Transmissiesystemen in perifeer en autonoom zenuwstelsel...Transmissiesystemen in perifeer en...

Ine Bollen Farmacologie | 2014 - 2015

1 | P a g i n a

Transmissiesystemen in perifeer en autonoom zenuwstelsel

Zenuwstelsel

Weefsels die uitsluitend PS ZS of OS ZS bezenuwing hebben

• uitsluitend OS bezenuwing: zweetklieren, pilomotorspieren, veel bloedvaten, nier, lever, m.

dilatator pupillae, skeletspier

• uitsluitend PS bezenuwing: m. constrictor pupillae, m. ciliaris, GI klieren, traanklieren,

bronchiale gladde spieren

Activiteit preganglionaire neuronen van OS en PS ZS: door neerdalende banen uit hersenen

geregeld → farmaca die CZS beïnvloeden kunnen activiteit OS en PS ZS ook wijzigen

Perifere ZS

• neurotransmitters (NT)

o belangrijkste: acetylcholine (ACh) en noradrenaline (NA) → cholinerge en adrenerge

transmissie

o niet-adrenerge niet-cholinerge (NANC) transmitters vb. dopamine, serotonine, purines,

neuropeptiden, ATP en NO

zenuwstelsel

centraal zenuwstelsel (CZS)

perifeer zenuwstelsel (PZS)

afferent gedeelte

stuurt sensorische prikkels naar CZS (ruggenmerg en

hersenen)

efferent gedeelte

autonoom zenuwstelsel

parasympathisch zenuwstelsel (PS ZS)

cellichamen preganglionaire vezels: mesencephalon,

medulla oblongata en sacrale ruggenmerg

postganglionaire vezels: glad spierweefsel, hart en

exocriene klieren

orthosympathisch zenuwstelsel (OS ZS)

cellichamen preganglionaire vezels: thoracale ruggenmerg

bezenuwen glad spierweefsel, hart, exocriene klieren,

bijniermerg, eilandjes vanLangerhans, lever, nier,

vetweefsel en skeletspier

enterisch zenuwstelsel

parasympathische ganglia

+ intrinsieke neuronen (in intramurale plexus

darmwand)

+ bezenuwing door postganglionaire vezels OS ZS

en preganglionaire vezels PS ZS

motorisch zenuwstelsel

𝛼- 𝛾-motorneuronen

van ventrale ruggenmerg naar skeletspier:

neuromusculaire junctie


2 | P a g i n a

• co-transmissie: neuronen zetten meer dan één NT of modulator vrij

o veralgemeend fenomeen

o één bestanddeel kan sneller verwijderd of geïnactiveerd w

o relatieve balans vd NT’s kan variëren naargelang toestand

• supersensitiviteit

o werd initieel beschreven bij denervatie door zenuwsectie: denervatiesupersensitiviteit

o kan ook bij langdurende farmacologische blokkade (minder uitgesproken) → opheffen

blokkade kan leiden tot rebound-effecten

o vss mechanismen die bijdragen tot supersensitiviteit

▪ proliferatie van receptoren

▪ verlies van mechanismen voor NT-verwijdering

▪ verhoogde postsynaptische gevoeligheid (mechanisme ongekend)

• presynaptische modulatie: presynaptische receptoren regelen NT-vrijzetting

o vnl door modulatie Ca2+-instroom in zenuwuiteinde

o meeste presynaptische receptoren: G-proteïne gekoppelde receptoren

• GM beperken actie tot perifere ZS voor zover ze niet door bloed-hersen-barrière (BBB)

diffunderen

o meerdere doen dit wel → gezien NT ook in CZS voorkomen: centrale effecten


3 | P a g i n a

Cholinerge transmissiesystemen

Anatomie

ACh komt in perifeer ZS als neurotransmitter voor

• autonoom ZS

o PS ZS: ganglia en neuro-effector juncties

o OS ZS: ganglia en enkele neuro-effector juncties (zweetklieren en pilo-erectoren)

o enterisch ZS

• neuromusculaire junctie vh motorisch ZS

Synthese, vrijzetting en afbraak van acetylcholine

Synthese ACh

• Ach w gemaakt in cytoplasma zenuwuiteinde door acetylatie van choline: acetylgroep van

acetyl-CoA w overgedragen naar choline oiv enzym choline acetyltransferase (CAT)

• ACh w opgeslagen in secretiegranulen

o getransporteerd door actief transport

o igv depolarisatie: exocytose → vrijgezet in synaptische ruimte

In synaptische ruimte

• stimulatie postsynaptische receptoren

• werking ACh w beëindigd door hydrolyse tot choline oiv cholinesterase (ChE)

o cholinesterase: aanwezig gebonden op postsynaptische membraan

o werkingsmechanisme van cholinesterase (met ACh als substraat): 3 stappen

▪ binding ACh (met quaternair amine) aan anionische plaats (COO-) van ChE

▪ thv esteraseplaats

ACh w gehyrolyseerd door esteraseplaats tvv choline

enzym w geacetyleerd op –OH van een serine

▪ hydrolyse van acetyl-enzym terug naar ChE

gebeurt spontaan en heel snel (microseconden)

o choline w door actief transport heropgenomen in zenuwuiteinde

Receptoren en farmacologie

(Sub)type Lokalisatie Transductiemechanismen Type respons

Nicotine-receptoren

- postsynaptische cellichamen

in OS en PS ZS

- chromaffiene cellen vh bijniermerg - neuromusculaire junctie - CZS

opening van direct receptor-

gekoppeld kationkanaal →

zeer snelle depolarisatie

excitatorisch

(Sub)type Lokalisatie Transductiemechanismen (via G-proteïne)

Type respons

Muscarine-receptoren

M1 “neuraal”

- ganglia enterisch ZS - CZS

↑ IP3 → ↓ K+-conductantie excitatorisch

M2 “cardiaal”

- hart: sinus, atrium, AV-knoop - presynaptische uiteinden van perifere en centrale neuronen

↓ cAMP → ↓ [Ca2+]i → ↑ K+-

conductantie inhibitorisch

M3

“klier/gladde spier”

- exocriene klieren - gladde spieren

- endotheelcel - pariëtale cellen maag

↑ IP3 ; ↑ [Ca2+]i excitatorisch


4 | P a g i n a

Activatie van cholinerge transmissie kan door

• toedienen receptoragonisten

• inhibitie afbraak endogeen acetylcholine door ChE-inhibitoren → ↑ ACh-concentratie thv

neuro-effectorjunctie

Muscarinereceptoren

weefsel farmacologisch effect

oog - contractie van m. constrictor pupillae (M3) → miosis

- contractie van m. ciliaris (M3) → accommodatie om dicht te zien

klieren – speeksel – traan – neus (nasofarynx)

↑ secretie (M3)

long - ↑ secretie (M3)

- bronchoconstrictie (M3)

hart M2-effecten • sinusknoop: ↓ frequentie

• atriale spier: ↓ contractiekracht

• AV-knoop o negatief dromotroop effect

o evt. AV-block

gastrointestinaal M3-effecten • ↑ secretie van maag (zuur) en darmen

• ↑ motiliteit

• dilatatie van sfincters → reeds bij normale dosis: krampen en diarree mogelijk

blaas - ↑ tonus fundusspier (M3)

- sfincterrelaxatie (M3)

genitaal erectie

bloedvaten sommige bloedvaten en skeletspieren ondergaan lichte vasodilatatie tgv vrijzetting NO uit endotheelcellen (M3)

ganglia weinig of geen effecten (normale dosis)

neuromusculaire junctie - spierfasciculaties

- spiertrekkingen

centrale effecten (enkel bij stoffen die door BBB diffunderen): - angst - zenuwachtigheid - excitatie

Muscarinereceptor agonisten

Muscarinereceptoragonisten: selectiviteit?

• geen selectiviteit voor M1, M2 of M3 subtypes

• sommige agonisten activeren ook nicotinereceptoren

Verschillende agonisten

• acetylcholine (ACh)

o zeer korte plasmahalfwaardetijd

▪ w oa afgebroken in plasma door aspecifieke esterasen: ‘pseudocholinesterasen’

▪ daarom niet langs algemene weg gebruikt

o enkel lokaal gebruik in oogheelkunde: inductie miosis tijdens operaties

• pilocarpine

o specifieke muscarinereceptoragonist

o w minder makkelijk afgebroken dan ACh → langere werkingsduur

o tertiair amine (NH3): treedt door BBB → centrale effecten!

▪ dus lokaal gebruik in oog als mioticum

▪ per os igv extreme monddroogte door onvoldoende speekselsecretie (vb. Syndroom

van Sjörgen)


5 | P a g i n a

• carbachol: derivaat van ACh met zowel muscarine- als nicotinereceptor agonistische werking

o minder snel afgebroken dan ACh

o enkel peroperatief lokaal gebruik in oog als mioticum

• betanechol

o derivaat van ACh maar meer specifiek voor muscarinereceptoren

o toediening per os

▪ postoperatieve urineretentie

▪ blaasatonie bij neurologische aandoeningen

Muscarinereceptorblokkers (antimuscarinica, anticholinergica)

Stoffen

• regel: muscarinereceptorblokkers blokkeren op competititeve wijze alle M-subtypes

o uitzonderingen

▪ pirenzepine → specifiek voor M1-receptoren

▪ thiotropium → relatief specifiek voor M3-receptoren

o atropine en scopolamine (hyoscine): standaardproducten, ‘Belladonna alkaloïden’

▪ synthetische derivaten van atropine en scopolamine

tertiair: homatropine

quaternaire amines

➢ isopropulatropine (ipratropium)

➢ methylscopolamine

➢ butylhyoscine

▪ volledig synthetische tertiaire (biperideen, trihexyfenidyl) en quaternaire amines

• heel wat farmaca hebben antimuscarine-bijwerkingen

o H1-antagonisten (promethazine)

o TCA

o bepaalde antipsychotica

o carbamazepine

o disopyramide

o cyproheptadine

Effecten muscarinereceptorblokkers

weefsel effecten muscarinereceptorblokkers

tertiaire amines vb. atropine, scopolamine

GI - ↓ secretie

- ↓ motiliteit (→ obstipatie)

