19-6-2017

1

Snappercursus nefrologie

Sabine Meijvis, UMC Utrecht

Machiel Siezenga, Ziekenhuis Gelderse Vallei Ede

Juni 2017

programma

• Workup nierinsufficientie

• Casuïstiek

Indeling nierinsufficientie en analyse daarvan

Dat is zóveel dat het nauwelijks op 1 dia past......

Combinatie van anatomische en pathofysiologische indeling

Analyse nierinsufficientie

• Acuut of chronisch?

• Prerenaal:

• Verminderde renale perfusie

• Ondervulling

• Forward / backward failure ( cardiorenaal syndroom)

• Hepatorenaal syndroom

• Nierarterie stenose (mononier)

• Renaal

• Glomerulair: “glomerulonefritis”

• Systeemvasculitis

• Immuuncomplex gemedieerd (SLE, chronische infecties, cryoglobulinemie, IgA nefropathie)

• Primaire nierziekte (primaire FSGS, Membraneuze glomerulopathie, minimal change) (autoimmuun-genese)

• (diabetische nefropathie)

• Complement dysregulatie (C3 glomerulopathie, DDD, MPGN)

• M proteine gemedieerd (LCDD en varianten, amyloidose)

• Endotheelschade (HUS-TTP, TMA (bijv door maligne hypertensie), scleroderma renale crise)

• Tubulair:

• Tubulointerstitiele nefritis / tubulopathie (medicatie / systeemziekte / infectie)

• M proteine gemedieerd (cast nefropathie (geeft zowel obstructie als inflammatie), LCDD)

• Toxische tubulopathie (rhabdomyolyse, galpigmenten, contrastnefropathie)

• Ischemie (ATN)

• Vasculair:

• Nierinfacrct

• Vasculitis middelgrote vaten (PAN)

• Cholesterolembolien

• Overig (diabetes, nefrosclerose, amyloidose etc)

• Postrenaal

- Belemmerde urine afvloed

- supravesicaal (bilateraal / mononier) (uretersteen, retroperitoneale fibrose / massa’s, lymfomen)

- Infravesicaal (blaasretentie)

-Fractionele natrium excretie -Fractionele ureum excretie -Ureum/creat ratio

Urine analyse, serologie, M proteine etc

beeldvorming

-Dysmorfe erytrocyturie -erycylinders -proteinurie

-Leucocyturie -leucocytencylinders -matige proteinurie

anemie / PTH / calcium / niergrootte

Variabel: -geen afwijkingen -hematurie / erytrocyturie

Het gaat om patroonherkenning........ de nefrologische gereedschapskist..........

19-6-2017

2

de nefrologische gereedschapskist

gereedschap Wanneer Snel Minder snel

Anamnese / medicatie Altijd +

Lich onderzoek : - Bloeddruk - Vullingsstatus - Extrarenale verschijnselen

Altijd +

Urine (sediment, proteinurie, FeNa) Altijd

Bloedbeeld / leverenzymen Altijd

Inflammatieparameters Altijd +

PTH Op indicatie +/-

Immunoglobulines / totaal eiwit Op indicatie +

Autoimmuunserologie / complement Op indicatie + +

M proteine Op indicatie +

fundoscopie Op indicatie +

Echo / beeldvorming +

patronen

Anamnese / medicatie

Lichamelijk onderzoek

Aanvullend lab onderzoek

NI + hematologie

NI + longprobleem

GN + inflammatie

TIN + inflammatie

GN zonder inflammatie

TIN zonder inflammatie

- M-proteine - TMA (HUS/TTP)

Pulmorenaal syndroom

-ANCA vasculitis -Anti GBM nefritis -Cryo’s -sarcoidose

-Systeemvasculitis -Endocarditis -SLE

-IgA nefropathie -M-proteine

-Systeemziekte -infectie

medicatie

NI + hematurie /flankpijn mononier

NI + hart/leverfalen

-Cardiorenaal syndroom -Hepatorenaal syndroom

-Urologisch -nierinfarct

Casus 1

(nog 5 te gaan....)

