagen op het perifeer serotonine systeem en de hypothalamus-hypofyse-

bijnier as bij de hond. Om het effect te achterhalen, werd de concentratie van serotonine in het serum

en de plasma cortisol en dehydroenpiandrosterone (DHEA) concentratie bepaald bij agressieve en

niet-agressieve honden. Deze metingen werden gedaan zowel voor als na de behandeling met

fluoxetine. De behandeling met fluoxetine veroorzaakte een significante daling in 5-HT concentratie in

het serum en een stijging van de plasma DHEA/cortisol ratio (Rosada et al., 2010).

Ook bij agressie tussen honden onderling werd een succesvolle controle gezien als gevolg van het

gebruik van fluoxetine in combinatie met gedragstherapie die erop gebasseerd is de hond te laten

ontspannen in aanwezigheid van andere honden en te reageren op bevelen van de eigenaar.

Behandeling van agressie tegenover de eigenaar was in dit geval succesvol met behulp van

uitsluitend gedragsmodificatie (Overall, 1995).

In 2008 werd bij 208 honden met verlatingsangst uit de Verenigde Staten en Canada een placebo-

gecontroleerde studie gedaan zonder het toepassen van gedragstherapie. Hieruit bleek dat bij een

dosis van 1-2 mg/kg LG fluoxetine (Reconcile® kauwtabletten) per dag voornamelijk vermindering

werd gezien van het destructief gedrag en ongepast urineren. Wekelijks zag men een verbetering van

het gedrag bij 58% of meer van de honden. Hiernaast nam ook de snelheid van verbetering toe

24

naarmate de weken van behandeling met fluoxetine vorderden. De meeste verbetering zag men in

week 1 en week 4 ten opzichte van de honden behandeld met een placebo (Tabel 2) (Landsberg et

al., 2008). Het effect van fluoxetine in de behandeling van verlatingsangst werd in meerdere studies

bewezen (Simpson et al., 2007; Ibàñez en Anzola, 2009). Uit gegevens van de vele onderzoeken

blijkt ook dat de factoren leeftijd en vruchtbaarheidsstatus geen invloed hebben op het effect van

fluoxetine (Ibàñez en Azola, 2009). Verder is fluoxetine ook effectief in de behandeling van honden

met likgranulomen. Bij honden die hun staart achterna zitten is het even effectief als het TCA

clompipramine (Yalcin, 2010).

Uit een algemene studie in Madrid bij 34 honden met verscheidene gedragsstoornissen als agressie,

angst, vocalisatie, nervositeit, opname van vreemde voorwerpen (pica) en urineren en/of defeceren in

huis, werd aangetoond dat fluoxetine in 76% van de gevallen een verbetering gaf van het gedrag naar

een aanvaardbaar niveau voor de eigenaar. Deze studie heeft aangetoond dat fluoxetine algemeen

goede anxiolytische eigenschappen heeft en dus als antidepressivum kan gebruikt worden bij de

hond (Dodman et al., 1996; Fuller, 1996; Landsberg et al., 2008; Ibàñez en Anzola, 2009).

Aan de Universiteit van Stanford heeft men kunnen aantonen dat fluoxetine naast een

antidepressivum of anxiolytisch middel voor de hond ook als medicatie kan gebruikt worden bij

honden met kataplexie. Dit is een stoornis waarbij een partiële of volledige paralyse optreedt van de

spieren van het passief sta-apparaat bij de hond voorafgegaan door een periode van excitatie. Aan

een dosis van 1,5 - 3,0 mg/kg werd een tijdelijke vermindering in frequentie van kataplexie gezien.

Fluoxetine liet de eigenaar ook toe de kataplexie makkelijker te onderbreken (Babcock et al., 1976).

Vervolgens werd in 2009 aan de universiteit van Colorado bewezen dat fluoxetine ook gebruikt kan

worden als medicatie bij hypertonie en kyfose bij de Schotse Terriër dat kan voorkomen als gevolg

van een deficiëntie in de concentratie en functie van serotonine in het CZS. De klinische symptomen

Tabel 2 De incidentie van verbetering van verlatingsangst bij honden behandeld met fluoxetine of een placebo weergegeven in % per week (naar Landsberg et al., 2008). * Berekend door: ‘de verbetering door fluoxetine’ min ‘de verbetering door placebo in %’.

