1 

 

         

Richtlijn “Off‐label gebruik van geneesmiddelen in de 

anesthesiologie”                   INITIATIEF  Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie  IN SAMENWERKING MET  Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers  MET ONDERSTEUNING VAN  Kennisinstituut van Medisch Specialisten  FINANCIERING  De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) 

2 

 

Colofon  RICHTLIJN OFF‐LABEL GEBRUIK VAN GENEESMIDDELEN IN DE ANESTHESIOLOGIE  © 2015 Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie Postbus 20063 3502 LB Utrecht 030 ‐ 28 23 385 Email: NVA@anesthesiologie.nl Website: www.anesthesiologie.nl                                Alle rechten voorbehouden.  De  tekst  uit  deze  publicatie  mag  worden  verveelvoudigd,  opgeslagen  in  een  geautomatiseerd gegevensbestand,  of  openbaar  gemaakt  in  enige  vorm  of  op  enige  wijze,  hetzij  elektronisch, mechanisch  door  fotokopieën  of  enige  andere  manier,  echter  uitsluitend  na  voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e‐mail en uitsluitend bij de uitgever aanvragen. Adres en e‐mailadres: zie boven.    

3 

 

Inhoudsopgave   Samenstelling van de werkgroep ..................................................................................................... 4 Samenvatting .. .. ............................................................................................................................... 5 Hoofdstuk 1  Algemene inleiding ................................................................................................ 7 Hoofdstuk 2  Methodiek richtlijnontwikkeling ........................................................................... 8 Hoofdstuk 3  Algemeen off‐label gebruik van anesthetica ...................................................... 13 Hoofdstuk 4  Articaïne .............................................................................................................. 19 Hoofdstuk 5  Chloorprocaïne .................................................................................................... 27 Hoofdstuk 6  Lidocaïne ............................................................................................................. 35 Hoofdstuk 7  Mepivacaïne ........................................................................................................ 50 Hoofdstuk 8  Ropivacaïne ......................................................................................................... 58 Hoofdstuk 9  Indicatoren .......................................................................................................... 77 Bijlage 1   Advies Farmacotherapeutisch Kompas ............................................................... 79 Bijlage 2   Afkortingenlijst .................................................................................................... 80 Bijlage 3  Belangenverklaring .............................................................................................. 81 Bijlage 4   Evidence tabellen ................................................................................................ 82 

4 

 

Samenstelling van de werkgroep   Vanuit de NVA:  Voorzitter  van  de  werkgroep:  drs.  K.  Gigengack,  anesthesioloog,  Maasstad  Ziekenhuis, 

Rotterdam.  Dr. C. Keijzer, anesthesioloog, NKI/Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam  Dr. L. van den Broek, anesthesioloog, Ziekenhuisgroep Twente, Almelo  Drs.  M.  Ronday,  anesthesioloog‐intensivist,  Alexander  Monro  Borstkankerziekenhuis, 

Bilthoven en Medina Care, Rotterdam  Drs. C. Favoccia, anesthesioloog, Erasmus MC, Rotterdam  Vanuit de NVZA:  Dr. E. Nagtegaal, ziekenhuisapotheker, Meander Medisch Centrum, Amersfoort  Drs. E. Wesselink, ziekenhuisapotheker, Zaans Medisch Centrum, Zaandam  Met ondersteuning van:  I. Loman MSc., junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten  Dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten  D. Leereveld MSc., junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten  E. Volmeijer MSc., junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten    

5 

 

Samenvatting   Onderstaande  is  een  samenvatting  van  de  belangrijkste  aanbevelingen  uit  de  multidisciplinaire evidence‐based klinische richtlijn “Off‐label gebruik van geneesmiddelen in de anesthesiologie”. In deze  samenvatting  ontbreken  het  wetenschappelijk  bewijs  en  de  overwegingen  die  tot  de aanbevelingen geleid hebben. Lezers van deze samenvatting worden voor deze informatie verwezen naar de volledige richtlijn. Deze samenvatting van aanbevelingen staat niet op zichzelf. Bij medische besluitvorming dient rekening te worden gehouden met de omstandigheden en voorkeuren van de patiënt.  Behandeling  en  procedures  met  betrekking  tot  de  individuele  patiënt  berusten  op wederzijdse communicatie tussen patiënt, arts en andere zorgverleners.  Hoofdstuk 3  Algemeen off‐label gebruik van geneesmiddelen in de anesthesiologie  Gebruik geneesmiddelen alleen off‐label als er wetenschappelijk bewijs is voor de rationaliteit en er  geen  alternatieve  on‐label  behandelingsmogelijkheden  beschikbaar  zijn,  óf  als  de  off‐label behandeling aantoonbaar beter is dan het geregistreerde alternatief.  Handel extra zorgvuldig als u kiest voor off‐label voorschrijven: ‐ Maak  afspraken  over  het  aanvaardbaar  off‐label  gebruik  en  leg  dit  vast  in  een  lokaal 

protocol. ‐ overleg over het voorschrift met de (ziekenhuis)apotheker. ‐ informeer de patiënt over het off‐label karakter van de behandeling en over de voor‐ en 

nadelen; ‐ vraag schriftelijk vastgelegde ‘informed consent’ van de patiënt; ‐ zorg voor adequate registratie van off‐label gebruik in het medisch dossier van de patiënt; ‐ zorg voor een nauwgezette follow‐up en registratie met betrekking tot het beoogde effect 

en eventuele ongewenste bijwerkingen; ‐ Meld  gesignaleerde  bijwerkingen  bij  het  Nederlands  Bijwerkingen  Centrum  Lareb 

(http://www.lareb.nl)  

De  geregistreerde  data  over  effectiviteit  en  veiligheid  bij  off‐label  gebruik  dienen  bij  voorkeur centraal (wetenschappelijke verenigingen) beheerd en jaarlijks geanalyseerd te worden. 

 Hoofdstuk 4  Articaïne Gebruik articaïne voor intrathecale toediening alleen onder de voorwaarden voor off‐label gebruik zoals in hoofdstuk 3 van deze richtlijn zijn beschreven.  Hoofdstuk 5  Chloorprocaïne Gebruik  chloorprocaïne  voor  intrathecale  toediening  alleen  onder  de  voorwaarden  voor  off‐label gebruik zoals in hoofdstuk 3 van deze richtlijn zijn beschreven.  Hoofdstuk 6  Lidocaïne Gebruik lidocaïne niet voor intrathecale toediening.   Hoofdstuk 7  Mepivacaïne Gebruik mepivacaïne niet voor intrathecale toediening. 

 Hoofdstuk 8  Ropivacaïne  

6 

 

Gebruik  ropivacaïne  voor  intrathecale  toediening alleen onder de  voorwaarden voor off‐labelgebruik zoals in hoofdstuk 3 van deze richtlijn zijn beschreven.     

