THESE - ao.um5s.ac.ma

UNIVERSITE MOHAMMED V - SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT -

ANNEE : 2014 THESE N° :29

TOXIDERMIES MEDICAMENTEUSES :ETUDE

AMBISPICTIVE AU CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE HASSAN II DE FES

THESE

PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE :

PAR

Mme : Nassira CHABOU Née le 05/04/1986 à FES

DE L’ECOLE ROYALE DU SERVICE DE SANTE

MILITAIRE FORCES ARMEES ROYALES

Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie

MOTS CLES : toxidermie médicamenteuse, pharmacovigilance,

exanthème maculopapuleux

Mr Abdelkader BELMEKKI PRESIDENT Professeur d’Hématologie

Mme Souad BENKIRANE RAPPORTEUR Professeur Agrégée d’Hématologie Biologique

Mr Azlarab MASRAR Professeur d’Hématologie Biologique

Mr Youssef KHABBAL Professeur Agrégé de Pharmacologie

Mr Yassir BOUSLIMAN Professeur Agrégé de Toxicologie

JURY

UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET

PHARMACIENS PROFESSEURS :

Mai et Octobre 1981 Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982 Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983 Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie

Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie (1)

(2) Novembre et Décembre 1985 Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

(3) Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. AJANA Ali Radiologie Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

(4) Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique Pr. DAFIRI Rachida Radiologie Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

(5) Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990 Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

(6) Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie Pr. OUAZZANI Taibi Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI Malika Immunologie Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BELAIDI Halima Neurologie Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHAMI Ilham Radiologie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie Pr. HANINE Ahmed* Radiologie Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995 Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. MANSOURI Aziz* Radiothérapie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Radiologie Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie Pr. BENOMAR ALI Neurologie Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. EL OTMANY Azzedine Chirurgie Générale Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000 Pr. AIDI Saadia Neurologie Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001 Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatrique Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002 Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie Pr. AMRI Rachida Cardiologie Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HADDOUR Leila Cardiologie Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie Pr. IKEN Ali Urologie Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie Pr. RHOU Hakima Néphrologie Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. LEZREK Mohammed* Urologie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Pr. BARKAT Amina Pédiatrie Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disposition)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie Pr. AMMAR Haddou* ORL

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZIANE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL BEKKALI Youssef* Chirurgie cardio vasculaire Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed* Radiologie Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologique Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Anesthésier réanimation Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène Pr. MRANI Saad* Virologie Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie Pr. TOUATI Zakia Cardiologie Décembre 2007 Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie Décembre 2008 Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie Pr. KADI Said * Traumatologie orthopédique Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010 Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. BOUAITY Brahim* ORL Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012 Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie Pr. BENCHEBBA Drissi* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013 Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-ENT2ROLOGIE Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr. CHAIB Ali* Cardiologie Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie Pr. ERRGUIG Laila Physiologie Pr. FIKRI Meryim Radiologie Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr. IMANE Zineb Pédiatrie Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Pr. RATBI Ilham Génétique Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013 Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

*Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES (a) (b) PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Biochimie Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 13/02/2014 par le Service des Ressources Humaines

Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots qu’il

faut…

Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude,

l’amour, le respect, la reconnaissance…

Aussi, c’est tout simplement que…

Je dédie cette thèse…

A ALLAH

Tout puissant

Qui m’a inspiré

Qui m’a guidé dans le bon chemin

Je vous dois ce je suis devenue

Louanges et remerciements

Pour votre clémence et miséricorde

A

FEU SA MAJESTE LE ROI

HASSAN II

Que Dieu ait son âme dans son Saint Paradis

A

SA MAJESTE LE ROI

MOHAMED VI

Chef Suprême et Chef d’Etat Major Général

Des Forces Armées Royales

Que Dieu le glorifie et préserve son Royaume

A

SON ALTESSE ROYALE LE PRINCE HERITIER

MOULAY EL HASSAN

Que Dieu le garde

A TOUTE LA FAMILLE ROYALE

A Monsieur le Médecin Général de Brigade

AHMED MOUDEN :

Professeur de Traumatologie-Orthopédie

Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales.

En témoignage de notre grand respect

Et notre profonde considération

A Monsieur le Médecin Colonel Major

MBAREK DIMOU :

Professeur d’Anesthésie et Réanimation

Médecin-Chef de l’Hopital Militaire d’Instruction Mohammed V




ABDELKRIM MAHMOUDI :

Professeur d’Anesthésie Réanimation

Médecin-Chef de L’Hopital

Militaire Moulay Ismail




HASSANE ISMAILI :

Professeur de Traumatologie-Orthopédie

Médecin-Chef de l’Hopital Militaire

Avicenne




ABDELHAMID HDA :

Professeur de Cardiologie

Directeur de l’E.R.S.S.M et de l’E.R.M.I.M


et notre profonde considération

A Monsieur le Médecin Lt-Colonel

ABDELAZIZ BOUSNANE :

Commandant le Groupement Formation et Instruction



A mon très cher père

Tayeb CHABOU

A ma très chère mère

Touriya BIKRI

Je ne pourrais jamais exprimer l’amour que j’ai pour vous, ni la gratitude et ma reconnaissance envers les innombrables et immenses sacrifices que vous avez déployés pour mon éducation et bon être.

Votre amour, votre bonté, votre générosité extrême ainsi que votre soutien sont sans limites.

Votre dévouement fut pour moi un constant encouragement.

Aujourd’hui, je dépose entre vos mains le fruit de votre dévouement et de vos sacrifices ainsi que l’expression de mon amour et mon respect

envers vous.

Vos prières ont été pour moi, d’un grand soutien. Puisse Dieu vous prêter longue vie dans la quiétude et le bonheur et quevotre

bénédiction puisse toujours être avec moi.

A mon très cher mari

Mohammed BOUDERRA

Je ne saurai comment te rendre tout ce que tu m'as offert comme soutien.

Je t’offre ce travail qui j'espère te rendra fière de moi.

Jamais les mots ne pourront exprimer ce que je ressens pour toi ni ce que ta présence constante à mes côtés représente.

Je te remercie et t’exprime tout mon amour

A mes chères sœurs

Rajae(Hajar),Salma,Ouiame CHABOU

Vous êtes ma joie, ma force, mon énergie positive…

Pour l’affection qui nous lie, pour l’intérêt que vous portez à ma vie, pour votre soutien, votre compréhension et vos encouragements.

Veuillez trouver dans ce travail, le témoignage de l’attachement, de l’amour et des sentiments les plus sincères et les plus affectueux que je

porte pour vous.

A mon cher frère

Ahmed CHABOU

Les mots ne sauraient exprimer l’éternelle affection que j’ai pour toi et ma gratitude. Je te dédie ce travail avec tous mes vœux de joie, de

santé, et de prospérité.

J’implore ALLAH qu’il t’apporte le bonheur et t’aide à réaliser tous tes vœux et rêves.

A ma petit fille

Abir BOUDERRA

Je tiens à t’exprimer mon amour et mon bonheur de t’avoir dans ma vie.

Que Dieu te garde et t’aide à réaliser tous tes rêves.

A toute la famille CHABOU ,BOUDERRA ,BIKRI ,TIJANI,Alwali

Je tiens à vous exprimer la gratitude et ma reconnaissance pour vos sentiments et vos encouragements tout au long de mon parcours.

Que Dieu vous garde…

A tous mes amis (es)

Pour l’amitié inoubliable, les souvenirs innombrables, à l’infinie fidélité, aux solides liens qui ont arrosé notre cohésion.

Que ce travail soit un témoignage et une reconnaissance de vos nobles mœurs.

A tous ceux qui me sont chers et que j’ai omis de citer.

A toute personne m’ayant consacré un moment pour m’aider, me conseiller, m’encourager ou simplement me sourire

A Notre Maitre Et Président De Thèse

Mr Abdelkader BELMEKKI

Vos hautes vertus morales qui n'ont d'égales que votre

compétence, votre érudite et votre dévouement professionnel

nous ont toujours remplis d'admiration et de vénération

pour votre personnalité. Ainsi, nous nous faisons un devoir

et un infini honneur de soutenir la présente thèse sous votre

haute présidence éclairée.

Que ce travail soit pour nous l'occasion de vous exprimer

notre gratitude et notre haute considération.

A Notre Maitre Et Rapporteur De Thèse

Mme Souad BENKIRANE

Vous nous avez fait le grand honneur de nous confier cette

thèse.

Votre gentillesse, votre modestie et vos qualités humaines

n'ont rien d'égales que votre compétence qui mérite toute

admiration.

Vous nous avez toujours reçu avec une immense sympathie.

Recevez ici, l'expression de notre reconnaissance et notre

profond respect.

A Notre Maitre et Co-rapporteur de Thèse

Mr Youssef KHABBAL

Vous nous faites un grand honneur en acceptant d’encadrer

ce travail.

Nous avons toujours admiré votre ardeur dans le travail,

votre compétence, votre droiture, ainsi que votre gentillesse.

Veuillez trouver ici, Cher Maître, le témoignage de notre

profonde reconnaissance et notre grand respect.

A Notre Maitre et Juge de Thèse

Mr Azelarab MASRAR

Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous faites

en acceptant de juger notre travail.

Votre compétence, votre sens profond de l'humanité ainsi

que votre modestie sont connus de tous.

Veuillez agréer, Cher Maître, l'expression de notre vive

reconnaissance et de notre respectueuse gratitude.

A Notre Maitre et Juge de Thèse

Mr Yassir BOUSLIMAN

Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous faites

en acceptant de juger notre travail.

Votre compétence, votre sens profond de l'humanité ainsi

que votre modestie sont connus de tous.

Veuillez agréer, Cher Maître, l'expression de notre vive

reconnaissance et de notre respectueuse gratitude.

EMP :Exanthème Maculopapuleux

DRESS :Syndrome d’hypersensibilité

AMM :Autorisation de Mise sur le Marché

ATU :Autorisation d’Utilisation Temporaire

EPF :Erythème Pigmenté Fixe

OMS :Organisation Mondiale de la Santé

RCP :Résumé des caractéristiques du produit

Ag-Ac :Antigène-Anticorps

HLA :Human Leucocyte Antigen

ADCC :Cytotoxicité à médiation Cellulaire Dèpendante des Anticorps

Figure 1 : Actions réglementaires de la toxidermie médicamenteuse.

Figure2 : Organigramme du système national de pharmacovigilance.

Figure 3 : Les mécanismes physiopathologiques de la toxidermie médicamenteuse.

Figure4 : Mécanismes de l’hypersensibilité de type I.

Figure5: Mécanismes de l’hypersensibilité de type II.

Figure6 : Le phénomène d’Arthus.

Figure7: Mécanismes de l’hypersensibilité de type IV.

Figure8 : Les mécanismes pharmacologiques des réactions cutanées aux médicaments.

Figure 9 : Les bases moléculaires de la reconnaissance des médicaments

Figure10 : Exanthème de type morbilliforme.

Figure 11 : Exanthème de type roséoliforme.

Figure12 : Exanthème de type scarlatiniforme.

Figure13 : Macule.

Figure 14 : Papule.

Figure 15 : Purpura.

Figure16 : Pigmentation .

Figure17 : Ulcération.

Figure18 : Vésicule

Figure19 : Nodule

Figure 20 : Squames

Figure21 : Prurit

Figure22 :Psoriasis

Figure23 : Coupe histologique de psoriasis

Figure24 : Erythème maculopapuleux.

Figure25 : Coupe histologique dans le cadre d’un exanthème érythémato papuleux (HES× 100).

Figure 26 : La différence entre exanthème médicamenteux et infectieux

Figure 27 : Urticaire superficielle

Figure 28 : Urticaire profonde (angioœdème) Figure 29 : L’hypothèse physiologique de l’urticaire chronique Figure30 : Phototoxicité due à la prise des tiazides

Figure 31 : Photoallergie

Figure 32 : La physiopathologie de la phototoxicité

Figure 33 :Les érythèmes pigmentés fixes

Figure 34 :Érythème pigmenté fixe, caractérisé par un infiltrat lichénoïde, associé à un oedème du derme papillaire et à de nombreux mélanophages dermiques (HES, x 100)

Figure 35 : Erythrodermie

Figure 36 : La purpura vasculaire

Figure37 : Une pustulose exanthématique aigue généralisé

Figure 38 : Pustule multiloculaire sous-cornée dans le cadre d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (HES, × 50)

Figure39 : Syndrome d’hypersensibilité

Figure 40 :DRESS avec expression eczématiforme,caractérisée par une spongiose avec ébauche de vésicule, contenant des lymphocytes en exocytose (HES, × 200)

Figure41 : syndrome de Lyell

Figure 42 : syndrome de Stevens-Johnson

Figure 43 : La règle de 9 de wallas

Figure 44 :Lésion d’un syndrome de Lyell en phase d’état, montrant une apoptose kératinocytaire massive,avec ébauche de clivage à la jonction, et avec peu d’effecteurs lymphocytaires au contact et dans le derme(hématéine-éosine-safran [HES],200)

Figure 45 :Lésion tardive d’un syndrome de Lyell, avec épiderme décollé montrant une nécrose ischémique secondaire et un épiderme régénératif sous-jacent (HES, × 100)

Figure 46 : Démarche diagnostique dans les toxidermies médicamenteuses

Figure 47 : Répartition des patients qui ont développé la toxidermie médicamenteuse selon les tranches d’âge.

Figure 48 : Répartition des manifestations cutanées selon le sexe.

Figure 49 : Les service de recrutement de la toxidermie médicamenteuse.

Figure 50 : Les facteurs cliniques qui peuvent aggraver les cas de la toxidermie médicamenteuse.

Figure51 : Arrêt des médicaments par les patients

Figure 52 : Evolution des toxidermies

Tableau I :Les alertes nationales déclenchées par le Centre Marocain de Pharmacovigilance.

Tableau II: Les délais des différents types de réactions immuno allergique.

Tableau III : Les effets indésirables les plus notifiées au Maroc pour l’année 2005.

Tableau IV : Les causes des angioedèmes .

Tableau V :La règle de 9 de wallas

Tableau VI : Le pourcentage de surface cutanée

Tableau VII : Les médicaments les plus incriminés dans les toxidermies

Tableau VIII : Fréquence des manifestations cutanées médicamenteuses et la famille thérapeutique en cause.

I INTRODUCTION…………………………………………………………..………………...49

II HISTORIQUE………………………………………………………………...…...50

III REVUE

LITTERATURE.........................................................................................52

A-LA PHARMACOVIGILANCE

1. Définition……………………………………………………………………………..........…52

2. l’organisation de la pharmacovigilance

a- Le recueil des données ……………………………………...……...….52

b-L’enregistrement et l'évaluation de ces informations…………….…..52

c-La mise en place d'enquêtes…………………………………...……….53

d-Imputabilité

d-1 définition…………………………………………………………………………54

d-2 données générales………………………………………………….…………54

e- La prise de mesures correctives………………………………………...……….56

f-la rétro information……………………………………………………………………56

3.Exemple de pharmacovigilance au Maroc …………………………………...…..58

B-LA TOXIDREMIE MEDICAMENTEUSE

1. Définition……………………………………………………………………..………….….59

2. Physiopathologie………………………………………………………………………..….59 2.1Mécanisme immuno allergique…………………………………………………..60 2.2 Mécanisme non immunologique…………………………………..…………...65

3. Epidémiologie 3-1 Epidémiologie descriptive……………………………………………………….67 3-2 Epidémiologie analytique……………………………………………………….68 4-Classification………………………………………………..………………………………71

C-LES LESIONS ELEMENTAIRES DERMATOLOGIQUES……………………..72

D-LES FORMES CLINIQUES DE TOXIDERMIE

1.Les formes bénignes

1.1 Prurit…………………………………………………………………………………………75 1.2 Psoriasis………………………………………………………………………………...…..77 1.3 Erythèmes maculopapuleux ……………………………………………………..79 1.4 Urticaire ……………………………………………………………………………………82 1.5 Réaction de photosensibilité ……………………………………………………..88 1.6 Erythème pigmenté fixe………………………………………………………….….93 2.Les formes graves

2.1 Erythrodermie…………………………………….…………………………………....96

2.2 Purpura vasculaire ………………………………………………………………..…97

2.3 Pustulose exanthématique aigue généralisé (PAGE) ………………....99

2.4 Syndrome d’hypersensibilité…………………………………….……………..101

2.5 Syndrome de Stevens Johnson et Lyell……………………………….……105

2.6 Les nécroses cutanées………………………………………………….…………..112

E- DEMARCHE DIAGNOSTIQUE…………………………………….………….114

F-PREVENTION ET TRAITEMENT…………………………………………….119

G- CONDUITE A TENIR……………………………………………….…………...121

H-CONSEILS aux patients…………………………………………………….124

IV MATERIEL ET METHODES……………………………………........…..125

V RESULTATS………………………………………………………..………………127

VI DISCUSSIONS……………………………..………………………………………132

VII CONCLUSION…………………………………………………….…………….135

VIII RESUME…………………………………………………………………….…...137

IX ANNEXES………………………………………………………………………..140

X REFERENCES…………………………………………………………………..…148

1

I INTRODUCTION

L’administration d’une substance médicamenteuse est une étape essentielle dans la prise en charge d’un patient. Mais l’action du médicament peut aller au-delà de l’effet souhaité, et beaucoup de médicaments d’usage courant peuvent induire des accidents cutanéo-muqueux appelés toxidermies médicamenteuses.

Les toxidermies constituent les effets indésirables les plus fréquents des médicaments notifiés au centre de pharmacovigilance à travers le monde

[1].