65 jarige man

VG: blanco

• Consult via orthopedie i.v.m. kreatinine stijging

• RvO: Septische arthritis re schouder, Staf. aureus bacteriemie,

sinds 2 weken flucloxacilline 12 gram per dag iv, tevens 3dd50mg diclofenac

• Kreatinine 100 300 in

19-6-2017

3

Casus 2

• Vrouw, 54 jaar

• VG: hypertensie, palpitaties

• Sinds 6 mnd moe en spierpijn armen en benen. Fibromylagie? R/ ibuprofen 3 mnd geleden

• R/ HCT 25 mg, atenolol 25 mg, omeprazol, ibuprofen 3 dd, fluoxetine, diazepam, amitryptiline

• HA lab: creat 450 SEH

• O/ RR 194/90, T 37.5, Sat 99%, pijnklachten bij heffen benen

Lab onderzoek

• BSE 5, Hb 5.5, MCV 88, L 4.9, T 200, CRP 10

• Creat 450 (in 2012 58), ureum 24, Calcium 2.65, albumine 50 (TE 80), P 1.62

• Leverchemie gb

• PTH 8.9

• Urine: bloed +, leuco ++, totaal eiwit 3.5 gr/L

• Nefrologisch sediment: leuco’s en leucoklontjes, geen cylinders

• Chronisch of acuut?

• Patroon / DD?

Verder onderzoek

• IgG 5.0

• IgA 0.1

• IgM < 0.01

• Patroon/ DD nu?

• Echo nieren: “Afwijkend hyperechogeen beeld van nierparenchym beiderzijds passend bij parenchymateus nierlijden. De nieromvang rechts bedraagt circa 11 cm, links circa 10,5 cm. Beiderzijds geen dilatatie. Geen aanwijzingen voor concrementen danwel RIP”

• M-proteine: vrije kappa ketens

• BJ eiwit: 17 gr/L vrije kappa ketens

• Beenmergpunctie: stampvol plasmacellen

• UK: E coli

• “M–proteine gerelateerde nierziekte”

M-proteine geassocieerde nierziekte

Light chain proximal tubulopathy

Normaliter lichte keten excretie < 10 mg/24u

Normale lichte keten productie 500 mg/24u

Acute behandeling & diagnostiek

19-6-2017

4

(nog 3 te gaan....)

Casus 3

Casus 3

Man, 38 jaar

• A: Hoofdpijn, algehele malaise,

geen diarree

• LO: RR 170/115 p80

• US: ery’s 25/GV, 10% dysmorf

Hb 6,8

T 79

diff schizocyten/ fragmentocyten

haptoglobine 0,08

kreatinine 179

LD 1200

• Thrombocytopenie

• Hemolytisch anemie

• Nierfunctiestoornis (3 mnd eerder nog normaal)

• Hypertensie

Spoedconsult internist!

DD?

TMA: (a)HUS/TTP/maligne hypertensie/medicatie

Thrombocytopenie door medicatie

APS / DIS

Thrombotische micro angiopathie (TMA)

Endotheelschade en/of complement activatie

obstructie van de microcirculatie met aggregaten van trombocyten en fibrinedraden

mechanische intravasculaire hemolyse en plaatjes verbruik

orgaanschade

Normale glomerulus TMA

Oorzaken TMA

TMA

aHUS

Afwijkende complement regulatie

- Genetische mutaties

- Verworven deleties, antistoffen

TTP

ADAMTS-13 afwijkingen:

- Genetisch autoantistoffen

Defect cobalamine metabolisme

HIV

Auto-immuun

SLE

Antifosfolipiden

syndroom Maligniteit

Hypertensie

Medicatie:

- quinine, tacrolimus, ciclosporine, bleomycine, mitomycine, cisplatinum, rifampicine, clopdirogel

zwangerschap

Klassieke HUS Infectie-

geinduceerd - STEC-HUS

Wetzels

19-6-2017

5

Diagnostiek in patiënten met TMA

trombopenie Non-immuun hemolyse

nierfalen

neurologische stoornissen

gastro-intestinaal

+ +

of

of

Evalueer ADAMTS13 en PCR shiga toxine/STEC faeces/serologie

ADAMTS 13 < 10%

TTP

ADAMTS 13 > 10% STEC positief

STEC-HUS

Sluit uit: Zwangerschap, HIV, maligne hypertensie, SLE,

medicatie, anti-PL syndroom

Behandel de oorzaak; indien niet succesvol

aHUS

Complement systeem: continue activatie, balans door

remmers

Thomas Barbour et al. Nephrol. Dial. Transplant.