7 

 

Hoofdstuk 1  Algemene inleiding   Aanleiding voor het maken van de richtlijn  In een groot deel van de anesthesiologische praktijken in Nederland worden middelen toegepast voor indicaties waarvoor zij niet zijn geregistreerd. Het gebruik varieert van intrathecale toediening van kortwerkende  lokale anesthetica  tot  vele andere  stoffen, die  routinematig worden gebruikt  zoals pijnstillers,  anti‐emetica  en  vele  andere.  Uit  een  onderzoek  in  2010  naar  het  gebruik  van  lokale anesthestica  in  alle  Nederlandse  ziekenhuizen  bleek  tevens  dat  door  de  anesthesiologische beroepsgroep onvoldoende werd onderkend dat er niet‐geregistreerde middelen werden gebruikt (Gigengack, 2010). Omdat het routinematig gebruik van vele geneesmiddelen in de anesthesiologie niet meer is weg te denken, is het nodig een richtlijn te maken zodat ook off‐label medicatie op lokaal niveau verantwoord toegepast wordt en aan de juridische eisen wordt voldaan.   Doel van de richtlijn Het doel van de richtlijn  is duidelijkheid te creëren voor behandelaars over de voorwaarden voor verantwoord off‐label gebruik van geneesmiddelen in de anesthesiologie.    Afbakening van de richtlijn In  deze  richtlijn  worden  de  kaders  voor  goed  off‐label  gebruik  van medicatie  in  anesthesiologie geschetst.   De  richtlijn  besteedt  specifiek  aandacht  aan  lokaalanesthetica  voor  intrathecale  toepassing.  De werkgroep is van mening dat uitbreiding van deze richtlijn met andere geneesmiddelen wenselijk is.   Beoogde gebruikers van de richtlijn Deze richtlijn is geschreven voor anesthesiologen en ziekenhuisapothekers.    Literatuur Gigengack K. Voordracht “Spinaal anesthesie voor dagchirurgie: welke (off‐label) lokaalanesthetica?”. NVA dagen 21 mei 2010. 

8 

 

Hoofdstuk 2  Methodiek richtlijnontwikkeling   AGREE Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommisssie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreecollaboration.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.    Werkgroep  Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2012 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij het off‐label gebruik van anesthetica (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).   De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2,5 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.    Belangenverklaring De  werkgroepleden  hebben  schriftelijk  verklaard  of  ze  in  de  laatste  vijf  jaar  een  (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.  Een overzicht hiervan vindt u in bijlage 3.   Knelpuntenanalyse Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er tijdens een invitational conference knelpunten aangedragen door Lareb, Nefarma,  Inspectie  voor  Gezondheidszorg,  Nederlandse  Vereniging  van  Ziekenhuisapothekers  en Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie.    Keuze van uitgangsvragen en uitkomstmaten Aan  de  hand  van  de  uitkomsten  van  de  knelpuntenanalyse  heeft  de werkgroep  besloten  om  de richtlijn deels te wijden aan het algemeen off‐label gebruik van geneesmiddelen. Vervolgens is een lijst gemaakt van alle middelen die in Nederland door een anesthesioloog gebruikt kunnen worden, met daarbij de indicaties waarvoor ze geregistreerd zijn.   Na bespreking van deze lijst heeft de werkgroep ervoor gekozen om voor het tweede deel van deze richtlijn de aandacht te richten op off‐labelgebruik van middelen voor intrathecale toediening, omdat dat  veel  voorkomt.  In  de  toekomst  kan  de  richtlijn  uitgebreid  worden  met  andere  off‐label toepassingen van geneesmiddelen in de anesthesiologie.    

9 

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen van de intrathecale middelen aan de hand  van  specifieke  zoektermen  gezocht  naar  gepubliceerde  wetenschappelijke  studies  in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.   Kwaliteitsbeoordeling individuele studies Individuele  studies  werden  systematisch  beoordeeld,  op  basis  van  op  voorhand  opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden  in de kolom  ‘Beoordeling kwaliteit  studie’ van een evidencetabel.    Samenvatten van de literatuur  De  relevante  onderzoeksgegevens  van  alle  geselecteerde  artikelen  werden  overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta‐analyse) met behulp van Review Manager 5.    Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs  De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE methode. GRADE staat voor  ‘Grading  Recommendations  Assessment,  Development  and  Evaluation’  (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins, 2004, Van Everdingen, 2014).   Formuleren van de conclusies Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.   Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt de conclusie getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.   Overwegingen Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de  expertise  van  de  werkgroepleden,  patiëntenvoorkeuren,  kosten,  beschikbaarheid  van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.  

10 

 

  Formuleren van aanbevelingen De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.    Indicatorontwikkeling Gelijktijdig  met  het  ontwikkelen  van  de  conceptrichtlijn  werden  er  interne  kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken.    Kennislacunes Tijdens  de  ontwikkeling  van  deze  richtlijn  is  systematisch  gezocht  naar  onderzoek  waarvan  de resultaten  bijdragen  aan  een  antwoord  op  de  uitgangsvragen.  Bij  elke  uitgangsvraag  is  door  de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is.    Commentaar‐ en autorisatiefase De  conceptrichtlijn  werd  aan  de  betrokken  (wetenschappelijke)  verenigingen  voorgelegd  voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van  de  commentaren  werd  de  conceptrichtlijn  aangepast  en  definitief  vastgesteld  door  de werkgroep.  De  definitieve  richtlijn  werd  aan  de  betrokken  (wetenschappelijke)  verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.   Implementatie In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.   De  richtlijn  wordt  digitaal  verspreid  onder  alle  relevante  beroepsgroepen.  Ook  is  de  richtlijn  te downloaden  vanaf  de  website  van  de  NVA:  www.anesthesiologie.nl  en  via  de  website  van  de Richtlijnendatabase: www. richtlijnendatabase.nl.   Juridische betekenis van richtlijnen  Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar bevatten op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen  waaraan  zorgverleners  moeten  voldoen  om  kwalitatief  goede  zorg  te  verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op ‘algemeen bewijs voor optimale zorg voor de gemiddelde patiënt’,  kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig  in  individuele  gevallen  afwijken  van  de  richtlijn.  Afwijken  van  richtlijnen  kan  in  bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit – indien relevant – in overleg met de patiënt te gebeuren. Afwijkingen van de richtlijn dienen altijd beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.     

11 

 

Herziening  Uiterlijk in 2019 bepaalt het bestuur van de NVA of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.  De  NVA  is  als  houder  van  deze  richtlijn  de  eerstverantwoordelijke  voor  de  actualiteit  van  deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.   Literatuur Atkins D, Best D, Briss PA, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328(7454):1490. Van  Everdingen  JJE,  Dreesens  DHH,  Burgers  JS,  et  al.  Handboek  evidence‐based  richtlijnontwikkeling.  Een  leidraad  voor  de 

praktijk. Bohn Stafleu Van Loghum, 2014.    