25

zijn onder controle te krijgen met fluoxetine aan een dosis van 0,8 mg/kg, 2 maal per dag gedurende

minstens één maand (Geiger en Klopp, 2009).

Fluoxetine onder de vorm van de Reconcile® kauwtabletten is geregistreerd bij de hond met als

erkende indicatie de behandeling van typisch verlatingsangst gerelateerd gedrag. Deze erkende

indicatie geldt enkel wanneer fluoxetine gebruikt wordt in combinatie met specifieke gedragstraining.

De voordelen van de kauwtabletten zijn de effectiviteit van de behandeling zonder een sedatief effect

te veroorzaken. Algemeen wordt in deze omstandigheden een klinische verbetering gezien na 1 tot 2

weken (EMA, 2012). De tabletten bestaan in dosissen van 8 mg, 16 mg, 32 mg of 64 mg fluoxetine

hydrochloride per tablet. Fluoxetine mag gegeven worden aan honden ouder dan 6 maanden en met

een lichaamsgewicht boven 4 kg aan een dosis van 1-2 mg/kg (BCFI-vet, 2012; EMA, 2012).

Algemeen wordt fluoxetine bij honden aangewend aan een dosis van 0,5 - 2 mg/kg 1 maal daags

(Tabel 3) als behandeling van niet-terughoudende agressie, verlatingsangst, compulsieve

gedragsafwijkingen en angst (Melman, 1995; Dodman et al., 1996; Simpson et al., 2007). Fluoxetine

aan een dosis van 1,0 mg/kg/dag in combinatie met gedragstherapie kan verder ook gebruikt worden

samen met diazepam aan een dosis van 0,3 mg/kg/dag. Het gebruik van diazepam laat toe een

lagere dosis van fluoxetine te gebruiken die effectief genoeg is en het effect zal veel sneller en

eenvoudiger bereikt worden (Ibàñez en Anzola, 2009).

Fuoxetine kan ook bij katten wel eens aangewend worden in een dosis van 0,5-1mg/kg 1 maal daags

als behandeling van urine sproeien, psychogene alopecie en agressie (Hartmann, 1995; Overall,

1997b; Overall, 1999; Pryor et al., 2001).

Tabel 3 De dosering van veelgebruikte TCA en SSRI’s bij honden in de praktijk (naar

Crowell-Davies en Landsberg, 2009).

26

D. BESPREKING

Vooraleer een behandeling met fluoxetine te starten is het belangrijk om na te gaan of het probleem

echt gedragsmatig is. Zo kunnen al veel complicaties vermeden worden. Het is nodig om alle fysieke

problemen uit te sluiten die het gedrag kunnen veroorzaken zoals pijn door heupdysplasie of een

hersentumor. Ook moet er afgevraagd worden of het welzijn van het dier wel degelijk gestoord wordt

door bijvoorbeeld angst. Vervolgens is het risico voor de omgeving van het dier een belangrijk punt.

Wanneer een agressieve hond als bijwerking van fluoxetine agressiever wordt en er meer kans

bestaat op bijtongevallen, moet overwogen worden of dit de beste optie is. Gedragsmedicatie is heel

duur dus de eigenaar moet de kosten kunnen opbrengen. Tenslotte is de motivatie van de eigenaar

heel belangrijk. Als de eigenaar niet veel moeite wil doen, buiten het toedienen van de medicatie, of

na de medicatie meteen stopt met gedragstherapie, zal het resultaat niet optimaal zijn (Verkleij,

2003).