En effet, en Europe les réactions cutanées aux médicaments sont responsables d’environ 20% des notifications spontanées d’accidents médicamenteux [2].

Au Mali, Diop en 1996 a rapporté que l’érythème pigmenté fixe (EPF) était la toxidermie la plus fréquente des réactions cutanées médicamenteuses et les sulfamides étaient les médicaments les plus incriminés [1].

Au Maroc l’analyse de base des données du centre marocain de pharmacovigilance, entre janvier 1993 et décembre 2004, montre que les toxidermies représentent 35,14% [3] et en 2005 ils représentent 27% effets indésirables médicamenteux[4].

L’apparition d’une toxidermie grave implique l’arrêt immédiat du ou des médicaments suspectés et interdit de manière formelle leur introduction.

Notre objectif général consiste à décrire les réactions cutanéo-muqueuses d’origine médicamenteuse colligée au CHU (Centre Hospitalier Universitaire Hassan II) de Fès.

Alors que nos objectifs spécifiques s’articulent autour des éléments suivants:

2

Etudier le profil épidémiologique et clinique de la toxidermie médicamenteuse au CHU (Centre Hospitalier Universitaire Hassan II) de Fès.

Identifier les médicaments en cause. Apprécier l’évolution des effets indésirables. .

II HISTORIQUE

L'un des premiers cas connus de choc anaphylactique serait celui du pharaon Menès 1er, mort d'une piqûre de frelon en l'an 2600 avant JC. Il faudra pourtant attendre près de 4600 ans pour que la science s'intéresse aux phénomènes liés à l'allergie. D'ailleurs, la plupart des découvertes majeures en allergologie sont récentes. Et il reste encore beaucoup de zones d'ombre. 1874 : Heinrich Quincke, médecin allemand, a comme principal domaine d'étude la pneumologie. Il est le premier à décrire l'angiœdème, œdème qui porte dorénavant son nom. 1901 : Charles Richet et Paul Portier découvrent l'anaphylaxie : ils décident de pratiquer des injections répétées d'extraits d'anémone de mer sur un chien pour l'y habituer : malheureusement le chien meurt à la deuxième injection. ! Seul Charles Richet sera lauréat du prix Nobel de médecine « en reconnaissance de ses travaux sur l'anaphylaxie à cause de la modestie de Portier. 1906 : Von Pirquet, médecin autrichien, a mis au point la technique d'étude des réactions cutanées à la tuberculine et a créé le mot allergie (1906) Le terme allergie (du grec allos, autre, et ergos, réaction) signifie réagir autrement.Avec, Bela Shick (médecin pédiatre), il mettra en évidence la réaction antigène - anticorps.

3

1921 : Prausnitz et Kustner mettent en évidence le mécanisme en deux temps de l'allergie : sensibilisation et réaction.

Kustner était allergique au poisson à la différence de Prausnitz. Celui-ci s'injecte du sérum provenant de Kustner : il ne se passe rien. Quarante-huit heures après, il mange du poisson, une réaction apparaît. C'est le transfert passif d'anticorps (appelés anticorps réaginiques) dans le sang.

Il existe maintenant un test Prausnitz et Kustner, appelé également transfert passif de l'immunité. Il consiste à injecter dans le derme (partie profonde de la peau, située sous l'épiderme, formée de tissu conjonctif, de vaisseaux, de nerfs et de follicules

pileux) du sujet qui ne possède pas d'allergie, une très petite quantité de sérum d'individus qui eux sont allergiques.

1923 : Coka et Cook décrivent l'atopie comme une prédisposition génétique qui peut se transmettre héréditairement. Depuis, on sait que le principal chromosome incriminé est le chromosome 11 (dans la région 11q3) porté par la mère. La mère transmet donc davantage le terrain atopique que le père. A cause de cette transmission héréditaire de l'atopie, le risque qu'un enfant soit allergique passe de 10 % si les parents ne le sont pas, à 30 % si l'un des parents l'est, et à 60 % si les deux parents le sont. 1967 : Ishizaka (USA) et Bennick et Johansson (Suède) découvrent l'IgE (immunoglobuline E) et son rôle dans l'allergie[5].

4

III REVUE LITTERATURE

A-La pharmacovigilance :

1. Définition :

La pharmacovigilance est définie comme l’ensemble des techniques d’identification , d’évaluation et de prévention du risque d’effets indésirables des médicaments ou produits mis sur le marché, que ce risque soit potentiel ou avéré[6]. Cette activité de veille sanitaire s’exerce sur les médicaments bénéficiant d’une AMM nationale ou communautaire, ainsi que sur ceux qui ont obtenu une ATU ou même avant la commercialisation du médicament [7].

L'OMS définit la pharmacovigilance comme étant «la science et les activités relatives à la détection, à l'évaluation, à la compréhension et à la prévention des effets indésirables ou de tout autre problème lié aux médicaments mis sur le marché à titre onéreux ou gratuit (intolérance aux médicaments, mésusage ou usage abusif, erreur thérapeutique, pharmacodépendance, antibiorésistance, effets sur la femme enceinte ou sur l’enfant, échec thérapeutique)» [8].

. 2. L’organisation de la pharmacovigilance(figure2)

a-Le recueil des données basé sur la notification spontanée des effets indésirables[9] :

Les médecins, les chirurgiens dentistes, les pharmaciens ainsi que les infirmiers et les sages femmes doivent collaborer à la sécurité d'emploi des médicaments dans notre pays, pour cela ils doivent notifier à un Centre de Pharmacovigilance (National ou Régional), le plus rapidement possible :

- Toute présomption d'effets indésirables en rapport avec l'utilisation d'un ou de plusieurs médicaments.

- Toute observation d'abus ou de mésusage .

5

- Tout autre effet qu'il juge pertinent de déclarer (syndrome de sevrage, erreur thérapeutique, inefficacité thérapeutique, effet sur le produit de conception, réaction résultant d'un produit défectueux) [10].

b-L’enregistrement et l'évaluation de ces informations

c-La mise en place d'enquêtes

c.1 La notion de l’effet indésirable et l’enquête de la pharmacovigilance :

Un effet indésirable tout d’abord est une réaction nocive, non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement, ou pour le rétablissement, la rectification ou la modification d’une fonction physiologique [11].

En fonction de leur mécanisme de survenue, on classe les effets indésirables en effets attendus ou prévisibles et effets inattendus ou imprévisibles[12].

En effet, lorsqu’il s’agit d’un effet indésirable d’un médicament susceptible de mettre la vie en danger, ce risque doit être évalué et réévalué, en suivant tout une procédure qui est désigné sous le terme de l’enquête de la pharmacovigilance.

Il existe deux types d’enquêtes [13] :

Le suivi de la pharmacovigilance :

Cette enquête est réalisée dans le but de surveiller et évaluer précisément la tolérance d’un médicament ou d’un produit pharmaceutique par les patients, immédiatement après sa mise sur le marché, généralement pendant les premières années de la commercialisation, parfois on peut suivre la tolérance pendant toute la durée de la commercialisation.

L’enquête de pharmacovigilance :

6

Lorsque le médicament présente un nouvel effet indésirable, et qui a touché une large population ; une deuxième enquête de la pharmacovigilance est réalisé dans le but de réévaluer le risque de ce médicament. Parfois, le risque d’un médicament sur la santé publique est tellement important que son retrait se fait rapidement sans enquête préalable. La source du signal peut être une série de notifications spontanées, une nouvelle observation en toxicologie expérimentale, les résultats d’une enquête épidémiologique ou d’un essai thérapeutique. Quand un signal mérite de déclencher une enquête, on dit parfois que c’est un signal d’alerte, ce dernier est considéré important lorsqu’il modifie la balance bénéfice/risque. La validité du signal, quelle que soit son contenu et sa source, doit être confirmée avant d’effectuer une recherche documentaire. d.L’imputabilité 1-Définition

L’imputabilité consiste à évaluer la relation causale entre la prise d’un médicament et la survenue d’un effet indésirable chez un malade donné. Il s’agit donc d’une approche strictement individuelle, avec une analyse cas par cas [14].

Cependant, il existe dans le monde plusieurs méthodes d’imputabilité.

Les unités marocaines de la pharmacovigilance utilisent la méthode française, ainsi que celle de l’OMS.

2-Données générales [15] :

7

La méthode utilisée par la pharmacovigilance française consiste à apprécier le lien de causalité possible pour chaque médicament. Elle sépare imputabilité « intrinsèque » et imputabilité « extrinsèque »

Imputabilité extrinsèque :

Le calcul de l’imputabilité extrinsèque est relativement facile, puisqu’elle repose uniquement sur la bibliographie(B) de chaque médicament.

Selon le degré de nouveauté de l’effet indésirable, ce dernier peut être :

� Un effet notoire, bien décrit (Vidal ou traitées) :B3.

� Effet rare mais publié : B2.

� Effets non publié dans les traitées usuels : B1.

� Effet indésirable jamais rapporté : B0.

Imputabilité intrinsèque :

Elle concerne exclusivement la possibilité d’une relation de cause à effet, non obligatoirement exclusive, entre chaque médicament pris par un malade donné et la survenu d’un événement clinique ou para-clinique déterminé.

N.B médicament pris par le malade, doit être examiné indépendamment.

Le calcul de l’imputabilité intrinsèque, repose sur la réponse à trois questions pour l’imputabilité chronologique et quatre questions pour l’imputabilité sémiologique .

Les trois questions chronologiques sont [16]:

� Le délai entre l’administration du médicament et la survenue de l’événement indésirable est-il très suggestif, compatible ou incompatible ? (Annexe2)

8

� très suggestif : ex : choc anaphylactique après quelques minutes.

� Incompatible : délai insuffisant pour que l’événement apparaisse ou événement apparu avant la prise du médicament.

� Compatible : autres cas.

� L’évolution de l’effet inattendu après arrêt du médicament est-elle suggestive, non concluante ou non suggestive ?

� Suggestive : régression de l’événement à l’arrêt du médicament.

� Non concluante : pas de relation entre la régression de l’événement et l’arrêt du traitement ou médicament non arrêté ou survenue d’un décès.

� Non suggestive : absence de régression d’un événement de type réversible.

� La réadministration du médicament est-elle positive, négative, non

faite ou non évaluable ? � R+ : réadministration positive, l’événement récidive. � R0 : réadministration non faite ou non évaluable. � R- : réadministration négative, l’événement ne récidive

pas. La réponse à ces 3 questions permet de calculer un score chronologique de C0 à C3 en utilisant le tableau du score chronologique (Annexe 3).

Les 4 questions sémiologiques sont :

� La sémiologie proprement dite est-elle évocatrice du rôle du médicament ? � Existe-t-il un facteur très favorisant et bien validé ? � Existe-t-il une autre explication non médicamenteuse?

� Un examen complémentaire spécifique et fiable est-il positif, négatif ou non disponible ?

La réponse à ces 4 questions permet de calculer un score sémiologique côté de S1 à S3 en utilisant le 4).

Le calcul de l’imputabilité intrinsèque se fait par combinachronologiques et sémiologiques en utilisant le tableau III du calcul de l’imputabilité intrinsèque

e. La prise de mesures

Les principales actions règlementaires résultant d’une enquête sont

Figure 1 : Actions réglementaires de la toxidermie

f.La communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité d'emploi du médicament

La rétro information doit se faire à tous les niveaux de la pyramide et dans un délai acceptable. Le notificateur doit être informé du résultat d’imputabilité d’un événement qu’il a rapporté.

Modification de l'AMM( ajouter

une contre indication par

exemple)

Réevaluation de la balance

bénifice/risque

9

La réponse à ces 4 questions permet de calculer un score sémiologique côté de S1 à S3 en utilisant le tableau du calcul du score sémiologique

Le calcul de l’imputabilité intrinsèque se fait par combinaison des scores chronologiques et sémiologiques en utilisant le tableau III du calcul de l’imputabilité intrinsèque (Annexe5).

La prise de mesures correctives.

Les principales actions règlementaires résultant d’une enquête sont

réglementaires de la toxidermie médicamenteuse [13]

La communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité d'emploi du médicament ou la rétro information

tro information doit se faire à tous les niveaux de la pyramide et dans un délai acceptable. Le notificateur doit être informé du résultat

événement qu’il a rapporté.

Suspension ou retrait de l'AMM

Restriction de la perscription de

l'utilisation

Modification du conditionnement

Modification de l'AMM( ajouter

une contre indication par

exemple)

Réevaluation de la balance

bénifice/risque

La réponse à ces 4 questions permet de calculer un score sémiologique côté tableau du calcul du score sémiologique (Annexe

ison des scores chronologiques et sémiologiques en utilisant le tableau III du calcul de

Les principales actions règlementaires résultant d’une enquête sont(figure1):

13]

La communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité

tro information doit se faire à tous les niveaux de la pyramide sanitaire et dans un délai acceptable. Le notificateur doit être informé du résultat

10

Figure2 :organigramme du système national de pharmacovigilance.

11

3-Exemple de pharmacovigilance au Maroc .

TableauI :Les alertes nationales déclenchées par le Centre Marocain de Pharmacovigilance[17].

Année Produit mis en cause Motif Décision

1999 Terbinafine Effet grave Enquête

2002 Vaccin BCG Erreur programmatique Mailing aux médecins du secteur Privé

2003 Méthylergométrine Erreur Thérapeutique Lettre pour les maternités

2004 Corticoïdes Mésusage Courrier Pharmaciens Lettre au Ministère Intérieur

Cyproheptadine Mésusage Courrier Pharmaciens Refus nouvelles AMM

Dontomycine Publicité erronée Courrier Laboratoire

Rinomycine Non respect des recommandations d’usage

Modification RCP

IndométacineCalcique penta hydrate

Publicité erronée Revue bibliographique éxigée

2005 Flucloxacilline Injectable

Effets graves de nécroses cutanées

Modification du RCP

B- La toxi1. Définition de la toxidermie médicamenteuse

Les toxidermies ou réactions cutanées aux médicaments désignent les effets indésirables à expression cutanée des xénobiotiques systémique[18].

2. Physiopathologie

La connaissance des mécanismes physiopathologiques des réactions cutanées qui sont dues à la prise des médicaments est très complexe.

En fonction de la physiopathologie en cause de la toxidermie médicamenteuse, on distingue deux mécanismes responsables de cdernière (figure3).

Immunoallergique & Non Immunoallergique

figure 3 :Les mécanismes physiopathologiques

Mécanisme

immunologique

L'ensemble des

toxidermies qui

nécessitent une

sensibilisation spécifique

à un médicament ou à

une substance ayant un

épitope commun avec le

médicament.

12

La toxidermie médicamenteuseDéfinition de la toxidermie médicamenteuse :

Les toxidermies ou réactions cutanées aux médicaments désignent les effets indésirables à expression cutanée des xénobiotiques administrés par voie

Physiopathologie :

a connaissance des mécanismes physiopathologiques des réactions cutanées qui sont dues à la prise des médicaments est très complexe.

En fonction de la physiopathologie en cause de la toxidermie médicamenteuse, on distingue deux mécanismes responsables de c

Immunoallergique & Non Immunoallergique

es mécanismes physiopathologiques de la toxidermie médicamenteuse

Mécanisme

immunologique

L'ensemble des

toxidermies qui

nécessitent une

sensibilisation spécifique

à un médicament ou à

une substance ayant un

épitope commun avec le

Mécanisme

pharmacologique

Prévisible:

Due à l'action

pharmacologique

du médicament

dermie médicamenteuse :

Les toxidermies ou réactions cutanées aux médicaments désignent les effets administrés par voie

a connaissance des mécanismes physiopathologiques des réactions cutanées qui sont dues à la prise des médicaments est très complexe.

En fonction de la physiopathologie en cause de la toxidermie médicamenteuse, on distingue deux mécanismes responsables de cette

de la toxidermie médicamenteuse[19]

Mécanisme

pharmacologique

Non prévisible:

- Idiosyncrasise.

- Intolérance.

- Réactions anaphylacoide

13

Le terrain, l’environnement, la dose administrée du médicament sont des facteurs pouvant influencer les deux mécanismes sus-cités.

2-1 Mécanisme immuno allergique

2.1.1Les réactions immunologiques selon GELL et COOMB :

a. Réaction allergique de type humorale :

� Type I :

Réaction mediée par les Ig E. Elle est brutale due à la présence d’anticorps homocytotropres (Spécifique des cellules d'une espèce) encore appelés réagines. Ce type de réaction peut prendre un aspect variable allant du grand choc anaphylactique jusqu'à ses équivalents les plus mineurs comme l’urticaire en passant par tous les intermédiaires tels que l’œdème de Quincke ou la crise d’asthme [20].

L’Hypersensibilité immédiate est liée à [21] : � IgE � La dégranulation des mastocytes qui ont fixé les IgE préalablement à

l’interaction avec l’allergène � Cellules inflammatoires recrutées sur place par les substances

chimiotactiques résultant de cette dégranulation(figure4).

14

Figure4 : Mécanismes de l’hypersensibilité de typeI[22]

� Type II : réaction cytotoxique

Certains médicaments surtout leurs métabolites peuvent se fixer sur une membrane cellulaire. Le complexe ainsi formé étant immunogénétique, des anticorps sont susceptibles d’apparaître dans le sérum des malades traités. Lors de la réintroduction du médicament, la réaction haptène Ag-Ac en présence de complément conduira à la destruction de la cellule porteuse (exemple : purpura thrombopenique) [20].

