Systemische therapie:

zijn alle doelen nu bereikt?

Dr. Yvonne Kamminternist-oncoloog

UMC St RadboudNijmegen

NABON / BOOG 2008

Onderwerpen

Hormonale therapie:

- Hoe lang?

- Tamoxifen of AI?

- HST

- CYP2D6 en Tamoxifen

Targeted therapie:

- Trastuzumab

- Lapatinib

- Pertuzumab

NABON / BOOG 2008

ATLAS-trial Adjuvant Tamoxifen, Longer Against Shorther

Internationale gerandomiseerde trial

10 vs 5 jaar tamoxifen

11.500 vrouwen – voorlopige resultaten

Peto, SABCS 2007

NABON / BOOG 2008

ER-status en compliance

• ER+ 59%

• ER niet getest 41%

• → gedeelte ER+ ~ 90%, niet 100%

• Hormonale behandeling 2 jaar na randomisatie

83% v 4%

→ verschil ~ 80%, niet 100%

NABON / BOOG 2008

Mogelijke verdere effecten 10 v 5 jaar tamoxifen in ER+

Als (100%) 10 v 5

& (100%) ER+

Als 80% compliance

& 90% ER+

Jaren

vanaf

Diagnose

Rel. risico recidief

10 v 5 jaar tamoxifen

Rel. risico recidief

10 v 5 jaar tamoxifen

(se)

5-9 0.83 0.88 (+/- 0.05)

10-14 0.7 0.78 (+/- 0.12)

NABON / BOOG 2008

ATAC-trial‘Arimidex’, Tamoxifen, Alone or in Combination

Analyse effectiviteit en veiligheid

100-maanden mediane follow-up

Anastrozole v Tamoxifen

Forbes, SABCS 2007

NABON / BOOG 2008

ATAC trial design

Tamoxifen (n = 3116)

ITT population n = 3125

Safety populationn = 3092

HR+ subpopulationn = 2618

ITT population n = 3116

Safety populationn = 3094

HR+ subpopulationn = 2598

ITT, intent-to-treat; HR+, hormone receptor-positive

Anastrozole (n = 3125)

Combinationn=3125

Discontinued following initial analysis as no efficacy or tolerability benefit compared with

tamoxifen arm

Postmenopausal women with invasive breast cancer (n = 9366)

Surgery radiotherapy chemotherapy

Randomisation 1:1:1 for 5 years

NABON / BOOG 2008

Favoursanastrozole (A)

Favourstamoxifen (T)

All patients (ITT)HR+ patients

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0

Hazard ratio (A / T) and 95% CI

Disease-free survival

Time to recurrence

Time to distant recurrence

Contralateral breast cancer

Death − all causes

Death after recurrence

Death without recurrence

0.90

Allpatients

Hazard ratio

0.85

0.81 0.76

0.86 0.84

0.68 0.60

1.00 0.97

0.91 0.90

1.12 1.05

HR+patients

Hazard ratio

Efficacy endpoints for all patients and HR+ patients

NABON / BOOG 2008

Time to recurrence HR+ patients

26182598

25412516

24532400

23612306

22782196

21592075

19951896

18011711

14921396

608547

At risk:AT

Patients (%)

30

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

30

25

20

15

10

5

0

12.5% 17.0%

21.8%

Follow-up time (years)

9.7%

2.8% 4.8%Absolutedifference

HR+

HR

0.76

95% CI

(0.67, 0.87)

p-value

0.0001

Tamoxifen (T) Anastrozole (A)

NABON / BOOG 2008

• Aantal recidieven blijft lager na stop behandeling met anastrozol

• Tamoxifen heeft bekend carry-over effect in jaar 5-9

van ~ 2/3 de grootte tijdens actieve behandeling

• Statistisch significant groter carry-over effect voor anastrozol (HR=0.75, 95% CI 0.61-0.94, p=0.01)

Ernstige bijwerkingen tijdens en na behandelingAnastrozol v tamoxifen:

• Fractuur episoden (%)

- Tijdens 2.93 v 1.90*

- Na 1.56 v 1.51

1EBCTCG overview. Lancet 2005; 365: 1687-1717TTR, time to recurrence

TTR: Carry-over effect in periode na behandeling

NABON / BOOG 2008

Conclusie effectiviteit

• 100 maanden mediane follow-up:

Anastrozole v tamoxifen

↓ recidief:

•Locoregionaal

•Contralateraal

•Op afstand

• ↑ verschil TTR na behandeling:

•HR+ : 2.8% na 5 jaar → 4.8% na 9 jaar

•HR ANA v TAM (5-9 j) = 0.75 (p=0.01)

NABON / BOOG 2008

Conclusie veiligheid

• Tijdens behandeling:

•Risico op fractuur

• Na 5 jaar behandeling met Anastrozol:

•Geen overmaat fractuurrisico

•Geen nieuwe morbiditeit of mortaliteit

NABON / BOOG 2008

HST: oestrogeen + progesteron

Kruisende lijnen: ↑ BC-risico Cheblowsky NABON / BOOG 2008

HST: oestrogenen

↓ BC-risico (of =)NABON / BOOG 2008

HST-gebruik

↓↓ in midden 2002 Ravdin NABON / BOOG 2008

HST-gebruik

↓ in midden 2002NABON / BOOG 2008

BC-incidentie

↓ in US = in NLNABON / BOOG 2008

COBRA Tamoxifen Trial

• 297 BC-patiënten

• Genotype bepaald

• CYP2D6 score bepaald o.b.v. allelactiviteit (0 - 2)

Vraagstelling

• Hebben vrouwen die ‘poor metabolizers’ (PMs) van CYP2D6 zijn minder voordeel van tamoxifen t.g.v. lage endoxifenspiegels?