Volgend uit de verschillende studies kan gezegd worden dat het toedienen van fluoxetine

kauwtabletten aan 1-2 mg/kg/dag bij de hond zorgt voor een effectieve vermindering van

verlatingsangst, agressie en compulsieve stoornissen, zelfs wanneer de patiënten geen

gedragstherapie kregen. In combinatie met gedragstherapie zal gezien worden dat het effect

makkelijker en sneller bereikt wordt, wat ook in de meest recente studies telkens wordt aangewezen

(Simpson et al., 2007). Fluoxetine is dus een goed bruikbaar middel (Landsberg et al., 2003;

Landsberg et al., 2008).

We mogen niet vergeten dat verlatingsangst bijvoorbeeld niet enkel kan aangepakt worden met

antidepressiva als fluoxetine. In verschillende studies wordt ook bewezen dat uitsluitend

gedragstherapie en -training na een week ook al verbetering kan geven. Psychofarmaca zijn dus

bijkomend! Fluoxetine zal deze training enkel vergemakkelijken en versnellen als ondersteuning

(EMA, 2012).

Verdere studies moeten gedaan worden om de minimale effectieve of optimale dosis van fluoxetine te

kunnen bepalen bij honden en om de veiligheid van het product te bewijzen bij dracht en lactatie

(Dodman et al., 1996). We moeten beseffen dat het gebruik van psychofarmaca bij honden en katten

nog gering is en dat er nog veel wetenschappelijk onderzoek nodig is aangezien de meeste resultaten

over het werkingsmechanisme het resultaat zijn van onderzoek bij mensen en kleine proefdieren

(Verkleij, 2003). Er is geringe informatie bekend over de farmacokinetiek, de wijze van toediening, de

duur van therapie en de mogelijke bijverschijnselen bij hond en kat, aangezien de meeste studies

uitgevoerd werden bij een klein aantal honden en katten. In de praktijk wordt regelmatig gebruik

gemaakt van fluoxetine, omdat er goede resultaten over bekend zijn en omdat de enige andere

oplossing vaak euthanasie is (Verkleij, 2003).

27

E. REFERENTIES

Babcock D.A., Narver E.L., Dement W.C., Mitler M.M. (1976). Effects of Imipramine, Chlomipramine,

and Fluoxetine on Cataplexy in Dogs. Pharmacology Biochemistry & Behavior 5, 599-602.

Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and behavioural change. In: Olby N.J. and Platt S. (Editors)

BSAVA manual of canine and feline neurology. 3e editie. BSAVA, Quedgeley, p.113-132.

Bamberger M., Houpt K.A. (2006). Signalement factors, comorbidity, and trends in behavior diagnosis

in dogs: 1,644 cases (1991-2001). Journal of the American Veterinary Medical Association,

229,1591-1601.

BCFI. (2007). Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Gecommentarieerd

Geneesmiddelenrepertorium. Joh. Enschede/Van Muysenwinkel, Brussel, p.189-198.

BCFI-vet. (2012). Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Gecommentarieerd

Geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik. Antidepressiva/ Selectieve

serotonine heropnameremmers/fluoxetine. Internetreferentie: http://www.bcfi-

vet.be/nl/texts/NZSOOOL1EL2o.php#02 (geconsulteerd op 15 november 2012).

van Bokhoven I., Van Goozen S.H., van Engeland H., Schaal B.L., Arsenault L., Séguin J.R., Nagin

D.S., Vitaro F., Tramblay R.E. (2005). Salivary cortisol and aggression in a population-based

longitudinal study of adolescent males. Journal of Neural Transmission 112, 1083-1096. In:

Rosada B. et al. (2010). Effect of fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and

dehydroepiandrosterone in canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological

Therapy 34, 430-436.

Brown G.L., Goodwin F.K., Ballenger J.C., Goyer P.F., Major L.F. (1979). Aggression in humans

correlates with cerebrospinal fluid amine metabolites. Psych Res 1, 131-139.

Cakiroglu D., Meral Y., Sancak A.A., Cifti G. (2007). Relationship between the serum concentrations

of serotonin and lipids and aggression in dogs. The Veterinary Record, 161, 59-61.

Castrogiovanni P., Blardi P., De Lalla A., Dell’Erba A., Auteri A. (2003). Can serotonin and fluoxetine

levels in plasma and platelets predict clinical response in depression? Psychopharmacology

Bulletin 37, 102-108.