- ↓ tonus gladde spieren

- ↓ transit

- ↑ sfinctertonus

oog - mydriase - accommodatiestoornissen

longen - inhibitie reflex bronchoconstrictie - ↓ secretie

klieren ↓ secretie (vnl. speeksel- en zweetsecretie)

hart - (+) chronotoroop en (+) dromotroop effect (AV knoop) tgv

blokkeren cholinerge innervatie en dus overheersing OS tonus - atropine en scopolamine geven bij lage dosis bradycardie (niet verklaard)

bloedvaten - geen effect - hoge dosissen atropine: uitgesproken vasodilatatie in huid van hoofd en nek = “atropine flush” (onuitgelegd)

blaas - ↓ tonus blaasfundus

- contractie sfincters

maag maagzuursecretie ↓ maar minder dan andere exocriene secreties

genitaal stelsel ↓ erectie

centrale effecten - atropine • lage dosis: geen effect of tekens lichte excitatie


6 | P a g i n a

(rusteloosheid)

• hoge dosis: agitatie, hallucinaties - scopolamine

• lage tot middelhoge dosis: sedatie en anterograde amnesie • heel hoge dosis: agitatie, hallucinaties

quaternaire amines vb. ipratropium, methylscopolamine, butylhyoscine

idem tertiraire behalve - géén centrale effecten - dringen minder goed door in oog

ganglion hoge dosering: ganglionblokkerend effect → belangrijkste effecten

• hypotensie • potentiestoornissen: ↓ erectie en ↓ ejaculatie

Indicaties

• anesthesie

o pre-anesthesie: atropine en scopolamine tegen toename bronchussecretie en salivatie bij

intubatie en kunstmatige ademhaling

o tijdens anesthesie: vagale reflexen vh hart tegengaan

▪ vnl bij abdominale operaties: vagale stimulatie door manipulatie ingewanden

▪ vagale reflexen die ze tegengaan

bradycardie (eventueel hartstilstand)

AV-geleidingsstoornissen (evt. AV-blok)

o na anesthesie: om effect pachycurares op te heffen w cholinesteraseremmers gegeven →

opdat ongewenste muscarine-effecten niet optreden w atropine gegeven hierbij

• oftalmologie: mydriase bekomen voor oogonderzoek

• stomatologie: salivatie tegengaan bij heelkundige ingrepen in mondholte

• pneumologie: anticholinergica (via inhalatie)

o onderhoudstherapie van COPD: ipratropium, thiotropium

o adjuvans bij astma: ipratropium

o zware astma-aanval is contra-indicatie want anticholinergica dikken secreties in → kunnen

niet meer w opgehoest → gevaar voor stikken

o over CV veiligheid van thiotropium: tegenstrijdige berichten

• cardiologie: behandeling extreme bradycardie en AV-geleidingsstoornissen door overdreven

vagale tonus of bij overdosage met β-blokkers

• gastro-enterologie

o behandeling GI-spasmen, galblaas- en ureterkolieken

o verminderen zuursecretie

▪ heel hoge dosissen vereist → bijwerkingen amper draaglijk

▪ dus andere behandelingen voor maag- en duodenumulcus

• CZS

o ziekte van Parkinson

o door neuroleptica verwekte extrapyramidale symptomen

o reisziekte: scopolamine is keuzeproduct

▪ cholinerge neuronen activeren braakcentrum; scopolamine remt dit

▪ ook anti-histaminica met anticholinerg effect

• urologie: bij urge incontinentie (vb. oxybutinine, fesoterodine, …)

Ongewenste effecten en contra-indicaties

orgaan anticholinerg effect bijwerkingen contra-indicaties

oog - mydriase - ↓ accomodatie

visusstoornissen glaucoom!!! (absolute CI)

speekselklieren ↓ secretie droge mond

longen ↓ secretie indikken van secretieproducten →

bemoeilijkt evacuatie

igv astma-aanval

zware astma-aanval

hart (+) chronotroop effect - tachycardie - palpitaties


7 | P a g i n a

GI stelsel - ↓ secretie

- ↓ motiliteit

- ↑ sfinctertonus

- ↓ tonus gladde

spieren - ↓ transit

- obstipatie

- vertraagde maaglediging

- obstipatie (relatieve

CI) - refluxoesophagitis

blaas - ↓ tonus fundus

- ↑ sfinctertonus

bemoeilijkte mictie prostaathypertrofie! (absolute CI): gevaar

voor urineretentie

genitaal ↓ erectie potentiestoornissen

CZS of supra door BBB? sedatie / excitatie / hallucinatie

zweetklieren ↓ zweetsecretie hypertermie, vnl bij kinderen

Nicotinereceptoren

Farmacologische effecten gemedieerd door nicotinereceptoren

weefsel farmacologisch effect

ganglia vh AZS - zowel PS als OS effecten mogelijk • thv cardiovasculair stelsel overheersen meestal OS effecten

(tachycardie en vasoconstrictie met ↑ bloeddruk)

- hogere dosering verwekt depolarisatieblok • blokkade van neurotransmissie tgv continue depolarisatie

• hierdoor: bloeddrukval, shock en spierverlamming (inclusief ademhalingsspieren)

neuromusculaire junctie - normale dosering: geen effect bij normale personen maar verhoging spierkracht bij pt’en die lijden aan myasthenia gravis - hogere dosering

• spierfasciculaties (ongecoördineerde contracties van

afzonderlijke spiervezels) • spiertrekkingen (contracties volledige spier)

- zeer hoge dosering: depolarisatieblok → slappe spierverlamming

(= “cholinerge crisis”)

Nicotinereceptoragonisten

Nicotine is ‘sociaal aanvaarde’ drug aanwezig in tabak

• verslavend: zie slides

• zeer giftig: 60mg dodelijk, voor sommige niet-rokers zelfs 4mg dodelijk

• bij poging tot rookstop

o vss producten mogelijk

▪ nicotine-substitutie: kauwgom, inhaler, tabletten, transdermaal

▪ bupropion (antidepressivum): inhibitie reuptake NA en DA

contra-indicaties (CI): epilepsie en associatie met MAO-inhibitor

▪ varenicline: partiële agonist van nicotinereceptor

o farmacotherapie is adjuvans: steeds begeleiden van pt nodig!

Blokkers van nicotinereceptoren in ganglia

Geen therapeutische toepassingen want zowel OS als PS functies geremd

Inhibitie van neuromusculaire transmissie

Werkingsmechanisme en effecten

• interferentie met postsynaptische werking ACh

o niet-depolariserende blokkers = pachycurares

▪ vb. atracurium, rocuronium, d-tubocurarine, pancuronium


8 | P a g i n a

▪ competitieve antagonisten van nicotinereceptor → werking ACh geblokkeerd → slappe

spierparalyse

eerst oogleden

als laatste ademhalingsspieren

▪ effect w opgeheven door cholinesterase inhibitoren: ACh stijgt → in competitie met

pachycurares → blok w opgeheven

o depolariserende blokkers = leptocurares

▪ vb. suxamethonium = succinylcholine

! anafylaxis bij succinylcholine werd beschreven

▪ vb. decamethonium

▪ verwekken blok door continue depolarisatie van neuromusculaire junctie

w niet snel afgebroken → lokale concentratie blijft voldoende hoog → repolarisatie

onmogelijk → slappe spierparalyse

effect w niet opgeheven en zelfs verlengd door cholinesterase inhibitoren!!

o belangrijkste indicatie lepto- en pachycurares: spierparalyse bij anesthesie om spinale

reflexen met spiercontracties te voorkomen bij chirurgische ingrepen of therapie

▪ therapie vb. elektroconvulsietherapie (ECT)

▪ hierdoor: gemakkelijker om manipulaties uit te voeren (orthopedische, abdominale

heelkunde) of om instrumenten in te brengen in bronchus of oesophagus

▪ na ingreep w effect van opgehoffen

igv pachycurares: effect neutraliseren door toedienen cholinesteraseremmer +

atropine (ongewenste effecten via muscarinereceptoren vermijden)

igv succinylcholine: effect moet niet w geneutraliseerd want maar enkele minuten

werkzaam tgv afbraak door pseudocholinesterase (plasma)

o curares gaan niet door placenta

• inhibitie neuromusculaire transmissie kan ook door

o inhibitie choline-transport (enkel experimenteel gebruik)

o inhibitie van vrijzetting van ACh

▪ aminoglycosiden (AB) neveneffect

belangrijkste nevenwerkingen zijn ototoxiciteit en nefrotoxiciteit

kunnen paralyse geven door effect op neuromusculaire junctie

▪ botulinumtoxine type A (zowel therapeutisch gebruik als intoxicatie mogelijk)

voedselintoxicatie

➢ zeer lage lethale dosis

➢ oa ptose, visusstoornissen, dubbel zicht, droge mond, spierzwakheid,

progressieve ademhalingsdaling, …

indicaties

➢ vistabel: als GM geregistreerd met indicatie “reductie glebelar lines” (rimpels)

➢ spastische verlamming – kinderverlamming: spasmen in OL proberen tegengaan

tot moment kinderen volledig volgroeid zijn om operatie te ondergaan (anders

risico op contractuur te groot)

➢ spasme van oogleden (terugbetaalde indicatie)

➢ scheefstand vd hals

➢ strabisme (scheel zien): selectief paralyseren van bepaalde oogspieren

✓ vaak voor operatie om te kunnen inschatten in hoeverre verkortingen ed

moeten gebeuren

➢ studies voor overdreven zweetsecretie → werkt maar 9 – 12w dus dan terug

inspuiten

▪ β-bungarotoxine (slangengif)

heeft dus presynaptisch effect

sommige cobra’s hebben ook nog α-bungarotoxine met postsynaptisch effect →

slangengif met zowel pre- als postsynaptisch effect → paralyse


9 | P a g i n a

Cholinesteraseremmers

ChE-remmers inhiberen afbraak van vrijgezette ACh → ↑ ACh in synaptische spleet

• theoretisch: effect thv alle synapsen en effectorjuncties waar ACh neurotransmitter is

• normale dosissen: ChE-remmers dringen maar weinig door in ganglia → weinig of geen

ganglionstimulerende effecten

• afhankelijk van beoogde indicatie: quaternaire (geen centraal effect in normale dosis) of

tertiaire aminederivaten

Cholinesteraseremmers treden in competitie met ACh op bindingsplaats en/of esteraseplaats vh

enzym → minder snelle afbraak ACh → stijging concentratie in synaptische ruimte

• reversibele cholinesteraseremmers

o inhiberen enzym op reversibele wijze: werken minuten – uren

o stoffen die in competitie treden aan anionische plaats

▪ vb. edrofonium

▪ quaternaire N+ groep bindt op anionische site

▪ werkingsduur kort: t1/2 enkele minuten

o stoffen die binden thv anionische plaats en interageren thv esteraseplaats

▪ vb. neostigmine, pyridostigmine

▪ dragen carbamylester (ipv acetylester in ACh) dat w afgesplitst door esterase

enzym w gecarbamyleerd op OH- van serine

dan w carbamylenzym terug gehydrolyseerd: 106 keer trager dan hydrolysesnelheid

van acetylenzym

➢ dus trage maar spontane hydrolyse

➢ enzymatische activiteit redelijk langdurig uitgeschakeld

o stoffen die niet binden aan anionische site (want tertiair amine) maar carbamylester

bevatten → carbamylering van esteraseplaats

▪ vb. fysostigine

▪ tertiair amine dus dringt door BBB

• irreversibele cholinesteraseremmers

o inactiveren enzym op irreversibele wijze: werken dagen – weken want nieuw enzym moet

aangemaakt w (traag proces)

o vnl organofosforverbindingen (pentavalent fosfor): fosforyleren enzym op esteraseplaats