12 

 

Format Uitgangsvraag / module voor richtlijnendatabase   Leeswijzer: Onderstaande tabellen en kopjes worden  ingevuld per module. De  lopende tekst van de modules start  op  pagina  3  van  dit  document.  De  tekst  die  vermeld  wordt  onder  de  blauwe  kopjes  kan automatisch worden geupload in de online richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl).   Referenties, kennishiaten, indicatoren en/of andere bijlagen worden separaat geupload.   Onderstaand format is geschikt voor een interventievraag, de evidence tabellen zijn geschikt 

voor systematische reviews. [per type uitgangsvraag is er een ander format]  Algemene gegevens  Korte titel (max 40 tekens)  Off‐label gebruik algemeen Volledige titel (max 100 tekens)  Algemeen off‐label gebruik van anesthetica Versie  (eerste  versie  of  herziening  van  bestaande  module  op  de richtlijnendatabase) 

1 

Submodule van: (indien van toepassing)   Referentie style  APA Taal (nederlands/engelse vertaling/engels geautoriseerd)  Nederlands Methode (evidence/consensus)  Consensus Status (geautoriseerd?)   Tags:   Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, prognose, screening, nazorg)  Diagnostiek/Behandeling Symptomen (volgens ICPC)   Aandoening (volgend ICD10)   Specialisme (relevant voor welke specialismen)  Anesthesiologie Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal 2)  Voorwaarden, juridisch Koppelingen andere aanbevelingen   Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige richtlijn zijn)   Gerelateerde richtlijnen  Nederlandse Vereniging voor Dermatologie 

en Venereologie. (2010). Off‐label drug use in dermatology. 

Bijlagen   HTML  Bijlagen  (welke  bijlagen wilt  u  koppelen,  graag  juiste  naam  en  volgorde doorgeven) 

Denk aan indicatoren, kennishiaten 

Hyperlinks  (welke  hyperlinks  wilt  u  relateren,  graag  juiste  naam  en  volgorde doorgeven) 

Denk  aan  www.kims.orde.nl,  link  naar patiëntenorganisatie 

Bijlagen als bestand (bijv. word of excel)  Denk aan stroomschema  Referenties (APA/Vancouver)    bij voorkeur aanleveren in separaat txt bestand, 1 regel per referentie Kennishiaten 

   formulering: Het  is  niet  (onvoldoende) onderzocht of  [interventie] bij …..minder / meer [kritieke uitkomstmaten] leidt.  

OPM: Hoofdstuk Kennishiaten op einde van richtlijn is o.a. een bundeling deze paragraaf waarbij wordt aangegeven welke kennishiaten voor de prakhet belangrijkste zijn.  

Indicatoren  1. Aanwezigheid lokaal protocol off‐label gebruik 2. Registratie off‐label gebruik 3. Informed consent 

    

13 

 

Hoofdstuk 3  Algemeen off‐label gebruik van anesthetica   Primum non nocere Registratie  van  geneesmiddelen/behandelingen  door  officiële  overheidsinstanties  heeft  tot  doel patiënten  te  beschermen  tegen  onveilige  en  ineffectieve  geneesmiddelen  of  behandelingen.  Het afgeven van een handelsvergunning voor een geneesmiddel vindt plaats op basis van de door de farmaceutische industrie aangeleverde informatie. Hierbij vindt een zorgvuldige afweging plaats van de werkzaamheid en de bijwerkingen voor een bepaalde patiëntenpopulatie bij de desbetreffende indicatie. Wanneer de balans als positief wordt beoordeeld geeft het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen  (CBG)  of  de  European  Medicines  Agency  (EMA)  een  handelsvergunning  af (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013). Meestal wordt een  registratie  toegekend voor één of een beperkt aantal indicatie(s), voor een bepaalde populatie en voor een bepaalde toedieningswijze.   Wanneer een geneesmiddel op de markt is toegelaten ziet men in de praktijk dat het geneesmiddel ook  wordt  toegepast  voor  andere  indicaties,  in  andere  doseringen,  gedurende  een  andere behandelduur, op een andere toedieningsplaats en/of in een andere patiëntenpopulatie dan in de registratie  is  opgenomen,  of  tegen  in  de  registratie  vermelde  adviezen  over  contra‐indicaties  in (Epstein,  2012).  De  toepassing  van  een  geneesmiddel  buiten  de,  bij  de  verlening  van  de handelsvergunning,  goedgekeurde  productinformatie  wordt  off‐label  gebruik  genoemd  (Lisman, 2008).   Omvang van off‐label gebruik Veel behandelaars weten niet dat zij geneesmiddelen off‐label voorschrijven omdat zij niet exact op de hoogte zijn van de indicaties waarvoor een geneesmiddel geregistreerd is (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013); Caspers (2007) onderzocht in hoeverre Nederlandse (huis)artsen op de hoogte zijn van de goedgekeurde productinformatie, en het bleek dat 22 tot 45% van de ondervraagde artsen onbekend was met de goedgekeurde toepassingen van een voorgeschreven geneesmiddel. Ook uit een  telefonische  enquête  onder  anesthesiologen  bleek  dit  het  geval:  136  anesthesiologische praktijken  werd  gevraagd  welk  lokaal  anestheticum  werd  gebruikt  voor  spinale  toediening  bij dagchirurgie. De respons was 100%. 88 ziekenhuizen gebruikten één middel, 47 ziekenhuizen twee middelen en één ziekenhuis drie middelen voor deze indicatie. De gebruikte farmaca waren: articaïne (n=60), lidocaïne (n=60), bupivacaïne (n=51), mepivacaïne (n=7), prilocaïne (n=5) en levobupivacaïne (n=2).  Meer  dan  80%  van  de  anesthesiologen  realiseerde  zich  niet  dat  destijds  behalve (levo)bupivacaïne  de  genoemde  middelen  niet  voor  spinale  toediening  waren  geregistreerd (Gigengack, 2010).  Een aantal middelen (bijvoorbeeld prilocaïne) is recent geregistreerd en komt daarom niet meer in aanmerking voor opname  in deze  richtlijn. Toch zijn voor deze middelen vaak nog  relatief weinig gegevens over veiligheid en bijwerkingen bekend. De werkgroep adviseert daarom om deze middelen gecontroleerd toe te passen, onder registratie van effect en bijwerkingen.    Doel van deze richtlijn Deze  richtlijn  heeft  tot  doel  bewustwording  te  creëren met  betrekking  tot  off‐label  gebruik  van geneesmiddelen binnen de anesthesiologie en geeft een overzicht van de (juridische) voorwaarden die  gesteld  worden  aan  off‐label  gebruik  van  geneesmiddelen.  Ook  wordt  ingegaan  op  de 

