Toepassing van nieuwe bloedglucoseverlagende middelenToepassing van nieuwe bloedglucoseverlagende...
Transcript of Toepassing van nieuwe bloedglucoseverlagende middelenToepassing van nieuwe bloedglucoseverlagende...
-
Toepassing van nieuwe bloedglucoseverlagende middelenDPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers
Arianne F.E. Verburg, Maureen van den Donk en Tjerk Wiersma
SamenvattingEen uitgebreide beoordeling van de literatuur over DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers heeft geleid tot
beperkte wijzigingen in het medicamenteuze stappenplan van de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’.
SGLT-2-remmers en GLP-1-receptoragonisten hebben bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, vooral bij degenen die een
cardiovasculaire gebeurtenis hebben doorgemaakt, mogelijk voordelen op cardiovasculaire uitkomsten.
Het toedichten van effectiviteit op cardiovasculaire uitkomsten op basis van één cardiovasculair veiligheidsonderzoek is echter
voorbarig.
Metformine, sulfonylureumderivaten en insuline zijn nog steeds de basis van de behandeling van diabetes mellitus type 2 in de
eerste lijn.
In de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ uit 2013 staat het stappenplan voor medicamenteuze behandeling met
bloedglucoseverlagende middelen. De stappen bestaan uit (1) metformine; (2) het toevoegen van een sulfonylureumderivaat; (3)
het toevoegen van insuline eenmaal daags; (4) intensivering van de insulinebehandeling. In het laatste decennium zijn er 3 nieuwe
medicijngroepen op de markt gekomen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2: DPP-4-remmers, GLP-1-
receptoragonisten en SGLT-2-remmers (zie infokader Nieuwe bloedglucoseverlagende middelen).
Vraagstelling
Over de positie van metformine als eerste keus in de behandeling bestaat geen discussie. Het is echter de vraag of de nieuwe
middelen een geschikt alternatief zijn voor sulfonylureumderivaten (stap 2) of insuline eenmaal daags (stap 3). Daarom zochten wij
in het kader van de herziening van de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ antwoorden op de volgende vragen:1
(a) Wat is de effectiviteit en veiligheid van de DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers (toegevoegd aan
metformine) vergeleken met die van sulfonylureumderivaten (toegevoegd aan metformine)?
(b) Wat is de effectiviteit en veiligheid van de DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers (toegevoegd aan
metformine en eventueel een sulfonylureumderivaat) vergeleken met die van eenmaal daags insuline (NPH-insuline of een
langwerkend insuline-analoog, toegevoegd aan metformine en eventueel een sulfonylureumderivaat)?
(c) Wat is de veiligheid van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers vergeleken met placebo of andere
bloedglucoseverlagende medicatie?
Methode
Wij hebben een literatuuronderzoek in Pubmed uitgevoerd waarbij wij in eerste instantie zochten naar systematische reviews en
richtlijnen van goede kwaliteit (zie het supplement bij dit artikel). De kwaliteit van de systematische reviews of van de evidence-
samenvattingen die deel uitmaakten van een richtlijn werd beoordeeld met de AMSTAR-I-criteria (www.amstar.ca); alleen
systematische reviews met een score van > 7 punten (op een schaal van 0-11) werden gebruikt.
Als wij voor een uitgangsvraag een geschikte systematische review vonden, voerden wij een update van de literatuur uit vanaf de
sluitingsdatum van de zoekactie van deze systematische review. Als wij geen geschikte systematische reviews of richtlijnen
konden vinden, voerden wij per uitgangsvraag een zoekactie uit naar primaire onderzoeken. De artikelen die wij vonden werden
gescreend op basis van titel en abstract. Op basis van consensus selecteerden wij de meest relevante literatuur en van deze
artikelen vroegen wij de volledige tekst op.
Wij keken de geselecteerde artikelen na op informatie over de volgende uitkomstmaten: totale en cardiovasculaire sterfte, acuut
coronair syndroom, beroerte, microvasculaire morbiditeit, HbA1c, gewicht, hypoglykemie, ziekenhuisopnames, kwaliteit van leven
en bijwerkingen. Vooraf stelden wij grenzen voor klinisch relevante verschillen vast (tabel 1). De kwaliteit van het bewijs werd
beoordeeld met de GRADE-methode (zie infokader GRADE-methode).