Cherek D.R., Lane S.D., Pietras C.J., Steinberg J.L. (2002). Effects of chronic paroxetine

administration on measures of aggressive and impulsive responses of adult males with a

history of conduct disorder. Psychopharmacology (Berl) 159,266-274.

Chrisman C.L. (1991). Coma and altered states of consciousness. In: Problems in Small Animal

Neurology, 219-234. Lea & Febiger, Philadelphia. In : Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and

behavioural change. In: Olby N.J. and Platt S. (Editors) BSAVA manual of canine and feline

neurology. 3e editie. BSAVA, Quedgeley, p.113-132.

Clark D.B., Birmaher B., Axelson D., Monk K., Kalas C., Ehmann M., Bridge J., Wood D.S., Muthen

B., Brent D. (2005). Fluoxetine for the treatment of childhood anxiety disorders: open- label,

long-term, extension to a controlled trial. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 44, 1263-

1270.

Coccaro E.F., Kavoussi R.J. (1997). Fluoxetine and impulsive aggressive behavior in personality-

disorderd subjects. Archives of General Psychiatry 54, 1081-1088. In: Rosada B. et al. (2010).

Effect of fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone

in canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436.

Colter S.B. (1990). Stupor and coma. Progress in Veterinary Neurology 1, 137-145. In: Bagley R.S.

(2010). Coma, stupor and behavioural change. In: Olby N.J. and Platt S. (Editors) BSAVA

manual of canine and feline neurology. 3e editie. BSAVA, Quedgeley, p.113-132.

Crowell-Davies S.L., Landsberg G.M. (2009). Pharmacology and pheromone therapy. In: Horwitz

D.F., Mills D.S. (Editors) BSAVA Manual of Canine and Feline Behavioural Medicine, 2nd

edition, Small Animal Veterinary Association, England, p.245-258.

DeLahunta A. (1983). Veterinary Neuroanatomy and Clinical Neurology, WB Saunders, 2nd

edition,

Philadelphia. In: Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and behavioural change. In: Olby N.J. and

28

Platt S. (Editors) BSAVA manual of canine and feline neurology. 3e editie. BSAVA,

Quedgeley, p.113-132.

Dodman N.H., Donnelly R., Shuster L., Mertens P., Rand W., Miczek K. (1996). Use of fluoxetine to

treat dominance aggression in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association

2009, 1585-1587.

Dodman N.H., Mertens P.A. (1998). Pharmacologic Treatment of Fear and Anxiety in Animals. In:

Dodman N.H. and Shuster L. (Editors). Psychopharmacology of Animal Behavior Disorders.

Blackwell Science, Malden, p. 122-137.

EMA, 2012. European Medicin Agency. Summary of product characteristics: Reconcile®, fluoxetine.

Internetreferentie:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/veterin

ary/000133/WC500068253.pdf (geconsulteerd op 3 februari 2013).

Fatjó J., Amat M., Mariotti V., Ruiz De La Torre J.L., Manteca X. (2007). Analysis of 1040 cases of

canine aggression in a referral practice in Spain. Journal of Veterinary Behavior: Clinical

Applications and Research, 2, 158-165. In: Rosada B. et al. (2010). Effect of fluoxetine on

blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone in canine aggression.

Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436.

Figueras G., Pérez V., San Martino O., Alvarez E., Artigas F. (1999). Pretreatment platelet 5-HT

concentration predicts the short-term response to paroxetine in major depression. Biological

Psychiatry 46, 518-524.

Fizar Z. Kalisovà L., Paclt I., Anders M., Vevera J. (2008). Platelet serotonin uptake in drug-naïve

depressive patients before and after treatment with citalopram. Psychiatry Research 161,

185-194.

Geiger K.M., Klopp L.S. (2009). Use of a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of

episodes of hypertonia and kyphosis in a young adult Scottisch Terrier. Journal of American

Veterinary Medical Association 235, 168-171.

