Stagering en Profilering van Verslavingsziekten Forum Juni...DSM-IV vs. DSM-V • DSM-IV (2004) •...

Stagering en Profilering van Verslavingsziekten

Wim van den Brink

Academic Medical Center University of Amsterdam Amsterdam Institute for Addiction Research

MATE Forum 2011 AMC Amsterdam 23 juni

Inhoudsopgave

• Diagnose en Stagering

• Diagnose verslaving in DSM-IV versus DSM-V

• Verslaving en beloop

• Neurobiologie en stagering van verslavingsgedrag

• Van diagnose naar diagnostische formulering

• Stagering van de diagnostische formulering

• Stagering, profilering en zorgtoewijzing

• Conclusies en discussie

Diagnose en Stagering

Diagnose en Stagering

• Diagnose zegt weinig over beloop

• Diagnose maar van betrekkelijk belang bij indicatiestelling

• Diagnose zegt maar weinig over het stadium en de ernst van de aandoening

Diagnose DSM-IV vs. DSM-V

Diagnose DSM-IV vs. DSM-V • DSM-IV (2004)

• Misbruik • 1 of meer van 4 criteria

en geen afhankelijkheid

• Afhankelijkheid • 3 of meer van 7 criteria • met/zonder lichamelijke

afhankelijkheid

• DSM-V (2012/2013)

• Stoornis in gebruik • 2 of meer van 11 criteria

(craving)

• 2-3 criteria = mild • ≥ 4 criteria = ernstig • met/zonder lichamelijke

afhankelijkheid

Twee stoornissen, waarbij misbruik minder ernstig is dan afhankelijkheid Stagering?

Eén stoornis met twee ernstnivo’s (en minimaal twee symptomen) Stagering?

Diagnose en beloop

Diagnose en beloop de Bruin et al., 2005

Remissie Terugval

1 Jaar FU 3 Jaar FU 2 Jaar FU

DSM-IV Alcohol Misbruik

81% 85% 10%

ICD-10 Schadelijk gebruik

89% 92% 4%

DSM-IV Alcoholafhankelijkheid

67% 74% 14%

Diagnose en beloop Hser et al., 2001

0

20

40

60

80

100

56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96

Unknown Dead Incarcerated Daily use MMT Occasional use Abstinence

22% 2% 6% 7% 4% 48% 12%

N 581 439 354 242 Age 24.5 (3.9) 36.8 (5.4) 47.6 (5.1) 57.4 (4.0)

Behandeling en Beloop Hser et al., 2001

0

20

40

60

80

100

56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96

Unknown Dead Incarcerated Daily use MMT Occasional use Abstinence

22% 2% 6% 7% 4% 48% 12%

N 581 439 354 242 Age 24.5 (3.9) 36.8 (5.4) 47.6 (5.1) 57.4 (4.0)

Diagnose en beloop Stagering? • Misbruik kan voorstadium zijn van afhankelijkheid, maar

leidt zelden tot zoeken van hulp en heeft meestal een gunstig beloop (ook zonder professionele hulp).

• Afhankelijkheid volgt in veel gevallen op misbruik, leidt frequent tot het zoeken van hulp en heeft soms een gunstig maar soms ook een zeer ongunstig beloop.

• Van verslaving is sprake bij een subgroep van mensen met afhankelijkheid en het beloop is in meeste gevallen zeer ongunstig en niet zelden fataal.

• Behandeling kan het beloop van afhankelijkheid en verslaving in gunstige zin beinvloeden.

Biologisch Geinformeerde Stagering Verslaving

1. Morele Model

2. Farmacologische Model

3. Symptomatische Model

3. Ziekte Model

4. Leertheoretisch Model

5. Sociale Model

6. Hersenziekte Model

Geschiedenis van het Concept Verslaving

1976: Edwards en Gross Biopsychosociaal Model

Alcohol Afhankelijkheidssyndroom

http://www.pbase.com/henkbinnendijk/paterswolde

Science, 1997

Charles O’Brien Nora Volkow

Verslaving: Behandelbare Hersenziekte

http://static.guim.co.uk/sys-images/Guardian/Pix/pictures/2009/12/11/1260555914199/leshner.jpg

Verslaving ook een hersenziekte

• Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk

• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia

• Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA

• Effectieve neurobiologische interventies

• Effectieve neurobiologische preventie

Genetische Factoren

Gedeelde Omgeving

Unieke Omgeving

Experimenteren 40% (chromosome 6, 10, 14)

55% 5%

Aantal Sigaretten 50% (chromosome 3, 10)