→ fosforylering is irreversibel

o therapeutisch gebruikte stoffen

▪ ecothiopaat

▪ malathion

o komen ook voor in

▪ insecticiden vb. parathion

zeer lipofiele producten → absorptie via huid mogelijk → intoxicaties

behandeling intoxicatie

➢ alle pt’en moeten naar intensieve zorgen: resuscitatie en supportieve zorgen

➢ afhankelijk van blootstelling vb. kleren verwijderen, huid wassen, …

➢ IV toegang

✓ atropine IV geven iedere 2 – 3 minuten tot excessieve bronchiale secreties

stoppen en miose oplost

✓ pralidoxime

✓ diazepam: controle apprehensie, agitatie, fasciculatie en convulsies

▪ neurotoxische oorlogsgassen: sarin, soman, tabun


10 | P a g i n a

Cholinesteraseremmers: wellicht even belangrijk voor klinische indicaties als voor zware

intoxicaties die ze kunnen verwekken (vnl irreversibele ChE-remmers in insecticiden)

weefsel farmacologisch effect intoxicatie

oog - miosis - accommodatie

- extreme miosis - accommodatiekramp

klieren – speeksel – traan

– neus

↑ secretie - salivatie - lacrimatie

- neusloop

long - bronchoconstrictie - ↑ secretie

bronchospasme met astma-aanval

hart - bradycardie - ↓ AV-geleiding

- extreme bradycardie - AV-geleidingsstoornissen tot AV-blok met hartstilstand

gastrointestinaal - ↑ secretie

- ↑ transit

- braken

- krampen en diarree - onvrijwillige ontlasting

blaas - ↑ tonus fundusspier

- sfincterrelaxatie

- mictiedrang - onvrijwillige mictie

ganglia weinig of geen effecten

(normale dosis)

- variabel beeld van PS en OS

prikkeling - ganglionblok (depolarisatie-blok): sterke bloeddrukval, shock

neuromusculaire junctie - spierfasciculaties - spiertrekkingen

blijvende depolarisatie met slappe spierparalyse

(cholinerge crisis)

centrale effecten (enkel bij stoffen die door BBB diffunderen):

- angst - zenuwachtigheid - excitatie

convulsies en centrale transmissieblok met

- depressie AH-centrum - depressie vasomotorcentrum met shock

- coma en areflexie

Klinische indicaties cholinesteraseremmers

• reversibele cholinesteraseremmers

o inductie miosis bij gesloten hoek glaucoom: fysostigmine lokaal via oogdruppels

o postoperatieve maag-, darm-, blaasatonie: neostigmine, pyridostigmine

o opheffen effect pachycurares na anesthesie

o behandeling myasthenia gravis: neostigmine, pyridostigmine

▪ auto-immuunziekte waarbij men antistoffen aanmaakt tegen nicotinereceptor vd

neuromusculaire junctie → weinig functionele receptoren over thv motorische eindplaat

→ spiervermoeidheid en spierzwakte

▪ ChE-remmers verhogen ACh concentratie thv motorische eindplaat

hierdoor bevordering transmissie

muscarinereceptorblokker atropine (vnl initieel) toevoegen: PS stimulatie teniet

doen → effect limiteren tot neuromusculaire junctie

o fysostigmine (Eserine) dringt door BBB → antidotum bij intoxicatie met atropine of andere

anticholinergica met tertiaire aminestructuur

o edrofonium werkt maar enkele minuten → diagnose Myasthenia gravis: bij onbehandelde

pt’en neemt na toediening edrofonium spierkracht toe

o donepezil, rivastigmine en galantamine: dementie door ziekte van Alzheimer

• irreversibele cholinesteraseremmers: enkel ecothiopaat medisch gebruikt (magistraal

voorschrift)

o oogdruppels: langdurige miosis induceren bij glaucoom

o te weinig resorptie bij lokaal gebruik om algemene effecten uit te lokken

Intoxicatie met ChE-remmers kan dodelijk zijn: onmiddellijke oorzaak is verstikking tgv

• bronchospasme en bronchiale hypersecretie


11 | P a g i n a

• paralyse van AH-spieren

• depressie van AH-centrum

Behandeling van intoxicatie met cholinesteraseremmers

• algemene maatregelen

o blootstelling aan ChE-remmers zo snel mogelijk stopzetten

▪ maagspoeling

▪ huid wassen want stoffen dringen ook door huid binnen

o ondersteunende maatregelen: BD op peil houden, convulsies behandelen, luchtwegen

openhouden (intuberen en beademen)

• specifieke maatregelen

o atropine IV tot tekens van sympathische prikkeling verminderen

o toedienen van cholinesteraseactivatoren: enkel als het gaat om organofosforverbindingen

▪ ChE-activatoren breken fosfo-enzymbinding

▪ meestal ‘oximes’: hydroxylaminederivaten R − CH = NOH

moeten vroeg na intoxicatie toegediend w: binnen 2u na contact

daarna niet meer actief want enzym ondergaat configuratieverandering

▪ vss cholinesterasereactivatoren

pralidoxime → nadeel: niet door BBB

diacetylmonoxime (DAM): dringt goed door BBB

monoisonitrosoacetone (MINA): dringt goed door BBB

Bijwerkingen van muscarinereceptoragonisten en cholinesteraseremmers

Treden alleen op bij algemene toediening en zijn rechtstreeks gevolg van farmacologische effecten

• bronchoconstrictie (opletten bij astmapt’en!)

• bradycardie

• AV-geleidingsstoornissen

Bij toediening bij myasthenia gravis of als antidotum van pachycurares: M-receptorblokker atropine

toedienen om bijwerkingen thv PS neuro-effectorjuncties uit te schakelen

Toepassingen

Glaucoom

= oogziekte veroorzaakt door gestegen oogdruk met visusstoornissen als gevolg die kan evolueren

naar blindheid

• eerst uitval perifeer gezichtsveld → daarna pas centraal: dan pas begint pt het te merken

• men moet intra-oculaire druk verlagen → evolutie van glaucoom remmen

2 vormen

• gesloten hoek glaucoom: belemmerde afvoer van oogvocht tgv te nauw kanaal van Schlemm

o meestal acute presentatie

o bij miosis w iris opgespannen → verbetering afvoer van oogvocht

▪ daarom behandeling GHG met pilocarpine of carbachol (oogdruppels)

o in acute situatie: ook vaak nood aan koolzuuranhydraseremmers parenteraal

▪ enzym overvloedig aanwezig in nier en oog

▪ in oog: belangrijke rol bij productie oogvocht → inhibitie = ↓ productie

• open hoek glaucoom: verhoging oogdruk w veroorzaakt door afnemen doorgankelijkheid vd

afvoerwegen vh voorkamervocht

o gevolg: progresieve neuropathie vd n. opticus → progressief “cupping” vd n. opticus en

(irreversibel) verlies van gezichtsveld

▪ zeer belangrijke oorzaak van bilaterale blindheid

▪ risicofactoren: verhoogde oogdruk (IOP) en familiaal voorkomen v glaucoom

▪ verlaging IOP is nuttig in voorkomen/beperken gezichtsverlies en blindheid


12 | P a g i n a

o exacte pathofysiologie en relatie tot dynamiek van oogvocht: zeker niet volledig duidelijk

o behandeling

▪ eerste lijn

lokale instillatie van timolol (β-blokker): ↓ oogvochtproductie

prostaglandines (latanoprost)

prostamiden

▪ tweede lijn: koolzuuranhydrase-inhibitoren

Belangrijk om te onthouden: heel wat vd in oog lokaal toegediende collyria kunnen systemische

effecten veroorzaken door systemische resorptie

• veel collyria bevatten relatief hoge concentratie actief bestanddeel

• essentieel: aan pt uitleggen hoe systemische resorptie kan verminderd w → na indruppelen

van collyrium: nasolacrimaal kanaal afdrukken of ogen sluiten

Behandeling van luizen, schurft en teken

Hoofdluizen

• permethrine: verstoort functie spanningsafhankelijke Na+-kanalen bij arthropoden → impact

op neurotransmissie (selectief voor arthropoden door structurele verschillen kanalen bij

vertebraten en invertebraten)

• malathion: irreversibele cholesteraseremmer

o cave resorptie: niet bij zwangeren

• (systemisch) ivermectin

o niet beschikbaar in België

o antiparasitair middel: effect op glutamate-gated Cl--ionkanalen in zenuwweefsel

invertebraten

o gaat niet door BBB maar er zijn rapporten van neurotoxiciteit

• lindaan: effect op GABA- en glycinereceptoren → niet in België owv neurotoxiciteit

• natte kam methode

o nat haar na conditioner uitkammen met luizenkam

o zeer effectief

Schurft

• intenser qua impact en behandeling dan hoofdluizen

• permethrinecrème over hele lichaam (van kaakrand tot en met voeten) gedurende 8-12u,

nadien verwijderen door wassen

• (systemisch) ivermectin: 2 dosissen met 1 – 2 weken tussen owv levenscyclus

Teken

• ziekte van Lyme w veroorzaakt door spirocheet Borrellia burgdorferi

o overgedragen door besmette teek: Ixodes ricinus (in Europa)

o vermijden contact door bescherming huid en vroegtijdig verwijderen vaak nog minuscule

teken (teekcontrole na wandeling, bosspel, …) zijn essentieel

• bij verschijnen erythema migrans: AB-therapie starten

o doxycycline bij volwassenen

o amoxycilline bij kinderen of zwangeren


13 | P a g i n a

Adrenerge transmissiesystemen

Anatomie

Adrenerge transmissie komt voor in volgende gebieden van perifeer ZS

• orthosympathisch ZS: thv neuro-effectorjunctie

o NT is noradrenaline

▪ uitzondering thv zweetklieren en pilorectoren: ACh neurotransmitter (muscarinerg)

o bij mens bezitten gladde spieren van bronchi geen OS bezenuwing maar bevatten wel β-

receptoren die geactiveerd kunnen w door circulerend adrenaline

• bijniermedulla

o chromaffiene cellen bijniermerg zijn homologen van postganglionaire vezels in OS ZS

o adrenaline w vrijgezet in bloed → activeert veralgemeende OS neuro-effectorjuncties