� Ac IgG ou IgM dirigés contre un petit nombre d’Ag.

� Elle s’observe lorsqu’un anticorps se lie à un antigène cellulaire ou

tissulaire.

� Induit une phagocytose ou une lyse cellulaire par activation du

complément ou ADCC.

� L’hypersensibilité est la conséquence de la destruction de la cellule elle-

même(figure5).

Ces réactions interviennent à la suite d’alloimmunisations (alloantigènes) :

• Ag ABO et RH

• Ag d’histocompatibilité

• Ag de différenciation des lymphocytes

• Ag sériques [21]

15

Figure5: Mécanismes de l’hypersensibilité de typeII [23]

� Type III :

Réaction à complexes immuns circulants selon le phénomène d’Arthus : dépôt d’immuns complexes Ag-Ac dans les parois vasculaires par exemple dans la maladie sérique, les vascularites allergiques [20].

� Dépôt local ou généralisé de complexes immuns

� Elles sont provoquées par des IgG et IgM, en présence du complément et

des neutrophiles qui jouent un rôle essentiel dans le développement de la

réaction

� La réaction d ’Arthus (figure6) est un des exemples: réaction locale due à

un Ag extrinsèque [21].

16

Figure6 : Le phénomène d’Arthus [24]

b.Réaction allergique de type cellulaire retardé :

� Type IV :

Réaction à médiation lymphocytaire nécessitant un contact préalable avec l’allergène sensibilisant et une information de lymphocytes-T(figure7). La réaction inflammatoire étant déclenchée par la réintroduction de l’allergène par

17

exemple : eczéma de contact [20].

� Sont des réactions à médiation cellulaire induite par des lymphocytes T sensibilisés. sont par contre très courantes. Il n’y a pas d’intervention d’anticorps, mais des cellules sanguines (lymphocytes) au contact de l’antigène

� Infiltration d’un tissu par des lymphocytes T CD4+ auxiliaires de type Th1

et activation de macrophages, de lymphocytes T cytotoxiques (TCD8), de

cellules NK par les cytokines des lymphocytes Th1 ; cette activation abîme

l’organe infiltré.

� Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des

lymphocytes T auxiliaires activés. Si ce recrutement devient chronique :

formation d’un granulome (tuberculeux par ex) [21].

Figure7: Mécanismes de l’hypersensibilité de type IV [25]

18

• Exemple : les hypersensibilités retardées (HSR) aux héparines . Par rapport à des effets indésirables plus connus (risque hémorragique, thrombopénie induite par l’héparine [TIH], nécrose cutanée au point d’injection), les hypersensibilités retardées (HSR) aux héparines ont longtemps été sous-estimées alors qu’elles concerneraient 7,5% des patients traités d’après une mise au point récente.

L’HSR aux héparines se manifeste, 7 à 10 jours après l’injection, par des réactions aux points d’injections (prurit localisé, érythème voir eczéma), voire des effets généralisés dans 5 à 10% des cas. Les réactions graves sont exceptionnelles (exanthème maculo-papuleux, DRESS ou nécrolyse épidermique toxique). Les facteurs de risque sont le surpoids, le sexe féminin et une longue durée d’exposition[26].

Tableau récapitulatif des différentes réactions immunologiques [27]

19

2.1.2-Les délais de chaque type de réactions immunoallergiques :

Tableau II: Les délais des différents types de réactions immunoallergique [28]

2.2. Mécanisme non immunologique (pharmacologique) Elles peuvent être classées selon que leur mécanisme est prévisible (lié à l’action du médicament) ou imprévisible (non lié à l’action du médicament)(figure8)[19] Les réactions prévisibles : - en fonction de la dose - en rapport avec les effets pharmacologiques connus du médicament et surviennent chez les patients normaux. Les réactions imprévisibles : - non reliées à la dose

20

- sans rapport avec les effets pharmacologiques connus du médicament [29].

Figure8 : Les mécanismes pharmacologiques des réactions cutanées aux médicaments [19]

� Toxidermies prévisibles :

Elles sont prévisibles car dues à l’action pharmacologique du médicament. Leur survenue clinique peut être liée à plusieurs phénomènes différents :

� Le surdosage : il correspond à la présence dans le corps d’une quantité anormalement importante du médicament.

� La toxicité cumulative est due à l’exposition prolongée au médicament pris à doses normales (ex: phototoxicité de l’amiodarone).

� La toxicité retardée est un effet toxique, dose dépendante survenant plusieurs mois ou années après l’utilisation du médicament.

� Les effets secondaires sont des effets obligatoires liés à la prise de médicament à dose normale : alopécie des chimiothérapies, sécheresse buccale des antidépresseurs.

21

� Les effets annexes sont des effets secondaires facultatifs à titre d’exemple les candidoses buccales secondaires aux antibiotiques[19].

� Les interactions médicamenteuses: l’effet d’un médicament sur la pharmacodynamique (dépression cardiaque lors de l’utilisation concomitante du dilantin et de la lidocaïne) ou la pharmacocinétique (effet de l’épinéphrine, fréquemment associée à un anesthésique local afin de prolonger la durée de l’analgésie, et l’érythromycine qui augmente la concentration sanguine de la théophylline ou de l’astémizole)[29].

� Toxidermies imprévisibles : - Idiosyncrasie :

Une réaction anormale et inattendue à la suite de la prise d’un médicament. Cette réaction est différente de son action pharmacologique et peut ressembler à une réaction d’hypersensibilité, mais ne met pas en cause un mécanisme immunologique. L’exemple le plus courant est le déficit en glucose6-phosphate déshydrogénase qui favorise une hémolyse avec la prise de certains médicaments. - Intolérance:

Un effet pharmacologique survenant avec une dose très faible d’un médicament qui généralement ne produit cet effet qu’à plus forte dose (les acouphènes avec de petites doses d’acide acétylsalicylique). Cet effet défavorable peut être génétiquement déterminé[29].

-Réactions anaphylactoïdes : Les réactions anaphylactoïdes miment un mécanisme allergique de type I (anaphylaxie). Certains médicaments sont histamino-libérateurs par action directe sur les mastocytes en se fixant sur leurs ligands (opiacés, caféine, quinine).

22

D’autres médicaments sont capables d’activer directement le complément sans fabrication d’anticorps. Les fractions du complément activé (C3a, C5a) entraînent une dégranulation des mastocytes (exp : produits de contraste iodés)[19].

3. Epidémiologie

3.1 Epidémiologie Descriptive

Au Maroc, selon le rapport annuel 2005, le centre anti poison et de pharmacovigilance du Maroc a noté 2682 effets indésirables. La majorité de ces effets concernent des manifestations cutanées, suivies des manifestations gastro –intestinales puis neurologiques(tableau III) [4]. Tableau III : Les effets indésirables les plus notifiées au Maroc pour l’année 2005(Numéro de téléphone économique 0810 00 180) [4]

Effets Indésirables Effectifs % Cutanéo-allergique Gastro-intestinal Neurologique Général Hématologique Hépatique Cardio-vasculaire Psychiatrique Rénal Pulmonaire Immunoallergique Rhumatologique Oculaire Métabolique Endocrinien Gynécologique ORL Autres Total

723 476 450 396 243 159 127 45 38 37 30 30 21 15 11 7 7 4 2682

27 18 16.5 15 9 6 4.8 1.7 1.4 1.4 1.2 1.2 0.8 0.5 0.4 0.3 0.3 0.15 10

23

Au cours de l'année 2003, les notifications spontanées d'effets indésirables parvenant des services de dermatologie sont prédominées dans les régions où un CHU est installé depuis longtemps (Rabat-salé avec 17 cas et Casablanca avec 4 cas). Des séances de sensibilisation seraient utiles dans les autres régions [30]. L’incidence des toxidermies en Europe est élevée : 20% des notifications spontanées d’accidents médicamenteux, elles compliquent 2 à 3% des traitements hospitaliers et 5% des hospitalisations en dermatologie [2]. Elles s’observent chez 1 à 3 % des utilisateurs de nombreux médicaments d’usage courant. Plus de 90 % des toxidermies sont bénignes. Les formes qui mettent en jeu le pronostic vital sont très rares (1 cas pour 10 000 à 1 000 000 patients traités), trop rares pour être détectées lors des essais précédant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un nouveau médicament, c’est pour ça la gravité des manifestations cutanées médicamenteuse n’apparait qu’après la mise du médicament sur le marché. Ces toxidermies graves ou non connues doivent être notifiées aux instances de pharmacovigilance (obligation légale).

Les toxidermies les plus fréquentes sont les éruptions érythémateuses (ou exanthèmes maculopapuleux) (40 à 60 % des notifications de toxidermies) et les urticaires (20 à 30 % des notifications) [31].

3.2 Epidémiologie analytique

Les données d’épidémiologie analytique sont dans l’ensemble peu nombreuses. Elles représentent des facteurs liés au médicament et liés à l’hôte ,ces facteurs sont ceux liés à [32] :

24

a-la nature du médicament Pour être immunogène à l’état natif, une substance doit avoir un poids moléculaire suffisant (> 1 000 daltons), ce qui est le cas des sérums hétérologues et de certaines enzymes (chymopapaïne...) ou hormones (insuline...). La plupart des autres médicaments ont un poids moléculaire insuffisant et devront donc, pour induire une réponse immune spécifique, se comporter comme des haptènes et se coupler à une protéine porteuse(figure9 )(le plus souvent autologue, comme l’albumine plasmatique).

Figure 9 : Les bases moléculaires de la reconnaissance des médicaments [32]

b- La posologie du médicament et ses modalités d’administration

Ils influencent la fréquence des réactions. Ainsi, dans les cas d’allergie aux pénicillines ou à l’insuline, il est depuis longtemps rapporté que les administrations intermittentes et répétées sont plus sensibilisantes qu’un traitement interrompu. Le patient sensibilisé réagit alors à des doses minimes.

25

La voie parentérale est la plus immunogène, devant les voies locales (pommades, crèmes, collyres...), également très immunogènes du fait, probablement, de l’inflammation locale.

c-Sexe de l’hôte

La plupart des études démontrent que les femmes sont plus souvent atteintes que les hommes (65 %-70 % Versus 30 %-35 %)

d-Age de l’hôte Il est par ailleurs souvent rapporté que les enfants sont moins concernés par ce type de réactions que les adultes.

e-Atopie L'atopie signe la capacité d'un sujet à développer une allergie.

Les patients atopiques ne semblent pas prédisposés, mais leurs réactions pourraient être plus sévères. Cette notion est cependant régulièrement controversée et l’atopie pourrait jouer un rôle dans le cas de réactions à certains médicaments tels que la chymopapaïne.

f-Antécédents allergiques Dans le travail de Haddi et al, les auteurs ont démontré que le pourcentage de sujets porteurs d’immunoglobulines E spécifiquement dirigées contre les principaux aéro-allergènes, évalués globalement par la positivité du Phadiatop®, n’est pas plus élevé chez des sujets présentant un antécédent de réactions allergiques aux médicaments (17,6 %) que chez des sujets dénués d’antécédent (19,5 %)[32].

G- HLA

Pour de nombreux effets indésirables, il a été observé un lien avec certains phénotypes du complexe majeur d’histocompatibilité. Plusieurs observations de toxidermies familiales ont confirmé la ségrégation du risque avec les halotypes du complexe majeur

26

d’histocompatibilité. Ces constatations n’ont pas de conséquences pratiques mais témoignent de facteurs génétiques prédisposants. Une des explications de cette prédisposition réside dans le polymorphisme génétique des systèmes enzymatiques assurant le métabolisme et l’élimination des xénobiotiques. Ces éléments sont à rapprocher de la constatation d’une incidence accrue de toxidermie à fortes doses pour de nombreux médicaments. La littérature fait parfois état d’une concentration familiale de certains cas, et des halotypes HLA particuliers semblent impliqués dans les réactions retardées aux aminopénicillines et à la pyrazolone mais pas aux anti convulsivants.

H- Associations de médicaments :

Les toxidermies semblent plus fréquentes chez les sujets polymédicamentés. A l’évidence, plus un malade utilise de médicaments, plus le risque d’effets secondaires est important. Il est admis que l’association à l’allopurinol augmente le risque de réactions cutanées aux aminopénicillines, bien que cette donnée ait été remise en question. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont moins fréquemment impliqués dans l’étiologie du syndrome de Lyell en Allemagne qu’en France où ils sont très souvent prescrits en association avec l’aspirine.

i- pathologies lymphopathique

A la phase aigue de la mononucléose infectieuse les taux de réactions médicamenteuses aux pénicillines atteignent 90%, Après guérison de l’infection, le risque redevient le même que dans la population générale.

J- VIH Lorsque les malades atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (sida) sont traités par des sulfamides pour une pneumopathie à pneumocystis jeroveci, le taux d’accidents cutanés est beaucoup plus élevé (30à 60%) que chez les sujets traités par

27

les mêmes médicaments aux mêmes doses pour la même indication après un immunodéficit thérapeutique (transplantation…). Ce risque de toxidermie, initialement décrit avec les sulfamides antibactériens, est retrouvé avec de nombreux autres médicaments : Amoxicilline, produits de contraste iodés, antituberculeux et antirétroviraux en particulier l’abacavir et la névirapine. Il a été calculé que le risque de toxidermie était multiplié par 4 à 30 selon les médicaments au cours de l’infection par le VIH. L’infection par le VIH favorise donc les réactions médicamenteuses indépendamment de l’immuno déficit qu’elle induit. Dans la plupart des cas, il s’agit d’éruptions maculopapuleuses d’évolution bénigne, cédant habituellement en quelques jours et ne nécessitant pas obligatoirement l’interruption du traitement. Ces réactions maculopapuleuses aux sulfamides antibactériens au cours du SIDA semblent beaucoup moins fréquentes chez les sujets à peau noire, africains ou haïtiens. Outre ces éruptions maculopapuleuses transitoires, on observe également au cours du SIDA un nombre accru de toxidermies d’autres types : urticaire, anaphylaxie, syndromes de Stevens Johnson et de Lyell. Des toxidermies sont également observées avec une fréquence accrue chez les malades infectés par le VIH sans immuno déficit. Une réaction cutanée à un médicament peu d’ailleurs être révélatrice d’infection par le VIH[2].

4. Classifications

Plusieurs types de classification existent pour les toxidermies : selon le médicament, la sémiologie, la physiopathologie (réelle ou supposée).Ces classifications se recoupent , par exemple, plusieurs médicaments peuvent être à l’origine d’urticaire par des mécanismes physiopathologiques différents : non immunologiques (effet secondaire de la codéine, mécanisme anaphylactoide de l’iode) ou immunologiques (type 1 de la classification de

28

Gell et Coombs pour la penicilline,type3 pour le céfaclor).Dans sa pratique quotidienne le dermatologue utilisera plutôt la classification sémiologique (intérêts diagnostic et thérapeutique) et le pharmacologue la classification par médicament (intérêt de la pharmacovigilance). La classification physiopathologique par mécanisme n’est guère pratique, mais elle peut avoir un grand intérêt pour le dermatologue praticien dans le diagnostic des toxidermies. Elle impose de se poser la question : cette toxidermie est-elle d’origine immunologique (donc imprévisible), ou pharmacologique(le plus souvent prévisible et donc déjà connue et rapportée dans la littérature[33].

29

C-Lésions élémentaires dermatologiques

ERYTHEME: une rougeur localisée ou diffuse de la peau,

s’effaçant à la vitro pression

– Mécanisme: dilatation des vaisseaux dermiques

–3types : érythème généralisé, érythrodermie, érythème

localisé

-érythème généralisé= exanthème: 3 types (scarlatiniforme -

morbilliforme –roséoliforme)

• scarlatiniforme : érythème rouge vif, en grands

placards continus sans intervalles de peau saine (exp.

scarlatine, rubéole, toxidermie) .

• morbilliforme : érythème rouge étendu fait d’éléments

de petite taille (≤ 1 cm de diamètre) avec intervalles de peau

saine (Exp: rougeole, virale)

• roséoliforme : érythème fait de taches roses, mal

délimitées avec de larges intervalles de peau saine

(exp:syphilis secondaire) [37].

-Erythrodermie: érythème généralisé qui touche plus de 90%

de la SC Exp: psoriasis, eczéma, dermatite atopique,

toxidermie, lymphome cutanée

-Erythème localisé: exemples (érythème pudique-eczéma de

contact-lupus érythémateux-photosensibilisation-

dermatomyosite-érythème pigmenté fixe)[34].

Figure10 :Exanthème de type morbilliforme[35]

Figure 11 : Exanthème de type roséoliforme [35]

Figure12 : Exanthème de type scarlatiniforme [35]

30

• Macule: modification circonscrite de la peau sans

modification de son relief, diamètre de qq mm à 2-3 cm /

nappe si de grande taille, couleur variable à 4 types

(Erythème- Macule vasculaire- Macule purpurique-

dyschromie)[34].

Figure13 : macule [35]

• Papule: lésion circonscrite en relief de la peau,

diamètre de quelque mm à 2-3 cm, couleur variable.

– Une papule ou une macule peut être érythémateuse,

érythémato- squameuse, purpurique, ou pigmentée.

–La plaque peut résulter de la confluence de petites papules

[34].

Figure 14 : papule [35]

• Purpura: érythème qui ne disparaît pas à la

vitropression.

– Mécanisme : extravasation de GR

• maculeux : fragilité capillaire ou anomalie de

l’hémostase

• papuleux : vasculite[34].

