1

SPIERRELAXANTIA

Lessen voor anesthesiemedewerkers

J.M. den Hollander

2

SPIERRELAXANTIA

Spierverslappers (spierrelaxantia):

• stoffen die het functioneren van dwarsgestreepte

willekeurige spieren verhinderen

• toegepast bij:

- buikchirurgie

- repositie van fracturen

- intubatie

- vergemakkelijken van beademing

• werking ter plaatse van de spier-zenuw overgang, de

neuromusculaire synaps

• In de synaps vindt door de neurotransmitter acetylcholine

overdracht plaats van de prikkel uit de zenuw

(depolarisatiegolf) naar de membraan van de spiercel

3

DE SYNAPS

4

SPIERRELAXANTIA(vervolg)

Acetylcholine (ACH):

- gemaakt uit een acetylgroep en choline

- dit gebeurt in het uiteinde van de zenuw,

presynaptisch dus

- ACH wordt daar opgeslagen in blaasjes in het

presynaptische deel

- ten gevolge van een actiepotentiaal

(depolarisatiegolf/ prikkel) smelten de blaasjes samen

met de presynaptische membraan en wordt ACH

uitgestoten in de presynaptische spleet

- ACH wordt zeer snel afgebroken door

acetylcholinesterase maar een gedeelte van de ACH

bereikt de (nicotine) receptoren aan de overkant van de

spleet en kan daar zijn werking uitoefenen

- de receptoren, gelegen in de postsynaptische

membraan, zijn Na kanalen die specifiek gevoelig zijn

voor de neurotransmittor ACH

- in aanwezigheid van voldoende ACH gaat Na de spiercel

in via deze kanalen, wat een activatie van de spiercel tot

gevolg heeft. K verlaat de cel, hetgeen de terugkeer naar

de uitgangssituatie initieert: Na en Ca gaan de cel uit; K

gaat de cel in

5

PRIKKELOVERDRACHT

6

SPIERRELAXANTIA(vervolg)

- ACH wordt weer voor een deel opgenomen in de

presynaptische membraanblaasjes en hergebruikt

- ACH stimuleert ook receptoren in de presynaptische

membraan die zorgen voor hernieuwde aanmaak van

ACH. Hierdoor kan de synaps niet ‘uitgeput’ raken

- spierverslappers werken op de receptoren in de

postsynaptische membraan. (weer plaatje 1.); zij

beinvloeden de fysisch chemische reactie die daar

plaatsvindt

7

SPIERVERSLAPPING

kan zijn:

depolariserend

en

niet depolariserend

8

DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING

• de toegediende spierverslapper is verwant aan ACH, maar

wordt niet afgebroken door cholinesterase; bv

succinylcholine

• de spierverslapper is snel ter plaatse en geeft activatie van

de spiercellen; allemaal tegelijk → ‘fasciculaties’

(onwillekeurige spiercontracties)

• doordat de spierverslapper niet wordt afgebroken blijft de

spiercel geactiveerd, want de receptoren blijven bezet. De

spiercel kan niet naar de preexcitatie fase terugkeren en

blijft dus verslapt

• na enkele minuten wordt de spierverslapper wel

afgebroken door pseudocholinesterase, een minder

specifiek enzym dat ACH en succinylcholine kan afbreken

• dosering succinylcholine: 1 mg/kg, bij kleine kinderen iets

meer.

9

DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING

10

DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING

Voordelen

• snelle en volledige spierverslapping

• korte werkingsduur

11

DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING

Nadelen

postoperatieve spierpijn:

• grote verhalen, met weinig inhoud

• kan gematigd worden door vooraf een kleine hoeveelheid

niet depolariserende spierverslapper toe te dienen.

Echter: soms is deze kleine hoeveelheid al voldoende om

verslapping te geven en niet meer te kunnen ademen. Als

de patient dan nog niet slaapt is er een probleem want

intubatie kan niet wakker en de verslapping is voor

intubatie nog niet voldoende. Om die reden hoort men het

‘precurariseren’ alleen weloverwogen te doen

ritmestoornissen:

• bradycardie, vooral na een tweede gift en speciaal bij

kinderen. !Géén! succinyl toe te dienen aan kinderen met

congenitale hartafwijkingen zonder atropine vooraf te

geven. Succinyl blokkeert de muscarine receptoren

(parasympaticus/ACH) in het hart. Meestal verdwijnt de

bradycardie ook weer snel, want net als bij de andere

neuromusculaire overgangen wordt activatie gevolgd door

blokkade

• atropine kan de muscarine receptoren bezetten waardoor

geen bradycardie ontstaat

12

• langdurige toediening van succinyl of het toedienen van

hoge doseringen kan een ‘fase II’ blok geven. Dit lijkt op

een niet depolariserende spierblokkade en kan heel lang

duren. Tegenwoordig geven we zelden nog langdurig

succinyl

• K afgifte: Door het openzijn van de Na kanalen kan K de

cel uitlekken (tijdens de activatie fase). Dit geeft snelle

stijging van het plasma K met ritmestoornissen tot gevolg.