Synthese, vrijlating, heropname van noradrenaline en adrenaline

zie figuren

Verwijdering en afbraak noradrenaline

Snelle verwijdering NA uit synaptische ruimte is fysiologisch mechanisme dat NT-werking van

NA beëindigt

• uptake-1: actieve heropname in presynaptische vezel

o grootste deel vh NA

o eens heropgenomen

▪ grotendeels terug geconcentreerd in granulen (60 – 70%) → weinig verlies NA

▪ rest (30 – 40%) thv buitenste mitochondriale membraan door MAO gemetaboliseerd

o affiniteit: NA > A > isopropylnoradrenaline

• uptake-2 (niet-neuronale opname): actieve opname in postsynaptische cel

o slechts klein gedeelte want affiniteit transportmolecule voor NA veel lager

o minder stereoselectief maar ook minder te beïnvloeden

o circulerend A en NA w opgenomen: uptake 2 is vnl extraneuronaal maar ook pre- en

postsynaptisch (erg aspecifiek)

• klein deel vh NA in synaptische spleet diffundeert weg naar bloedbaan

Afbraak van NA en A: door 2 enzymen

• monoamine oxidase (MAO): vnl aanwezig op buitenste membraan vd mitochondriën

o oxidatie NA op –NH2 tot inactief product

o in presynaptische zenuwvezels: regulatie voorraden neurotransmitter

o niet-neuronaal weefsel

▪ lever en darmmucosa: inactivatie fenylethylamines die vanuit darm geabsorbeerd w

(vanuit voeding en bacteriële synthese)

bescherming tegen hypertensieve effecten v deze stoffen

vss voedingsstoffen (kaas, wijn, donkere biersoorten, pekelharing) bevatten

tyramine = indirect sympathicomimeticum dat NA vrijzet uit zenuwuiteinden

➢ “kaasreactie”: bij te veel inname tyramine → CV opstoten

▪ nier

▪ placenta: MAO belet dat biogene amines van moeder naar foetus gaan

o als α-C substituent heeft (vb. –OH): resistent aan MAO

• catechol-O-methyltransferase (COMT) methyleert m-OH groep op catecholring

o komt voor in poststynaptische cel: inactivatie NA opgenomen uit synaptische ruimte

o komt ook voor buiten neuro-effectorjunctie in lever, hart, gladde spiercellen en kliercellen

o zorgt ook voor inactivatie circulerend NA en A na opname door uptake-2 mechanisme


14 | P a g i n a

Receptoren

α-receptoren en β-receptoren

• α1-receptor: op postsynaptische cel

• α2-receptor: in perifeer ZS op presynaptische membraan → negatieve feedback op NA

vrijzetting

• β1-receptor: op postsynaptische membraan

• β2-receptor

o postsynaptische membraan

o presynaptische membraan: verhoging NA vrijzetting

• β3-receptor: lipolyse, thermogenese

Presynaptisch zenuwuiteinde bevat ook

• angiotensine II receptor → ↑ NA-vrijzetting

• muscarinereceptor → ↓ NA-vrijzetting

= voorbeelden van interneuronale controleprocessen

Activatie van adrenerge transmissie door direct-werkende sympathomimetica

= agonisten van α- en β-receptoren

Stoffen

• fenylethylaminederivaten

o catecholringstructuur en β-OH-groep zijn essentieel voor agonistische werking

▪ maar afwezig zijn para-OH (metaraminol) of substitutie catechol-OH door andere elektron-

onttrekkende groep (salbutamol) vernietigt agonistische activiteit niet

▪ stoffen waar meta-OH of beide –OH-groepen afwezig zijn (tyramine, efedrine, amfetamine)

hebben geen agonistische werking

maar worden via uptake-1 opgenomen in presynaptische vezel → zetten NA vrij

dus “indirecte sympathomimetica” (zie verder)

o aard van substitutie op –NH2 bepaalt selectiviteit voor α- of β-receptoren

▪ meer omvangrijke substituent op –NH2 geeft grotere potentie als β-agonist en vermindert

gevoeligheid aan uptake 1 en MAO

▪ toevoegen α-methylgroep verhoogt α2-receptorselectiviteit en maakt stof ongevoelig voor MAO

• imidazolinederivaten: nafazoline, tramazoline en clonidine

Adrenerg receptorsubtype

Agonisten 𝛂𝟏 𝛂𝟐 𝛃𝟏 𝛃𝟐

noradrenaline +++ +++ ++ +

adrenaline ++ ++ +++ +++

isoprenaline

(isopropylnoradrenaline) - - +++ +++

fenylefrine ++ - - -

α-methylnoradrenaline + +++ - -

terbutaline - - + +++

clonidine - +++ - -

salbutamol - - + +++

ritodrine - - + +++

dobutamine - - +++ +

Farmacologische effecten van receptoragonisten

zie volgende pagina


15 | P a g i n a

effecten α1 α2 β1 β2

gladde spieren

- arteriolen + venen ◊ vasoconstrictie arteriolen → ↑ BD en afterload → via

baroreceptoren: ↓ OS ZS

outflow naar hart → ↑ vagale

tonus → bradycardie

◊ vasoconstrictie venen: ↑ preload → ↑ slagvolume

constrictie in sommige gebieden van vaatstelsel en

w teniet gedaan door effect α2-agonisten op

presynaptische α2-R in CZS

- dilatatie (vnl in skeletspier en hartspier) → ↓ BD

- bronchi - - - dilatatie

- GI stelsel

• propulsieve spieren

• sfincters

• relaxatie

• contractie

• -

• -

• relaxatie → ↓ transit

• -

• -

- uterus contractie - - relaxatie

- blaas • detrusor • sfincter

• - • contractie

• - • -

• - • -

• relaxatie • -

- zaadblaasjes, vas deferens contractie/ejaculatie - - relaxatie

- iris (m. dilator pupillae) ◊ contractie → mydriase

◊ zonder accommodatiestoornissen!

- - -

- m. ciliaris - - - relaxatie

hart ◊ sinusknoop ◊ VK, AV-knoop, Hiss- en Purkinjevezels ◊ AV-knoop, Hiss- en

Purkinjevezels ◊ Ventrikelspier

- (wel onrechtstreeks bradycardie ~effect op gladde spieren bloedvaten)

- ◊ (+) chronotroop effect ◊ (+) dromotroop effect ◊ (+) bathmotroop effect

◊ (+) inotroop effect

-

skeletspier - - - tremor, glycogenolyse

lever glycogenolyse - - glycogenolyse

vetweefsel - - lipolyse -

nier ↓ reninesecretie - - ↑ renine-vrijzetting → ↑ ANG

II

pancreas - ↓ insulinesecretie - ↑ insulinesecretie

OS zenuwuitlopers in neuro-effectorjunctie

- ↓ NA-vrijzetting → ↓ BD - ↑ NA vrijzetting

centraal ZS - ↓ outflow naar OS ZS → ↓ BD - -

mestcellen - - - ↓ histamine-vrijzetting


16 | P a g i n a

Opmerking: effecten op hart

• (+) chronotroop effect = verhoging sinusale hartritme obv versnelling vd spontane

diastolische depolarisatie van sinusale pacemakercellen

• (+) dromotroop effect = versnelling van geleiding door AV-knoop

• (+) bathmotroop effect = verhoogde automaticiteit

o gebaseerd op versnelling spontane diastolische depolarisatie van pacemakercellen buiten

sinusknoop → prikkelbaarheid vd hartspier stijgt

o in vss omstandigheden: spontane diastolische depolarisatie vd pacemakers

▪ sinus: 70 – 80/min (normaal dominante pacemaker)

▪ Hiss: 50/min

▪ Purkinje: 30 – 40/min

o bij (+) bathmotroop effect: latente pacemaker kan dominant w → kan aanleiding geven

tot ritmestoornissen

▪ extrasystole (premature ventrikelcontractie) of zelfs ventrikeltachycardie

▪ treden vnl op in omstandigheden waarin hart heel gevoelig is aan adrenerge stoffen

angor (O2-nood)

myocardinfarct (ischemie)

acidose (vb. zware astma-aanval)

hyperthyroïdie (↑ aantal β-receptoren in hart)

algemene anesthesie

• (+) inotroop effect: ↑ contractiekracht en contractiesnelheid van ventrikel

o zorgt voor ↑ slagvolume

o samen met (+) chronotroop effect: ↑ debiet

▪ ↑ arbeid en O2-verbruik van hart (relatief meer van O2 verbruik) → angina pectoris

mogelijk bij pt met coronaire insufficiëntie door relatief O2-tekort

Profiel van farmacologische effecten van klinisch gebruikte agonisten (verschillen tss

agonisten manifesteren zich vnl cardiovasculair: BD en hartritme)

• α1-agonisten vb. fenylefrine

o arteriële en veneuze constrictie → systolische en diastolische BD stijgen

o reflex over baroreceptoren → ↓ OS outflow en ↑ PS outflow → reflex bradycardie

• noradrenaline

o endogeen noradrenaline stimuleert α- en β-receptoren

o exogeen NA heeft preferentieel α-effect (α1 en α2): BD-stijging en bradycardie (minder

dan met fenylefrine)

• isopropylnoradrenaline (isproterenol)

o geïsoleerde effecten

▪ arteriën: vasodilatatie (β2)

▪ hart

tachycardie (β1)

toename contractiekracht (β1)

o resultaat

▪ ↓ diastolische BD

▪ systolische BD gelijk of gestegen

▪ tachycardie

• adrenaline

o lage concentratie: β-effect (β1 en β2)

▪ ↓ diastolische BD (β2-effect op bloedvaten)

▪ systolische BD gelijk of gestegen (↑ hartdebiet)

▪ tachycardie

o hoge concentratie: α- + β-effect

▪ ↑ diastolische BD

▪ ↑ systolische BD

▪ minder tachycardie (want deels gecompenseerd door baroreceptor reflex)

o exogeen toegediend: adrenaline heeft bifasisch effect


17 | P a g i n a

▪ eerst effect van hoge concentratie

▪ daarna enkel β-effect

• α2-agonisten (vb. clonidine) verlagen BD

o door werking thv vasomotorcentrum → ↓ outflow naar OS ZS

o activatie van presynaptische α2-receptoren in PZS → ↓ NA vrijlating

Klinische indicaties van 𝛂- en 𝛃-receptoragonisten

• verhogen vd BD bij

o shock

▪ hypovolemische shock

zo snel mogelijk bloedvolume herstellen!