14 

 

aansprakelijkheid  bij  off‐label  gebruik  en  op  de  speciaal  op  off‐label  gerichte  bepaling  in  de Geneesmiddelenwet (GNW artikel 68).  Deze richtlijn is nadrukkelijk niet bedoeld om drempels op te werpen voor de introductie van nieuwe interventies. Het is wenselijk dat de zorg zich voortdurend ontwikkelt en dat daarvoor ruimte wordt geboden. Het snel toepassen van nieuwe off‐label toepassingen is vaak de enige manier om ervaring op te kunnen doen en het leer‐ en ontwikkelingsproces te stimuleren. Het is echter wel noodzakelijk, vanuit het oogpunt van veiligheid, effectiviteit en kosten, dat de introductie en de monitoring van off‐label gebruik in de klinische praktijk gestructureerd wordt aangepakt en voldoet aan een aantal voorwaarden.  De werkgroep en het bestuur van de NVA zijn zich bewust van de verregaande consequenties die deze richtlijn kan hebben voor onze dagelijkse praktijken. Het overzicht van de voorwaarden waaraan verantwoord off‐label gebruik in de anesthesiologie moet voldoen geeft mogelijk steun.  Deze richtlijn noch een lokaal protocol ontslaan de anesthesioloog van de verantwoordelijkheid om te voldoen aan de voorwaarden voor veilig en goed off‐label gebruik in de anesthesiologie.   Aanvaardbaar off‐label gebruik Vanuit  het  perspectief  van  patiënten  en  professionals  moet  in  ieder  geval  duidelijk  zijn  dat  de introductie van een off‐label toepassing onder veilige omstandigheden bijdraagt aan de gezondheid van de patiënt. Voor een brede toepassing moet duidelijke meerwaarde aangetoond zijn ten opzichte van  bestaande  on‐label  toepassingen.  Vanuit  een  beleidsmatig  perspectief  moet  vergoeding gebaseerd kunnen worden op een acceptabele verhouding tussen veiligheid, effectiviteit en kosten.  In de  internationale  literatuur  is veel geschreven over de vraag onder welke omstandigheden off‐label gebruik aanvaardbaar mag worden geacht. De gehanteerde term is “appropriate” (Gazarian, 2006, consensus statement van de New South Wales Therapeutic Advisory Group). Bij het beoordelen van  de  aanvaardbaarheid  worden  volgens  Lisman,  (2008)  drie  categorieën  in  off‐label  gebruik onderscheiden: 1. Off‐label  gebruik  in  uitzonderlijke  situaties,  gerechtvaardigd  door  individuele  klinische 

omstandigheden. 2. Innovatief off‐label gebruik. 3. Off‐label gebruik gerechtvaardigd door hoogwaardig bewijs van werkzaamheid en veiligheid.  Ad 1. Off‐label gebruik in uitzonderlijke situaties Als er geen enkele on‐label behandeling beschikbaar is en er is sprake van een medische noodsituatie kan een arts/behandelteam kiezen voor off‐label gebruik van een geneesmiddel, ondanks het feit dat er geen hoogwaardig bewijs voor is.  Ad 2. Innovatief off‐label gebruik In  gevallen waarin  er  een wetenschappelijke  rationale  is  voor  het  off‐label  gebruik, maar  er  nog onvoldoende  bewijs  van werkzaamheid,  veiligheid  en  kosteneffectiviteit  is, wordt  gesproken  van innovatief off‐label gebruik. Dit kan bijvoorbeeld betrekking hebben op het gebruik van bestaande middelen voor nieuwe indicaties, of op het combineren van bestaande middelen. Het geneesmiddel komt dan sneller ter beschikking van de patiënt. Deze vorm van off‐label gebruik kan een bijdrage leveren aan de ontwikkeling van geneesmiddelen. Voor innovatief off‐labelgebruik is vanzelfsprekend geen plaats meer, indien via klinisch onderzoek hoogwaardig bewijs van werkzaamheid en veiligheid beschikbaar is gemaakt of indien een geregistreerd alternatief beschikbaar komt (Lisman, 2008). 

15 

 

  Ad 3. Off‐label gebruik gebaseerd op hoogwaardig bewijs Er  zijn  ook  off‐label  toepassingen  van  geneesmiddelen  die  in  de  wetenschappelijke  literatuur uitgebreid zijn beschreven, maar waarbij de vergunninghouder niet de moeite (lees investering) doet om de off‐label toepassing te registreren (en daarmee on‐label te maken). De reden hiervoor kan zijn dat het opnemen van deze indicatie in de officiële productinformatie geen meerwaarde heeft voor de houder van de handelsvergunning.   Nadelen van off‐label toepassing Off‐label  gebruik  stelt  de  patiënt  bloot  aan  een mogelijk minder  effectieve  en/of minder  veilige behandeling  dan  de  geregistreerde  behandeling.  Het maakt  ook  de  geneesmiddelenproducenten “gemakzuchtig” omdat essentieel onderzoek naar andere indicaties en bij andere groepen patiënten niet of nauwelijks wordt uitgevoerd.    Juridische aspecten In ons land bestaat er in principe prescriptievrijheid. Hiermee wordt bedoeld dat de voorschrijver vrij is om op grond van zijn deskundigheid en professionele verantwoordelijkheid een geneesmiddel aan de patiënt  voor  te  schrijven.  Echter het  voorschrijven  van  een  geneesmiddel  volgens de officiële productinformatie (on‐label) dient nadrukkelijk als gouden standaard beschouwd te worden, want dan zijn veiligheid en werkzaamheid getest en beoordeeld door de autoriteiten (Lisman, 2008). Off‐label  toepassing  kan  eigenlijk  beschouwd worden  als  een  experimentele  behandeling,  omdat  de veiligheid en de effectiviteit van de toepassingen (nog) niet zijn aangetoond (Lisman, 2008; Ploem, 2012). Off‐label gebruik ondermijnt de verwachtingen bij patiënten dat de veiligheid en effectiviteit van anesthesiologische geneesmiddelen volledig zijn uitgezocht, en is daarmee strijdig met de missie en visie van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) om transparant en veilig te zijn.  De  IGZ  heeft  in  2005  samen  met  het  College  ter  Beoordeling  van  Geneesmiddelen  (CBG)  het standpunt ingenomen dat zij geen bezwaar heeft tegen off‐label voorschrijven van medicijnen, op voorwaarde  dat  dit  verantwoord  gebeurt.  Een  voorwaarde  voor  het  verantwoord  off‐label voorschrijven is dat er voldoende wetenschappelijk bewijs is voor de werkzaamheid en veiligheid van het off‐label gebruik (website IGZ).  Met  de  komst  van  de  geneesmiddelenwet  in  2007  is  het  off‐label  voorschrijven  aan  strengere voorwaarden gebonden. Samengevat zegt het Farmacotherapeutisch Kompas (2013) het volgende over de verantwoordelijkheden rondom off‐label gebruik van medicatie: Juridisch gezien  is off‐label voorschrijven slechts toegestaan  indien er toestemming van de patiënt (informed consent) is verkregen en er in het medisch dossier hiervan een aantekening is gemaakt. De geneesmiddelenwet  uit  2007  verbindt  aan  het  off‐label  voorschrijven  strenge  voorwaarden:  “Het buiten  de  door  het  College  geregistreerde  indicaties  voorschrijven  van  geneesmiddelen  is  alleen geoorloofd wanneer daarbinnen de beroepsgroep protocollen of standaarden zijn ontwikkeld. Als de protocollen of standaarden nog  in ontwikkeling zijn,  is overleg tussen de behandelende arts en de apotheker noodzakelijk”. Daarnaast ligt de verantwoordelijkheid primair bij de arts als er (ernstige) bijwerkingen optreden bij het voorschrijven van een geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie. Er  is  een  wettelijke  plicht  om  ernstige  bijwerkingen  te  melden  bij  het  Nederlands  Bijwerkingen Centrum LAREB.   