Vooral als spieren lange tijd niet zijn gebruikt, zijn meer

receptoren ontstaan, ook buiten de synapsen. Dus geen

succinyl voor patienten met een recente dwarslesie, met

langdurige bedrust en met nierinsufficientie (hoog K). Bij

brandwonden (K door celafbraak hoog) en bij andere grote

wonden is succinyl ook gecontraindiceerd

• succinyl kan maligne hyperthermie uitlokken bij daarvoor

gevoelige patienten. Er is dan een kaakklem ipv

verslapping

• succinyl geeft een verhoging van de oogboldruk

DEPOLARISERENDE SPIERVERSLAPPING

Nadelen(vervolg)

13

NIET DEPOLARISERENDE

SPIERVERSLAPPING

• ontstaat door blokkade van de werking van ACH op de

postsynaptische receptoren (curare). ACH kan de Na

kanalen dan niet openen. De werking van ACH en niet

depolariserende spierverslappers op de receptoren is

competitief. Ze gaan een ‘strijd’ aan om de receptoren.

Met ACH kan dus een restblokkade geantagoneerd

worden.

• niet depolariserende spierverslappers zijn grote

molekulen, waardoor ze minder snel diffunderen naar de

werkingsplaats en ook langzamer worden afgebroken. De

werking treedt dus later in en duurt langer.

• voor blokkade is het nodig dat meer dan 80% van de

receptoren bezet zijn met de niet depolariserende

spierverslapper

14

NIET DEPOLARISERENDE

SPIERVERSLAPPING

15

NIET DEPOLARISERENDE

SPIERVERSLAPPING

Voordelen

- langer durende verslapping

- weinig werking op andere orgaansystemen

- antagoneerbaar met cholinesterase remmers

16

NIET DEPOLARISERENDE

SPIERVERSLAPPING

Nadelen

- het duurt langer voor de werking intreedt

- er is variatie in de duur van de blokkade door:

· variatie in de reserve (het aantal) synapsen; sommige mensen hebben om verschillende redenen minder reserve (of minder receptoren); deze zijn dan sneller verslapt. Sommige geneesmiddelen hebben dit effect ook

· 70 – 80% van de receptoren moet bezet zijn voordat effect optreedt

- de eliminatie kan per patient ook verschillen, door verschillende doorstroming van lever en nieren, vochttoediening en medicatie

17

NIET DEPOLARISERENDE

SPIERVERSLAPPING

Interacties met andere stoffen

Antibiotica:

• vooral aminoglycosiden (gentamycine) verlengen de duur

van de blokkade. Postoperatief kan dit leiden tot

recurarisatie

Dampvormige anesthetica:

• iso-, sevo- halo- en desfluraan verlengen alle de werking

van spierrelaxantia

Magnesium:

• verlengt de werking. Wordt soms in grote hoeveelheden

toegediend bij (pre)eclampsie

Lithium:

• verlengt de werking ook

18

SPIERRELAXANTIA

Specieel

Tubocurarine (curare):

- de oudste. Niet meer gebruikt. Gaf veel histaminerelease

en allergische reacties

Pancuronium (pavulon):

- nog regelmatig gebruikt als langduriger verslapping geen

probleem is of zelfs gewenst (buikchirurgie,

cardiochirurgie)

- dosis: 0.1 mg/kg

- werkingsduur: 90 – 120 minuten

- bijwerkingen: tachycardie en versterking van de

contractiekracht. Hierdoor geindiceerd als door andere

medicatie de hartfrequentie afneemt en gecontraindiceerd

als tachycardie niet is gewenst: AO stenose

- uitscheiding door de nieren, dus bij nierinsufficientie

gecontraindiceerd

19

Vecuronium (norcuron ):

- werkt sneller en korter dan pancuronium

- dosering: 0.1 mg/kg

- bijwerkingen: bijna geen

- eliminatie door de lever. Kan bij nierinsufficientie gegeven

worden

Rocuronium (esmeron ):

- vergelijkbaar met norcuron, maar kortere inwerkingstijd.