reflectoir is er zeer sterke vasoconstrictie aanwezig

➢ vasoconstrictor (NA) mag enkel gegeven w in initieel stadium samen met

herstellen van bloedvolume (overbrugging)

✓ voordeel voor hersenen hartperfusie

✓ nadeel voor andere weefsels → zelfs necrose mogelijk

➢ in tweede stadium (na volumecorrectie): β-agonist en vasodilator (α-blokker)

toevoegen om hartdebiet en weefseldoorbloeding te bevorderen

▪ cardiogene shock en milde vormen acute hartdecompensatie: dopamine als getitreerd

IV infuus toedienen

aan gebruikte dosering

➢ dopamine stimuleert hartfunctie via β1-receptor met (+) inotroop effect meer

uitgesproken dan (+) chronotroop effect

➢ vasodilatatie in bloedvaten van nier en splanchnische vaten via

dopaminereceptoren (D1-subtype) → ↑ GFR, urinedebiet en Na+-excretie

aan hogere concentratie: vasoconstrictie via α1-receptoren = therapeutisch nadelig

en moet dus door adequate dosering vermeden w

▪ anafylactische shock: adrenaline IM !!

pathogenese: vrijzetting histamine en andere vasoactieve stoffen uit mestcellen →

sterke BD-vel door vasodilatatie, ↑ capillaire permeabiliteit en bronchoconstrictie

adrenaline

➢ α-effect herstelt BD

➢ β-effect

✓ verhoogt hartdebiet

❖ betere weefselperfusie

❖ bijdrage aan BD-stijging

✓ heft bronchoconstrictie op

✓ inhibeert verdere degranulatie van mestcellen

niet IV! want dan kunnen levensgevaarlijke cardiale aritmiën uitgelokt w

risicogroepen

➢ chronische cocaïnegebruikers

➢ angor

➢ pt die β-blokkers neemt want krijgt meer ↑ BD tgv

✓ meer receptoren

✓ geen antagonisme vd α-stimulatie door β2-vasodilatatie

o weinig evidentie voor gebruik α1-agonist bij chronische symptomatische hypotensie en

orthostatische hypotensie

• induceren van lokale vasoconstrictie

o verlengen lokale anesthesie: adrenaline toegevoegd aan lokaal anestheticum → lokale

vasoconstrictie → verlengde werking anestheticum door vertraagde resorptie

o verkrijgen neusdecongestie bij verkoudheid

▪ imidazolinederivaten nafazoline en tramazoline (α-agonisten) in neusdruppels →

constrictie thv neus → ↓ neusloop

▪ opletten bij kinderen: centraal sedatief effect van imidazolinederivaten

kan bij accidentele intoxicatie tot coma leiden


18 | P a g i n a

niet gebruiken bij kinderen <6 jaar

▪ bij te lang gebruik: na-congestie ontstaat met verdikking van neusslijmvlies = rhinitis

medicamentosa

• behandeling van essentiële arteriële vaatspasmen: β2-agonist

o therapeutisch resultaat enkel bij functionele vaatspasmen vb. uitgesproken Raynaud

o geen effect bij vaatvernauwing door organische letsels

• behandeling essentiële hypertensie: α2-agonist clonidine

o inhibeert outflow naar OS ZS thv vasomotorcentrum en activeert presynaptische α2-

receptor → inhibitie NA vrijzetting

o bindt ook aan centrale imidazolinereceptoren → mogelijk ook antihypertensieve effecten

• activeren hartfunctie bij

o bepaalde vormen hartdecompensatie: meerdere stoffen met β1-selectieve werking kunnen

gebruikt w

▪ vb. dopamine, dobutamine

▪ voordeel: (+) inotroop effect relatief sterker dan (+) chronotroop effect → belangrijk

want bij hartdecompensatie bestaat al versneld hartritme

o extreme bradycardie: isopropylnoradrenaline

o AV-geleidingsstoornissen

▪ isopropylnoradrenaline als aanvangsbehandeling

▪ nadien pacemaker plaatsen

o hartstilstand: isopropylnoradrenaline

• behandeling astma: β2-agonisten (fenoterol, terbutaline, salbutamol)

• behandeling premature baarmoedercontracties bij zwangeren (= tocolyse)

o β2-agonisten

o in eerste lijn w nu meestal atosiban (oxytocine-antagonist) gebruikt

▪ owv betere safety profiel

▪ efficacy niet duidelijk beter

• induceren mydriase: α1-agonist in oogdruppels

• stimulantia bij ADHD en narcolepsie: amfetamines vb. methylfenidaat

Ongewenste effecten zijn gevolg van farmacologische effecten

farmacologische effecten ongewenste effecten

adrenaline - (+) chronotroop, dromotroop en batmotroop effect - vasoconstrictie - ↑ preload en afterload

- tachycardie, extrasystolen, tachy-artitmiën - hypertensie - angor

𝜶𝟏-agonisten - vasoconstrictie - ↑ preload en afterload

- mydriase

- hypertensie met reflexbradycardie - angor

- ↑ oogdruk bij nauwe hoek glaucoom

𝜶𝟐-agonisten - ↓ centrale outflow naar OS ZS

- ↓ NA vrijzetting

- orthostatische hypotensie

- bradycardie - sedatie, droge mond - sexuele stoornissen - clonidine-withdrawal syndroom*

𝜷𝟏-agonisten - (+) chronotroop, dromotroop en batmotroop effect - (+) chronotroop en inotroop effect

- tachycardie, extrasystolen, tachy-aritmiën - angor

𝜷𝟐-agonisten - residuele β1-effecten

- ↑ NA-vrijzetting

tachycardie, extrasystolen, tachy-aritimieën; vnl bij verhoogde

gevoeligheid aan adrenerge stoffen

dopamine β1- en α1-effecten afhankelijk van dosis β1- en α1-effecten afhankelijk van dosis *clonidine-withdrawal syndroom: zie verder

Activatie van adrenerge transmissie door indirect-werkende sympathomimetica

Stimulatoren van NA vrijzetting

• vb. amfetamine en efedrine


19 | P a g i n a

o via uptake-1 systeem opgenomen in zenuwuiteinde → verdrijven NA uit secretiegranulen

▪ NA ontsnapt uit cytoplasma van zenuwuiteinde naar synaptische ruimte → stimulatie

postsynaptische α- of β-receptoren

▪ via zelfde mechanisme ook vrijzetting dopamine en serotonine

o bijkomende werkingsmechanismen

▪ inhiberen uptake-1 van noradrenaline

▪ hebben zekere inhiberende invloed op MAO

▪ bezitten zelfs zwakke intrinsieke activiteit op α- en β-receptoren

• bij continue of kort opeenvolgende toedieningen: stoffen verliezen grotendeels activiteit

doordat voorraden NA in zenuwuiteinde uitgeput geraken (tachyfylaxis)

• werking stoffen w

o sterk gepotentieerd door MAO-inhibitoren

o geïnhibeerd door TCA’s (uptake 1-blokkers dus stoffen geraken niet op werkingsplaats)

• itt directe sypathomimetica: deze stoffen dringen gemakkelijk doorheen BBB → vertonen

centrale effecten

o vnl amfetamine

• effecten

o ↑ OS tonus: zowel α- als β-gemedieerde effecten

o CZS: effecten tgv verhoogde beschikbaarheid NA, DA en 5-HT (zie later)

• indicaties

o efedrine

▪ neusdecongestie

▪ bronchodilatatie

o amfetamine: geen indicaties thv perifeer ZS

Inhibitoren van uptake-1

• hiertoe behoren tricyclische antidepressiva (zie later)

• zowel selectieve als niet-selectieve inhibitoren

o sommige inhiberen uptake-1 van zowel noradrenaline als serotonine

o andere selectief voor NA uptake-1 of 5-HT uptake-1

• door blokkeren uptake-1 mechanisme: concentratie NA en/of 5-HT in synaptische ruimte w

verhoogd → groter aantal postsynaptische receptoren bezet

MAO-inhibitoren

• verminderde afbraak intraneuronaal NA door MAO → cytoplasmatische concentratie NA

verhoogt → ontsnapt naar synaptische ruimte

o verhoging bezetting postsynaptische α- en β-receptoren

o idem effect op DA en 5-HT receptoren

• effecten en indicaties: zie later

Fenomeen van tachyfylaxis

• typisch voor indirecte sympathomimetica

• is plotse afname in respons van geneesmiddel na toediening

Inhibitie van adrenerge transmissie

𝛂-receptor blokkers

Effecten

• bloedvaten: vasodilatatie in arteriolen en venen die sterker uitgesproken is bij verhoogde

adrenerge tonus (vb. rechtop staan)

o ↓ BD en ↓ afterload tgv vasodilatatie in arterieel gebied

▪ reflextachycardie door activatie OS ZS via baroreceptoren die reageren op ↓ BD

o ↓ preload tgv vasodilatatie in veneus gebied

▪ ↓ preload en ↓ afterload geven samen ↓ hartbelasting


20 | P a g i n a

▪ ↓ einddiastolisch volume draagt bij tot ↓ BD

o orthostatische hypotensie

▪ bij rechtop staan zakt BD door veneuze pooling

uitwerking van baroreceptorreflex thv bloedvaten is geblokkeerd in zowel arterieel

als veneus gebied → belet reflectoir stijgen vd BD en veneuze retour

thv hart blijft baroreceptorreflex wel activiteit uitoefenen (β-receptoren in hart) → ↑

reflextachycardie

▪ daarom moeten pt’en dit eerste keer ’s avonds in bed innemen

o ↑ reninevrijzetting

▪ gevolg van

reflexactivatie NA vrijzetting → verhoogde bezetting β2-receptoren nier

wegvallen van inhibitie op reninevrijzetting via α-receptoren

gedaalde BD

▪ gevolgen

↑ ANG II

↑ aldosterone

↑ Na+ en waterretentie

▪ diuretica bijgeven

• GI stelsel: ↑ GI motiliteit → diarree (zwak effect)

• bronchi: weinig effect

• uterus: weinig effect

• blaas: α1-blokkers relaxeren blaashalsspier en prostaatkapsel → kan nuttig zijn bij benigne

prostaathypertrofie en urinaire retentie

• zaadblaasjes en vas deferens: inhibitie ejaculatie

• iris: miose

• opmerking: duidelijk onderscheid tss selectieve α1-blokkers en niet-selectieve α-blokkers

o niet-selectieve: blokkeren behalve postsynaptische α1-receptor ook presynaptische α2-

receptor → 2 gevolgen

▪ ↑ NA vrijzetting thv neuro-effectorjunctie in hart en nier → sterkere reflextachycardie

en meer reninevrijzetting dan bij selectieve α1-blokkers

hypotensief effect van niet-selectieve α-blokkers w hierdoor tegengewerkt

▪ ↑ NA vrijzetting thv neuro-effectorjunctie in bloedvaten → vasodilatatie uitgelokt door

α1-blokkering zal vrij vlug afzwakken door competitief effect van vrijgezette NA

o selectieve α1-blokkers verwekken dus aangehouden hypotensief effect terwijl niet-

selectieve blokkers slechts kortstondig hypotensief effect hebben

Stoffen

antagonisten 𝛂𝟏 𝛂𝟐 𝛃𝟏 𝛃𝟐

fentolamine +++ +++ - -

fenoxybenzamine (irreversibele antagonist door covalente binding met receptor!)