Figure 15 : purpura [35]

31

• Hyper / hypopigmentation: variation du pigment mélanique.

Figure16 : pigmentation [35]

• Ulcération : perte de substance intéressant le derme profond laissant une cicatrice lors de la réparation tissulaire[34].

• Vésicule (< 3 mm) / Bulle (> 3 mm) : collection

liquidienne superficielle

intra épidermique ou sous-épidermique / fragilité cutanée .

signe de Nikolski: apparition d’un décollement épidermique

par frottement en zone saine[34].

Figure17 : ulcération [35]

Figure18 : vésicule [35]

• Nodule : élevure palpable (sous-cutanée), assez bien délimitée et de taille variable[34].

Figure19 : nodule [35]

32

• Squames (desquamation) : traduisent une augmentation de l’épaisseur de la couche cornée (histologie : hyperkératose)[34].

Figure 20 : squames [35]

• Erosion : perte de substance plus superficielle intéressant l’épiderme ou le derme superficiel, guérison sans cicatrice[34]

33

D-Les formes cliniques de la toxidermie medicamenteuse : Cliniquement, il existe diverses formes de la toxidermie médicamenteuse qui diffèrent par leurs aspects cliniques et leurs gravités. Cependant, il n’existe pas une forme spécifique pour chaque médicament, mais plutôt spécifique pour un mécanisme physiopathologique [2].

1. Les formes benignes 1-1prurit

Figure21 : prurit [36]

Le prurit(figure21) est un signe fonctionnel et se définit comme « une sensation qui provoque le besoin de se gratter ». Il peut être localisé ou généralisé. Il existe un prurit physiologique. Ce prurit est discret, inconscient, n’entraînant pas de désagrément. Il est particulièrement important le soir et/ou quand le malade se dévêt. Chaque individu se gratte de nombreuses fois dans une journée sans que cela entraîne de désagrément. Le prurit devient pathologique lorsqu’il induit des lésions de grattage ou lorsqu’il incite à consulter[37].

34

� Physiopathologie

L’histamine est loin d’être le seul médiateur impliqué dans le prurit, même s’il s’agit du médiateur le mieux connu. Elle peut même ne pas intervenir du tout dans certains prurits. Ceci explique pourquoi les anti-histaminiques ne sont pas toujours efficaces.L’existence de terminaisons nerveuses qui sont des récepteurs spécifiques du prurit n’est plus discutée : il s’agit des pruricepteurs. Ces derniers, localisés sur les fibres de type C, sont de 3 types :des récepteurs à l’histamine,des récepteurs PAR- 2(protein activated receptors), activés par des enzymes telles que la tryptase,des récepteurs du GRP(gastrin-releasing peptide). L’information est relayée des voies spécifiques du prurit dans la moelle épinière, puis conduite jusqu’au thalamus et enfin à des zones cérébrales sensorielles (temporales), émotionnelles et motrices. Cette activation de zones motrices montre bien que le prurit est indissociable du besoin de se gratter.Le prurit trouve donc en général son origine dans la peau,mais il peut aussi naître au niveau d’autres organes. C’est pourquoi on parle de :

• prurit pruriceptif, lié à maladies cutanéo-muqueuses (cas habituel), • prurit neurogène, lié à des substances agissant sur le système

nerveux (prurit urémique ou cholestatique), • prurit neuropathique, lié à des maladies du système nerveux, • prurit psychogène[36].

� Cliniquement

Le diagnostic de prurit est clinique et repose sur l’interrogatoire. Il peut être conforté par l’existence de lésions cutanées non spécifiques consécutives au grattage : – excoriations et stries linéaires, voire ulcérations ; – prurigo : papulo-vésicules, papules excoriées ou croûteuses, nodules ;

35

– lichénification : peau épaissie, grisâtre, recouverte de fines squames dessinant un quadrillage – surinfection : impétigo, pyodermite[36].

� Diagnostic différentiel

Autres sensations cutanées à type de cuisson ou de douleur qui ne sont pas associées à des lésions de grattage (dysesthésies, paresthésies) [36].

� Médicaments inducteurs

Un prurit peut être induit par la prise d’un médicament pour des raisons pharmacologiques (opiacés...) ou par le biais d’une cholestase. D’autres médicaments sont responsables de prurit par un mécanisme « allergique »[36].

1-2 psoriasis

Figure22 :psoriasis[39]

Le psoriasis(figure22) est une dermatose érythémato-squameuse de cause inconnue, d’évolution chronique, qui atteint environ 2 % de la population[38].


Le psoriasis est caractérisé par un trouble de l’homéostasie épidermique (hyperprolifération et troubles de la différenciation kératinocytaire), ainsi que par des phénomènes inflammatoires dermoépidermiques complexes[38].

36

� Cliniquement

Il s’agit d’une tache érythémato-squameuse bien limitée, arrondie, ovalaire ou polycyclique . La couche squameuse superficielle blanchâtre peut être très épaisse ou au contraire partiellement décapée par le traitement laissant apparaître l’érythème sous-jacent. Le plus souvent, ces éléments sont multiples et symétriques, parfois diffus. La taille des lésions est variable : psoriasis en points, en gouttes, nummulaires (éléments arrondis de 1 à plusieurs centimètres de diamètre), ou en plaques. Les localisations habituelles, très caractéristiques de l’affection, sont surtout les zones exposées aux frottements : coudes (et bord cubital de l’avant-bras), genoux, région lombo-sacrée, cuir chevelu, ongles[38].

� Examen histologique

Le diagnostic est avant tout clinique. L’examen anatomopathologique est rarement utile. Lorsqu’il est réalisé, il montre une hyperkératose avec parakératose et une acanthose de l’épiderme liée à une prolifération excessive des kératinocytes. En outre, l’épiderme est le siège de microabcès à polynucléaires .Dans le derme existe un infiltrat à lymphocytes T-CD4 et un grand développement capillaire avec allongement des papilles dermiques(figure23)[38].

figure23 : coupe histologique de psoriasis [40]

37


Pityriasis rosé de Gibert : Il associe des taches rosées finement squameuses et des médaillons de plus grande surface, arrondis ou ovalaires dont le centre plus clair paraît en voie de guérison. L’éruption reste presque toujours limitée au tronc et à la racine des membres. L’évolution spontanée vers la guérison en 6 à 8 semaines permet de trancher les cas litigieux. Dermatite séborrhéique : Habituellement localisée au visage (plis nasogéniens), au cuir chevelu et à la région médiothoracique, elle est de diagnostic plus délicat. La présence de lésions psoriasiques à distance aide au diagnostic. Dermatite atopique : Elle est bien différente dans sa topographie (visage et plis), ses associations (rhinite allergique, asthme) et ses examens biologiques (augmentation des IgE) [38].

� médicaments inducteurs Antihypertenseurs: bêta-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et inhibiteurs des canaux calciques, lithium (un antidépresseur) [41].

38

1.3 Erythèmes maculopapuleux :

Figure24 : Erythème maculopapuleux [42]

Ces éruptions sont considérées parmi Les toxidermies les plus fréquents.

Elles surviennent en général 5 à 15 jours après le début du traitement inducteur mais des délais plus courts ou plus longs sont possibles. En cas de réintroduction, le délai est court : 2 à 3 jours après la 1ère prise médicamenteuse, voire quelques heures[43]. Elles débutent souvent aux coudes, aux genoux et au tronc, et s’étendent progressivement à la majeure partie du corps en 3 à 5j, elles peuvent être accentués dans les grands plis[2]. L’éruption disparaît sans séquelles en 2 à 10 jours[43].

� Physiopathologie :

Le mécanisme des EMP correspond à une manifestation d’hypersensibilité retardée à médiation cellulaire due à l'activation dans la peau de lymphocytes T spécifique d'haptène médicamenteux [19]. Il existe une activation des kératinocytes basaux qui expriment des molécules d’adhésion à leur surface tel HLADR et les ICAM1, ainsi que celle des cellules endothéliales qui expriment à leur tour des molécules d’adhésions à savoir les ELAM1et les ICAM1+, ces derniers vont entraîner un recrutement des polynucléaires neutrophiles et des lymphocytes T périvasculaires qui sont constituées principalement de CD4 + (avec 30 % de

39

CD8+), ceci est associé à une production importante de l’interleukine 5 (IL-5) [44-45]. Même si les lymphocytes CD4 + sont les plus nombreux, il est possible que les lymphocytes CD8 + soient les plus importants de point de vue physiopathologique, ces derniers produisent de l’interleukine 2 et de l’interféron γ qui amplifient la cytotoxicité cellulaire [45- 46] .

� Cliniquement

En faveur du diagnostic : polymorphisme des lésions associant chez un même malade [31] :

� de taches érythémateuses (macules) de petite taille (quelques mm de diamètre), isolées (morbilliformes) a certains endroits;

� nappes scarlatiniformes diffuses rouge vif, légèrement granités à la palpation, sans intervalle de peau saine, chauds ou cuisants[47].

� de taches légèrement infiltrées (papules) ou plaques œdémateuses avec parfois une disposition arciforme ;

� purpura pétéchial sur les jambes ; � prurit fréquent, parfois sévère ; � fièvre modère ou absente : l’absence ou la discrétion de la fièvre sont

en faveur d’une toxidermie plutôt que d’une éruption virale ou toxinique (à streptocoques, staphylocoques).

� absence d’énanthème : taches rouges que l'on observe sur les muqueuses (mais des lésions érythémateuses parfois squameuses ou fissures peuvent toucher le versant semi-muqueux des lèvres [chéilite] ou le scrotum).

� Critères de gravités :

Certains signes cliniques de gravité sont à rechercher systématiquement :

• Fièvre élevée à 40°C, sévérité des signes fonctionnels (prurit, brûlure), œdème du visage, et altération de l’état général

• Atteinte cutanée de plus de 60 % de la surface cutanée

40

• Atteinte des muqueuses et décollement cutané (signe de Nikolsky positif)

• polydénopathie

• Eosinophilie > 500 éléments/ mm3

• purpura ou nécrose

• atteinte polysystémique (bronchopulmonaire, rénale…)

Même si ces évènements sont rares, le risque reste présent et imprévisible, Il faudra craindre l’évolution vers une forme grave de toxidermie (syndromes de Lyell ou de Stevens-Johnson, érythrodermie, et syndrome d’hypersensibilité) qui mettent en jeu le pronostic vital, donc l’apparition de l’un ou l’autre de ces marqueurs de gravité impose l’arrêt du/des médicament(s) suspect(s) et une hospitalisation[2][43].

� Examen histologique :

Peu spécifique n’aidant pas au diagnostic : infiltrat lymphohistiocytaire péri vasculaire, avec parfois extravasation des globules rouges. Une vacuolisation de la membrane basale, une nécrose kératinocytaire, une exocytose lymphocytaire sont en faveur du diagnostic [48].

Figure25 : Coupe histologique dans le cadre d’un exanthème érythémato papuleux (HES× 100) [49].

41

� Diagnostic différentiel :

+ Les exanthèmes viraux :

Les virus responsables d’éruptions maculo-papuleuses sont très nombreux (Parvovirus B19, échovirus, cytomégalovirus, Epstein-Barr virus, entérovirus…). On peut retrouver la notion de contage à l’inverse des exanthèmes maculopapuleux médicamenteux, le prurit est en général absent, il y a souvent un énanthème, les lésions cutanées sont plus monomorphes, la fièvre plus élevée[43]. Dans la majorité des cas, les exanthèmes fébriles de l’enfant sont liés à une infection, avant tout virale[50].

Figure 26 : La différence entre exanthème médicamenteux et infectieux[51]

+ Les exanthèmes toxiniques

Ils sont dûs à la libération de toxines streptococciques ou staphylococciques à partir d’un foyer infectieux. Ils sont surtout scarlatiniformes, avec un aspect granité de la peau au toucher. La desquamation secondaire est importante surtout aux extrémités[43].

� Principaux médicaments responsables :

Tous les médicaments peuvent causer de telles éruptions mais les plus fréquemment incriminés sont : les antibiotiques (B-lactamines, sulfamides,

42

aminosides), les anti-inflammatoires, les barbituriques, les INNT (névirapine, efavirenz, de lavirdine), la carbamazepine, l’allopurinol, les sels d’or (et autres traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde), les produits de contraste iodés et le captopril[2].

1.4Urticaire :

Figure 27 : Urticaire superficielle [52]

Figure 28 : Urticaire profonde (angioœdème) [53]

Dans les urticaires médicamenteuses d’origine allergique, les lésions apparaissent dans les minutes ou les heures qui suivent la prise du médicament (figure27). Cela signe le plus souvent une sensibilisation

43

préalable et contre-indique formellement l’emploi ultérieur sans précaution du même médicament (risque d’anaphylaxie) [31].

Dans les urticaires non allergiques (angioœdème aux IEC), les lésions peuvent apparaître après plusieurs jours, voire plusieurs semaines de traitement [54]. Des signes précurseurs peuvent apparaître : vertige, faiblesse, sensation de picotement, prurit et toux puis apparaissent une urticaire, un œdème angio- neurotique, un bronchospasme, un choc vasomoteur et une détresse respiratoire [2]. Elle peut être soit [55]

� Superficielle � Profonde (Angio-œdème = œdème de Quincke) avec ou sans choc

anaphylactique (Choc anaphylactique : est un tableau dramatique qui se développe quelques minutes ou quelques heures et met en jeu le pronostic vital du patient[2])

� Chronique : Par définition, l’urticaire est dite chronique (poussées quotidiennes) ou récidivante (intervalle libre plus ou moins long entre chaque poussée) si elle évolue depuis plus de 6 semaines [54].


Mécanismes variés et parfois associés :

� Urticaire superficielle

� Allergie à médiation IgE de type I

Elle est du à des IgE spécifiques (réaction de type I selon la classification de Gell et Coombs) : après la phase de sensibilisation ,il y aura une production d’IgE spécifique de l’allergène qui vont se fixer sur leurs récepteurs de forte

44

affinité (FcεRI), qui se trouvent à la surface des mastocytes, ceci va entraîner un pontage de l’haptène sur deux molécules d’IgE et une agrégation des récepteurs et donc une activation des voies de signalisation intracellulaire et par conséquence une dégranulation des mastocytes . La dégranulation des mastocytes aboutit d’abord à une dégranulation avec relargage de médiateurs préformés (histamine en quelques minutes), ce qui va entraîner un recrutement de plasma dans le derme, puis à une synthèse en 3 à 6 heures de leucotriènes et prostaglandines (Propriétés inflammatoires locales) et enfin à une synthèse de cytokines et chimiokines en 12 à 24 heures qui abouti au recrutement de leucocytes du sang dans le derme.

� Allergie de type II avec complexes immuns circulants (CIC)

2ème mécanisme immunologique avec formation d’un CIC par l’interaction d’un anticorps IgG ou IgM et d’un épitope antigénique, qui peut interagir avec les récepteurs pour le fragment des IgG ou ceux pour les fractions du complément (à la surface du mastocyte), ce qui va entraîner une activation des mastocytes[55-56].

� L’angio-oedème (ou œdème de Quincke)

Les deux mécanismes possibles sont : • une réaction IgE-dépendante, spécifique et comportant un risque élevé de récidive au même médicament ou à des produits de formule chimique très proche (ex : pénicillines et β lactamines) ; • une activation pharmacologique des médiateurs de l’inflammation : réaction anaphylactoïde, qui risque de récidiver avec l’ensemble des produits de même effet pharmacologique, même s’ils ont des formules

45

chimiques différentes (ex : réactions aux produits de contraste iodés hyperosmolaires, angioedème aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine). Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes imposent un traitement en urgence[31].

Tableau IV : Les causes des angioedèmes [57]

46

� Urticaire chronique

Figure 29 : L’hypothèse physiologique de l’urticaire chronique [58]

� Cliniquement

� Urticaire superficielle :

C’est une éruption monomorphe, aiguë, faite de papules à peine érythémateuses à la limite de la couleur de la peau normale ou rose orangé en « peau d’orange », oedémateuses plus ou moins confluentes en plaques, à contours géographiques, mobiles et fugaces, prurigineuses, à surface lisse et élastique, de taille, de nombre et de topographie très variables.

� L’angio-œdème (ou œdème de Quincke)

L’oedème de Quincke est un oedème de l’hypoderme et du derme donnant une sensation de tension et de cuisson. La peau est de couleur normale ou blanche , l’œdème est non prurigineuse mais plus douloureux , siégeant préférentiellement à la face (lèvres, paupières, langue, pharynx, larynx), aux régions génitales et aux régions palmoplantaires, peut être isolé ou associé à une urticaire superficielle.

47

Tous les territoires cutanés peuvent être atteints ainsi que les muqueuses. Le pronostic vital peut être mis en jeu en cas d’association à un angio-oedème oropharyngé ou à un choc anaphylactique[43][59].

� Diagnostics différentiels:

� Urticaire superficielle

• Papular urticaria: éruption urticariforme aux poils urticants des chenilles processionnaires

• Infections: varicelle, exanthème maculo-papuleux d’origine virale : coalescence des lésions, présence d’énanthème

• Erythème polymorphe: aspect en « cocarde », atteinte symétrique des extrémités

• Erythème annulaire centrifuge: aspect plutôt maculeux avec présence d’un anneau complet

• Pemphigoïde gestationis et la pemphigoide bulleuses: femme, sujet âgée, apparition de lésions vésiculobulleuse

• Erythème annulaire centrifuge : anneau complet, et il est plutôt maculaire.