Grillon C., Chavis C., Covington M.F., Pine D.S. (2009). Two-week treatment with the selective

serotonin reuptake inhibitor citalopram reduces contextual anxiety but not cued fear in healthy

volunteers: a fear-potentiated startle study. Neuropsychopharmacology 34, 964-971.

Guo B., Li C., Wang G., Chen L. (2006). Rapid and direct measurement of free concentrations of

highly protein-bound fluoxetine and its metabolite norfluoxetine in plasma. Rapid

Communications in Mass Spectrometry 20, 39-47.

Hartmann L. (1995). Cats as possible obsessive-compulsive disorder and medication models.

American Journal of Psychiatry 152, 8. In: Crowell-Davies S.L., Landsberg G.M. (2009).

Pharmacology and pheromone therapy. In: Horwitz D.F., Mills D.S. (Editors) BSAVA Manual

of Canine and Feline Behavioural Medicine, 2nd

edition, Small Animal Veterinary Association,

England, p.245-258.

Hiemke C., Härtter S. (2000). Pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors.

Pharmacology & Therapeutics 85, 11-28.

Horschitz S., Hummerich R., Schloss P. (2001). Structure, function and regulation of the 5-

hydroxytryptamine (serotonin) transporter. Biochemical Society Transactions 29,728-732.

Howell S. Westergaard G., Hoos B., Chavanne T.J., Shoaf S.E., Clevelan A., Snoy P.J., Suomi S.J.,

Dee Highley J. (2007). Serotonergic influences on life-history outcomes in free-ranging mal

rhesus macaques. American Journal of Primatology, 69, 851-865. In: Rosada B. et al. (2010).

Effect of fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone

in canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436.

Humphreys C.J. Wall S.C., Rudnick G. (1994). Ligand binding to the serotonin transporter: equilibria,

kinetics and ion dependence. Biochemistry 33, 9118-9125.

Ibàñez M., Anzola B. (2009). Use of fluoxetine, diazepam, and behavior modification as therapy for

treatment of anxiety-related disorders in dogs. Journal of Veterinary Behavior 4, 223-229.

29

Kamarck T.W., Haskett R.F., Muldoon M., Flory J.D., Anderson B., Bies R., Pollock B., Manuck S.B.

(2009). Citalopram intervention for hostility: results of a randomized clinical trial. Journal of

Consulting and Clinical Psychology 77, 174-187.

King A.S. (1987). Physiological and clinical Anatomy of the Domestic Mammals. Oxford University

Press, Oxford. In: Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and behavioural change. In: Olby N.J.

and Platt S. (Editors) BSAVA manual of canine and feline neurology. 3e

editie. BSAVA,

Quedgeley, p.113-132.

Landsberg G., Hunthausen W., Ackerman L. (2003). Handbook of Beviour Problems of the Dog and

Cat. 2e editie. Elsevier Saunders, Philadelphia, p. 258-267.

Landsberg G.M., Melsele P., Sherman B.L., Neilson J.C., Zimmerman A., Clarke T.P. (2008).

Effectiveness of fluoxetine chewable tablets in the treatment of canine separation anxiety.

Journal of Veterinary Behavior 2008, 12-19.

Lanfumey L., Mongeau R., Cohen-Salmon C., Hamon M. (2008). Corticosteroïd-serotonin interactions

in the neurobiological mechanisms of stress-related disorders. Neurosciences and

biobehavioral Reviews 32, 1174-1184.

Lem M. (2002). Behavior modification and pharmacotherapy for separation anxiety in a 2-year Old

pointer cross. Can. Vet. J. 43, 220-222.

Leuscher A.U., Reisner I.R. (2008). Canine Agression toward familiar people: a new look at an old

problem. Veterinary Clinics of North America, Small Animal Practice, 38,1107-1130.

Lingjaerde O. (1969). Uptake of serotonin in blood platelets: depence on sodium and chloride, and

inhibition by choline. FEBS Lett 3, 103-106.

Linnoila M., Virkkunen M., Scheinin M., Nuutila A., Rimon R., Goodwin F.K. (1983). Low cerebrospinal

fluid 5-hydroxyindoleacetic acid concentration differentiates impulsive from nonimpulsive

violent behavior. Life Sci 33, 2609-2614.