+++ +++ - -

dihydroergotamine ++ ++ - -

prazosine +++ + - -

labetalol +++ + ++ ++

Klinische indicaties

• benigne prostaathypertrofie vb. silodosine en terazosine

• hypertensie

o feochromocytoom (tumor van chromaffiene cellen van bijniermerg)

▪ preoperatief

om bloeddruk te normaliseren

om hypertensieve opstoten door tumormanupulatie (massieve vrijzetting

catecholamines) te voorkomen

▪ postoperatief: behandeling resterend moeilijk te verwijderen weefsel vb.

retroperitoneaal

▪ welke stoffen?


21 | P a g i n a

als α-blokker

➢ fenoxybenzamine maar nadelen

✓ irreversibele antagonist dus bij overdosage kunnen effecten moeilijk of niet

opgeheven w

✓ inhibeert ook muscarine-, serotonine- en histaminereceptoren

➢ dus mss prazosine beter

aan α-blokker w β-blokker geassocieerd: voorkomt tachycardie en ritmestoornissen

➢ nooit alleen β-blokker want dan is er niet-gecounterde α-vasoconstrictie!

o hypertensieve crisis

▪ snelle BD-daling vereist! → vb. fentolamine of prazosine IV

▪ bijvoorbeeld bij

overdosage met α-agonisten

“kaasreactie” tijdens therapie met MAO-inhibitoren

➢ w uitgelokt door indirecte sympatomimetica aanwezig in voeding

clonidine-withdrawal syndroom

➢ clonidine is centraal werkende α2-agonist: w gebruikt in behandeling hypertensie

✓ zorgt voor ↓ OS tonus

✓ chronisch: ontstaan van denervatiesupersensitiviteit = aantal functionele

postsynaptische α1-receptoren thv vaatwanden neemt toe

➢ bij plots stoppen behandeling: clonidine verdwijnt snel uit lichaam maar

gestegen aantal α1-receptoren niet

✓ NA w terug aan normale hoeveelheden vrijgezet → sterke vasoconstrictie →

ernstige hypertensie met gevaar voor hersenbloeding

✓ vasoconstrictie en hypertensie nog ernstiger indien pt ook nog β-bokkers

(niet-selectieve) krijgt want dan valt vasodilaterend effect NA via β2-

receptoren weg (dat ook toegenomen is bij chronische clonidine behandeling)!

➢ dus clonidine nooit plots stoppen!

✓ itt AB: die moet je altijd plots stoppen als dosis op is

o chronische behandeling essentiële hypertensie

▪ GEEN eerstelijnstherapie bij essentiële hypertensie

▪ enkel igv combinatietherapie gebruikt

• nooit bij hartfalen want ↑ mortaliteit!

• hypovolemische shock: na volumecorrectie (cfr. supra)

• centrale en perifere arteriële circulatiestoornissen

o enkel bij vaatvernauwingen van functionele aard (vb. ziekte van Raynaud)

o niet bij vaatvernauwingen door atherosclerotische letsels

Bijwerkingen: rechtstreeks af te leiden uit farmacologische effecten

• orthostatische hypotensie

• reflextachycardie (minder bij selectieve α1-blokkers)

• Na+-retentie

• oedeem (minder bij selectieve α1-blokkers)

• diarree

• ejaculatiestoornissen

• neuscongestie

𝛃-receptor blokkers

Stoffen: competitieve antagonisten van β-blokkers afgeleid van isopropylnoradrenaline →

onderverdeling obv

• selectiviteit

o β1-selectieve blokkers (cardioselectieve blokkers): atenolol, metoprolol, acebutolol

▪ bezitten hogere affiniteit voor β1- dan β2-receptoren

o niet-selectieve β-blokkers: propanolol (gelijke activiteit voor beide receptortypes)


22 | P a g i n a

• β-blokkers met en zonder kinidine-type activiteit: β-blokkers met kinidine-type activiteit

hebben anti-aritmische eigenschappen

o effect berust niet op β-blokkage maar op blokkering voltage-afhankelijke Na+-kanalen

o dosissen om effect te bekomen: veel hoger dan om β-blokkerend effect te bekomen

▪ aan gebruikelijke dosis effect heel gering

▪ één uitzondering: sotalol (behoort tot klasse III vgl Vaughan Williams): bij gebruikte

dosissen blokkeert dit Na+-kanalen maar vooral uitwaartse K+-stroom → verlenging

refractaire periode

• hydrofiel vs lipofiel

o hydrofiele β-blokkers (atenolol, sotalol) dringen minder door BBB → minder centrale

neveneffecten

o lipofiele β-blokkers (acebutolol, timolol)

• β-blokkers (al dan niet selectief) met partieel-agonistische werking = intrinsieke

sympatomimetische activiteit (ISA)

o acebutolol en celiprolol

o effecten ivm zuivere antagonisten van β-receptor

▪ verwekken minder bradycardie en perifere vasoconstrictie

▪ geven minder inhibitie van lipolyse → minder stijging van serumtriglyceriden

• β-blokkers met bijkomende α-blok vb. labetalol

Overzicht

• niet-selectieve β-receptorantagonisten zonder ISA

o propanolol

o timolol

o sotalol (ook wat anti-aritmische activiteit)

• niet-selectieve β-receptorantagonisten met ISA: pindolol

• β1-selectieve receptorantagonisten zonder ISA

o atenolol

o metoprolol

• β1-selectieve receptorantagonisten met ISA: acebutolol

• β- en α-blokkerende activiteit

o labetolol (α1-blokkerend)

o carvedilol

o buccindolol

Effecten (meer uitgesproken of zelfs alleen duidelijk bij verhoogde adrenerge tonus dus wij

verdragen dit goed)

• hart

o individuele effecten

▪ (-) chronotroop

▪ (-) inotroop

▪ (-) dromotroop

▪ (-) bathmotroop

o gevolgen

▪ ↓ arbeidsbelasting hartspier met efficiëntere arbeid/O2-verbruik verhouding

▪ ↓ hartdebiet

• bloedvaten

o ↑ perifere vaatweerstand door vasoconstrictie via β2-receptor blok → vermoeidheid door ↓

spierdoorbloeding

• bloeddruk: antihypertensief effect

o verklaring blijft hypothetisch

▪ ↓ cardiaal slagvolume

▪ ↓ reninevrijzetting → ↓ ANG II

▪ ↓ OS tonus door effect thv CZS

▪ ↓ NA-vrijzetting door blok presynaptische β2-receptor


23 | P a g i n a

o zeldzaam kan hypotensie voorkomen

• bronchi: tendens tot bronchoconstrictie

o duidelijk uitgesproken bij astma

o minder met β1-selectieve blokkers

• andere gladde spieren

o weinig effect

o GI: ↑ motiliteit

• lever en skeletspier: ↓ glycogenolyse

o vertraagd herstel bloedglucose bij hypoglycemie

o verhoogde incidentie hypoglycemie uitgelokt door fysieke inspanning bij insuline-

dependente diabetici

▪ en bovendien zijn OS alarmtekens van hypoglycemie (tachycardie en beven) deels

geblokkeerd!

▪ gevaar voor blijvende hersenschade!

• vetweefsel: ↓ lipolyse, stijging serumtriglyceriden

• pancreas: ↓ insulinesecretie → uiterst zelden ontstaat hierdoor hyperglycemie want

tegelijkertijd verminderde glucosevorming in lever en spier

• nier: ↓ reninevrijzetting

o ↓ ANG II

o ↓ aldosterone

o ↓ Na+- en waterretentie

Indicaties

• belangrijkste indicaties

o essentiële hypertensie (belangrijkste indicatie in chronische behandeling hypertensie)

o chronische therapie van inspanningsangor (angor pectoris): β-blokkers geven betere

O2/arbeidskoppeling in ventrikel

▪ geen indicatie in acute behandeling angor

▪ geen indicatie in chronische behandeling spastische angor (spasmen van coronairen)

o acuut myocardinfarct

▪ behandeling resulteert in mortaliteitsreductie 40 – 25%

vnl bij vroege toediening

werkt O2-sparend, anti-aritmisch en verkleint infarctzone

▪ niet alle pt’en komen in aanmerking voor behandeling owv mogelijke complicaties bij

MI die contra-indicaties stellen

bradycardie (overdreven vagale tonus bij MI)

AV geleidingsstoornissen

hartdecompensatie, longoedeem

hypotensie

o ritmestoornissen thv verhoogde OS tonus: sinusale tachycardie, paroxismale

voorkamertachycardie en voorkamerfibrillatie

▪ β-blokkers kunnen preventief gegeven w

▪ bij bestaande VK-tachycardie en –fibrillatie: vertragen ventriculair ritme door (-)

dromotroop effect

slechts deel vd actiepotentialen in atrium w voortgeleid door AV knoop

anderen w geblokkeerd tijdens refractaire periodes

o stabiel hartfalen (heel goed hierbij!)