16 

 

In  2012  werd  in  het  Nederlands  Tijdschrift  voor  Geneeskunde  gepleit  voor  een  registratie  en monitoring  van  de  toepassing,  effectiviteit  en  veiligheid  van  iedere  experimentele  behandeling (inclusief off‐label toepassing) (Ploem, 2012).   Men  dient  zich  te  realiseren  dat  bij  off‐label  gebruik  van  geneesmiddelen  de  primaire aansprakelijkheid hiervoor bij de arts ligt. Uit tuchtrechtelijke uitspraken (Lisman, 2008) volgt dat de arts de patiënt in ieder geval moet informeren:  dat er sprake is van off‐label gebruik;  over de aan off‐label gebruik verbonden risico’s. 

 Concluderend kunnen uit  jurisprudentie en  literatuur de volgende voorwaarden voor het off‐label gebruik van geneesmiddelen worden gedefinieerd: 1. Instemming van de (wettelijke vertegenwoordiger(s) van de) patiënt 

Voor  iedere  geneeskundige  behandeling  dient  door  (of  namens)  de  patiënt  toestemming gegeven te worden op basis van volledige informatie over de voordelen en risico’s van, en de alternatieven  voor  de  behandeling.  In  het  geval  de  behandeling  off‐label  gebruik  van  een geneesmiddel inhoudt dient de patiënt ook geïnformeerd te worden over het off‐label karakter van de behandeling  (Lisman,  2008; Morris,  2012). De  juridische afdeling  van de KNMP  zegt hierover (dd 5 mei 2014): “De behandelend arts moet de patiënt voldoende informeren over het off‐label gebruik. Het is niet noodzakelijk dat de patiënt een verklaring tekent. Het feit dat de patiënt is geïnformeerd moet wel aannemelijk zijn en soms zelfs aantoonbaar. Het gesprek met de patiënt moet dus goed gedocumenteerd worden. Er kan daarbij voor gekozen worden om de patiënt een verklaring te laten ondertekenen. Dit wordt echter meestal alleen gedaan bij zeer  uitzonderlijke  gevallen  (de  incidentele  gevallen).  Informeren  via  alleen  een  folder  is onvoldoende.  De  arts  moet  persoonlijk  informeren  en  daarbij  ook  vragen  of  de  patiënt  de informatie begrepen heeft”.  

2. Aanvaardbaarheid van het off‐label gebruik Omdat niet alle toepassingen onderzocht en geregistreerd zijn is off‐label gebruik toegestaan als er wetenschappelijk bewijs is voor de rationaliteit en er geen geregistreerde alternatieve behandelingsmogelijkheden  beschikbaar  zijn  (Lisman,  2008).  Het  voorkomen  van  een  off‐labeltoepassing in richtlijnen of protocollen van de beroepsgroep ontslaat de arts niet van de verplichting een eigen afweging te maken met betrekking tot de toepasbaarheid van de richtlijn op de individuele patiënt (Lisman, 2008). 

3. Bewaking en rapportage van bijwerkingen Een laatste voorwaarde voor off‐label gebruik van een geneesmiddel betreft de dossiervorming en controle van de effecten: werking en bijwerkingen (Ghinea, 2012; Evans, 2006). De melding van ernstige bijwerkingen bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb is ‐ net als bij on‐label gebruik ‐ verplicht (Lisman, 2008). 

 In  2014 heeft de EFPIA  (European Federation of Pharmaceutical  Industries  and Associations)  een position  paper  uitgebracht,  met  als  titel  “Promotion  of  off‐label  use  of  medicines  by  European healthcare  bodies  in  indications  where  authorised  medicines  are  available”.  Hierin  wordt  onder andere gesteld: “Off‐label use of medicines is acceptable in certain circumstances. The promotion of off‐label use, regardless  if by companies or governments,  is never acceptable”. EFPIA stelt dat het promoten van off‐label gebruik door gezondheidszorgorganisaties om economische redenen – als er geregistreerde alternatieve bestaan – de Europese regelgeving ondermijnt en de patiënveiligheid in gevaar brengt. Zij geeft ook aan dat het stimuleren van off label gebruik om economische redenen ertoe  leidt  dat  farmaceutische  bedrijven  niet  meer  zullen  investeren  in  registratie  van  nieuwe indicaties. 

17 

 

  Overwegingen Anesthesiologie  is  een  vakgebied waarin  veel  geneesmiddelen  off‐label worden  toegepast.  Zoals eerder vermeld bleek uit onderzoek in 2010 onder anesthesiologen dat zij onvoldoende op de hoogte waren dat zij niet‐geregistreerde geneesmiddelen gebruikten (Gigengack, 2010).  Omdat  in  de  anesthesiologie  vele  medicamenten  off‐label  worden  gebruikt,  is  het  volgens  de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie noodzakelijk de effectiviteit en veiligheid van deze off‐label toepassingen te onderzoeken. Gegevens van off‐label gebruik zouden beheerd kunnen worden door de wetenschappelijke vereniging(en). Deze data kunnen dan ieder jaar geanalyseerd worden en daarmee kan een update van de effectiviteit en de veiligheid bepaald worden.   Wanneer  het  onwaarschijnlijk  is  dat  er  nog  hoogwaardig  bewijs  van  effectiviteit  en  veiligheid beschikbaar  komt,  kan  off‐label  gebruik  ondersteund  worden  door  bijvoorbeeld  richtlijnen  van wetenschappelijke  verenigingen,  als  de  onderbouwing  daarin  van  goede  kwaliteit  is.  Een  fraai voorbeeld hiervan is de richtlijn “off‐label medicatiegebruik in de dermatologie” van de Nederlandse Vereniging  van  Dermatologie  en  Venerologie  (2010).  Wanneer  er  geen  door  wetenschappelijke verenigingen ondersteunde richtlijnen voor handen zijn kan men lokale protocollen maken waarbij het  van  belang  is  adequate  ondersteuning  te  zoeken  bij  de  ziekenhuisapotheker  en  de geneesmiddelencommissie  van het  ziekenhuis.  Zoals  eerder  vermeld ontslaat  een  richtlijn  of  een lokaal  protocol  de  anesthesioloog  niet  van  het  maken  van  een  eigen  afweging  betreffende verantwoord off‐label gebruik.   Aanbevelingen Gebruik geneesmiddelen alleen off‐label als er wetenschappelijk bewijs is voor de rationaliteit en er  geen  alternatieve  on‐label  behandelingsmogelijkheden  beschikbaar  zijn,  óf  als  de  off‐label behandeling aantoonbaar beter is dan het geregistreerde alternatief.  Handel extra zorgvuldig als u kiest voor off‐label voorschrijven: ‐ Maak  afspraken  over  het  aanvaardbaar  off‐label  gebruik  en  leg  dit  vast  in  een  lokaal 