• Mucinose folliculaire ortiée: papules folliculaires, parfois kératosique, de couleur rose ou jaunâtre et le caractère fixe des lésions.

• Lucite estivale bénigne ou polymorphe: lésions papulo-vésiculeuses, photo exposées, de survenue saisonnière[59].

� L’angio-œdème (ou œdème de Quincke)

• Zona: éruption métamérique, syndrome infectieux, adénopathies axillaires

• Herpès: vésicules regroupées en bouquet, sensation de picotement

48

• Charbon: papule évolue vers une vésicule prurigineuse, rapidement excoriée, aboutissant en quelques heures à une érosion jaunâtre et sèche qui noircit: escarre noirâtre, souvent on a un œdème sans escarre.

• Eczéma de contact: placard suintant prurigineux

• Staphylococcie de la face à Staphylococcus aureus

• Syndrome de la veine cave supérieure: cyanose, circulation veineuse collatérale

• Érysipèle: signes infectieux, la fixité et le caractère inflammatoire du placard érythémateux

• Dermatomyosite, lupus: éruption photo distribuée, érythémateuse congestive

• Syndrome de Melkersson Rosenthal: macro chéilite, langue scrotale paralysie faciale.


Parmi les médicaments qui peuvent être responsables de l’urticaire et qui méritent une attention particulière sont : les pénicillines et les enzymes de conversion [2] et moins de 10 % des urticaires aiguës ont une cause médicamenteuse [31].

49

� Tableau récapitulatif de l’urticaire [60]

50

1-5-Réaction de photosensibilité :

Figure 30 : Phototoxicité due à la prise des tiazides [61]

Figure31 :Photoallergie [62]

La photosensibilisation résulte d’une interaction entre une substance présente dans la peau et un rayonnement de longueur d’onde efficace. Les molécules photosensibilisantes peuvent être endogènes (porphyrines) ou exogène lorsqu’elle arrive au niveau cutanée par voie générale (médicaments) ou après application locale (plantes, cosmétiques, topiques). La photosensibilisation se traduit par deux types de réactions différentes : la photoallergie et la phototoxicité [63]. Elle est facilement reconnue sur : • l’anamnèse (survenue dans les heures qui suivent une exposition solaire)

51

• la localisation des lésions aux zones découvertes [31].

� La photo toxicité:

C’est la réaction la plus fréquente, elle survient en général chez tous les individus, sans prédisposition particulière, quelques minutes à quelques heures après l’exposition. Elle se traduit par une exagération de la réponse cutanée au soleil, l’aspect est celui d’un érythème actinique : érythème intense, douloureux, parfois bulleux, limité aux zones photo-exposées. A l’arrêt de l’exposition, l’érythème(figure30) disparait en huit à dix jours avec parfois une légère desquamation et une pigmentation durable. Il faut noter que même si à priori tout individu peut présenter des réactions de phototoxicité, des facteurs individuels et environnementaux peuvent modifier la réaction : la quantité de substance présente dans la peau varie en fonction de la voie d’administration et la quantité de radiation atteignant la peau est fonction de la pigmentation de l’individu et de l’épaisseur de la couche cornée [63]. � La photo-allergie:

Aussi appelée réaction photo-immunologique, la photoallergie est une réaction immunologique qui ne survient que chez certains sujets prédisposés et nécessite une sensibilisation préalable. Elle est indépendante de la dose de substance photosensibilisante et des concentrations faibles suffisent à provoquer une réaction. Elle se traduit par un eczéma aigu avec un prurit principalement au niveau des zones cutanées exposées mais pouvant s’étendre aussi aux zones couvertes(figure31). A l’arrêt de l’exposition, la guérison est plus lente et peut prendre jusqu’à deux à trois semaines [63].

52



Les réactions photo toxiques sont fréquentes, survenant chez tous les individus sans prédisposition particulière à condition que la peau subisse une exposition solaire (dose suffisante et longueur d’onde efficace) et qu’elle contienne une substance chimique(figure32) douée de pouvoir photo toxique(chromophore) à des concentrations relativement élevées[64-65].

Peau( humide)

Figure 32 : La physiopathologie de la phototoxicité [66]

Energie lumineuse onde360nm,UVA

Bergaptene, coumarinique

Augmentation de l’absorption des rayonnements et de l’énergie

Altérations cellulaires par action sur les acides ribo-et désoxyribonucléiques

Lesions phototoxiqueue

53

� La photoallergie

Les réactions photo allergiques ne surviennent que chez les individus préalablement sensibilisés, les rayons ultraviolets A (UVA) mais parfois les UVB convertissent la drogue (topique, médicament par voie systémique) en un composé immunologiquement actif ou haptène. Son mécanisme immunologique fait intervenir tout équipement cellulaire et des mécanismes d’hypersensibilité retardée avec lymphocytes thymodépendants sécréteurs de lymphokines.

� 1er mécanisme : l’absorption des radiations ultraviolettes par la drogue conduit

à la formation de photoproduits stables. L’un de ces photoproduits sert

d’haptène et peut se lier à une protéine tissulaire ce qui le rend antigénique

� 2ème mécanisme: la drogue après absorption lumineuse passe dans un état

excité instable. Lorsque la molécule retourne à son état fondamental, de

l’énergie est libérée facilitant sa conjugaison avec une protéine porteuse ; un

antigène complet est ainsi formé, capable d’induire la réaction

immunologique[64-65].

� Cliniquement


Quelques heures après l’exposition apparaissent un érythème, un œdème, des bulles tendues des mains ou des jambes (« pseudo-porphyrie »), et un décollement distal douloureux de la tablette des ongles (onycholyse). Évoluant les jours suivants vers la desquamation et la pigmentation. La réaction persiste si l’irradiation et la prise médicamenteuse persistent, dépendant à la fois des doses de médicament et des doses d’UVA[31].

� La photoallergie:

L’éruption peut être érythémateuse, œdémateuse, eczématiforme.

54

Lésions d’eczéma débutant aux zones exposées mais pouvant s’étendre aux zones couvertes parfois déclenchées par des expositions solaires minimes. Exceptionnellement, ces réactions photoallergiques peuvent persister malgré l’arrêt du médicament inducteur (photosensibilité persistante). Des photopatch–tests permettent de confirmer le diagnostic si nécessaire[31].


- photosensibilités « endogènes » : métaboliques (porphyries), lupus érythémateux, idiopathiques (« allergies solaires »)

-photosensibilités de contact (plantes, parfums, topiques médicamenteux...). L’absence d’antécédent de réaction de photosensibilité est un argument de poids pour une cause « exogène », médicamenteuse ou de contact[31].


� La phototoxicité :

Principaux médicaments systémiques inducteurs:

• L’amiodarone

• Les anti-inflammatoires non stéroïdiens

• L’hématoporphyrines

• Les phénothiazines

• Le psoralène

• Les quinolones

• Les tétracyclines

• Les thiazidiques[67].

� La photoallergie :

Principaux médicaments systémiques inducteurs:

• Les anti-inflammatoires non stéroïdiens

55

• L’imipramine et autres antidépresseurs,

• Les phénothiazines

• Les sulfamides

• Les thiazidiques[67].

� Tableau récapitulatif des formes de photosensibilité [68]

56

1.6 Erythème pigmenté fixe :

Figure 33 :Les érythèmes pigmentés fixes[69]

C’est la seule dermatose d’origine exclusivement médicamenteuse. Apparue dans les heures (< 48h) suivant la prise du médicament inducteur[31]. Elle débute de manière brutale par un prurit, et des brûlures localisées(figure33), puis apparaisse rapidement une ou quelques plaques [2].


L’EPF est dû à une réaction localisée de cytotoxicité de lymphocyte T CD8+, entraînant une activation et une souffrance des kératinocytes qui expriment l’intercellular adhesion molecule (ICAM) 1 (CD54). Cette activation des cellules T est prolongée mais demeure localisée. L’absence de généralisation des lésions pourrait être due à une régulation immunitaire assurée par les lymphocytes T exprimant le CD4+. Les cytokines libérées par les kératinocytes activés entrainent un phénomène d’amplification autocrine des kératinocytes voisins et une stimulation (antigène-indépendante) des lymphocytes cytotoxiques[70].

57

� Cliniquement

Il s’agit de (1 a 10) plaques arrondies d’assez grandes tailles (1à10cm de diamètre), inflammatoires, érythémato-violacées ou brunes œdémateuses, et prurigineuses, souvent douloureuses et infiltrées et parfois vésiculeuses ou bulleuses [2]. L’évolution : Les lésions inflammatoires disparaissent en quelques jours en laissant des taches (éruption récurrente) pigmentées, brunes ou ardoisees. En cas de réintroduction du médicament inducteur : les récurrences se font aux mêmes endroits, mais d’autres zones peuvent être touchées [31]. Les formes graves sont exceptionnelles et correspondent à l’érythème pigmenté fixe bulleux généralisé. Il n’y a pas ou peu de signes systémiques. Les topographies préférentielles sont les régions péri-orificielles du visage (lèvres), les régions génitales et périnéales, mais l’atteinte muqueuse est rarement plurifocale [43].


L’histologie cutanée montre à la phase aiguë une vacuolisation des cellules basales, avec parfois une nécrose kératinocytaire ; une bulle sous épidermique peut se produire avec œdème dermique et infiltrat lymphocytaire périvasculaire et vasodilatation [2].

58

Figure 34 :Érythème pigmenté fixe, caractérisé par un infiltrat lichénoïde, associé à un oedème du derme papillaire et à de nombreux mélanophages dermiques (HES, x 100) [49].

� Diagnostics différentiels:

– Morphée inflammatoire : centre induré, sclérosée ou atrophique

– Granulome annulaire: grosses papules fermes bien délimitées regroupées en anneau, dos des mains et faces dorsales et latérales des doigts. – Dermatophytose : plaques prurigineuses à bordures circinées et un centre qui tend vers la cicatrisation – Erythème chronique migrant : macule érythémateuse à croissance annulaire et centrifuge – Réaction persistance après piqûre d’insecte : plaque centrée par point noir de piqûre[71].

� Médicaments inducteurs :

Parmi les médicaments les plus souvent incriminés sont :

– Tétracyclines Sulfamides et disulone, (les antibiotiques).

- les anti infectieux.

– Barbituriques

– Carbamazépine

– Paracétamol

– Phénacétine

– les pyrazolés[67]

59

2. Les formes graves

2-1 Erythrodermie

Figure 35 : Erythrodermie [35]

L’érythrodermie est un syndrome rare qui nécessite le plus souvent une hospitalisation dans un service spécialisé.

L’érythrodermie d’origine médicamenteuse apparaît au minimum 1 semaine après l’introduction du médicament. Le calcul des critères d’imputabilité intrinsèque et extrinsèque permet de trancher parmi l’ensemble des médicaments potentiellement responsables du tableau clinique. Lorsque le diagnostic est posé, le médecin doit rapidement stopper le médicament suspect et faire une déclaration à la pharmacovigilance[72].

� Cliniquement

Il s’agit d’un érythème confluant(figure35) associé à une desquamation touchant l’ensemble des téguments (plus de 90 % de la surface corporelle) et d’évolution prolongée (plusieurs semaines). Elle peut s’accompagner d’un prurit féroce et d’un œdème important avec sensation de tiraillement cutané. L’atteinte des muqueuses est possible sous forme d’une chéilite, d’une conjonctivite ou d’une stomatite et des viscères (hépatite), accompagnée de fièvre et caractérisée biologiquement par une hyperéosinophilie et un syndrome mononucléosique. L’éruption initiale est le plus souvent maculo-papuleuse, et peut évoluer vers une érythrodermie.

60

Le DRESS survient 2 à 6 semaines après l’introduction du médicament responsable. L’évolution est le plus souvent favorable avec un traitement symptomatique et l’arrêt précoce du médicament responsable. Une érythrodermie de cause médicamenteuse s’intègre,le plus souvent, dans le tableau du syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS(drug rash with hyper eosinophilia and systemic symptoms)[72].

� Examen histologique On considère classiquement que l’aspect histopathologique des érythrodermies n’est pas spécifique. Cependant il existe très peu de séries dans la littérature détaillant les caractéristiques morphologiques histopathologiques des érythrodermies[73].


Les médicaments les plus souvent incriminés sont les sels d’or, les sulfamides antibactériens, les anticomitiaux, l’allopurinol, les β-lactamines[72].

61

2-2-Purpura vasculaire

Figure 36: La purpura vasculaire[74]

Le délai de survenue des lésions est de 7 à 21 jours en cas de première prise et de moins de 3 jours si c’est une ré-administration. Un purpura est la traduction clinique de l’extravasation des globules rouges en dehors des vaisseaux sanguins(figure36). A la différence de l’érythème, il ne s’efface pas à la vitropression. Le purpura vasculaire d’origine médicamenteuse n’a pas de caractéristique propre [43].


Leur mécanisme correspond à une réaction de type III de la classification de Gell et Coombs, par dépôts de complexes immuns circulants (CIC) dans les petits aisseaux cutanés. Il résulte de l’activation du complément, de la libération de substances vaso-actives, du passage des CIC, de l’attraction des polynucléaires vers les espaces périvasculaires et de la libération de protéases détruisant les vaisseaux.

62

La présence des CIC dans les petits vaisseaux cutanés dépend de leur solubilité et de l’activation des molécules d’adhésion (ELAM-1 dont l’expression augmente par L’IL1) et des substances vasoactives. En faible excès d’antigène les CIC sont solubles déterminant une vasculite leucocytoclasique ou une maladie sérique, alors qu’en fort excès d’anticorps ils sont peu solubles déterminant un phénomène d’Arthus(nécrose tissulaire localisée) [75-76].

� Cliniquement

Les lésions cutanées sous forme de pétéchies, infiltrées, palpables et purpuriques, pouvant évoluer vers la nécrose ou des bulles, prédominant sur les membres, avec l’abscence de syndrome hémorragiques[2]. Le purpura peut être : – pétéchial : éléments punctiformes et lenticulaires (aspect le plus classique) – ecchymotique : larges nappes bleu-violacé ; – en vibices : traînées linéaires (plus rarement)[77]. Des signes systémiques d’accompagnement peuvent être présents (avec fièvre, malaise, céphalées, arthralgies, myalgies, dyspnée, douleurs abdominales, neuropathie périphérique), de même qu’une atteinte rénale ou hépatique [43].


L’histologie cutanée montre une vascularite leucocytoclasique et\ ou nécrosante, parfois une vasculite lymphocytaire[2].


Le diagnostic différentiel se fait avec les autres causes de vasculite leucocytoclasique (infectieuse, cancéreuse, auto-immune notamment). Au

63

sein de celles-ci, les causes médicamenteuses sont rares (10% des vascularites)[43].


Les principaux médicaments imputés sont l’allopurinol, la cimétidine, le furosémide, l’iode, les hydantoines, les pénicillines, la phénylbutazone, les sulfamides, et le propylthiouracile[2].

2.3Pustulose exanthématique aigue généralisé (PAGE):

Figure37 : Une pustulose exanthématique aigue généralisé [78]

Le délai entre l’administration du médicament et l’installation de la pustulose est le plus souvent de moins de 2 jours, voire quelques heures, correspondant vraisemblablement à une sensibilisation préalable volontiers par topique ; plus rarement le délai est de 2 à 3 semaines correspondant probablement à une première exposition [2]. La résolution est spontanée et rapide, en moins de 15 jours, suivie d’une desquamation [43].


Il s’agit d’une réaction immunologique retardée, mettant en jeu l’immunité cellulaire [19].

64

Les cellules T circulantes stimulées par le médicament responsable produisent de l’IL5 et de l’IL8. La production de ce dernier par les cellules T CD4+ spécifiques et par les kératinocytes est probablement en cause dans l’afflux secondaire des PNN dans la peau des patients atteints de PEAG [79-81].

� Cliniquement :

Le début est caractérisée par la survenue brutale et habituellement simultanée d’une fièvre élevée, d’un érythème en nappe scarlatiniforme(figure37) , qui se couvre en quelque heures de très nombreuses micropustules non folliculaires superficielles laiteuses de petite taille (0.3 à 0.5mm de diamètre) ,parfois associée à : un purpura, des vésicules, des bulles, un oedème de la face et des mains, des cocardes atypiques. Une atteinte muqueuse dans 20% des cas (surtout buccale) [43]. Une altération de l’état général, ainsi qu’une hyperleucocytose franche est quasi constante, lié à une hyperpolynucléose neutrophile. Débutant au visage (tronc) ou dans les grands plis, les lésions s’étendent en quelques jours. La fièvre et les pustules durent de 7 à 10 jours suivies d’une desquamation [2].


L’examen histologique cutané montre l’accumulation de polynucléaires neutrophiles dans la partie superficielle de l’épiderme, réalisant des pustules sous-cornées [31] accompagnées d’un œdème dermique, d’une vascularite, d’un infiltrat éosinophile périvasculaire ou d’un foyer de nécrose kératinocytaire [2].

65

Figure 38 : Pustule multiloculaire sous-cornée dans le cadre d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (HES, × 50) [49]

� Diagnostic différentiel:

� Le psoriasis pustuleux : c’est le principal diagnostic différentiel. Une variante éruptive rare de psoriasis pustuleux se distingue de la PEAG

par :

• un début moins brutal

• lésions cutanées moins polymorphes

• une évolution plus prolongée ;

• des aspects un peu différents à la biopsie cutanée ;

• des antécédents de psoriasis.