Marks I. (1987). Fears, phobias, and rituals: panic, anxiety, and their rituals. Oxford University Press,

New York, 281-284.

Mega M.S. et al. (1997). Anatomy and Neurochemistry. The Limbic System: An Anatomic,

Phylogenetic, and Clinical Perspective. Journal of Neuropsychiatry 9, 315-330.

Melman S.A. (1995). Use of Prozac in animals for slected dermatological and behavioural conditions.

Veterinary Forum. 12, 19-27. In: Crowell-Davies S.L., Landsberg G.M. (2009). Pharmacology

and pheromone therapy. In: Horwitz D.F., Mills D.S. (Editors) BSAVA Manual of Canine and

Feline Behavioural Medicine, 2nd

edition, Small Animal Veterinary Association, England,

p.245-258.

Mertens P. (2010). Fears and phobias in the dog and cat. In: Jaggy A. Small Animal Neurology, 2010,

Schlütersche, Duitsland, p.480-482.

Mertens P.A., Dodman N.H. (1996). The diagnosis of behavior problems in dogs, cats, birds, and

horses: characteristics of 323 cases (July 1994 –June 1995) Part 1: Dogs. Kleintierpraxis 41,

197-206.

Mück-Seler D., Pivac N., Sagud M., Jakovljević M., Mihaljević-Peles A. (2002). The effects of

paroxetine and tianeptine on peripheral biochemical markers in major depression. Progress in

Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 26, 1235-1243.

Nelson P.J., Rudnick G. (1979). Coupling between platelet 5-hydroxytryptamine and potassium

transport. J Biol. Chem. 254, 10084-10089.

Oliver J.E. Jr., Lorenz M.D., Kornegay J.N. (1997). Systemic of multifocal signs. In: Handbook of

Veterinary Neurology, 3rd edition, ed. J.E. Oliver Jr. et al., p. 341-402. WB Saunders,

Philadelphia. In: Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and behavioral change. In: Olby N.J. and

Platt S. (Editors) BSAVA manual of canine and feline neurology. 3e editie. BSAVA,

Quedgeley, p.113-132.

Olivier B., Mos J., Rasmussen D. (1990). Behavioral pharmacology of the serenic, eltoprazine. Rev.

Drug Metab. Drug Interact. 8, 31-83. Bron: Dodman N.H. et al. (1996). Use of fluoxetine to

treat dominance aggression in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association

2009, 1585-1587.

30

Overall K.L. (1995). Animal behavior case of the month. Journal of the American Veterinary Medical

Association 206, 629-632.

Overall K.L. (1997a). Clinical Behavioral Medicine for Small Animals. Mosby, St.Louis. In: Crowell-

Davies S.L., Landsberg G.M. (2009). Pharmacology and pheromone therapy. In: Horwitz D.F.,

Mills D.S. (Editors) BSAVA Manual of Canine and Feline Behavioural Medicine, 2nd

edition,

Small Animal Veterinary Association, England, p.245-258.

Overall K.L. (1997b). Clinical Behavioral Medicine for Small Animals. Mosby, St.Louis. In: Crowell-

Davies S.L., Landsberg G.M. (2009). Pharmacology and pheromone therapy. In: Horwitz D.F.,

Mills D.S. (Editors) BSAVA Manual of Canine and Feline Behavioural Medicine, 2nd

edition,

Small Animal Veterinary Association, England, p.164.

Overall K.L. (1997c). Clinical Behavioral Medicine for Small Animals. Mosby-Year Book, St Louis. In:

Rosada B. et al. (2010). Effect of fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and

dehydroepiandrosterone in canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological

Therapy 34, 430-436.

Overall K.L. (1999). Intercat aggression: why can’t they all just get along? Veterinary Medicine 94,

688-693. In: Crowell-Davies S.L., Landsberg G.M. (2009). Pharmacology and pheromone

therapy. In: Horwitz D.F., Mills D.S. (Editors) BSAVA Manual of Canine and Feline

Behavioural Medicine, 2nd

edition, Small Animal Veterinary Association, England, p.245-258.