2012;27:2673-2685

END

OTH

EEL

Complement en aHUS

antibodies

dysbalans aHUS

Atypische HUS (aHUS)

Genetisch : 50-60 %

• Complement factor H (CFH, 20-30 percent)

• CD46 / MCP (5-15 percent)

• Complement factor I (CFI, 4-10 percent)

• Complement factor 3 (C3, 2-10 percent)

• Complement factor B (CFB, 1-4 percent)

• Thrombomodulin gene (THBD, 3-5 percent)

- 10% van alle HUS

- 25% mortaliteit, 50% ESRD

Etiologie van TMA

Triggers voor vasculaire schade

Endotheel schade

Thrombotische microangiopathie

Verlies van endotheliale anti-thrombotische bescherming

Leukocyt activatie

Complement verbruik

Abnormale vWF fragmentatie

Congenitale predispositie

19-6-2017

6

aHUS in natieve nier 1e episode

ECULIZUMAB volgens schema Na 3 maanden (bij stabiele remissie) staken

aHUS: recidief na transplantatie

aHUS in natieve nier recidief

PLASMAFERESE

Resistent na 4 sessies

Plasmaferese afhankelijk

1e presentatie remissie (spontaan of

na plasmaferese)

1e presentatie noodzaak

eculizumab

Behandeling van volwassenen met aHUS

Prednison 1,5 mg/kg/dag

Beloop casus 3 - atypische HUS

pagina 33

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

14/10/09 16/10/09 18/10/09 20/10/09 22/10/09 24/10/09 26/10/09 28/10/09 30/10/09 1/11/09 3/11/09

Trombocyten

LDH

Kreatinine

Plasmaferese

Start plasmaferese (n=10)

Casus 3 - Take home messages

pagina 34

• Denk altijd aan aHUS bij patient met acuut nierfalen en hemolyse en/ of thrombopenie

• aHUS is een lastige diagnose

• aHUS is een ernstige ziekte, bij voorkeur binnen 1 dag start therapie (prednison, plasmaferese + substitutie (FFP))

• Gerichte behandeling: eculizumab (academisch centrum)

• ADAMTS13 activiteit 50% sluit diagnose TTP uit

• TMA kan worden uitgelokt door medicatie

(nog 2 te gaan....)

Casus 4

Casus 4

83 jarige man

Hematurie

Arthralgie

Huidafwijkingen

Lab: Kreatinine 779

US: dysmorfe ery’s >40%, eiwit ++

DD? Diagnostiek?

19-6-2017

7

37

RPGN (rapid progressive glomerulonefritis)

• Anti GBM

• Immuun-gemedieerd (IgA, postinfectieus, SLE)

• Pauci-immuun

Granulomatosis met polyangiitis (GPA, voorheen ziekte van Wegener)

Klassiek: betrokkenheid van KNO, longen en nieren met granulomen

Met name PR3-ANCA

Microscopische polyangiitis (MPA)

Kan alleen in de nieren optreden

Per definitie geen granuloomvorming (anders GPA)

Zowel PR3- als MPO-ANCA

Eosinofiele granulomatosis met polyangiitis (voorheen Churg-Strauss)

Met name MPO-ANCA, vaak ANCA negatief

Combinatie van vasculitis met astma en eosinofiele granulocyten

Diagnostiek bij vermoeden ANCA danwel Anti-GBM

Indirecte immuunfluorescentie op ethanol gefixeerde granulocyten Duur: ca. 4 uur (arbeidsintensief) Resultaat: C-ANCA/P-ANCA/neg

C-ANCA P-ANCA

(cystoplasmatisch, anti PR3) (perinucleair, anti MPO)

Diagnostische opbrengst van verschillende ANCA detectie methoden

de Joode AA, et al.Eur J Intern Med 2014;25:182-6

Casus 4

83 jarige man

Hematurie

Arthralgie

Huidafwijkingen

Kreat 779 alb 29

Stick: ery +++, alb+

US: geen dysmorfe ery’s

PR3- ANCA positief

En nu?