protocol. ‐ overleg over het voorschrift met de (ziekenhuis)apotheker. ‐ informeer de patiënt over het off‐label karakter van de behandeling en over de voor‐ en 

nadelen; ‐ vraag schriftelijk vastgelegde ‘informed consent’ van de patiënt; ‐ zorg voor adequate registratie van off‐label gebruik in het medisch dossier van de patiënt; ‐ zorg voor een nauwgezette follow‐up en registratie met betrekking tot het beoogde effect 

en eventuele ongewenste bijwerkingen; ‐ Meld  gesignaleerde  bijwerkingen  bij  het  Nederlands  Bijwerkingen  Centrum  Lareb 

(http://www.lareb.nl)  

De  geregistreerde  data  over  effectiviteit  en  veiligheid  bij  off‐label  gebruik  dienen  bij  voorkeur centraal (wetenschappelijke verenigingen) beheerd en jaarlijks geanalyseerd te worden. 

 Literatuur Avorn J, Kesselheim A. A hemorrhage of off‐label use. Editorial. Ann Intern Med 2011;154:566‐567. Caspers PWJ, Gijsen R, Blokstra A. Off‐label gebruik van geneesmiddelen: Transparantie gewenst. RIVM rapport 370050001/2007. 

18 

 

Epstein RS, Huang S.M. The many sides of off‐label prescribing. Cin Pharmacol Ther 2012;91:755‐758. EFPIA  (European  Federation  of  Pharmaceutical  Industries  and  Associations).  Position  Paper  Promotion  of  off‐label  use  of 

medicines by European healthcare bodies in indications where authorised medicines are available”. 5 mei 2014. Evans I, Thornton H, Chalmers I. Testing treatments, better research for better clinical healthcare. The British Library, 2006. Farmacotherapeutisch kompas. Voorschrijven en afleveren buiten de geregistreerde indicatie. http://www.fk.cvz.nl, 2013. Gazarian M, Kelly M, McPhee JR, et al. Off‐label use of medicines: consensus recommendations for evaluating appropriateness. 

Med J Aust. 2006;185(10):544‐8. PMID: 17115966. Ghinea N, Lipworth W, Kerridge I, et al. No evidence or no alternative? Taking responsibility for off‐label prescribing. Internal 

Medicine Journal 2012;42:247‐250. Gigengack K. Voordracht “Spinaal anesthesie voor dagchirurgie: welke (off‐label) lokaalanesthetica?”. NVA dagen 21 mei 2010. IGZ. Off‐label  voorschrijven  van  geneesmiddelen  kan  alleen  als  dat  verantwoord  gebeurt. Nieuwsbericht  9‐1‐2008. Website: 

http://www.igz.nl/actueel/nieuws/offlabelvoorschrijvenvangeneesmiddelenkanalleenalsdatverantwoordgebeurt.aspx, geconsulteerd 2‐7‐2014 

Lisman JA, Schoonderbeek JRA, Klink G. Off‐label gebruik van geneesmiddelen: voorwaarden en aansprakelijkheid. 2008;32:244‐258. 

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Off‐label drug use in dermatology, 2010.  Ploem MC, Vermeulen MR. Zorgvuldig handelen bij experimentele behandeling. Ned Tijdschr Geneesk 2012;156;A4603.    

19 

 

Hoofdstuk 4  Articaïne   Uitgangsvraag Is het gebruik van articaïne veilig en effectief als intrathecaal anestheticum?   Inleiding Articaïne is een lokaal anesthesteticum van het amide‐type. Het is in Nederland geregistreerd voor toediening bij tandheelkundige behandeling voor infiltratie– en geleidingsanesthesie. Aan de hand van publicaties en/of reviews  in de medische  literatuur  is onderzocht of het off‐label gebruik van articaïne voor intrathecale toediening veilig en effectief mogelijk is.   Methode literatuuranalyse Wetenschappelijke vraagstelling PICO‐vraagstelling P:  patiënten die chirurgie ondergaan I:  intrathecale toediening van articaïne  C:  intrathecale toediening van bupivacaïne, lidocaïne, prilocaïne, chloorprocaïne, mepivacaïne of 

ropivacaïne O:  TNS, werkingsduur, ontslagtijd van verkoeverkamer en urineretentie.   Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte Transient Neurological Symptoms (TNS; rugpijn of pijn in de gluteale regio die uitstraalt  naar  beide  benen,  zonder  sensorische  of  motorische  verschijnselen)  een  voor  de besluitvorming kritieke uitkomstmaat; werkingsduur, urineretentie en ontslagtijd  verkoeverkamer voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.  Zoeken van literatuur In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is gezocht naar artikelen die de intrathecale toediening  van  articaïne  vergeleken  met  de  intrathecale  toediening  van  bupivacaïne,  lidocaïne, prilocaïne, chloorprocaïne of ropivacaïne. De zoekverantwoording is weergegeven aan het eind van dit hoofdstuk. De literatuurzoekactie leverde 28 treffers op.   Selecteren van literatuur Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria  zijn opgenomen  in de samenvatting van de literatuur: RCTs of systematic reviews waarbij de intrathecale toediening van articaïne is vergeleken met de intrathecale toediening van bupivacaïne, lidocaïne, prilocaïne, chloorprocaïne of ropivacaïne. Vier onderzoeken  zijn opgenomen  in de  literatuuranalyse. De evidencetabellen hiervan  kunt u  in bijlage 4 vinden.   Samenvatting literatuur Articaïne versus bupivacaïne Beschrijving studies Er zijn twee studies gevonden die de intrathecale toediening van articaïne hebben vergeleken met de intrathecale toediening van bupivacaïne (Bachmann, 2012; Dijkstra, 2008). De RCT van Bachmann (2012)  randomiseerde  in  totaal  80  volwassen  patiënten  met  ASA  I‐III  die  chirurgie  (Lichtenstein 