ONDERZOEK
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 1
literatuurreferentie:1http://www.amstar.ca
-
Bij de vertaling van de onderzoeksgegevens naar de aanbevelingen hebben wij, conform de GRADE-methode, rekening gehouden
met de volgende factoren: de kwaliteit van het bewijs, de balans tussen voor- en nadelen van de behandelingen (bijvoorbeeld de
kans op hypoglykemie, toedieningsvorm en veiligheid op de lange termijn), beschikbare middelen (onder andere de kosten), de
aanvaardbaarheid en de haalbaarheid.
Resultaten
Effectiviteit en veiligheid van de nieuwe middelen
De vragen naar de effectiviteit konden wij beantwoorden op basis van 2 systematische literatuuronderzoeken. Het eerste is een
netwerk-meta-analyse waarin zowel directe (‘head-to-head’) als indirecte vergelijkingen tussen verschillende
bloedglucoseverlagende middelen worden weergegeven.2 Het tweede is een rapport van de Agency for Healthcare Research and
Quality.3,4 Daarnaast gebruikten wij enkele recentere RCT’s.
Er zijn slechts weinig onderzoeksgegevens over de cardiovasculaire effectiviteit bij head-to-head vergelijkingen; uit de netwerk-
meta-analyse kwamen geen klinisch relevante verschillen tussen de middelen onderling naar voren als het gaat om totale en
cardiovasculaire sterfte en morbiditeit. In directe vergelijkingen met vermindering van sterfte, macro- en microvasculaire
morbiditeit als uitkomstmaat werden geen voordelen aangetoond van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-
remmers. De kwaliteit van het bewijs voor deze effecten is laag. Dit betekent dat het werkelijke effect substantieel kan verschillen
van deze uitkomst.
Bij de vergelijking tussen DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers met de sulfonylureumderivaten (huidige
stap 2) en eenmaal daags insuline (huidige stap 3) vonden wij ook op de meeste andere uitkomstmaten geen klinisch relevante
verschillen. Bovendien zijn veel uitkomstmaten niet onderzocht. Er zijn enkele klinisch relevante verschillen gemeld, zoals de
geringere kans op hypoglykemie bij gebruik van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers vergeleken met
sulfonylureumderivaten en insuline. Deze uitkomsten, meestal met een lage kwaliteit van bewijs, staan in tabel 2.
Tabel 1Uitkomstmaten en bijbehorende grenzen voor klinisch relevante verschillen
ONDERZOEK
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 2
literatuurreferentie:2literatuurreferentie:3:4
-
Veiligheid in vergelijking met placebo
Sinds een aantal jaren heeft de Food and Drug Administration (FDA) het verplicht gesteld om bij nieuwe bloedglucoseverlagende
middelen na toelating op de markt cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken te verrichten. Aanleiding hiervoor was de bevinding dat
gebruik van rosiglitazon, dat toen het al enkele jaren op de markt was, gepaard bleek te gaan met een verhoogd risico op
myocardinfarct en overlijden.
Van de DPP-4-remmers zijn alogliptine (trialnaam: EXAMINE), sitagliptine (TECOS) en saxagliptine (SAVOR-TIMI 53) in
veiligheidsonderzoek onderzocht.5-7 Van de GLP-1-receptoragonisten die ten tijde van ons literatuuronderzoek in Nederland op de
markt waren, zijn lixisenatide (ELIXA), liraglutide (LEADER) en exenatide (EXSCEL) onderzocht.8-10 Van de SGLT-2-remmers zijn de
resultaten van de veiligheidsonderzoeken naar empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME) en canagliflozine (CANVAS en CANVAS-R)
gepubliceerd.11,12
Tabel 2Klinisch relevante verschillen
Vergelijking van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen met sulfonylureumderivaten en insuline
ONDERZOEK
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 3
literatuurreferentie:5-7literatuurreferentie:8-10literatuurreferentie:11:12
-
Deze onderzoeken zijn placebogecontroleerde RCT’s, opgezet als non-inferioriteitsonderzoeken. Hierbij wordt het nieuwe
bloedglucoseverlagende middel vergeleken met placebo op cardiovasculaire aandoeningen en sterfte als uitkomstmaat. De
streefwaarde van het HbA1c is in beide onderzoeksarmen gelijk. In de placebogroep kan bij oplopen van de HbA1c-waarde door de
arts naar eigen inzicht medicatie worden toegevoegd. De onderzochte middelen worden in deze onderzoeken veilig geacht als de
bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de cardiovasculaire aandoeningen en sterfte in de onderzoeksgroep niet
hoger ligt dan 130% – de zogenoemde non-inferioriteitsmarge – van die in de placebogroep.