• pas de prise médicamenteuse préalable, guérison plus lente

� La pustulose aigue généralisée : touche des enfants et des adultes jeunes. Les lésions ont une prédominance acrale (par opposition à l’atteinte tronculaire de la PEAG) et les pustules sont isolées. L’histologie montre une pustule spongiforme sous cornée et parfois des signes de vasculite leucocytoclasique. Une étiologie infectieuse est proposée, le streptocoqueA. � Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse : absence ou le peu de caractère pustuleux de l’éruption, existence d’une atteinte viscérale.

66

� Une septicémie : Le début brutal, avec un exanthème fébrile, rapidement pustuleux, l’hyperleucocytose, élévation de la C réactive protéine (CRP), hémocultures. � L’érythème mercuriel [31][43][82]

� Médicaments inducteurs:

Les médicaments en cause sont principalement : Les β-lactamines, les macrolides, les inhibiteurs calciques (diltiazem), les antipaludéens de synthèse, les quinidiniques, les cyclines, les quinolones, la Carbamazépine, les sulfamides (trimethoprime-sulfamethoxazole) [67] [83]. Le mercure est une cause classique, la pustulose correspondante étant dénommée érythème mercuriel [2].

67

2.4..syndromes d’hypersensibilité

Figure39 :Un syndrome d’hypersensibilité [74]

Le délai d’apparition des symptômes par rapport à l’introduction du médicament est plus long que pour la plupart des éruptions médicamenteuses (20 à 40 jours)[84]. L’arrêt du médicament inducteur entraîne habituellement une guérison en 10 à 15 jours. L’évolution, parfois plus longue (au-delà de 6 semaines), est marquée par :

� Des poussées successives malgré la corticothérapie � Des rechutes lors de la dégression des doses des corticoïdes[85].

Le décès survient dans 10 % des cas par défaillance viscérale hépatique,cardiaque ou rénale.

� Physiopathologie:

Elle est mal connue. Le rôle de facteurs pharmacogénétiques comme une réduction de la capacité de détoxification des médicaments est possible . Le rôle de la reconnaissance spécifique du médicament par des lymphocytes T, stimulés de façon polyclonale et dirigeant une réaction inflammatoire. Dans le cas du DRESS, le recrutement des éosinophiles semble essentiel aux manifestations viscérales notamment des atteintes cardio-pulmonaires [86,88].

68

� Cliniquement :

Le syndrome DRESS est caractérisé par les 7 éléments(figure39) [31] : a. la gravité et l’étendue de l’éruption, parfois érythrodermique; b. l’infiltration de l’éruption, avec en particulier œdème du visage ; c. un prurit sévère ; d. des adénopathies diffuses ; e. une fièvre élevée ; f. des atteintes viscérales parfois graves, (hépatite, pneumopathie

interstitielle, néphropathie interstitielle, myocardite…) ; g. une hyperéosinophilie (souvent >1 500/mm 3, mais elle peut parfois être

retardée) et souvent une lymphocytose avec syndrome mononucleosique.

• Les manifestations cutanées

Un exanthème maculo-papuleux morbilliforme, parfois une érythrodermie,souvent accompagné d’un oedème facial à prédominance péri-orbitaire.On peut également observer des cocardes atypiques, quelques vésiculobulles tendues, du purpura, et des pustules dans près de 20% des cas. L’atteinte muqueuse est rare (moins de 10%), unipolaire et le plus souvent discrète : chéilite, conjonctivite, érosions aphtoïdes buccales ou génitales[86,88,89].

• Les manifestations viscérales et hématologiques

Fièvre élevée et état général est altéré. Des adénopathies diffuses, bilatérales et symétriques, constituées de ganglions mesurant de 1 à 2 cm de diamètre. Des atteintes viscérales parfois graves, (hépato splénomégalie, hépatite Cytolyse, pneumopathie interstitielle [90], néphropathie interstitielle, myocardite...). D’autres organes peuvent être la cible du DRESS : arthralgies, rhabdomyolyse, hypothyroïdie transitoire, coagulation intravasculaire disséminée, insuffisance pancréatique endocrine avec diabète insulinodépendant, hypotension voire choc [86].

69

Une hyperéosinophilie (souvent >1 500/mm3 mais parfois retardée) et souvent une lymphocytose avec syndrome mononucléosique[89].

� Examen histologique :

L’histologie cutanée est souvent non spécifique montre un infiltrat lymphocytaire, parfois dense, voire épidermotrope et avec des atypies cellulaires pouvant alors faire évoquer un diagnostic de pseudolymphome [2].

Figure 40 :DRESS avec expression eczématiforme,caractérisée par une spongiose avec ébauche de vésicule, contenant des lymphocytes en exocytose (HES, × 200) [49].

� DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL :

– Toxidermie maculo-papuleuse: 4 éléments doivent alerter le clinicien: fièvre, œdème facial, survenue plus tardive que 7 à 10 jours et polyadénopathie. – Erythrodermie: les autres causes (psoriasis, dermites de contact, lymphomes T épidermotropes), sont écartées par l’anamnèse, l’histologie cutanée et la numération formule sanguine (NFS). – Lymphome angioimmunoblastique: s’accompagne d’un exanthème, de fièvre et d’une hyperéosinophilie. L’absence de monoclonalité de l’infiltrat lymphocytaire, l’histologie ganglionnaire permettent de l’écarter.

70

– Pseudolymphome médicamenteux: très long délai de survenue (semaines ou mois), évolution indolente, atteinte cutanée faite de quelques nodules ou plaques isolées. – PEAG: pustules du DRESS sont en moins grand nombre et n’ont pas de topographie préférentielle pour les grands plis. Elle survient plus précocement. – -Syndrome de Stevens Johnson: bulles du DRESS, le plus souvent par œdème dermique, diffèrent cliniquement et histologiquement de celles qui résultent de nécrolyse épidermique. De plus les lésions muqueuses sont absentes ou discrètes. – Syndrome hyperéosinophilique: placards urticariens, il est écarté par la notion de prise médicamenteuse[89].


Les médicaments le plus souvent responsables sont :

• Antiépileptiques aromatiques :

� Phénobarbital

� Phénitoïne

� Carbamazépine

• Sulfamides

• Allopurinol

• Minocycline[91]

La corticothérapie générale est préconisée en cas d’atteintes viscérales, au début de la maladie, mais des rebonds sont possibles et des controverses dans ce domaine existent[43].

71

2.5.Syndromes de Stevens Johnson et Lyell

Figure41 : syndrome de Lyell [52]

Figure 42 : syndrome de Stevens-Johnson [78].

Ce sont les formes les plus graves de toxidermies, et constituent des urgences dermatologiques pouvant compromettre le pronostic vital [92]. Le délai d’apparition entre la prise médicamenteuse et la réaction est en moyenne de 7 à 21 jours. Des décès dans 20 à 25% des cas, par infection, détresse respiratoire aiguë ou défaillance polyviscérale. Il survient dans 5% des syndromes de Stevens-Johnson, dans 40% des syndromes de Lyell et dans 10-15% des formes de passage (entre 10 et 30% de surface corporelle décollée). En cas d’évolution favorable, cicatrisation cutanée en 3 semaines, beaucoup plus lente pour les lésions muqueuses. Des séquelles cutanées hypo ou hyperpigmentées fréquentes et des séquelles oculaires dans la moitié des cas [43].

72

Physiopathologie

Le SJS et NET sont caractérisés par une destruction étendue des cellules épidermiques, parfois associée à une destruction d’autres épithélium (bronches, tubes digestif…). Il s’agit d’apoptose plutôt que de nécrose [92]. Leur physiopathologie associe: des mécanismes immunologiques (de type cytotoxiques à médiation cellulaire) à une toxicité direct du médicament, favorisée par des anomalies du métabolisme médicamenteux d’origine génétique (déficit de détoxification de certains métabolites réactif, acétylation lente) ou virale (en particulier l’infection par le VIH). On connaît actuellement trois voies menant à l’apoptose : Les cellules T CD8 activées sont présentes dans l’épiderme dès les premiers stades de la nécrolyse. Ces lymphocytes expriment des marqueurs membranaires propres aux cellules « natural killer » et contiennent des perforines (translocation nucléaire et dégradation de l’ADN) et des granzymes (activation des enzymes protéolytiques : cascade des capsases) qui entraînent un élargissement des pores membranaires des kératinocytes[85] [92-94]. L’activation des récepteurs « death receptors » transmembranaires pouvant transmettre rapidement un signal de mort cellulaire par apoptose. Parmi ces « death receptors », le système « Fas et Fas-ligand qui va entraîner une modification de la perméabilité membranaires et une activation des enzymes protéolytiques (capsase 8) et donc une mort cellulaire. Le TNFα joue un rôle majeur dans l’apoptose de l’épiderme et les signes systémiques.

� Cliniquement

Le SSJ et le syndrome de Lyell-NET sont une seule et même maladie qui n’est distinguée que par la surface d’épiderme nécrosé, facteur majeur de gravité .

73

Le début est marqué par des symptômes peu spécifiques (fièvre, picotements oculaires, angine, éruption érythémateuse…) précédant de 1 à 3 jours les lésions cutanéo-muqueuses caractéristiques [43].

• L’atteinte cutanée : Le syndrome de Stevens-Johnson(figure42) :

� des macules érythémateuses ou purpuriques, souvent confluentes, parfois en cocardes atypiques (car non papuleuses et/ou existence de 2 zones concentriques seulement).

� des localisations préférentielles : tronc, racine des membres ou parfois atteinte beaucoup plus diffuse

� un pourcentage de surface cutanée décollée inférieur à 10% de la surface corporelle totale[43].

L’extension de l’épidermolyse doit être appréciée car elle constitue un facteur pronostic essentiel. Elle est exprimée en % de la surface cutanée en utilisant les mêmes tables que pour les brûlés : règle des 9 de Wallas(tableauV)(figure43).

Tableau V :La règle de 9 de wallas [95] Segments corporels %

Extrémité céphalique 9 Membre supérieur droit 9

Membre supérieur gauche 9

Membre inférieur droit 18

Membre inférieur gauche 18

Face antérieure du tronc 18

Face postérieure du tronc 18

Organes génitaux externes et périnée 1

Total 100

74

Figure 43 : La règle de 9 de wallas [96]

Le syndrome de Lyell ou nécrolyse épidermique toxique(figure41) :

� Le signe de Nikolsky est positif (décollement bulleux épidermique laissant le derme à nu après une forte pression avec les doigts en peau apparemment saine).

� des bulles flasques. � Un pourcentage de surface cutanée décollée supérieur à 30%(tableauVI) de

la surface corporelle totale[43].

Tableau VI : Le pourcentage de surface cutanée [97]

75

� une extension rapide des lésions cutanées en 2 à 3 jours, parfois en quelques heures, prenant un aspect en “ linge mouillé ”.

• Atteinte muqueuse � Elle est quasi constante, elle précède souvent les lésions cutanées de

1 a 3jours. Toutes les muqueuses peuvent être atteintes, notamment oro pharyngée, oculaire, génitale et anale.

� Elle est faite d’érosions douloureuses responsables de lésions crouteuses des lèvres, d’ hyper sialorrhée, de photophobie et de brulures mictionnelles.

� Atteinte génitale: érosions et d’ulcérations vulvo-vaginales responsables de douleurs, brulures, prurit, sécheresse ou écoulement purulent, avec une évolution compliquée par des cicatrices synechiantes et un phimosis.

� Atteinte oculaire: paupières adhérentes, perte des cils, une conjonctivite bilatérale. Les principales complications sont: le symblepharon, l’entropion, le trichiasis et le syndrome sec[98-100].

76

• Atteinte extra dermatologiques : � Un syndrome général: fièvre, hypothermie, asthénie, anxiété, agitation

et confusion traduisant un trouble hémodynamique ou un sepsis. � Atteinte respiratoire: dyspnée (2 cas dans notre série), hypoxémie

sévère par encombrement bronchique dans 27% des cas. � Atteinte rénale: insuffisance rénale fonctionnelle (39%). � Atteinte digestive: dysphagie, douleurs abdominales, diarrhées,

mélénas, rectorragies et hépatite grave dans 10% des cas � Atteinte hématologique: une lymphopénie (90%), une neutropénie

(30%) (un cas dans notre série), une thrombopénie (15%) et une anémie.


La biopsie cutanée montre un épiderme nécrosé sur toute son épaisseur, se détachant d’un derme peu modifié (discret infiltrat lymphocytaire). L’immunofluorescence directe est négative [31].

Figure 44 :Lésion d’un syndrome de Lyell en phase d’état, montrant une apoptose kératinocytaire massive,avec ébauche de clivage à la jonction, et avec peu d’effecteurs lymphocytaires au contact et dans le derme(hématéine-éosine-safran [HES],200) [49].

77

Figure 45 :Lésion tardive d’un syndrome de Lyell, avec épiderme décollé montrant une nécrose ischémique secondaire et un épiderme régénératif sous-jacent (HES, × 100)[49].


� Le syndrome de Stevens-Johnson

Doit être distingué de l’érythème polymorphe majeur. L’érythème polymorphe est une maladie peu fréquente prédominant chez l’enfant et l’adulte jeune. Sa définition est clinique : C’est une éruption à prédominance acrale ou cibles (coudes, genoux, mains, pieds, visage) , symétrique, faite de cocardes typiques c'est-à-dire comportant 3 zones concentriques : un centre vésiculo-bulleux ou nécrotique, 2 anneaux dont l’intermédiaire est papulo-œdémateux et le périphérique érythémateux. L’érythème polymorphe peut comporter des récidives et des lésions muqueuses érosives essentiellement buccales qui définissant l’érythème polymorphe majeur. L'érythème polymorphe survient le plus souvent (50–60 % des cas) après un herpes virus simplex récurrent, labial plus que génital. De nombreuses autres maladies infectieuses(en particulier, pneumopathies a Mycoplasma

pneumoniae) sont plus rarement la cause d’érythèmes polymorphes[31].

78

� La nécrolyse épidermique toxique

Doit être distinguée : • de l’épidermolyse staphylococcique (nourrisson (il y a des cas jusqu’à 10 ans), fièvre élevée, pas d’érosions muqueuses, à l’histologie Le décollement cutané de l’épidermolyse staphylococcique est beaucoup plus superficiel (sous-corné)) ; • d’une dermatose bulleuse auto-immune en particulier le pemphigus vulgaire (pas de nécrose de l’épiderme, dépôts d’anticorps en immunofluorescence directe) • de brulures (absence de lésions muqueuses, nécrose cutanée de profondeur variable).

� Médicaments incriminés :

� Le syndrome de Stevens-Johnson :

Les médicaments responsables sont surtout les AINS, les sulfamides,anticonvulsivants, la pénicilline[101]

� Le syndrome de Lyell

Le syndrome de Lyell peut être imputé à un médicament dans la majorité des cas. Les médicaments le plus souvent en cause sont les anti-inflammatoires non stéroïdiens surtout les oxicams, les sulfamides surtout retard et les anticonvulsivants : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque. Les antibiotiques, quinolones, aminopénicilines, céphalosporines ; l’allopurinol, la chormézanone[102]

79

� Liste des médicaments les plus incrimines dans les toxidermies

Tableau VII : Les médicaments les plus incriminés dans les toxidermies[52]

80

2-5 les nécroses cutanées Elles sont induites par les anticoagulants.

2-5-1 Les nécroses cutanées par les antivitamines k Les nécroses cutanées sont des complications rares mais potentiellement graves des traitements par antivitamine K dont les coumariniques qui induisent des plaques inflammatoires devenant ecchymotiques, puis se nécrosent ; elles siègent surtout dans les zones de pannicule adipeux important (cuisses, abdomen) ; elles surviennent en début de traitement et sont dues à une chute rapide du taux de protéine C ou S [103]. Plus de 300 cas ont été rapportés dans la littérature et il a été estimé que cette complication surviendrait chez 0,01 % à 0,1 % des patients traités. Une estimation plus précise a été réalisée dans une cohorte de plus de 20 000 patients traités par warfarine, et l’incidence des nécroses cutanées était de 33,5 cas pour 100 000 (IC95% : 12,3- 73). Ces nécroses surviennent en général entre le 1er et le 10e jour de traitement, et leur évolution, qui peut aller jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, est étroitement liée à la rapidité du diagnostic et de la prise en charge thérapeutique. La prévention primaire de la survenue des nécroses cutanées sous antivitamine K n’est pas possible en pratique .En revanche, et devant toute suspicion de déficit héréditaire en protéine C :

• il convient de débuter le traitement par une faible posologie et en surveillant étroitement l’INR pour éviter des fluctuations trop importantes.

• Il est aussi important de s’assurer d’une bonne observance si un traitement prolongé est décidé, et tout arrêt transitoire doit rendre très prudente la reprise de ce traitement.

• Enfin, une bonne connaissance de cette complication et des circonstances de survenue doivent permettre un diagnostic précoce afin d’instaurer une prise en charge immédiate [104].

81

2-5-2 Les nécroses cutanées à l’héparine

Les nécroses à l’héparine succèdent le plus souvent à des injections sous-cutanées (au point d’injection), mais aussi intraveineuses et siégent alors à distance (diagnostic étiologique difficile). Le mécanisme implique probablement les plaquettes car on observe souvent une thrombopénie et une agrégation plaquettaire in vitro en présence d’héparine ; il convient de cesser l’héparinothérapie sous peine d’accidents thrombotiques viscéraux graves (valeur d’alarme des signes cutanés)[113].