20 

 

operatie)  ondergingen  voor  een  liesbreuk.  De  interventiegroep  (N=40)  ontving  84 mg  hyperbare articaïne  intrathecaal  en  de  controlegroep  (N=40)  intrathecaal  7  mg  hyperbare  bupivacaïne gecombineerd met 10 mg fentanyl. Dijkstra (2008) onderzochten het effect van intrathecaal 80 mg hyperbare  articaïne  versus  de  controlegroep  die  15 mg  bupivacaïne  ontvingen  bij  patiënten  die beenchirurgie  ondergingen  op  de  dagopname.  Zij  includereerden  hiervoor  40  patiënten  in  de interventiegroep en 40 in de controlegroep.   Resultaten Transient Neurological Symptoms (TNS) Beide  artikelen  rapporteren  over  de  uitkomstmaat  TNS.  Bachmann  (2012)  vond  op  de  eerste postoperatieve dag dat twee patiënten uit de articaïnegroep en één uit de bupivacaïnegroep TNS hadden. Later bleek dat deze patiënt uit de bupivacaïnegroep te lijden aan een hernia nuclei pulposi. Dijkstra  (2008)  vond  bij  één  patiënt  uit  de  articaïnegroep  op  dag  tien  postoperatief  symptomen overeenkomende met TNS, bij de bupivacaïnegroep werd geen TNS gerapporteerd.    Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat TNS  is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).  

matig  GRADE 

De frequentie van het optreden van TNS na intrathecale toediening van 80 tot 84 mg hyperbare articaïne is vergelijkbaar met de frequentie van TNS na toediening van 7 mg hyperbare bupivacaïne plus 10 mg fentanyl of van 15 mg bupivacaïne.  Bronnen (Bachmann, 2012; Dijkstra, 2008) 

 Werkingsduur  Bachmann (2012) vond een sensorische werkingsduur (gemeten vanaf de injectie tot aan het herstel van het block tot het S2 dermatoom) bij de articaïnegroep van 150 (105 tot 255) minuten en bij de bupivacaïnegroep van 180 (105 tot 300) minuten (verschil P=0,002). Dijkstra (2008) vond een totale sensorische  werkingsduur  bij  de  articaïnegroep  van  197  (127‐241)  minuten  en  bij  de bupivacaïnegroep  323  (263  tot  358)  minuten  (P

21 

 

Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat werkingsduur is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).  

matig  GRADE 

De  totale  sensorische  werkingsduur  na  intrathecale  toediening  van  80  tot  84  mg hyperbare articaïne is lager dan na toediening van 7 mg hyperbare bupivacaïne plus 10 mg fentanyl of van 15 mg bupivacaïne.  Bronnen (Bachmann, 2012; Dijkstra; 2008) 

 Urineretentie  Bachmann (2012) rapporteerde de tijd tot de eerste spontane mictie niet. Dijkstra (2008) vond dat in de aricaïnegroep de eerste spontane mictie na gemiddeld 257 (210 tot 293) minuten plaatsvond en in de bupivacaïnegroep na 350 (304 tot 370) minuten (P

22 

 

artroscopie in dagbehandeling ondergingen gerandomiseerd. 36 patiënten ontvingen intrathecaal 50 mg articaïne (2,5 ml) en de controlegroep van 36 patiënten ontving 50 mg prilocaïne (2,5 ml).  Resultaten Transient Neurological Symptoms Milde  TNS‐symptomen  werd  in  de  articaïnegroep  door  één  patiënt  gerapporteerd  en  in  de prilocaïnegroep door geen van de patiënten (Hendriks, 2009).  Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat TNS is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet  (geen  intention to treat en onduidelijke  loss  to  follow up) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).   

laag GRADE 

Het aantal patiënten met TNS na intrathecale toediening van 50 mg articaïne is laag en vergelijkbaar met het aantal na intrathecale toediening van 50 mg prilocaïne.  Bronnen (Hendriks, 2009) 

 Werkingsduur  De  tijd  tot  volledig motorisch  herstel  van  de  benen was  significant  korter  na  de  toediening  van articaïne dan na toediening van prilocaïne (140 ± 33 versus 184 ± 45 minuten, P

23 

 

Articaïne versus chloorprocaïne  Beschrijving studie Eén  studie  vergeleek de  intrathecale  toediening  van articaïne  (60 mg, N=39) met de  intrathecale toediening van chloorprocaïne (40 mg, N=39) (Förster, 2011). Voor deze studie werden volwassen patiënten (18‐65 jaar oud) geïncludeerd die een knie arthroscopie in dagbehandeling ondergingen.   Resultaten TNS  Zowel in de articaïne‐ als de chloorprocaïne groep werd geen TNS gerapporteerd (Förster, 2011).   Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat TNS  is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).  

matig  GRADE 

Het aantal patiënten met TNS na de intrathecale toediening van articaïne (60 mg) is laag en vergelijkbaar met het aantal na de intrathecale toediening van chloorprocaïne (40 mg).  Bronnen (Förster, 2011) 

 Urineretentie De tijd tot de eerste spontane mictie postoperatief was in de articaïnegroep 219 minuten (± 71,6 (SD) en in de chloorprocaïnegroep was dit 204 minuten (± 61,8 (SD), P=NS (Förster, 2011).   Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat urineretentie is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).   

Matig GRADE

Er is geen verschil in tijd tot terugkeer van de blaasfunctie na intrathecale toediening van articaïne in vergelijking met chloorprocaïne.  Bronnen (Förster, 2011) 

 Werkingsduur De  tijd  tot volledig herstel  van motorische  functie was  in de articaïnegroep gemiddeld  significant langer (130 ± 28,4 minuten) dan in de chloorprocaïnegroep (78 ± 20,4 minuten), P

24 

 

Ontslagtijd van verkoeverkamer Deze  uitkomstmaat  is  niet  gerapporteerd  in  de  studie  die  de  vergelijking  tussen  articaïne  en chloorprocaïne maakt.   Articaïne versus ropivacaïne Beschrijving studies Er  zijn  geen  artikelen  gevonden  die  intrathecale  toediening  van  articaïne  vergeleken  met  de intrathecale toediening van ropivacaïne.    Articaïne versus mepivacaïne Er is geen literatuur gevonden waarbij de intrathecale toediening van articaïne werd vergeleken met die van mepivacaïne.   Overwegingen Gezien het zeer beperkte aantal studies (met kleine aantallen patiënten), waarin articaïne met andere lokaal  anesthetica  wordt  vergeleken,  is  behalve  de  kortere  werkingsduur  ten  opzichte  van bupivacaïne,  prilocaïne en  chloorprocaïne  geen andere  informatie uit  de  literatuur  te destilleren. Echter,  het  verschil  in werkingsduur  hangt wellicht  samen met  de  gebruikte  techniek:  de  initiële hoogte van de blokkade kan worden aangepast door houdingsverandering van de patiënt direct na toediening  (houding  van  Trendelenburg).  Op  basis  van  de  literatuur  kan  geen  uitspraak  worden gedaan over TNS, er zijn wel aanwijzingen dat TNS na intrathecale anesthesie met articaïne voorkomt. De werkgroep is daarom van mening dat de intrathecale toediening van articaïne alleen dient plaats te vinden onder de voorwaarden zoals  in de  inleiding genoemd, totdat er duidelijkheid  is over de incidentie van TNS. Geregistreerde alternatieve middelen zijn: (levo)bupivacaïne en prilocaïne.   Aanbevelingen Gebruik articaïne voor intrathecale toediening alleen onder de voorwaarden voor off‐label gebruik zoals in hoofdstuk 3 van deze richtlijn zijn beschreven. 