30% 20%

Nicotine Afhankelijkheid

75% 0% 25%

2005

Variatie in het experimenteren met (legale) drugs wordt vooral verklaard door gedeelde omgevingsfactoren, terwijl verslaving aan (legale) drugs vooral wordt bepaald door genetische en unieke omgevingsfactoren

Erfelijkheidsschattingen Agrawal & Linskey, 2008

Genetische bijdrage alcohol afhankelijkheid 50-70% nicotine afhankelijkheid 50-75% cannabis afhankelijkheid 35-75% cocaine afhankelijkheid 35-80% heroine afhankelijkheid 40-60%

Alcoholism

Alcoholism Spectrum

Conflict

Monitoring

Disinhibition

Attentional bias Conditioning

etc.

candidate genes

Ooteman et al (2006) adapted from Gottesman & Gould (2003)

OPRM1 DRD1

GRIN2B

DRD2 GABRA6

HTR1B

SERT MAOA

CNR1

GABRB2 GABRG2

COMT

Reward

Deficiency

Low alcohol

response

Fenotype Endofenotype Genotype

Sociale Steun Inzichtgevende Psychotherapie CGT Medicatie Neuromodulatie Farmaco- Genetica Gentherapie

Stagering en Neurobiologie van Verslaving

STAGES HERSENFUNCTIES/STRUCTUREN

• Geen gebruik

• Experimenteel gebruik Beloning: VTA, NcAcc (V Striatum)

• Gecontroleerd matig gebruik Beloning: VTA, NcAcc (V Striatum)

• Misbruik Impulsiviteit: DLPFC, ACC

• Schadelijk gebruik Impulsiviteit: DLPFC, ACC

• Afhankelijkheid Craving/Salience: OFC, V Striatum

• Verslaving Gewoontevorming: D Striatum


Functie Hersenstructuren Neurotransmitters Beloning Anhedonie

Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc)

Endorphines (µ-receptors) Dopamine

Disinhibitie Impulsiviteit

DLPFC ACC

Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate

Conditionering Craving

NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC)

Dynorphines (κ-receptors) Dopamine CRH Glutamate

Importantie/ Salience

OFC VMPFC

Dopamine

Gewoonte- vorming

Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum)

Dopamine

Onthouding Locus Ceruleus Norepinephrine, CRH Glutamate

Naief

Experimenteren Matig Gebruik

Bingen

Misbruik

Schadelijk Gebruik

Afhankelijkheid (craving)

Verslaving (compulsief gebruik)

Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010

Anhedonie- Striatum

Minder DA binding in striatum in alcohol- en drugverslaafden na langdurige abstinentie Anhedonie? Reward Deficiency?






DLPFC ACC






OFC VMPFC

Dopamine

Gewoonte- vorming


Dopamine


Naief


Bingen

Misbruik

Schadelijk Gebruik




A1: ACC activatie tijdens conflict trials; A2: ACC activatie tijdens error trials D: correlatie ACC activatie eerdere trial en activatie PFC huidige trial

Controles Rokers Gokkers

Activatie in reactie op fouten gedurende Stop Task

Significant minder activatie van de dACC na fouten bij pathologische gokkers dan bij tokers en normale controles.

Error Monitoring ND en PG de Ruiter, Goudriaan, Veltman, van den Brink (submitted)

Onderactivatie

van de ACC

in volwassen

met ADHD

Connectie Striatale–Orbitofrontale activiteit (Goldstein and Volkow, 2001)

Goldstein and Volkow, 2002

IRISA Impaired Response Inhibition and Salience Attribution

2010

Heroïnegebruikers hebben zwakkere verbindingen tussen dACC/OFC en DLPFC (controle↓), maar sterkere verbindingen tussen NcAcc en vACC/OFC (salience↑).






DLPFC ACC






OFC VMPFC

Dopamine

Gewoonte- vorming


Dopamine


Naief


Bingen

Misbruik

Schadelijk Gebruik




Attentional Bias – Craving - Terugval

Detectiedrempel Disinhibitie Attentional Bias Cue-Reactiviteit Craving Relapse Conflict Registratie

Herhaalde Beloning

Attentional Bias-Cue-Reactiviteit Craving-Terugval






DLPFC ACC






OFC VMPFC

Dopamine

Gewoonte- vorming


Dopamine


Naief


Bingen

Misbruik

Schadelijk Gebruik




Social Drinkers Heavy Drinkers OCDS = 1.8 OCDS = 11.5

VS

PFC DS

Alc Stim Craving Fixation Neutr Stim

2010






DLPFC ACC


Salience

OFC VMPFC

Dopamine




Gewoonte- vorming


Dopamine


Naief


Bingen

Misbruik

Schadelijk Gebruik




Van Diagnose naar Diagnostische Formulering (van classificatie naar diagnostiek)

Effect van Behandeling

0

10

20

30

40

50

60

Actieve medicatiePlacebo

Actieve medicatie 36 56Placebo 23 41

Acamprosate Antidepressants

Sass, 1995; Mason, 2002, Morgan, 2003 Storosum et al. 2001; Khan et al. 2000

Acamprosaat is bewezen effectieve interventie met een beperkte effectgrootte

NNT = 7-8

Diagnose Diagnostische Formulering

• Er zijn wel effectieve behandelingen, maar effect is beperkt van

omvang en waarschijnlijk alleen in bepaalde subgroepen.