Alle trials werden uitgevoerd in populaties met een verhoogd cardiovasculair risico. Zo zijn in de EMPA-REG OUTCOME-trial
alleen patiënten met aangetoond cardiovasculair lijden – zoals een myocardinfarct, beroerte of perifeer arterieel vaatlijden –
geïncludeerd; in de ELIXA- en EXAMINE-trials werden alleen patiënten met een recent acuut coronair syndroom en in de CANVAS-
en CANVAS-R-trial alleen patiënten met symptomatisch atherosclerotisch vaatlijden óf een leeftijd ≥ 50 jaar en minimaal twee
cardiovasculaire risicofactoren.
In de meeste trials waren de nieuwe middelen niet inferieur aan placebo als het ging om de cardiovasculaire veiligheid, met
uitzondering van saxagliptine in de SAVOR-TIMI 53. In deze trial werden in de behandelgroep meer patiënten in het ziekenhuis
opgenomen in verband met hartfalen dan in de placebogroep (3,5 vs. 2,8%; hazardratio (HR): 1,27; 95%-BI: 1,07-1,51). Wat betreft
de niet-cardiovasculaire veiligheid zijn de meest opvallende bevindingen een verhoogd risico op fracturen, amputaties en
bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie bij gebruik van canagliflozine in de CANVAS/CANVAS-R trial en het vaker optreden
van acuut galsteenlijden bij gebruik van liraglutide in de LEADER-trial (tabel 3).
Tabel 3Cardiovasculaire veiligheidsonderzoek naar nieuwe antidiabetica
Effect op cardiovasculaire uitkomstmaten in vergelijking met placebo
ONDERZOEK
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 4
-
In de trials waarin inferioriteit kon worden uitgesloten, werden tevens – van te voren in het onderzoeksprotocol vastgelegde –
analyses naar eventuele superioriteit ten opzichte van placebo verricht. In de EMPA-REG OUTCOME- (empagliflozine),
CANVAS/CANVAS-R- (canagliflozine), LEADER- (liraglutide) en EXSCEL-trial (exenatide) werd superioriteit van het onderzochte
middel op de samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat gevonden. In de EMPA-REG OUTCOME- en LEADER-trial werd ook op
de uitkomstmaten die wij als cruciaal hadden vastgesteld – ‘sterfte aan alle oorzaken’ en ‘cardiovasculaire sterfte’ – een klinisch
relevant verschil gezien ten gunste van respectievelijk empagliflozine en liraglutide. In de EXSCEL-trial werd een klinisch relevant
verschil op de sterfte aan alle oorzaken gevonden ten gunste van exenatide (zie tabel 3).
De kwaliteit van bewijs voor deze resultaten is laag. Bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico is de kwaliteit van bewijs
redelijk.
Beschouwing
Er zijn geen voordelen aangetoond van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers in directe vergelijkingen
met sulfonylureumderivaten en insuline waarbij sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit de uitkomstmaten waren. Het is de
vraag hoe de gunstige effecten van empagliflozine, liraglutide en exenatide op enkele cardiovasculaire uitkomstmaten in de
cardiovasculaire veiligheidsstudies gewogen moeten worden. Bij de interpretatie van deze resultaten zijn de volgende aspecten
van belang:
Van non-inferioriteit naar superioriteit Een superioriteitsanalyse is toegestaan bij een non-inferioriteitsopzet als de
superioriteitsanalyse vooraf in het onderzoeksprotocol is aangegeven. Hierbij wordt een middel als superieur beschouwd als het
betrouwbaarheidsinterval bij een intention-to-treat-analyse geheel onder de grens van ‘geen effect’ ligt.
Mogelijke onderbehandeling van de controlegroep De nieuwe bloedglucoseverlagende middelen werden vergeleken met placebo
en niet met de gangbare bloedglucoseverlagende medicatie (‘head-to-head’-vergelijkingen). Voor behandeling van de
bloedglucosewaarden en andere cardiovasculaire aandoeningen verwezen de onderzoekers naar lokale behandelprotocollen. Bij
enkele trials werden behandeldoelen geformuleerd. In veel trials is echter niet duidelijk in hoeverre de lokale protocollen werden
opgevolgd. Er is mogelijk sprake van onderbehandeling van de controlegroep wat betreft de glykemische regulatie en de
behandeling van andere cardiovasculaire aandoeningen, zoals die van hartfalen met diuretica.