▪ starten bij gestabiliseerde pt aan lage dosis → langzaam optitreren onder strikte

klinische controle

▪ verminderde mortaliteit, minder ZH-opnames en verbeterde levenskwaliteit

• andere indicaties

o anxiolyse als angst zich vnl manifesteert in activatie autonoom ZS

▪ vnl perifere symptomen van angst w opgeheven (tachycardie, beven) → door

sympatopsychische feeback: angstgevoel kan afnemen


24 | P a g i n a

▪ goed resultaat bij sociale fobie (angst bij openbaar optreden optreden): dan te

verkiezen boven andere anxiolytica vb. benzodiazepines

o actietremor tgv adrenerge overstimulatie van β2-receptoren in spier

▪ β-blokkers zorgen voor ↓ adrenerge tremor

o hyperthyroïdie (symptomatisch)

▪ oiv thyroïdhormoon stijgt aantal β-receptoren

▪ β-blokkers onderdrukken vnl tachycardie en extrasystolen (uitgesproken symptomen

van hyperthyroïdie)

o open hoek glaucoom: timolol (oogdruppels) → ↓ productie oogvocht

o preventieve therapie van migraine (werkingsmechanisme niet gekend)

o feochromocytoom: zowel α- als β-blokkers w toegediend

o obstructieve hypertrofische cardiomyopathie

▪ obstructie in hart tijdens ventrikelcontractie tgv ventrikelwandverdikking thv septum in

omgeving ostium aortae → debiet over aorta vermindert bij ventrikelcontractie

▪ β-blokkers verminderen contractiliteit van hart → minder obstructie

Bijwerkingen en contra-indicaties

effecten bijwerkingen contra-indicaties

(-) chronotroop effect bradycardie - reeds bestaande bradycardie - Sick Sinus Syndrome

(-) dromotroop effect - AV geleidingsstoornissen - AV blok

- reeds bestaande AV-geleidingsstoornissen - cave behandeling met verapamil of diltiazem (Ca2+-

blokkers, vertragen AV geleiding)

(-) inotroop effect hartdecompensatie longoedeem (acute L-

hartdecompensatie)

↓ BD zelden hypotensie hypotensie

tendens tot bronchoconstrictie - bronchospasmen - astma-aanval (enkel bij voorbeschikte pt’en)

geen niet-selectieve β-blokker

bij astma → enkel

cardioselectieve (β1)

vasoconstrictie - koude handen en voeten - verergeren van claudicatio intermittens en ziekte van Raynaud

circulatiestoornissen (vb. claudicatio, ziekte van Raynaud) → enkel

cardioselectieve (β1)

tonus uterus ↑ GEEN premature contracties bij zwangerschap en miskraam

einde vd zws: juist voor arbeid en geboorte gaan β-blokkers

nog door naar kind → gevaar

voor

- te sterke bradycardie bij neonaat met ischemie - hypoglycemie bij neonaat

GI motoriek ↑ - krampen - diarree

glycogenolyse en lipolyse ↓ gevaar voor verlengde hypoglycemische reacties bij diabetici behandeld met insuline

insuline-behandelde diabetici: enkel selectieve β1-blokkers

(minder uitgesproken metabole effecten)

CZS moeheid, lusteloosheid, nachtmerries, soms psychische

depressie

bestaande psychische depressie

opmerking: sotalol heeft ook pro-aritmogene eigenschappen → enkel gebruikt als er indicatie is

ivm aritmie

Neuronblokkers

• werkingsmechanisme

o reserpine: blok van NA-, DA- en 5-HT-opstapeling in opslaggranulen in centrale en

perifere zenuwuiteinden → depletie vd neurotransmitters

▪ door blok vd high affinity catecholamine carrier id wand van vesikels


25 | P a g i n a

▪ w ook gebruikt om te bepalen of agonist direct of indirect agonist is: als in

aanwezigheid reserpine

wel nog OS respons is: directe agonisten want niet afhankelijk van vesikels

geen OS respons meer: indirecte agonisten want werken via stimulatie vrijzetting

NA uit vesikels

o α-methyldopa: intraneuronaal omgezet tot α-methylnoradrenaline

▪ gedraagt zich als valse neurotransmitter met weinig affiniteit voor postsynaptische

receptoren

▪ centrale α2-agonist → centrale outflow naar OS ZS daalt (belangrijkste effect)

▪ perifere α2-agonist → NA-vrijzetting uit OS zenuwuiteinden geblokkeerd

• effecten: komen in essentie neer op effecten bekomen door gecombineerde α- en β-

blokkering

• indicaties: hypertensie maar beperkt gebruik owv ernstige bijwerkingen

• ernstige bijwerkingen

o orthostatische hypotensie: neuronblokkers verwekken zowel arteriële als veneuze

vasodilatatie

o Na+- en waterretentie

o ejaculatiestoornissen

o neuscongestie

o psychische depressie (reserpine en α-methyl DOPA)

Toepassing: geneesmiddelen gebruikt bij obesitas en centrale stimulantia

Obesitas en farmacotherapie

• amfetamines en afgeleiden: af te raden als eetlustremmers owv

o addictiepotentieel

o cardiovasculaire risico’s

o afwezige evidentie voor blijvend effect

• historisch: eetlustremmers fenfluramine en dexfenfluramine

o stimuleren vrijzetting 5-HT en inhiberen re-uptake

o werden van markt gehaald owv cardiovasculaire toxiciteit

▪ pulmonale hypertensie

▪ klepdefecten

• orlistat (Xenical® en Alli®): inhibitor van maag- en pancreaslipase

o vermindert absorptie van vet uit dieet

o adverse effects: steatorrhee

▪ daarom vetinname beperken

▪ verlies vetoplosbare vitamines

o bestaat ook OTC in lagere dosis (zonder medisch voorschrift: Alli®)

o indicatie: samen met dieetmaatregelen

▪ BMI ≥ 30 kg/m²

▪ BMI ≥ 28 kg/m² in aanwezigheid van andere risicofactoren

o is nog op markt maar niet terugbetaald

• sibutramine: 5-HT-, NA- en dopamine-reuptake blokker

o zorgt voor ↑ HF en BD → toename CV risico bij lang gebruik (max 1 jaar gebruik)

o gewichtsverlies bescheiden en houdt niet aan

o in 2010 van markt gehaald owv toegenomen risico op serieuze CV events (vb. hartinfarct

of beroerte) in pt’en met gekende hartaandoening

• rimonabant (Acomplia®)

o cannabinoid receptor antagonist (CB1)

o indicaties

▪ BMI ≥ 30 kg/m²

▪ BMI ≥ 27 kg/m² en andere risicofactoren (DM II, hyperlipidemie, …)

o van markt gehaald owv ↑ depressies en suïcidale neiging

• Qsiva: nooit op markt geraakt


26 | P a g i n a

o 2 actieve bestanddelen: fentermine en topiramaat

o veel risico op lange termijn CV en psychische effecten

▪ fentermine: ↑ BD

▪ topiramaat: depressie, angst

Gebruik van centrale stimulantia en afgeleiden bij narcolepsie en ADHD

Inleiding: amfetamines

• amfetamines → ↑ prestatievermogen

o w misbruikt in uitgaanswereld en sportwereld

▪ uitgaanswereld: XTC

▪ sportwereld: ‘pot belge’ = mix stimulerende middelen gebruikt door wielrenners

o erg verslavend

o ↓ hongergevoel (anorexigeen)

▪ tot voor enkele jaren: amfetamines werden frequent afgeleverd in magistraal bereide

vermageringspillen owv anorexigene werking

▪ niet meer gebruikt voor gewichtsverlies want na 6-tal weken geen effect meer dus

geen aanhoudend gewichtsverlies

• amfetamines en afgeleide producten w klinisch gebruikt bij behandeling van narcolepsie

o neurologische aandoening gekenmerkt door excessieve slaperigheid tijdens dag, zelfs na

adequate nachtrust → kunnen aanvallen slaap ondervinden op willekeurige momenten

tijdens dag

o specifiek hiervoor ontwikkeld product: modafinil

• speciale actuele indicatie: behandeling ADHD (attention-deficit hyperactivity disorder)

o gedrags- en ontwikkelingsstoornis bij kinderen die gekenmerkt w door 3 kernsymptomen

▪ hyperactiviteit

▪ concentratieproblemen

▪ impulsiviteit

o 3 vormen vd stoornis te onderscheiden bij kinderen

▪ overwegend aandachtsstoornis (ADD)

▪ overwegend hyperactief-impulsief (ADHD)

▪ gecombineerd type

o bijkomende criteria voor diagnose ADHD

▪ minstens 6 maanden aanwezig zijn van stoornis

▪ optreden stoornis in >1 omgeving (thuis, school)

▪ niet meer in staat zijn om normaal te functioneren

→ criteria laten niet altijd toe duidelijke grens te trekken tss normaal en ‘ziekelijk’ gedrag

bij kinderen

o onderzoek laatste jaren

▪ neurobiologisch mechanisme dat aan basis ADHD ligt is niet gekend

▪ sommige bronnen suggereren dat voedingsbestanddelen mee aan basis zouden liggen

van ontstaan ADHD (blijft controversieel)

▪ bij kinderen bij wie stoornis duidelijk afwijkende proporties aanneemt: centrale

stimulantia hebben gunstig effect → kinderen kunnen rustiger gedragen en beter

concentreren op school

▪ grote spreiding vd prevalentie: 4 – 26%

▪ diagnose ADHD 3x meer bij jongens dan bij meisjes

▪ bij pt’en die lijden aan ADHD: psychotherapie alleen volstaat vaak niet maar wel

duidelijk voordeel van gecombineerde behandeling (gedragstherapie + medicatie)

▪ diagnose ADHD mag enkel gesteld w door kinderpsychiaters + mogelijke medicatie-

afbouw overwegen tijdens jaarlijks opvolgingsgesprek

methylfenidaat w enkel terugbetaal bij kinderen >6 jaar mits voldaan aan

diagnostische criteria voor ADHD


27 | P a g i n a

Stoffen

• modafinil

o derivaat van amfetamine goedgekeurd voor behandeling narcolepsie

o heeft NIET de nadelige effecten van amfetamines (excessieve stemmingsveranderingen,

slapeloosheid, verslavingspotentieel)

• fenetyhlline: in 2010 vd markt gehaald

• methylfenidaat (Rilatine® en Concerta®)

o amfetamine-afgeleide die werkt als DA- en NA-heropnameremmer → verhoging

concentratie aan DA en NA in synaptische spleet

o indicaties

▪ ADHD: therapeutisch effect bij kinderen die al hyperactief zijn (is dus paradoxaal)