• Fenotypische diagnoses zijn niet voorspellend: per diagnose grote heterogeniteit in beloop en reactie op behandeling

* mogelijke uitzondering: comorbide pathologie (psychiatrisch, somatisch en sociaal)

* mogelijke uitzondering: duur van de pathologie • Endofenotypische kenmerken soms wel voorspellend voor beloop en

reactie op behandeling

• Genotype soms wel voorspellend voor reactie op behandeling

Fenotype en voorspelling


Slechts 3 van de 30 klinische variabelen waren voorpellend voor uitkomst

Detoxification 2009

AUC=0.74

Voorspellers behandeluitkomst: * ernst (alcoholconsumptie) * sociale problemen (geld, conflicten) * psychiatrische comorbiditeit * somatische problemen * motivatie voor behandeling * eerdere alcoholbehandelingen

= Risk of Alcohol Relapse Scale

Voorspeller Interactie VXB

Ernst lichamelijke afhankelijkheid P=0.155 P=0.975

Ernst van de craving P<0.000 P=0.626

Positieve familie-anamnese P=0.301 P=0.294

Leeftijd ontstaan alcoholproblemen P=0.519 P=0.599

Angst bij aanvang behandeling P<0.000 P=0.705

Fenotypische kenmerken (craving, angst) voorspellen wel het beloop maar zijn geen voorspellers van het behandeleffect

Endofenotype en voorspelling


Duur PG verklaart 24% van variantie in de uitkomst Zelf-rapportge over impulsiviteit en gevoeligheid voor beloning hebben geen toegevoegde waarde MAAR Neurocognitieve maat impulsiviteit (SSRT) en besluitvorming (CPT) voegen 31% verklaarde variantie toe, waardoor totale verklaarde variantie 55% wordt.

Neurocognitief gemeten impulsiviteit voorspelt beloop

• Bowden-Jones et al. (2005) Risk-taking on tests sensitive to

ventromedial prefrontal cortex dysfunction predicts early relapse in alcohol dependency: a pilot study.

• Yoon JH et al. (2007) Delay discounting predicts postpartum relapse to cigarette smoking among pregnant women.

• Krishnan-Sarin S et al. (2007) Behavioral impulsivity predicts treatment outcome in a smoking cessation program for adolescent smokers.

• MacKillop and Kahler (2009) Delayed reward disounting predicts treatment response for heavy drinkers receiving smoking cessation treatment.

Cue-geindiceerde activatie van de mPFC is geassocieerd met de hoeveelheid gebruikte alcohol en met de kans op terugval. Alcoholgebruik en terugval hingen niet samen met klinische variabelen zoals craving.

mPFC

Genotype en voorspelling

2008

Familiegeschiedenis met alcoholproblemen voorspelt een positief effect van een behandeling met naltrexon/nalmefeen bij pathologische gokkers.

Δ = 30% NNT = 3-4 Δ = 15% NNT = 7-8

A/G, G/G =32% AA = 68%

Oslin et al. 2003 +

McGeary et al. 2006 +

Anton et al. 2008 +

Kim et al. 2008 +

Ooteman et al. 2009 +

Gerlernter et al. 2007 -

Tidey et al. 2008 -

Farmacogenomics

http://www.nature.com/npp/journal/v34/n4/

AA-Group (geringere “high” en geen interactie)

AG/GG Group (grotere “high” en wel interactie)

2010 [11C]-raclopride PET

Mensen met AG variant van het mu-opioid receptorgen reageren op alcohol met meer dopamine-uitstoot in het ventrale striatum dan mensen met de AA variant.