- bijwerkingen: ook weinig

- dosering: 0.6 mg/kg

- bij een lagere dosis kan na een langere inwerkingstijd ook

worden geintubeerd en is er een kortere werkingsduur

SPIERRELAXANTIA

Specieel(vervolg)

20

SPIERRELAXANTIA

Specieel

Atracurium (tracrium ):

- vergelijkbaar met vecuronium wat betreft werkingsduur en

bijwerkingen

- dosering: 0.5 - 0.6 mg/kg

- bijwerking: histaminerelease, meer dan vecuronium

- eliminatie door lever en nieren en door spontane ontleding

van de stof; daarom in de koelkast bewaren

Cisatracurium (nimbex ):

- het meest actieve bestanddeel van tracrium

- iets langere werking

- minder histaminerelease

- ook spontane ontleding

- dosering: 0.2 mg/kg

Mivacurium (mivacron ):

- werkt de helft korter dan tracrium

- dosering: 0.15 - 0.3 mg/kg. (werkt kort, dus kan wat hoger

gedoseerd)

- afgebroken door plasmacholinesterasen (dus soms

verlengde werking als bij succ.)

- bijwerking: nogal wat histaminerelease, ook in lage

doseringen

21

Overzicht van farmacologische

eigenschappen van niet depolariserende

spierverslappers.

Distrib.

Start Histamine Cardiovasculaire Werkings % eiwit volume Klaring T1/2

Stof inwerking release effecten duur binding (ml/kg) (ml/kg/min) (min)

Curare langzaam meestal hypotensie lang 30 - 50 290 1.5 190

Pancuronium matig snel zelden tachycardie lang 20 - 60 270 1.5 130

Vecuronium matig snel zelden geen kort < 20 230 4 60

Rocuronium snel zelden geen medium < 20 210 4.5 85

Mivacurium matig snel zelden geen kort < 20 320 5.5 55

Atracurium matig snel soms geen kort < 20 160 5.5 20

Cisatracurium matig snel zelden geen kort < 20 140 5.2 25

22

Structuren van niet depolariserende

spierverslappers.

23

ANTAGONEREN

VAN SPIERVERSLAPPING

Cholinesteraseremmers worden gebruikt om

spierverslapping te antagoneren

Werking:

De werking van cholinesterase wordt geremd waardoor

ACH cumuleert bij de eindplaten en het competitieve effect

van de spierverslapper verdwijnt ten voordele van ACH.

Cumulatie is er ook bij andere cholinerge synapsen van

het vegetatieve zenuwstelsel → parasympaticomimetische

(muscarine) effecten (bv bradycardie en hypersecretie)

worden opgewekt. Gelijktijdig toedienen van een

parasympaticolyticum, zoals atropine of glycopyrrolaat

doet deze effecten weer verdwijnen

De werkingsduur is kort (neostigmine 1 uur)

CAVE!

Als de werkingsduur van de spierverslapper langer is dan

van de cholinesteraseremmer kan als de

cholinesteraseremmer is uitgewerkt recurarisatie optreden

24

ANTAGONEREN

VAN SPIERVERSLAPPING(vervolg)

Bijwerkingen van cholinesteraseremmers:

- muscarine effecten: misselijkheid/braken,

verhoogde maagsapsecretie, diarrhoe,

speekselvloed, tranende ogen, zweten, miosis en

accomodatiestoornissen, toegenomen bronchiale

secretie, bradycardie, hypotensie

- nicotine effecten: spierzwakte en spierspasmen

25

CHOLINESTERASE REMMERS

Edrofonium (tensilon):

- geeft ook toename van ACH afgifte (direct effect op

de eindplaat)

- werkt snel; atropine moet eerst worden toegediend

Pyridostigmine (mestinon):

- vooral oraal gebruikt bij myasthenia gravis

- werkt langer dan neostigmine en heeft minder nare

bijwerkingen

Neostigmine (prostigmine ):

- 4 x zo potent als pyridostigmine

- dosering: 0.01 – 0.25 mg/kg, dus 0.5 - 2.5 mg per

keer bij een volwassene, samen met 0.25 – 1 mg

atropine of 0.1 – 0.4 mg glycopyrrolaat (robinul)

Fysostigmine:

- antidotum voor overdosering met

anticholinergica/parasympaticolytica (atropine) bij het

anticholinergisch syndroom (= motorische onrust,

opwinding, hallucinaties, droge mond en huid, dorst,T

stijging en tachycardie).

- ook gebruikt als mioticum bij glaucoom

26

FADING

en

POSTTETANISCHE STIMULATIE

Fading:

- bij een aantal stimuli (meestal 4, ‘train of four’) achter

elkaar is er, als een niet depolariserende spierverslapper

nog aanwezig is, een afnemende intensiteit van de

twitches te zien. Dit ontstaat doordat presynaptisch

receptoren geblokkeerd zijn (theoretisch)

- treedt niet op bij depolariserende spierverslapping

Posttetanische stimulatie:

- na tetanische (aanhoudende) stimulatie zijn de volgende

twitches sterker dan de uitgangs twitch. Dit ontstaat

doordat tgv de tetanus de ACH opraakt en veel nieuw

ACH aangemaakt wordt. Na de tetanus is de ACH

hoeveelheid per stimulus dan toegenomen. Deze output

verjaagt de spierverslapper van zijn plaats, en de twitch

hoogte neemt toe