▪ narcolepsie

o farmacokinetiek

▪ t1/2 2 – 4u

therapeutische effecten treden bijna direct

effecten verdwijnen al na 3 – 4u

▪ nu commerciële toedieningsvormen met vertraagde vrijzetting die maar 1x/d moeten

genomen w (bij voorkeur ’s morgens voor vertrek naar school)

o neveneffecten gerelateerd aan centraal-stimulerende werking

▪ slapeloosheid, verminderde eetlust, emotionele instabiliteit

▪ meestal dosisafhankelijk, kunnen verdwijnen tijdens verloop vd therapie

o geen verhoogd aantal ernstige CV effecten in gebruikers ADHD-medicatie al kan matig

verhoogd CV risico niet uitgesloten w obv huidige studies

• dexamfetamine (dextro-amfetamine)

o kan voorgeschreven w als alternatief voor methylfenidaat

o enkel beschikbaar in magistrale vorm

• atomoxetine (Strattera®)

o geen amfetamine-afgeleide maar GM dat oorspronkelijk werd ontwikkeld als anti-

depressivum

o werking: NA-heropnameremmer

o indicaties

▪ gunstig effect behandeling ADHD

▪ niet werkzaam bij behandeling depressie

o farmacokinetiek

▪ langere t1/2 dan amfetamine-afgeleiden

▪ geen centraal-stimulerend effect → niet typische neveneffecten van methylfenidaat

o kan zelfmoordrisico verhogen (zoals antidepressiva)

Overzichtstabel van enkele belangrijke GM die actief zijn als heropnameremmers

receptor SERT NET DAT GAT-1

NT serotonine noradrenaline dopamine GABA

TCA clomipramine depressie x x

SSRI fluotexine depressie x

SNRI dulotexine depressie x x

SGRI tiagabine epilepsie x

methylfenidaat ADHD x x

atomoxetine ADHD x


28 | P a g i n a

Dopaminerge transmissiesystemen

Dopamine is neurotransmitter

• beperkte distributie in OS ZS: thv maagwand, splanchnische en renale bloedvaten

• belangrijke distributie in CZS: vnl in motoriek

• in tubero-infundibulair systeem vd hypothalamus: DA w vrijgezet in portaal bloed naar

hypofysevoorkwab

o receptoren op prolactine, thyrotrope en melanotrope cellen

o belangrijkste regulator van prolactinesecretie is dopamine: interageert met D2-receptoren

op lactotrope cellen → inhibitie prolactine-secretie

Synthese, vrijzetting, heropname en afbraak van DA

analoog aan synthese, vrijzetting, heropname en afbraak van NA

Farmacokinetiek

• inactief per os

• geïnjecteerd dopamine gaat niet door BBB

Receptoren

• twee belangrijkste receptoren zijn D1- en D2-receptor

• transductie via G-proteïne

o D1: ↑ cAMP

o D2: ↓ cAMP

Stimulatie van DA-receptoren

Stimulatie dopaminereceptoren gelegen buiten BBB

effecten D1 D2

renale en mesenterische bloedvaten dilatatie → diurese -

maag - ↓ maaglediging postprandiaal

chemoreceptortriggerzone in medulla oblongata

- braken

hypofysevoorkwab - ↓ prolactinesecretie

Stoffen en indicaties

• dopamine

o getitreerde IV toediening (want bij te hoge dosis α1-effect en dat wil je nt)

o cardiogene shock en milde vormen hartinsufficiëntie

• bromocriptine, cabergoline (D2-receptoragonisten)

o hyperprolactinemie

o prolactineceladenoom (prolactinoom) in hypofyse → groei van tumor en secretie

prolactine w geïnhibeerd

o stoppen van melksecretie tijdens lactatie (cabergoline-Dostinex®)

o parkinsonisme

o restless legs

Bijwerkingen

• uitvoerig: zie later

• langdurig gebruik bromocriptine en analogen: kan leiden tot klepletsels en ernstige

fibrotische reacties

Blokkering van DA-receptoren gelegen buiten BBB

D2-receptorantagonisten die weinig door BBB diffunderen: domperidone en metoclopramide

• indicatie


29 | P a g i n a

o nausea en braken

o gastro-oesofagale reflux

o dyspepsie

o vertraagde maaglediging

• bijwerkingen

o domperidone kan hyperprolactinemie veroorzaken

o beiden kunnen (vnl doch niet uitsluitend bij onvoldoende ontwikkelde BBB)

extrapyramidale verschijnselen veroorzaken

o aritmie


30 | P a g i n a

Serotoninerge transmissiesystemen

Anatomie

• belangrijke distributie in hersenen

o oa hypofyse als precursor van melatonine

• daarbuiten komt serotonine (5-HT) ook voor in

o chromaffiene cellen in mucosa van maag en duodenum: vrijzetting gestimuleerd door

▪ ACh uit n. vagus

▪ drukstijging door voeding

o OS zenuwuiteinden (vaak samen met NA)

o enterisch zenuwstelsel

o nociceptieve zenuwuiteinden

o trombocyten: kan opgenomen w via actief carriermechanisme

Receptoren: steeds stijgend aantal subtypes w geïdentificeerd

Synthese, vrijzetting, heropname en afbraak serotonine

• verloopt analoog aan die van NA

• zie tekening

Activatie van serotoninerge transmissie

Effecten van serotonine-receptor agonisten (kunnen sterk variëren ifv fysiologische toestand,

species, orgaan, …)

• gladde spieren GI stelsel: contractie en toename motiliteit (peristaltiek) owv

o 5-HT2 receptoren op gladde spieren

o stimulatie enterochromaffiene cellen (5-HT bijkomende rol in stimulatie GI-motiliteit)

• cardiovasculair

o constrictie grote arteries en venen: vnl splanchnische, renale, pulmonale en cerebrale

vaten

o lokale respons in arteriolen kan ook dilatatie zijn tgv oa NO-respons (endotheel nodig, vnl

skeletspier en hart)

o trombocyten: 5-HT bevordert aggregatie

▪ reactie w versterkt in aanwezigheid collageen

o als bloedvat beschadigd is tot op niveau vasculaire gladde spier: 5-HT veroorzaakt direct

vasoconstrictor-effect dat bijdraagt tot homeostase

• long: fysiologisch niet veel effect bij mens

• ZS

o CZS: zie later

o perifeer

▪ GI en braakcentrum

▪ nociceptieve zenuwuteinden: pijn

• skeletspier bevat 5-HT2-receptoren → rol?

Stoffen en indicaties

• enige klinisch bruikbare agonisten: triptanen (5-HT1xx-agonisten)

o vb. sumatriptan

o indicatie: behandeling zware migraine-aanval

o oa in vorm subcutane spuitjes → inspuiten bij zware migraine-aanval (maar spuitje geeft

onaangenaam gevoel thv thorax)

o contra-indicatie: coronair lijden

• ergotamine = partiële agonist van α-receptoren en partiële agonist van 5-HT1-receptoren en

antagonist in bepaalde gladde spieren

o w ook aangewend in behandeling migraine

o nt gebruiken bij pt’en met perifeer vaatlijden


31 | P a g i n a

• LSD (lyserginezuur diethylamide)

o niet-selectieve 5-HT-agonist + dopaminereceptor in CZS

o hallucinogeen

Inhibitie van serotoninerge transmissie

• blokkers van 5-HT1-receptoren

o niet selectief in receptoraffiniteit → gemengde farmacologie

o nog geen klinische toepassingen

• blokkers van 5-HT2-receptoren

o klinisch gebruikte stoffen met 5-HT2-receptorblokkerende werking zijn ook niet-selectief

▪ methysergide: ook partiële agonist op 5-HT1-receptoren

risico op inflammatoire fibrotische reacties en klepletsels

▪ risperidone

neurolepticum

blokkeert ook D2-receptor

o effecten van 5-HT2-blokkers zijn duidelijk in bepaalde pathologische toestanden

▪ methysergide blokkeert symptomen van carcinoïd syndroom te wijten aan massieve 5-

HT vrijzetting uit tumorale chromaffiene cellen van GI stelsel

carcinoid tumor = tumor chromaffiene cellen vh GI stelsel: secreteren oa VIP maar

ook vaak 5-HT

5-HIAA is maat voor serotonine-afbraak in dieet: gestegen bij carcinoid tumoren

▪ methysergide blokkeert vermoedelijk lokale vasoconstrictie die migraine-aanval

voorafgaat → w gebruikt in preventieve behandeling migraine

▪ ripseridone: neurolepticum → verbtering pos. en neg. symptomen van schizofrenie

positieve symptomen: agitatie, hallucinaties, waangedachten

negatieve symptomen: sociale teruggetrokkenheid, autisme

• selectieve blokker van 5-HT3-receptoren: ondansetron en andere setronen → sterk anti-

emetisch werkzaam

o aangewend bij braken tgv behandeling met cytostatica en bij postoperatief braken


32 | P a g i n a

Marijuana en andere cannabinoïden

Bijwerkingen van korte en lange termijn gebruik marijuana

• korte termijn

o verminderd kortetermijn geheugen

o verminderde motorische coördinatie

o veranderd beoordelingsvermogen (! seksueel risicogedrag)

o in hoge dosis: paranoia en psychose

• lange termijn

o verslaving (adolescentie!)

o veranderde hersenontwikkeling (adolescentie!)

o minder educatie met groter risico op stoppen met school (adolescentie!)

o cognitieve vermindering met lager IQ (adolescentie!)

o verminderde tevredenheid met leven en prestaties

o symptomen van chronische bronchitis

o toegenomen risico op chronische psychotische stoornissen

Bewijs voor adverse effects marijuana

• veel bewijs

o verslaving aan marijuana en andere stoffen

o verminderde prestaties in leven

o motorongevallen

o symptomen van chronische bronchitis

• medium bewijs

o abnormale hersenontwikkeling

o progressie naar gebruik andere drugs

o schizofrenie

o depressie of angst

• laag bewijs: longkanker

Klinische symptomen die mss verholpen kunnen w met marijuana of andere

cannabinoïden

• glaucoom: andere standaardbehandelingen meer effectief

• nausea geassocieerd met chemotherapie

o effectief anti-emetisch agens

o paradoxaal: toegenomen braken (hyperemesis) bij herhaald marijuana-gebruik

• AIDS-geassocieerde anorexie en wasting syndroom: geen lange termijn effect dat gebruik

zou kunnen rechtvaardigen

• chronische pijn: effectief

• inflammatie

o anti-inflammatoire effecten: kunnen apoptose induceren, celproliferatie inhiberen en

cytokineproductie onderdrukken

o vnl. cannabidiol

o mogelijk in toekomst voor RA en IBD

• multiple sclerose: mix van THC en cannabidiol zou effectief zijn voor neuropathische pijn,

verstoorde slaap en spasticiteit bij pt’en met MS

• epilepsie: onvoldoende data om het plaats te geven in behandeling maar in dierenmodellen

zou het werken

Transmissiesystemen in perifeer en autonoom zenuwstelsel...Transmissiesystemen in perifeer en...

Documents

Transcript of Transmissiesystemen in perifeer en autonoom zenuwstelsel...Transmissiesystemen in perifeer en...