• En minder bijwerkingen?

• Stoppen daardoor minder vaak met tamoxifen?NABON / BOOG 2008

Conclusies

• CYP2D6-score 0 (PMs): geen uitvallers

• CYP2D6-activiteit: ↑ kans op uitvallers t.g.v. bijw.

• CYP2D6-score ↑: ↑ aantal uitvallers

Implicaties

• Meeste kans op voordeel TAM =

• Meeste kans op vroegtijdig stoppen

• Vroege interventies om bijw. ↓

NABON / BOOG 2008

HER-paden

Yarden

Geïntegreerde netwerken: weerstaan enkelvoudige verstoringenNABON / BOOG 2008

HER receptoren

OsbornNABON / BOOG 2008

Trastuzumab

Blokkeert 2-2NABON / BOOG 2008

• 156 patiënten HER2+• na taxaan/trastuzumab• interim-analyse

RANDOMIZE

Capecitabine + Trastuzumab

Capecitabine

Trastuzumab beyond progression: fase III studie, 1e-2e lijn M1

21-dagen cyclus:Capecitabine 2.500 mg/m2/d D1-

14Trastuzumab 6 mg/kg D1

von Minckwitz. SABCS 2007

NABON / BOOG 2008

Prim. eindpunt Sec. eindpunt PFS OS

5.6 v 8.5 mnd 19.9 v 20.3 mndHR = 0.71 HR = 0.79

med. FU 11.8 mnd (planned 18 mnd) RR 24.6 v 48.9%NABON / BOOG 2008

Lapatinib

Blokkeert 1-1, 1-2, 1-3, 2-3NABON / BOOG 2008

•242 - 51 patiënten HER2+•Na trastuzumab

Lapatinib + Capecitabine bij hersenmeta’s

fase II studie, 2e lijn M1

21-dagen cyclus:Capecitabine 2.000 mg/m2/d D1-

14Lapatinib 1.250 mg cont.

Mediane PFS 16 weken (95%CI = 11, 19 weken) Lin, SABCS 2007

NABON / BOOG 2008

Pertuzumab

↓ HER2 homo- en heterodimerisatie, ↓ HER signalering, blokkeert 1-2, 2-3NABON / BOOG 2008

Pertuzumab plus trastuzumab

(Cardiale) veiligheid na progressie op trastuzumab

NABON / BOOG 2008

Veiligheid

• n = 61

• Graad 3 toxiciteit: diarree (1x)

• LVEF: gem. verandering 1.1%

Effectiviteit

• n = 33

• Overall response rate = 18,2 %

• Clinical benefit rate = 39,4 %NABON / BOOG 2008

Conclusies targeted therapie

• Signalerend HER-pad is een complex, robuust en zich aanpassend netwerk

• Remming van dit netwerk is zeer effectief bij HER2+

• De novo en verworven resistentie vindt plaats via vele mechanismen

• M.n. incomplete blokkade van de receptorlaag

• Gecombineerde receptor inhibitoren verdienen klinische evaluatie

• Voorspelling van resistentiemechanisme van prim. tumor is van wezenlijk belang

NABON / BOOG 2008

Discussie ATLAS

• Groter carry-over effect 10 v 5 jaar TAM

• > 5 jaar adjuvante hormonale therapie: impact op uitkomsten voor minstens 14 jaar

• Moet verlengde adjuvante hormonale therapie als standaard behandeling overwogen worden bij HR+ vroege borstkanker?

• Voorlopige resultaten

BOOG-NABON 2008

Discussie ATAC

• Groter carry-over effect ANA v TAM

• Begin behandeling met anastrozol: impact op uitkomsten voor minstens 9 jaar

• Moet anastrozol als initiële adjuvante therapie

als standaard behandeling overwogen worden

bij postmenopausale vrouwen met HR+ vroege borstkanker?

• Publication: The Lancet Oncology, Jan 08

BOOG-NABON 2008

Discussie Cytochroom P450 2D6 activiteit

• CYP2D6-activiteit ~: 8% Poor Metabolizers

• ↑ CYP2D6-activiteit: ↑ kans op bijw.↑ kans op stop tamoxifen

v ↑ kans op voordeel tamoxifen

• Rekening houden met CYP2D6-activiteit bij tamoxifen?

• Bijwerkingen?

• 2D6 inhibitie door fluoxetine, paroxetine

• Dosering?

BOOG-NABON 2008

Discussie targeted therapie

• Trastuzumab:

- Adjuvante strategie: 1 jaar

- Palliatieve strategie: treatment beyond progression?

• Bevacizumab

• Lapatinib:

- Palliatieve strategie:na trastuzumab?

bij hersenmeta’s?

• Pertuzumab:

- Nog geen indicatie

BOOG-NABON 2008