Granulomatose met polyangiitis (GPA)

• Voorheen M. Wegener/ Wegener’s granulomatosis

• (methyl) prednisolon en cyclofosfamide/ RTX

• Plasmaferese indien:

• kreatinine >500 umol/l bij presentatie/ dialyse afhankelijk

• longbloedingen

• Anti-GBM positief

19-6-2017

8

Casus 6 – take home messages

pagina 43

• Snel progressieve nierinsufficientie met actief urinesediment:

Altijd spoed diagnostiek naar ANCA/ anti-GBM

Immers diagnose die je niet mag missen

• DOT-BLOT positief voor ANCA en/ of anti-GBM, dan z.s.m. start methylprednisolon, cyclofosfamide

plasmaferese bij positieve anti-GBM

plasmaferese bij serum kreatinine >500umol/l

plasmaferese bij longbloedingen

Casus 5: hyponatriemie casus

• Vrouw, 66 jaar

• VG: alcoholabusus, hypertensie

• 1 week geleden TKP rechts, ontslagen naar revalidatiecentrum

• A/ sinds ontslag misselijk/braken, slechte intake, toenemende somnolent

• R/ metoclopramide, oxycodon, fluoxetine, ascal, omeprazol

• O/ adekwaat maar somnolent, RR 150/70, CVD niet verhoogd, enig oedeem rechts > links

• Lab/ • natrium 102 mmol/L (eerdere waarde??)

• creat 22 mcmol (47), ureum 2.2 mmol/L

2 belangrijke vragen

• Hoe word je hyponatriemisch? (inductiefase)

• Waarom blijft iemand hyponatriemisch? (onderhoudsfase)

• Gestoorde waterklaring!!

Hyponatriemie is een stoornis in de osmoregulatie

19-6-2017

9

Wat is nodig voor een vrije waterklaring?

Voldoende aanbod van ultrafiltraat aan de distale tubulus

Ongestoord verdunningsproces

ADH moet “uitgezet”

Voldoende osmol-intake

Terug naar de casus: aanvullend lab

• Urine [Na]: 22 mmol/L

• Waarom meten we een urine [Na] bij een hyponatriemie?

• Pitfalls bij interpretatie urine [Na]:

• Urine [Na] niet bruikbaar bij gebruik van diuretica

• Urine [Na] is óók laag bij:

• Lage natrium intake

• Verdunning door waterdiurese (psychogene polydipsie)

Aanvullend lab

• Urine osmolariteit: 403 mosmol/L

• Waarom meten we urine osmolariteit bij een hyponatriemie?

Wat is het verschil tussen water en zout?

osmoregulatie volumeregulatie

Wat wordt op peil gehouden?

Plasma osmolariteit Effectief circulerend volume

“Meetapparatuur” Osmoreceptoren (hypothalamus)

-Baroreceptoren (sinus caroticus / atria) - Macula densa

“spelers” - ADH - dorst

- RAAS - sympaticus - ANP - ADH

Wat wordt gereguleerd? waterintake en excretie Urine natrium excretie

therapie

• Hoe categoriseren we deze hyponatriemie?

• Acuut vs chronisch

• Ernstig versus niet-ernstig

• Symptomatisch vs asymptomatisch

• Hypo-,hyper,normovolemisch

• Wat is ons behandeldoel?

• Behandeling hersenoedeem

• Stijging serum natrium – voorkómen osmotische demyelinisatie

• Wat is de “grote onbekende” in de behandelfase van een hyponatriemie?

• Hoe gaan we behandelen?

behandeling

19-6-2017

10

“sterk zout”

• In welk compartiment komt toegediend natrium terecht?

• Extracelluair volume

• Intracellulair volume

• Zowel intra- als extracellulair volume

• De osmotische verandering wordt “gedragen”door het totale lich water (TBW)!!

• Om het serum [Na] te laten stijgen moet het totale lich water worden opgevuld

• Stel: man, G 70 kg TBW = 0.6 x 70 = 42 L

• Doel: stijging serum [Na] 8 mmol/24 u 42 L x 8 = 336 mmol Na

• 1 L NaCl 3% bevat 513 mmol Na

• Toe te dienen hoeveelheid NaCl 3% = 336/513 = 0.65 L/24u

• Meten = weten !!

Beloop: 150 ml bolus NaCl3%

onderhoud 800 ml/24u

100

102

104

106

108

110

112

114

116

118

0 10 20 30 40 50 60

Serum [Na]

0

10

20

30

40

50

60

0 10 20 30 40 50 60

Urine [Na]

0

100

200

300

400

500

600

0 10 20 30 40 50 60

Urine osmolariteit

Desmopressine 0.1 mg iv

Mm

ol/

L

Mm

ol/

L m

osm

ol/

L

Tijd (uren)

Tijd (uren)

Desmopressine 0.1 mg iv