Overall K.L. (2001). Pharmacological treatment in behavioral medicine: the importance of

neurochemistry, molecular biology and mechanistic hypotheses. Vet. J. 162, 9-23.

Parker A.J. (1990). Behavioral changes of organic neurologic origin. Progress in Veterinary Neurology

1, 123-131. In: Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and behavioural change. In: Olby N.J. and

Platt S. (Editors) BSAVA manual of canine and feline neurology. 3e editie. BSAVA,

Quedgeley, p.113-132.

PharmGKB (2012). Fluoxetine Pathway, Pharmacokinetics. Internetreferentie:

http://www.pharmgkb.org/pathway/PA161749012# (geconsulteerd op 16 november 2012).

Pryor P.A., Hart B.L., Cliff K.D., Bain M.J. (2001). Effects of a selective serotonin reuptake inhibitor on

urine spraying behaviour in cats. Journal of the Americal Veterinary Medical Association 219,

1557-1561.

Raleigh M.J., McGuire M.T., Brammer G.L., Yuwiler A. (1984). Social and environmental influences

on blood serotonin concentrations in monkeys. Arch Gen Psych 41, 405-410. Bron: Dodman

N.H. et al. (1996). Use of fluoxetine to treat dominance aggression in dogs. Journal of the

American Veterinary Medical Association 2009, 1585-1587.

Raleigh M.J., Brammer G.L., McGuire M.T., Yuwiler A. (1985). A dominant social status facilitates the

behavioral effects of serotonergic agonists. Brain Res 348, 274-282.

Raleigh M.J. (1987). Differential behavioral effects of tryptophan and 5-hydroxytryptophan in vervet

monkeys: influence of catecholaminergic systems. Psychopharmacology 93, 44-50. Bron:

Dodman N.H. et al. (1996). Use of fluoxetine to treat dominance aggression in dogs. Journal

of the American Veterinary Medical Association 2009, 1585-1587.

Raleigh M.J., McGuire M.T., Brammer G.L., Pollack D.B., Yuwiler A. (1991). Serotonergic

mechanisms promote dominance acquisition in adult male vervet monkeys. Brain Res 559,

181-190.

Reisner I.R., Erb H.N., Houpt K.A. (1994). Risk factors for behaviorrelated euthanasia among

dominant-aggressive dogs: 110 cases (1989-1992). Journal of the American Veterinary

Medical Association 205, 855-863.

Reisner I.R., Mann J.J., Stanley M., Huang Y.Y., Houpt K.A. (1996). Comparison of cerebrospinal

fluid monoamine metabolite levels in dominant aggressive and nog-aggressive dogs. Brain

Research, 714,57-64.

Reisner I.R., Shofer F.S., Nance M.L. (2007). Behavioral assessment of child-directed canine

agression. Injury Prevention, 13, 348-351. In: Rosada B. et al. (2010). Effect of fluoxetine on

blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone in canine aggression.

Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436.

31

Rosada B., Garcia-Belenguer S., León M., Chacón G., Villegas A., Palacio J. (2010). Effect of

fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone in

canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436.

Rowan A.N. (1988). Animal anxiety and animal suffering. Appl Anim Behav Sci 20, 135-142. Bron:

Dodman N.H., Mertens P.A. (1998). Pharmacologic Treatment of Fear and Anxiety in

Animals. In: Dodman N.H. and Shuster L. (Editors) Psychopharmacology of animal behavior

disorders. Blackwell Science, Malden, p. 122-137.

Rudnick G. (1977). Active transport of 5-hydroxytryptamine by plasma membrane vesicles isolated

from human blood platelets. J Biol Chem 252, 2170-2174.

Rudnick G., Wall S.C. (1992). The molecular mechanism of ecstasy (3,4-

methylenedioxymethamphetamine (MDMA): serotonin transporters are targets for MDMA-

induced serotonin release. Proc. Natl Acad Sci U S A 89, 1817-1821.

Rudnick G. (2006). Serotonine Transporters: structure and function. J Membr Biol 213,101-110.