Uitkomstmaten De meeste superioriteitsanalyses werden uitgevoerd op een samengestelde uitkomstmaat, waardoor het moeilijk
is de klinische relevantie te beoordelen. Op de cruciale uitkomstmaten (zie tabel 1) zijn de meeste resultaten statistisch niet
significant en evenmin klinisch relevant. Bovendien zijn de resultaten niet eenduidig: in de EMPA-REG OUTCOME-trial gaf
empagliflozine een statistisch significante – maar klinisch niet-relevante – afname van het risico op onder andere cardiovasculaire
sterfte en hartfalen, maar tevens een statistisch niet-significante toename van het risico op beroerte. Dit maakt het
onwaarschijnlijk dat empagliflozine ook het risico op beroertes verlaagt. Bij de GLP-1-receptoragonisten liraglutide en exenatide
werden gunstige effecten gezien op sterfte. In de trials met lixisenatide en semaglutide werden deze effecten niet gevonden; ook
een statistisch niet-significante trend in die richting ontbreekt.
Generaliseerbaarheid van de resultaten Het is de vraag in hoeverre de resultaten op de Nederlandse eerstelijnspopulatie van
toepassing zijn. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met diabetes mellitus type 2 in de eerste lijn een
cardiovasculaire aandoening.13 Een onderzoek in de eerste lijn in Engeland becijferde dat ongeveer 16% van de diabetespatiënten
zou hebben voldaan aan de inclusiecriteria van de EMPA-REG OUTCOME-trial.14 Als empagliflozine in de onderzochte
cardiovasculair belaste populatie daadwerkelijk een gunstig effect heeft op een cardiovasculaire uitkomstmaat, is het niet duidelijk
of dit effect ook van toepassing is op de gangbare eerstelijnspopulatie in Nederland.
Langetermijnveiligheid De mediane follow-upduur varieert in de verschillende onderzoeken tussen 1,5 en 3,8 jaar. Dit is te kort om
een uitspraak te kunnen doen over de langetermijnveiligheid. Zo is er onduidelijkheid over het optreden van galstenen, retinopathie,
schildkliercarcinoom, pancreascarcinoom (bij GLP-1-receptoragonisten), hartfalen en pancreatitis (bij DPP-4-remmers),
ketoacidose, fracturen en amputaties (bij SGLT-2-remmers).
Ontbreken van een verklaring Eventuele cardiovasculaire voordelen kunnen onmogelijk worden verklaard door de enigszins lagere
HbA1c-waarde in de onderzoeksgroep vergeleken met de controlegroep. Als er al een cardiovasculair voordeel is van de
onderzochte middelen, moet er een ander, nog onbekend mechanisme in het spel zijn. Mede omdat er slechts één trial per middel is
en de resultaten soms tegenstrijdig zijn, betekent dit dat de uitkomsten nadere bevestiging behoeven.
Op grond van deze overwegingen trekken wij de conclusie dat deze cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken geschikt zijn om
uitspraken te doen over de cardiovasculaire veiligheid op korte en middellange termijn, en hypothesevormend zijn voor
effectiviteit, maar dat deze trials op zichzelf onvoldoende zijn om effectiviteit aan deze middelen toe te schrijven.
ONDERZOEK
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 5
literatuurreferentie:13literatuurreferentie:14
-
Conclusie
Op basis van genoemde bevindingen en afwegingen is er in de gedeeltelijk herziene NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ een
beperkte indicatie gecreëerd voor DPP-4-remmers en GLP-1-receptoragonisten bij de behandeling van patiënten met diabetes
mellitus type 2 bij wie met metformine en een sulfonylureumderivaat onvoldoende glykemische regulatie wordt bereikt (tabel 4).15
Deze middelen zijn te overwegen als alternatief voor insuline of intensivering van het insulineregime bij een HbA1c-waarde < 15
mmol/mol boven de streefwaarde, als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn óf als het vermijden van hypoglykemie van
groot belang is. De keuze kan dan samen met de patiënt gemaakt worden aan de hand van factoren als BMI, mate van gewenste
HbA1c-daling, leefstijl, therapietrouw, contra-indicaties, veiligheid op langere termijn en vergoeding. Deze factoren zijn
samengevat in tabel 5.