82

E-Démarche diagnostique

La démarche diagnostique est la suivante :

1. Interrogatoire et examen clinique :

permettent de préciser les circonstances de l'accident, le type d'accident (immédiat après la prise du médicament, ou retardé survenant plusieurs jours après le début du traitement), la nature du (ou des) médicament(s) incriminé(s) [105].

Il doit être minutieux et doit s’attacher à la description précise de la symptomatologie. L’équipe médicale doit :

• étudier la chronologie des symptômes pour chaque médicament, connaître les dates de début et de fin de traitement, la posologie, le nom commercial exact, la forme galénique et le dosage ;

• rechercher la prise d’autres médicaments au moment de la réaction, et de médicaments de la même classe depuis l’épisode allergique ;

• prendre en compte l’automédication des patients ;

• étudier les antécédents personnels et familiaux ;

• éliminer une possible intolérance à des excipients par un examen comparatif des RCP des médicaments tolérés et non tolérés. L’interrogatoire recherche également tout signe de gravité qui impose le dosage de différents paramètres biologiques et l’arrêt immédiat du traitement [106]

2- détermination des critères d'imputabilité :

permettant de rattacher la prise d'un médicament à l'accident d'intolérance observé, en collaboration avec le Centre de pharmacovigilance[105].

83

3- réalisation des tests cutanés :

en utilisant des médicaments fournis par la pharmacie. Cette étape est indispensable pour affirmer la réaction allergique (tests cutanés positifs) ou l'éliminer (tests cutanés négatifs) [105].

3-1 les tests cutanés à lecture immédiate

Prick tests et tests intradermiques sont particulièrement importants pour les haptènes réactifs (déterminant majeur de la pénicilline G) et allergènes complets, afin de mettre en évidence le mécanisme dépendant des IgE. Ils sont utiles lorsque la chronologie de la réaction clinique est immédiate et la symptomatologie de type anaphylactique.

Leur technique et critères de positivité ne diffèrent pas de ceux des autres allergènes. Les produits utilisés doivent être conditionnés stérilement (utilisez les formes injectables) et à des concentrations non irritantes (déterminées chez des sujets témoins exposés ou non exposés). Des standardisations sont en cours (actuellement uniquement disponibles pour les pénicillines et certains anesthésiques généraux).

Ils doivent être réalisés 4 à 6 semaines après la réaction et en milieu spécialisé (associé à un secteur de soins intensifs) car ils peuvent induire à eux seuls une réaction anaphylactique.

Leur sensibilité et valeur prédictive varient selon les médicaments : d'excellentes (pénicillines, curares, sérums hétérologues, enzymes) à mauvaises ou inconnues (quinolones, opiacés, paracétamol, sulfamides, produits de contraste iodés et anti-inflammatoires non stéroïdiens par exemple).

84

3-2les tests cutanés à lecture retardée

Les patch tests sont utiles lorsque la chronologie de la réaction n'est pas immédiate et que la symptomatologie n'est pas anaphylactique, afin de mettre en évidence un mécanisme de type IV.

Leur technique et critères de positivité ne diffèrent pas de ceux des allergènes de contact. Des standardisations sont en cours. Ils ont l'avantage de pouvoir être pratiqués avec la forme gallénique de l'histoire clinique.

Ils doivent être réalisés 4 à 6 semaines après la disparition des signes cutanés et peuvent être réalisés en cabinet ; cependant, ils peuvent réactiver à eux seuls une réaction.

Leur sensibilité reste très inférieure à 70 %, mais leur spécificité est grande. Les tests intradermiques à lecture retardée sont plus sensibles mais moins spécifiques.

3-3Les tests de provocation

Parfois, seuls les tests de provocation permettent de porter le diagnostic : c'est notamment le cas des antibiotiques autres que les pénicillines, ou des pénicillines lorsque les tests cutanés sont négatifs (forme réactive adéquate souvent non disponible), des réactions non respiratoires aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (le mécanisme d'intolérance mimant l'allergie est essentiellement pharmacologique) et des anesthésiques locaux (il s'agit ici en fait d'éliminer une allergie médicamenteuse) par exemple.

Ils sont réalisés à distance de l'épisode (au moins un mois), utilisent le médicament et la voie d'administration initiale en cause (sauf dans le cas d'une réaction à une injection s'il existe une forme orale identique). Des standardisations sont en cours.

85

Ils sont contre-indiqués si la réaction a été très sévère (syndromes de Lyell et Steven Johnson, vascularites, syndromes d'hypersensibilité et atteintes multi-organes, pustulose exanthématiques aiguës généralisées notamment) et si le patient ne peut pas arrêter un ß-bloquant. Ils ne sont pas pratiqués si le médicament responsable est peu utilisé et/ou les alternatives nombreuses[107].

4- la réalisation des tests biologiques

Les tests biologiques sont peu nombreux et non validés pour la plupart. La recherche est intense car ils devraient permettre d'éviter les tests de réintroduction.

• Trouver des IgE anti-médicament (pénicillines, curares, chymopapaïne, thiopental, formol, insuline, protamine, toxine tétanique) ne permet pas de porter le diagnostic d'allergie médicamenteuse, mais peut par contre permettre, dans un contexte clinique évocateur (symptômes typiques et chronologie rapide), de préciser le mécanisme (dépendant des IgE), et plus rarement d'explorer les réactivités croisées entre plusieurs médicaments (par inhibition quantitative).

• L'absence d'IgE spécifiques circulantes enfin ne permet pas d'éliminer le diagnostic, ce dosage d'ailleurs n'est pas disponible pour tous les médicaments allergisants.

• La recherche d'IgM ou IgG anti-médicaments n'a d'intérêt que dans le cadre des cytopénies médicamenteuses et des allergies aux dextrans.

• Pour les réactions de type II et III de la classification de Gell et Coombs, un test de Coombs, un test d'hémolyse in vitro, un dosage du complément et la recherche de complexes immuns circulants peuvent être réalisés.

86

• Les tests d'histaminolibération sur sang total en présence du médicament, corrélés avec les tests cutanés et les IgE spécifiques pour l'allergie aux curares, ne sont pas assez sensibles pour les autres médicaments.

• Les tests de dégranulation des basophiles ne sont pas fiables compte tenu du faible nombre de basophiles circulants.

• Les tests de libération de sulfidoleucotriènes ne sont pas suffisamment fiables, à la fois dans l'allergie dépendante des IgE et dans les pseudoallergies par libération de ces médiateurs (comme avec l'aspirine par exemple).

• Devant une réaction clinique aiguë, les dosages sanguins d'histamine ou de tryptase et les dosages urinaires de méthylhistamine, précisent le rôle des basophiles et mastocytes, quelle que soit la cause de la dégranulation et pourraient avoir une valeur médico-légale en allergo-anesthésie.

• La recherche d'une hyperéosinophilie, d'une cytolyse hépatique et un bilan rènal sont indispensables devant une éruption maculo-papuleuse sévère (avec forte fièvre, extension majeure, atteinte et infiltration du visage notamment).

• Les tests de recherche de marqueurs membranaires d'activation des basophiles humains en présence du médicament et l'étude des lymphocytes T (prolifération, activation, clones) restent du domaine réservé de certains laboratoires[105].

5- introduction d'un médicament de remplacement :

en cas d'allergie, ou réintroduction orale du médicament incriminé en cas de réaction pseudoallergique. Cette étape se déroule en hospitalisation de semaine [105].

87

Figure 46 : démarche diagnostique dans les toxidermies médicamenteuses[27]

88

F-Prévention et Traitement de la toxidermie

médicamenteuse :

1.Prévention et traitement des réactions cutanées médicamenteuses 1.1.Prévention La prévention réside tout d’abord dans une prescription raisonnée et raisonnable, à adapter selon les patients. En effet, la probabilité de voir apparaître un effet indésirable cutané croît avec le nombre de médicaments prescrits et le risque d’interaction médicamenteuse peut favoriser le phénomène par modification du métabolisme. Comme nous l’avons vu précédemment, un typage HLA dans des groupes ethniques particuliers avant la mise en place de certains traitements pourrait éviter l’apparition d’effets cutanés, permettant ainsi une réduction des coûts de prise en charge des patients. 1.2.Traitement Le traitement d'un effet indésirable cutané réside d’abord dans l’arrêt précoce du médicament inducteur notamment dans les toxidermies graves où celui-ci est un facteur d’amélioration du pronostic vital .

• Dans le cas d’une hypersensibilité immédiate, le traitement consiste dans les cas bénins en l’administration d’antihistaminiques, de corticostéroïdes par voie orale.

• Dans les cas graves avec angioœdème, le traitement d’urgence se fait par administration intraveineuse de ces produits et d’adrénaline, de solutés de remplissage ainsi que le maintien de la ventilation.

• Dans les éruptions maculopapuleuses, l’utilisation d’émollients est souvent suffisante, des dermocorticoïdes et des antihistaminiques sont proposés dans les cas plus graves.

89

• Enfin dans les toxidermies gravissimes, les patients doivent être transférés dans des unités spécialisées où leur prise en charge comprend un contrôle de la douleur, la compensation des pertes liquidiennes par administration de solutés de remplissage, un apport nutritionnel en rapport avec la situation d’hypercatabolisme, une manipulation aseptique, ainsi qu’une couverture antibiotique.

• Ainsi plusieurs thérapeutiques spécifiques ont été proposées dans le traitement des syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell :

� la corticothérapie générale dont l’intérêt demeure modéré, car elle semble ralentir la progression de la maladie sans influencer la sévérité et la mortalité;

� divers immunosuppresseurs (cyclophosphamide, cyclosporine (91), anti-

TNF) pour lesquels des études complémentaires prouvant leur efficacité sont nécessaires ;

� le thalidomide s’est avéré nocif selon plusieurs études;

� les bénéfices de fortes doses d’immunoglobulines intraveineuses,

également testées dans le traitement du DRESS, restent sujets à caution malgré les nombreuses études menées .

Au total, les réactions cutanées médicamenteuses revêtent des aspects cliniques très variables et plusieurs mécanismes peuvent intervenir en association avec des cofacteurs infectieux. Ces diverses problématiques font que l’exploration allergologique des patients ayant eu une suspicion de réaction cutanée médicamenteuse doit être méthodique si on souhaite identifier la molécule responsable[108] .

90

G-Conduite à tenir devant une toxidermie médicamenteuse :[109]

L’examen du patient

• Le conseil n’est pas donné par téléphone

• Décrire Les lésions élémentaires.

• préciser le type de toxidermie.

• préciser l’extension des lésions avec une quantification de la surface cutanée atteinte.

• rechercher L’atteinte muqueuse.

Faire un examen clinique :

pour rechercher les signes de gravité.

une extension à plus de 60 p. 100 de la surface cutanée

une fièvre au-delà de 38,5 °C,

adénopathies.

Devant une éruption érythémateuse, maculeuse

un seul signe :

une surveillance clinique est préconisée

plusieurs signes :

une hospitalisation est souhaitable

pas de signe de gravité : le bilan à demander devant un exanthèmemaculo-papuleux n’est pas codifié réaliser une numération formule sanguine,un dosage des transaminases, des phosphatases alcalines et une bandelette urinaire.

91

réaliser un schéma chronologique de toutes les prises médicamenteuses

• reporter strictement tous les médicaments pris dans les

semaines qui précèdent l’éruption avec leur date de début et

d’arrêt de prescription

• rechercher systématiquement les prises oubliées

d’antalgiques,traitements anti-grippaux, hypnotiques…

interrompre tous les médicaments qui peuvent être responsables dans le déclenchement de la toxidermie .

• Le retard d’interruption entraîne une gravité accrue de la

toxidermie .

• Il ne faut pas essayer de deviner quel médicament parmi

plusieurs a déclenché l’éruption mais faire la liste de toutes les

thérapeutiques prises, y compris les médicaments usuels ou

supposés être sans effet secondaire.

• Il ne faut pas éliminer la responsabilité d’un médicament parce

qu’il avait été supporté antérieurement. La sensibilisation

survient lors d’une prise, mais la révélation de la sensibilisation,

ici la toxidermie, se produit lors d’une prise ultérieure.

Une déclaration auprès du Centre régional de pharmacovigilance : en cas de toxidermie grave ou d’un effet secondaire méconnu (non signalé dans la monographieVidal®).

92

donner immédiatement des consignes écrites au patient : • vis-à-vis des classes médicamenteuses suspectes qui

sont contre-indiquées jusqu’à la poursuite du bilan. • il est conseillé de supprimer toutes les classes

auxquelles appartiennent les médicaments suspectés comme pouvant être inducteurs de l’accident iatrogène constaté.

rappeler au patient de conserver le(s) médicament(s) responsable(s) • ils pourront être utiles si des investigations complémentaires sont

réalisées ultérieurement. • Ils permettront par ailleurs de savoir précisément quelle forme

commercialisée, quel générique avait été pris lors de la toxidermie.

si possible, programmer dans les 6 mois qui suivent un bilan dermato-allergologique pour aboutir à des conseils précis vis-à-vis des molécules contre-indiquées de façon définitive et de celles qui pourront être prises en remplacement.

93

H-Conseils aux patients ayant présenté une toxidermie :[109]

Une automédication est interdite.

Avoir le double du courrier médical récapitulatif sur lequel figure : le type de la toxidermie, les investigations faites, la liste des classes des médicaments interdits.

faire noter cette information sur le carnet de santé.

Porter toujours avec soi, une carte d’allergie médicamenteuse à placer avec les papiers d’identité et sa carte d’assurer sociale.

Avoir la liste des médicaments interdits, le nom des médicaments étant noter avec la dénomination commune internationale.

Avoir une liste positive des médicaments autorisées et qui pourront remplacer les médicaments interdits.

Penser à signaler pour son hypersensibilité pour tout nouveau médecin ou dentiste.

94

I MATERIEL ET METHODES

1-Les patients :

L’étude a porté sur les patients consultants et hospitalisés aux services de médecine, de réanimation, des urgences et de chirurgie, menée par le service de pharmacologie du CHU Hassan II de Fès pour dermatoses indésirables à une prise médicamenteuse quelle que soit la voie d’administration.

1.1. Critères d’inclusion :

Le principal critère d’inclusion a été la découverte d’une lésion cutanéo-muqueuse

contemporaine à une prise médicamenteuse, sans autre cause susceptible d’expliquer cette lésion.

1.2. Critères d’exclusion :

• Une lésion préexistante avant la prise médicamenteuse

• Une pathologie sous jacente susceptible d’expliquer la lésion.

2-Type et période :

Il s’agit d’une étude descriptive longitudinale ambispective, portant sur les dossiers des patients ayant développé la toxidermie médicamenteuse.

L’étude s’était déroulée de Mars 2008 à Octobre 2013.

3- Méthode de recueil des données :

Interrogatoire (Annexe 5 : exploration de la fiche de pharmacovigilance) qui a permis :

Le recueil les paramètres épidémiologiques : âge, sexe.

95

La recherche de(s) médicament(s) prisent par chaque patient concerné de cette étude et qui peuvent être à l’origine des manifestations cutanées.

La recherche des antécédents qui peuvent être présent chez certains patients et qui favorisent l’apparition de la toxidermie médicamenteuse. Examen clinique

Description des lésions et de leur topographie Données paracliniques : Dans la majorité des cas de la toxidermie médicamenteuse; les tests biologiques ne sont pas demandées puisqu’ils sont peu sensibles et peu spécifiques, sauf dans les cas particuliers.

4-Evaluation des résultats :

Evolution

Cinq types de résultats ont été trouvés :

Favorable : une évolution d’un cas a été déclaré favorable, pout tout patient ne présentant plus de signes cliniques des réactions cutanées, et qui est vu au rendez vous de contrôle et de suivi. Perdu de vu : tout patient n’a pas été vu au rendez vous de contrôle et de suivi. Etat stationnaire : tout patient a été vu au rendez vous de contrôle et n’a pas présenté aucun signe d’évolution. Décès : Mort au cours du traitement. Avec séquelle : sujet qui présente des séquelles lors de contrôle.

Dans certains cas rencontré, les patients n’ont pas arrêtés le(s) médicament(s) suspect ou le clinicien n’a pas encore cherché les médicaments pris par ce patient et qui peuvent être incriminées dans le développent du cas de la toxidermie médicamenteuse.

5-Exploitation des données

Les données sont exploitées par le système (Excel).

96

II RESULTATS : De 2008 à octobre 2013, l’unité de la pharmacovigilance de CHU de Fès a collecté 97 cas de la toxidermie médicamenteuse.

1- Répartition selon les tranches d’âge (figure 47) :

Figure 47 : Répartition des patients qui ont développé la toxidermie médicamenteuse selon les tranches d’âge.

15

24

25

38

13

information

non disponible

1->2 3->15 16->30 31->65 66->80

Répartition selon les tranches d'age

nombre des cas

2-La répartition des cas de la toxidermi

Figure 48 : répartition des manifestations cutanées selon le sexe.

Le sexe ratio (femme /homme)

3-La répartition des manifestations cutanées selon lepatients

( figure49)

97

La répartition des cas de la toxidermie médicamenteuse selon le sexe

: répartition des manifestations cutanées selon le sexe.

/homme) était de 1,55.

La répartition des manifestations cutanées selon les services

Femmes; 59

Hommes; 38

e médicamenteuse selon le sexe (figure48)

: répartition des manifestations cutanées selon le sexe.

s services de recrutement des

Figure 49 : les service de recrutement de la toxidermie médicamenteuse.