Naltrexon heeft meer effect op craving dan acamprosaat bij patiënten met: DRD2 A2A2 60% GABRA6 TT/TC 65% GABRB2 CC 79% Acamprosaat heeft meer effect op craving bij patiënten met: DRD2 A1A1 6%

Rokers met DRD2 CT/TT en DBH GA/AA hebben sign meer baat bij het gebruik nicotinepleisters dan rokers met DRD2 CC en DBH GG

OOK: Yudkin et al., 2004; Lerman et al., 2006 2004


133 SNPs voorspellend voor stoppen met roken bij 550 behandelde rokers 41 SNPs specifiek voor NRT 66 SNPs non-specifiek 26 SNPs specifiek bupropion

2010

Stagering, Profilering en Zorgtoewijzing

TNM Systeem Oncologie (solide tumoren)

• T = Tumor size (0=in situ; 1-4) • N = Nodes (regional) (1-4) • M = Metastasis (0 vs.1)

• G = Grade (differentiation) (1-4) • R = Resection (0-2)

• c = staging based on clinical information • p = staging based on pathologist information = profiling • y = staging after adjuvant therapy

TNM Systeem Verslaving

ONCOLOGIE • T = Tumor size • N = Nodes • M = Metastasis

• G = Grade • R = Resection

• c = clinical inform • p = pathologist inform • y = adjuvant therapy

VERSLAVING • Stadium stoornis • Psychische/somatische comorbiditeit • Sociaal dysfunctioneren

• Verslavend middel • Reactie op (eerdere) behandeling

• Klinische (fenotypische) informatie • Endofenotypische/genetisch informatie • Gecombineerde behandeling

TNM Verslaving

T0 = asymptomatisch met risicocfactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie/onthouding T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrhose) problemen N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte M0 = geen of milde sociale beperkingen M1 = matige of ernstige sociale problemen G1 = XTC, GHB, Ketamine, Khat / G2 = Cannabis, Benzodiazepine, Nicotine G3 = Alcohol, Cocaine, Heroine / G4 = Polydrugverslaving

TNM Verslaving

T0 = asymptomatisch met risicocfactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie en/of onthouding T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen

TNM Verslaving

N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrhose) problemen N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte M0 = geen of milde sociale beperkingen M1 = matige of ernstige sociale problemen

Detoxification 2009

AUC=0.74

Voorspellers behandeluitkomst: * ernst (alcoholconsumptie) * sociale problemen (geld, conflicten) * psychiatrische comorbiditeit * somatische problemen * motivatie voor behandeling * eerdere alcoholbehandelingen

= Risk of Alcohol Relapse Scale

TNM Verslaving

T0 = asymptomatisch met risicocfactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie/onthouding T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrhose) problemen N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte M0 = geen of milde sociale beperkingen M1 = matige of ernstige sociale problemen G1 = XTC, GHB, Ketamine, Khat; G2 = Cannabis, Benzodiazepine, Nicotine G3 = Alcohol, Cocaine, Heroine / G4 = Polydrugverslaving

TNM Verslaving

Grading Addiction = G-Score

G4 G3 G2 G1

Stageringsinstrument

* Middelengebruik: diagnose, gebruik, craving * Psychiatrische comorbiditeit (incl. PDs) * Somatische comorbiditeit (MAP-HSS) * Persoonlijk en sociaal functioneren (ICF)

Van groot belang omdat de multi-axiale diagnostiek in DSM-V wellicht verdwijnt!!

Stagering en Zorgtoewijzing

T0-2N0-1M0 R0 T3-4N2M0 R1

T3-4N3M1 R2

T3-4N3-4M1 R2

Stepped Care naar Matched Care

• Stagering moet aangevuld worden met profilering binnen de stages van de ziekte

• Welke fenotypische, endofenotypische en/of genotypische kenmerken zijn geschikt om te komen van beginnende stepped-matched care naar effiënte matched care?

• Op basis van stagering en profiling moeten tenslotte behandelindicaties en behandelplannen gemaakt worden.

Stagering en Zorgtoewijzing

Alcoholist: Naltrexone? (FH or OPRM1) Topiramaat? (PTSD/insult) Baclofen? (angst/wens)

T3-4N2M0 R1

Heroineverslaafde: HAT? (chronisch, instabiel, wens) NTX-XR? (chronisch, instabiel, wens) DBS? (chronisch, stabiel, wens)

T3-4N3-4M1 R2

Stagering Profilering

Conclusies en Discussie

Conclusies en Discussie

• Diagnose te weinig predictief voor beloop en reactie op behandeling

• Wellicht neurobiologisch gefundeerde multidimensionele stagering effectiever

• Toepassing MATE aanbevolen bij zorgtoewijzing

• Meer aandacht voor profilering

• Veelbelovende ontwikkelingen in de farmacogenetica

[email protected]

Stagering en Profilering van Verslavingsziekten Forum Juni...DSM-IV vs. DSM-V • DSM-IV (2004) •...

Documents

Transcript of Stagering en Profilering van Verslavingsziekten Forum Juni...DSM-IV vs. DSM-V • DSM-IV (2004) •...