Tabel 4Herzien stappenplan bloedglucoseverlagende middelen15
ONDERZOEK
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 6
literatuurreferentie:15literatuurreferentie:15
-
Hoewel SGLT-2-remmers gezien de resultaten van de veiligheidsonderzoeken mogelijk voordelen hebben bij patiënten met een
hoog cardiovasculair risico, behoeven de bevindingen bevestiging en hebben SGLT-2-remmers vooralsnog geen plek gekregen in
het stappenplan. Een bijkomende reden hiervoor is dat deze middelen pas 5 jaar geregistreerd zijn, zodat er momenteel nog
onvoldoende duidelijkheid is over de veiligheid van deze middelen op de lange termijn (bijvoorbeeld ketoacidose, noodzaak tot
amputaties aan de onderste ledematen, fracturen). Op basis hiervan is het dan ook voorbarig om subgroepen van patiënten te
definiëren bij wie deze middelen al wél voorgeschreven zouden moeten worden.
Online artikel en reageren op ntvg.nl/D2962
Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht: drs. A.F.E. Verburg en dr. T. Wiersma, huisartsen; dr. M. van den Donk, epidemioloog.Contact: A. Verburg ([email protected])
Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 1 augustus 2018
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2019;163:D2962
Literatuur1. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. Utrecht: NHG; 2013.
2. Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, et al. Comparison of clinical outcomes and adverse events associated with glucose-lowering
drugs in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis. JAMA. 2016;316:313-24. doi:10.1001/jama.2016.9400. Medline
3. Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, et al. Diabetes medications as monotherapy or metformin-based combination therapy for type 2
diabetes: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2016;164):740-51. doi:10.7326/M15-2650. Medline
4. Bolen S, Tseng E, Hutfless S, et al. AHRQ comparative effectiveness reviews. Diabetes medications for adults with type 2 diabetes: An
update. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2016.
5. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes.
N Engl J Med. 2015;373:232-42. doi:10.1056/NEJMoa1501352. Medline
6. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular
outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369:1317-26. doi:10.1056/NEJMoa1307684. Medline
7. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2
diabetes. N Engl J Med. 2013;369:1327-35. doi:10.1056/NEJMoa1305889. Medline
8. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al; ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome.
N Engl J Med. 2015;373:2247-57. doi:10.1056/NEJMoa1509225. Medline
9. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and
cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. doi:10.1056/NEJMoa1603827. Medline
10. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al; EXSCEL Study Group. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type
Tabel 5Insuline, DPP-4-remmers of GLP-1-receptoragonisten?
Factoren die een rol kunnen spelen bij de keuze
———
—
—
—
ONDERZOEK
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 7
mailto:[email protected]://www.nhg.org/standaarden/samenvatting/diabetes-mellitus-type-2https://doi.org/10.1001/jama.2016.9400https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=27434443&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.7326/M15-2650https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=27088241&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1501352https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=26052984&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1307684https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=23992601&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1305889https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=23992602&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1509225https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=26630143&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=27295427&dopt=Abstract
-
2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:1228-39. doi:10.1056/NEJMoa1612917. Medline
11. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality
in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-28. doi:10.1056/NEJMoa1504720. Medline
12. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in
type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:644-57. doi:10.1056/NEJMoa1611925. Medline
13. Wermeling PR, Gorter KJ, van Stel HF, Rutten GE. Both cardiovascular and non-cardiovascular comorbidity are related to health
status in well-controlled type 2 diabetes patients: a cross-sectional analysis. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:121. doi:10.1186/1475-
2840-11-121. Medline
14. McGovern A, Feher M, Munro N, de Lusignan S. Sodium-Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) inhibitor: Comparing trial data and real-
world use. Diabetes Ther. 2017;8:365-76. doi:10.1007/s13300-017-0254-7. Medline
15. Verburg A, Wiersma T. Herziening NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2: Stappenplan medicamenteuze behandeling beperkt
gewijzigd. Huisarts Wet. 2018;61(7):64-5.
KernpuntenDe basis van de medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2 bestaat uit metformine, sulfonylureumderivaten en
insuline.
De cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken met nieuwe bloedglucoseverlagende middelen zijn geschikt om uitspraken te doen
over de cardiovasculaire veiligheid op korte en middellange termijn, en om hypotheses te vormen over de effectiviteit.
SGLT-2-remmers en GLP-1-receptoragonisten hebben bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, vooral bij degenen die
een cardiovasculaire gebeurtenis hebben doorgemaakt, mogelijk voordelen op cardiovasculaire uitkomsten.
DPP-4-remmers en GLP-1-receptoragonisten zijn te overwegen als alternatief voor insuline of intensivering van het
insulineregime bij een HbA1c-waarde < 15 mmol/mol boven de streefwaarde, als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn
of als het vermijden van hypoglykemie van groot belang is.