4-Les antécédents pathologiqu

Figure 50 : Les facteurs cliniques qui peuvent aggraver les cas

54

10

Hépatites et atteintes infectueuses

Maladies rénales et urinaire

Neuropathie

Pneumopathie

Autre maladies hépatiques et/ou cardiaques

Polytransfusions

Maladies digestive

Maladies héréditaires

Fracture de l'os

98

de recrutement de la toxidermie médicamenteuse.

Les antécédents pathologiques de notre série (figure

es facteurs cliniques qui peuvent aggraver les cas de la toxidermie méd

8 7 63 2 1 1

les services de recrutement

4

3

3

3

3

3

2

2

2

2

2

1

1

Toxidermie

Hépatites et atteintes infectueuses

Maladies rénales et urinaire

Tumeurs

Neuropathie

Pneumopathie

Autre maladies hépatiques et/ou cardiaques

Diabète

Polytransfusions

Gouttes

Maladies digestive

Lupus

Maladies héréditaires

Fracture de l'os

Les facteurs prédisposantsNombre des cas

de recrutement de la toxidermie médicamenteuse.

(figure50) :

de la toxidermie médicamenteuse.

1 4

31

99

5-Répartition des patients selon les manifestations cliniques :

Tableau VIII : Fréquence des manifestations cutanées médicamenteuse et la famille thérapeutique en

cause.

Les manifestations cliniques

La famille thérapeutique des médicaments en cause

Effectif absolu

Pourcentage(%)

Eruption Maculopapuleux n=36

Les antibiotiques 14 38,89

Les anticancéreux 5 13,89

Anti-infectieux 3 8,33

Les anti-inflammatoires 3 8,33

Anti-thrombotiques 2 5,56

Diurétiques 2 5,56

Antifongiques 2 5,56

Antiépileptiques 2 5,56

Antithyroïdiens 2 5,56

Antalgiques 1 2,78

Prurit n=15

Anticancéreux 3 20

Les antibiotiques 3 20

Les antidiabétiques 2 13,33

Diurétiques 2 13,33

Antithyroïdiens 2 13,33

100

Culot plaquettaire 1 6,67

Produit de contraste 1 6,67

Anticoagulant 1

6,67

Le syndrome de Steven Johnson et Lyell n=9


Les neuropsychiques 1 11,11

anti-inflammatoires 1 11,11

Anti-infectieux 1 11,11

Antidiabétique 1 11,11 Antalgiques 1 11,11

Urinocofacteurs 1 11,11

Erythrodermie n=8

Les antibiotiques 2 25

Antiparasitaire 1 12,5

Culot plaquettaire 1 12,5

Analgésique/antipyrétique 1 12,5

Antidiabétique 1 12,5

Inhibiteur de la pompe à protons 1 12,5

Antiépileptique 1 12,5

Erythème pigmenté fixe n=8


Les antalgiques 2 25

L’immunostimulant et l’antiinfectieux

1 12,5

101

Le syndrome d’hypersensibilité n=6

Les antiépileptiques 4 66,66



Le pustulose exanthématiqueaigue généralisé n=4

Les antibiotiques

4

100

Purpura vasculaire n=3


Antiparasitaires 1 0.33 L’anti-thrombotiques 1 0.33

Urticaire n=3

L’antinéoplasique 1 0,33 L’antihypertenseur 1 0,33

L’anti-thrombotiques 1 0,33 Eruption Lichenoide n=2

Les antibiotiques

2

100

Psoriasis n=2

Antithyroïdiens 2 100

Erythème polymorphe n=1

Anti-infectieux 1 100

6-Arrêt des médicaments suspects

Figure51 : Arrêt

8-Evolution des cas de la toxidermie (figure52) :

Figure

Arrêt des médicaments suspects

Favorable

Nobre des cas 55

0

20

40

60

No

mb

re

de

s c

as

Evolution des cas de la toxidermie

102

Arrêt des médicaments suspects (figure51) :

: Arrêt des médicaments par les patients

Evolution des cas de la toxidermie médicamenteuse

Figure 52 : Evolution des toxidermies

Oui

Non

050

100

87

10


FavorablePerdu de

vue

Sujets non

établis

Médicame

nt non

arrêté

Etat

stationnair

e

27 6 5 4

Evolution des cas de la toxidermie

médicamenteuse

es médicaments par les patients

médicamenteuse


DècèsAvec

séquelle

1 1

103

III DISCUSSION Les réactions cutanées font partie des effets indésirables les plus fréquents des médicaments, environ 20% des notifications spontanées d’accidents médicamenteux [1]. Chez nos patients la tranche d’âge la plus touché est situé entre 31 et 65 ans (38,18% ) avec un âge moyen de 48 ans, ce qui rejoint les données de la littérature : Fiszenson[110] a rapporté un âge moyen est 59,7ans , pour Pudukadan[111] l’âge moyen était de 45 ans et Masmoudi[112] avait une série dont l’ âge Moyen était de 45 ans . Cette constatation est expliquée par l’augmentation de la consommation des médicaments avec l’âge. La répartition des cas de la toxidermie médicamenteuse de notre enquête montre une prédominance féminine (60,8%) comme ce que rapporte Masmoudi[112] (sexe ratio de 1 ,60 en faveur des femmes). Alors que dans d’autres études, il y a une nette prédominance masculine: TALL [113]en 1990 à l’Institut Marchoux (Bamako) a rapporté un sex ratio de 2 hommes pour une femme sur 90 cas de toxidermies médicamenteuses. Dans notre étude, les principaux services de recrutement étaient le service de dermatologie (56%) vu l’expression cutanée de l’affection et le service des urgences médicales (11%) vu le caractère aigu de l’éruption suivis par le service de médecine interne (8%) en raison du caractère grave et parfois lentement résolutif de la réaction cutanée après l’arrêt du médicament en cause. L’étude n’a pas pu se faire au service de réanimation pour des difficultés administratives. Fiszenson[110] a trouvé une incidence élevée dans les services de médecine et notamment dans le service de dermatologie15 % de réanimation 10% et de gastrologie 6%. L’antécédent des toxidermies est le facteur le plus prédisposant qui était retrouvé chez 31 cas( Avoir déjà fait une toxidermie semble prédisposer à la survenue d’une toxidermie ultérieure à la même molécule

104

(réintroduction) mais aussi à des molécules de familles différentes (allergies croisées)),suivi des atteintes infectieuses notamment le VIH et les hépatites virales. Fiszenson-albala [110]et Pudukadan[111] ont également trouvés eux même que les principaux facteurs prédisposant de toxidermies sont : Antécédents de toxidermie et un terrain d’immunodépression (VIH, HVC, HVB).

Plus de 90 % des toxidermies sont bénignes .Les formes qui mettent en jeu le pronostic vital sont très rares (1 cas pour 10 000 à 1000 000 patients traités) [31]. Dans notre série, 69% des toxidermies sont bénignes. Elles compliquent 2 à 3% des traitements hospitaliers et 5% des hospitalisations en dermatologie [2]. Les toxidermies les plus fréquentes sont les éruptions érythémateuses (ou exanthèmes maculopapuleux) (40 à 60 % des notifications de toxidermies) et les urticaires (20 à 30 % des notifications) [31].Dans notre série l’exanthème maculopapuleux (37,11%) occupe le premier rang des cas de toxidermie médicamenteuse suivi du prurit (15,46%). les médicaments les plus incriminés dans les toxidermies chez les 97 cas étudiés sont : les antibiotiques (35%) , les anticancéreux(9%) , les anti infectieux (les sulfamides) . Alors que Diop[1] a trouvé, sur un total de 65 observations de toxidermie, que les médicaments responsables étaient constitués des sulfamides 40% ; des antalgiques (salicylés) 27,69% et des antibiotiques (β- lactamines) 10, 76%.

les antibiotiques surtout les β- lactamines occupent le premier rang(35%) des médicaments en cause dans les toxidermies : 38,89% d’éruption maculopapuleuse , 62.5% d’ érythème pigmenté fixe(contrairement à l’ observation qui a été faite dans le service de réanimation à Cotonou[114] qui a rapporté 50% d’automédication par le paracétamol et l’acide acétylsalicylique et Contrairement à l’étude de Diop[1] au CNAM en 1996 qui avait rapporté une prédominance des sulfamides dans l’ érythème

105

pigmenté fixe), 25% d’érythrodermies, 20% de Prurit, 100% d’ éruption lichenoide,100% de Pustulose exanthématique aigue généralisé , 33.34% de syndrome de Steven Johnson( contrairement aux études Togolaises. Une rétrospective sur 5 ans de 1992- 2001et l’autre sur 3 ans de 1992-1995[115,116]par Pithe et al qui avaient rapporté une prédominance des sulfamides dans le syndrome de Steven Johnson) et 33.34% Lyell (tel que l’étude de Aguemonar et al[114] en 1998-2000 qui avait rapporté la fréquence élevée de la pénicilline dans le syndrome de Lyell).

Les anticancéreux occupent le deuxième rang des médicaments responsables de toxidermies : 13.89% d’éruption maculopapuleuse, 0.33% d’urticaire et 20% de prurit.

Les antiinfectieux sont responsables de 100% d’érythème polymorphe contrairement à l’étude menée au CNAM en 1990 par TALL[113] qui avait rapporté la prédominance des antiépileptiques. On trouve la prédominance des antithyroïdiens dans le psoriasis 100%, les anti inflammatoires 50% et les antiparasitaires 50% dans le purpura et les antiépileptiques 66,66 % dans le syndrome d’hypersensibilité. Selon le résultat thérapeutique, une guérison totale a été observée chez 56% (55 cas) de notre étude, que Diop [1]lui avait eu 57,14% dans son étude ceci est dû à l’efficacité de traitement donné aux patients. 27 cas de nos patients sont Perdus de vue ceci peut être dû à la difficulté de se déplacer à l’hôpital. La fréquence de la réintroduction du médicament malgré la sensibilisation du patient (10 %) est dû au manque d’adhérence de certains d’entre eux.

106

IV CONCLUSION Les toxidermies sont des réactions cutanéo-muqueuses secondaires à l’administration de médicaments. Elles constituent un réel problème de santé publique au Maroc (27% des effets indésirables notifiés au Maroc en 2005) à cause de leur fréquence de plus en plus élevée et de la sévérité potentielle de leur tableau clinique. Elles représentent un motif fréquent en consultation de dermatologie (56% dans notre cas). Elles sont le plus souvent bénignes(69%) mais leur évolution vers des réactions mettant en jeu le pronostic vital est imprévisible. L’apparition d’une toxidermie implique l’arrêt immédiat du ou des médicaments suspectés et interdit de manière formelle leur réintroduction. Ce travail nous a permis de : dégager le profil épidémiologique et cliniques, d’identifier les médicaments en cause, décrire les tableaux cliniques observés, et d’apprécier l’ évolution des réactions cutanéo-muqueuses des médicaments. Ainsi nous avons relevé

• la grande fréquence(38,18) chez les patients allant de 31-65 ans. • la prédominance de ces réactions chez les femmes avec 60,8%. • Les patients étaient recrutés dans des services de médecine dans

89% dont le service de dermatologie 55%. • 31% des patients avaient un antécédent de toxidermie et 4% de

l’infection par l’hépatite virale et par l’HIV.. • la prédominance d’exanthèmes maculopapuleux (37,11%) et le

prurit (15,46). • les principaux médicaments incriminés ont été : les antibiotiques

(35%), les anticancéreux (9%). • Un taux de : 56% de guérison, 27,8% de perdu de vue. • L’existence des patients qui n’arrêtent pas les médicaments en

cause(10,3%).

Une collaboration étroite et multidisciplinaire entre les différents acteurs est nécessaire pour une meilleure prise en charge des toxidermies médicamenteuses.

107

RESUME Titre :les toxidermies médicamenteuses :étude ambispective au Centre Hospitalier Universitaire Hassan II de Fès. Auteur : Nassira CHABOU Mots clés : toxidermie médicamenteuse, pharmacovigilance, exanthème maculopapleux. Les toxidermies représentent l’ensemble des réactions cutanées consécutives à L’objectif de l’étude a été de décrire les réactions cutanéo-muqueuses secondaires aux médicaments. C’est une étude ambispective portant sur les fiches de pharmacovigilance des patients consultants et hospitalisés aux services de médecine et de l’urgence, menée par le service de dermatologie du CHU (Centre Hospitalier Universitaire Hassan II) de Fès, sur une période allant de Mars 2008 à Octobre 2013. 97 patients ont été colligés, l’âge moyen était de 48 ans avec des extrêmes de 1mois et 80ans, il y avait une prédominance féminine (59F/38 H). Les patients étaient recrutés dans des services de médecine dans 89% dont le service de dermatologie 55%. 31% des patients avaient un antécédent de toxidermie et l’infection par l’hépatite virale et par l’HIV était recensée chez 4 patients . L’exanthème maculopapuleux avec 36 cas et le prurit avec 15 cas sont les manifestations toxidermiques prédominantes. Les médicaments les plus incriminés sont ceux d’usage courant principalement les antibiotiques (β-lactamines) avec une proportion de 35%. La prise en charge thérapeutique a été simple pour les formes mineures. Les formes graves ont nécessité une hospitalisation.

108

SUMMARY Title : toxidermas of the drugs: ambispective study at University Hospital

Hassan II of Fez Autor : CHABOU Nassira Key words : Toxidermas of the drugs, pharmacovigilance, exanthème

maculopapuleux

The toxidermas represent all cutaneous reactions consecutive to systemic drug administration . The objective of the study was to describe the secondary mucocutaneous reactions to drugs. This is an ambispective study recording patients hospitalized in internal and emergency medicine services, conducted by the Department of Dermatology at University Hospital Hassan II of Fez, over a period from March 2008 to October 2013 . 97 patients were collected , the average age was 48 years with a range of 1 month and 80 years through, there were a female predominance ( 59F/38 H). Patients were recruited from medical services in 89% of which 55 % were in dermatology service . 31% of patients had a history of toxiderma and infection with viral hepatitis and the HIV was identified in 4 patients The maculopapular rash with 36 cases and 15 cases with pruritus are the predominant toxidermic events. The most implicated drugs are those mostly commonly used such as antibiotics with a proportion of 35 % The outcome was favorable after drug discontinuation in 56 % of cases. The therapeutic management was simple for minor forms . Severe forms required hospitalization Information and patient education are key factors in their monitoring and management .

109

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V ANNEXES Annexe 1 :

Annexe 2 :

Annexe 3:

Annexe 4 :

Annexe 5 :

Annexe 6[117] :

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SSeerrmmeenntt ddee GGaalliieenn

•• JJee jjuurree eenn pprréésseennccee ddeess mmaaîîttrreess ddee cceettttee ffaaccuullttéé ::

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بسم االله الرحمن الرحيم

أقسم باالله العظيم

أن أراقب االله في مهنتيأن أراقب االله في مهنتي ••

أن أبجل أساتذتي الذين تعلمت على أيديهم مبادئ مهنتي أن أبجل أساتذتي الذين تعلمت على أيديهم مبادئ مهنتي •• ..وأعترف لهم بالجميل وأبقى دوما وفيا لتعاليمهموأعترف لهم بالجميل وأبقى دوما وفيا لتعاليمهم

أن أزاول مهنتي بوازع من ضميري لما فيه صالح الصحة أن أزاول مهنتي بوازع من ضميري لما فيه صالح الصحة ••اجباتي تجاه اجباتي تجاه العمومية، وأن لا أقصر أبدا في مسؤوليتي ووالعمومية، وأن لا أقصر أبدا في مسؤوليتي وو

..المريض وكرامته الإنسانيةالمريض وكرامته الإنسانية

أن ألتزم أثناء ممارستي للصيدلة بالقوانين المعمول بها أن ألتزم أثناء ممارستي للصيدلة بالقوانين المعمول بها •• ..وبأدب السلوك والشرف، وكذا بالاستقامة والترفعوبأدب السلوك والشرف، وكذا بالاستقامة والترفع

أن لا أفشي الأسرار التي قد تعهد إلى أو التي قد أطلع عليها أن لا أفشي الأسرار التي قد تعهد إلى أو التي قد أطلع عليها ••أثناء القيام بمهامي، وأن لا أوافق على استعمال معلوماتي أثناء القيام بمهامي، وأن لا أوافق على استعمال معلوماتي

..اد الأخلاق أو تشجيع الأعمال الإجراميةاد الأخلاق أو تشجيع الأعمال الإجراميةلإفسلإفس

لأحضى بتقدير الناس إن أنا تقيدت بعهودي، أو أحتقر من لأحضى بتقدير الناس إن أنا تقيدت بعهودي، أو أحتقر من •• ..طرف زملائي إن أنا لم أف بالتزاماتيطرف زملائي إن أنا لم أف بالتزاماتي

""شهيدشهيد واالله على ما أقولواالله على ما أقول""

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دراسة مستقبلية دراسة مستقبلية ::التسممات الجلدية الدوائية التسممات الجلدية الدوائية

..في المركز اللإستشفائي الجاهعي الحسن اا بفاسفي المركز اللإستشفائي الجاهعي الحسن اا بفاس أطروحةأطروحة

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شابو نصيرة: لسيدةا 1986/04/05.: ا��دادة ��

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.الطفح الجلدي -المراقبة الدوائية -التسممات الدوائية : ةلمات الأساسيكلا� �

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بوسليمان ياسير: السيد ا��ز أ��ذ ��

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