Shull-Selcer A., Stagg W. (1991). Advances in the understanding and treatment of noise phobias. Vet

Clin North Am 21, 353-367.

Simpson B.S., Landsberg G.M., Reisner I.R., Ciribassi J.J., Horwitz D., Houpt K.A., Kroll T.L.,

Luescher A., Moffat K.S., Douglass G., Robertson-Plouch C., Veenhuizen M.F., Zimmerman

A., Clark T.P. (2007). Effects of Reconcile (Fluoxetine) chewable tablets plus behavior

management for canine separation anxiety. Veterinary Therapeutics 8, 18-31.

Sneddon J.M. (1969). Sodium-dependent accumulation of 5-hydroxytryptamine by rat blood platelets.

Br J Pharmacol 37, 680-688.

Soderstrom H., Blennow K., Manhem A., Forsman A. (2001). CSF studies in violent offenders. I. 5-

HIAA as a negative and HVA as a positive predictor of psychopathy. Journal of Neural

Transmission 108, 869-878. In: Rosada B. et al. (2010). Effect of fluoxetine on blood

concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone in canine aggression.

Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436.

Sonawalla S.B., Farrabaugh A., Johnson MW., Morray M., Delgado M.L., Pingol M.G., Rosenbaum

J.F., Fava M. (2002). Fluoxetine treatment of depressed patients with comorbid anxiety

disorders. J. Psychopharmacol. 16 (3), 215-219.

Stanley B., Molcho A., Stanley M., Winchel R., Gameroff M.J., Parsons B., Mann J.J. (2000).

Association of aggressive behavior with altered derotonergic function in patients who are not

suicidal. The American Journal of Psychiatry, 157, 609-614.

Topál J., Miklósi A., Csányi V., Dóka A. (1998). Attachement behavior in dogs (Canis familiaris): a

new application of Ainsworth’s (1060) Strange Situation Test. J. Comp. Psychol. 112, 219-

229.

Valzelli L. (1981). Psychopharmacology of aggression: an overview. Intern Pharmacopsych 16, 39-48.

Bron: Dodman N.H. et al. (1996). Use of fluoxetine to treat dominance aggression in dogs.

Journal of the American Veterinary Medical Association 2009, 1585-1587.

Verkleij L.C.T. (2003). Interview met dr. Matthijs Schilder over het gebruik van psychofarmaca bij

gedragsproblemen bij honden. Worden honden gelukkig van Prozac®? Tijdschrift voor

Diergeneeskunde 7, 224-226.

Vetplus, 2012. Calmex a Complementary Feed for Dogs and Cats. Internetreferentie:

http://www.vetplus.co.uk/PDF/LEAF/calmex_leaflet.pdf (geconsulteerd op 6 november 2012).

Virkkunen M., Kallio E., Rawlings R., Tokola R., Poland R.E., Guidotti A., Nemeroff C., Bissette G.,

Kalogeras K., Karonen S.L. (1994). Personality profiles and state aggressiveness in Finnish

alcoholic, violent offenders, fire setters, and healthy volunteers. Arch Gen Psych 51, 28-33.

Bron: Dodman N.H. et al. (1996). Use of fluoxetine to treat dominance aggression in dogs.

Journal of the American Veterinary Medical Association 2009, 1585-1587.

Webster J. (1995). Animal welfare: a cool eye towards Eden. Blackwell Science, Oxford, p. 112-116.

Wong D.T., Bymaster F.P., Engleman E.A. (1995). "Minireview-Prozac (Fluoxetine, Lilly 110140), the

First Selective Serotonin Uptake Inhibitor and an Antidepressant Drug: Twenty Years Since its

First Publication." Life sciences 57, 411-441.

32

Yalcin E. (2010). Comparison of clomipramine and fluoxetine treatment of dogs with tail chasing.

Tierärztliche Praxis Kleintere 38, 295-299.

Zhang Y.W., Rudnick G. (2006). The cytoplasmic substrate permeation pathway of serotonin

transporter. J Biol Chem 281, 36213-36220.

33