Nieuwe bloedglucoseverlagende medicatieDipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP-4-remmers)
Het enzym DPP-4 breekt incretinehormonen af. DPP-4-remmers remmen deze afbraak af, waardoor de plasmaconcentraties van
onder andere glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) en ‘glucose-dependent insulinotropic polypeptide’ (GIP) stijgen. Dit resulteert in
een glucoseafhankelijke verhoging van de insulinesecretie door de bètacellen en remming van de glucagonafgifte door de alfacellen.
In Nederland zijn vier DPP-4-remmers op de markt: sitagliptine, linagliptine, saxagliptine en vildagliptine. Alogliptine is wel in
Nederland geregistreerd, maar nog niet op de markt gebracht.
Glucagonachtig peptide-1-receptoragonisten (GLP-1-receptoragonisten)
GLP-1-receptoragonisten zijn eiwitten waarvan de aminozuurvolgorde een gedeeltelijke overlap vertoont met die van GLP-1. GLP-
1-receptoragonisten binden zich aan de GLP-1-receptor en activeren deze. Hierdoor wordt de secretie van insuline door bètacellen
op een glucoseafhankelijke basis verhoogd en de glucagonafgifte door alfacellen onderdrukt. Lagere glucagonconcentraties leiden
tot verminderde hepatische glucoseafgifte. De normale glucagonrespons en andere hormonale reacties op hypoglykemie worden
niet verminderd. Daarnaast bevorderen GLP-1-receptoragonisten het verzadigingsgevoel en vertragen ze de maagontlediging.
In Nederland zijn vier GLP-1-receptoragonisten op de markt: liraglutide, exenatide, lixisenatide en dulaglutide; een vijfde middel,
albiglutide, is per juli 2018 van de markt gehaald. In oktober 2018 is semaglutide op de markt gekomen. Wij hebben dit middel niet
meegenomen in onze analyse.
Natriumglucose-cotransporter 2-remmers (SGLT-2-remmers)
Deze middelen blokkeren de terugresorptie van glucose uit de voorurine naar het bloed, waardoor er meer glucose-excretie met de
urine plaatsvindt en de bloedglucosespiegel daalt. Als gevolg van glucosurie is er theoretisch een verhoogd risico op onder andere
urineweginfecties, genitale infecties en effecten van volumedepletie (bijvoorbeeld orthostatische hypotensie, dorst en
duizeligheid).
In Nederland zijn drie SGLT-2-remmers op de markt: dapagliflozine, canagliflozine en empagliflozine.
GRADE-methodeBij deze methode wordt vooraf vastgesteld op welke uitkomstmaten de medicatie beoordeeld zal worden. Deze uitkomstmaten
worden onderverdeeld in ‘cruciaal’, ‘belangrijk’ en ‘niet-belangrijk voor de besluitvorming’. Ook worden grenzen voor klinisch
relevante verschillen vooraf vastgesteld (zie tabel 1).
ONDERZOEK
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 8
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1612917https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=28910237&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=26378978&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1611925https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=28605608&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1186/1475-2840-11-121https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=23039172&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1007/s13300-017-0254-7https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=28324484&dopt=Abstracthttps://www.henw.org/edities/2018-nummer-7
-
De kwaliteit van het bewijs wordt vervolgens per uitkomstmaat beoordeeld. Die kwaliteit wordt naar beneden bijgesteld als de
onderzoeksopzet beperkingen vertoont en bij 4 aanvullende factoren: inconsistentie, indirectheid van bewijs, onnauwkeurigheid
van de resultaten en publicatiebias.
De sterkte van de aanbeveling hangt niet alleen af van de kwaliteit van bewijs, maar ook van overwegingen als de balans tussen
gunstige en nadelige effecten, voorkeuren van patiënten en kosten. Bij het formuleren van aanbevelingen volgens de GRADE-
methode worden al deze overwegingen per uitgangsvraag expliciet beschreven.
ONDERZOEK
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 9
Toepassing van nieuwe bloedglucoseverlagende middelenDPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmersSamenvattingVraagstellingMethodeResultatenEffectiviteit en veiligheid van de nieuwe middelenVeiligheid in vergelijking met placeboBeschouwingConclusieLiteratuurKernpuntenNieuwe bloedglucoseverlagende medicatieDipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP-4-remmers)Glucagonachtig peptide-1-receptoragonisten (GLP-1-receptoragonisten)Natriumglucose-cotransporter 2-remmers (SGLT-2-remmers)GRADE-methode