  Kennishiaat Er zijn meer goed uitgevoerde RCTs nodig waarbij er gekeken wordt naar de uitkomstmaat TNS.    Literatuur Bachmann M, Pere P, Kairaluoma P, et al. Randomised comparison of hyperbaric articaine and hyperbaric low‐dose bupivacaine 

along with fentanyl in spinal anaesthesia for day‐case inguinal herniorrhaphy. Eur J Anaesthesiol 2012;29(1):22‐7. Dijkstra T, Reesink  JA, Verdouw BC,  et  al.  Spinal  anaesthesia with articaine 5% vs bupivacaine 0.5%  for day‐case  lower  limb 

surgery: a double‐blind randomized clinical trial. Br J Anaesth 2008;100(1):104‐8. Förster JG, Kallio H, Rosenberg PH, et al. Chloroprocaine versus articaine as spinal anaesthetics for day‐case knee arthroscopy. 

Acta Anaesthesiol Scand 2011;55(3):273‐81. Hendriks MP, de Weert CJ, Snoeck MM, et al. Plain articaine or prilocaine for spinal anaesthesia in day‐case knee arthroscopy: a 

double‐blind randomized trial. Br J Anaesth 2009;102(2):259‐63.    

25 

 

Zoekverantwoording Articaïne Medline (OVID) 1980‐nov. 2012 E N D    Cochrane (Wiley)     Embase (Elsevier) 

9 "Carticaine"/ (390) 10 (articaine or carticaine).af. (458) 11 9 or 10 (458) 12 Anesthesia, Spinal/ or (spinal adj3 an?esthesia).af. (12570) 13 11 and 12 (27) 14 limit 13 to (yr="1980 ‐Current" and (dutch or english or german)) (18) –  17 uniek   #1  spinal and an?esthesia  #2  (articaine or carticaine)  #3  #1 and #2 8 referenties (trials), protocollen geëxcludeerd (1) niet relevant voor uitgangsvraag – 2 uniek  'spinal  anesthesia'/exp/mj  OR  (spinal  NEAR/3  an?esthesia):ab,ti  AND  ('arcaine'/exp  OR  articaine:ab,ti  OR carticaine:ab,ti) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim OR [german]/lim) AND [embase]/lim AND [1980‐2013]/py 21 referenties, 9 uniek   

Aantal hits: 28  

26 

 

Format Uitgangsvraag / module voor richtlijnendatabase Leeswijzer: Onderstaande tabellen en kopjes worden ingevuld per module. De tekst die vermeld wordt onder de blauwe  kopjes  kan  automatisch  worden  geupload  in  de  online  richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl).   Referenties, kennishiaten, indicatoren en/of andere bijlagen worden separaat geupload.   Onderstaand format is geschikt voor een interventievraag, de evidence tabellen zijn geschikt 

voor systematische reviews. [per type uitgangsvraag is er een ander format]  AlgemenegegevensKorte titel (max 40 tekens)  Off‐label gebruik van chloorprocaïne Volledige titel (max 100 tekens)  Veiligheid  en  effectiviteit  van 

chloorprocaïne  als  intrathecaal anestheticum 

Versie  (eerste  versie  of  herziening  van  bestaande  module  op  de richtlijnendatabase) 

1 

Submodule van: (indien van toepassing)   Referentie style  APA Taal (nederlands/engelse vertaling/engels geautoriseerd)  Nederlands Methode (evidence/consensus)  Evidence Status (geautoriseerd?)   Tags:   Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, prognose, screening, nazorg)  Diagnostiek/Behandeling Symptomen (volgens ICPC)   Aandoening (volgend ICD10)   Specialisme (relevant voor welke specialismen)  Anesthesiologie Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal 2)  Off‐label, intrathecaal Koppelingen andere aanbevelingen   Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige richtlijn zijn)   Gerelateerde richtlijnen   Bijlagen   HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste naam en volgorde doorgeven) 

Denk aan indicatoren, kennishiaten 

Hyperlinks  (welke hyperlinks wilt u  relateren, graag  juiste naam en volgorde doorgeven) 

Denk  aan  www.kims.orde.nl,  link  naar patiëntenorganisatie 

Bijlagen als bestand (bijv. word of excel)  Denk aan stroomschema  Referenties (APA/Vancouver)    bij voorkeur aanleveren in separaat txt bestand, 1 regel per referentie Kennishiaten 

 Het is onvoldoende onderzocht wat de werkingsduur van chloorprocaïne is eintrathecale toediening van chloorprocaïne tot minder / meer TNS leidt.  

Indicatoren      

27 

 

Hoofdstuk 5  Chloorprocaïne   UITGANGSVRAAG  Is het gebruik van chloorprocaïne veilig en effectief als intrathecaal anestheticum?   Inleiding Chloorprocaïne is een lokaal anesthesteticum van het ester‐type. Chloorprocaïne werd in 1951 in de Verenigde  Staten  geïntroduceerd  en  lange  tijd  gebruikt  als  lokaal  anestheticum  voor  epidurale toediening. Na een aantal incidenten met ernstige neurologische uitval is het gebruik hiervan gestopt en werd de  registratie van het middel  in Nederland doorgehaald. De neurologische uitval  leek  te wijten aan de conserveringsmiddelen die toegevoegd waren aan chloorprocaïne en sinds een aantal jaren  is  het  middel  in  zuivere  vorm  beschikbaar  op  de  Amerikaanse markt  waar  het  ook  wordt gebruikt. Het middel  kent  in Nederland  geen  registratie  en  in  dit  hoofdstuk wordt  op  grond  van primair  onderzoek  en  systematische  reviews  beschreven  of  de  off‐label  toepassing  van chloorprocaïne als intrathecaal anestheticum veilig en effectief is.   Methode literatuuranalyse Wetenschappelijke vraagstelling De PICO‐vraagstelling is als volgt geformuleerd:  P:  patiënten die chirurgie ondergaan I:  intrathecale toediening van chloorprocaïne C:  intrathecale  toediening  van  bupivacaïne,  lidocaïne,  prilocaïne,  ropivacaïne,  mepivacaïne  of 

articaïne O:  TNS, urineretentie, werkingsduur, ontslagtijd van verkoeverkamer  Relevante uitkomstmaten De  werkgroep  achtte  TNS  een  voor  de  besluitvorming  kritieke  uitkomstmaat;  urineretentie, werkingsduur  en  de  ontslagtijd  van  verkoeverkamervoor  de  besluitvorming  belangrijke uitkomstmaten.  Zoeken van literatuur In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is gezocht naar vergelijkende studies over de intrathecale  toediening  van  chloorprocaïne  in  vergelijking met  bupivacaïne,  lidocaïne,  prilocaïne, ropivacaïne, mepivacaïne of articaïne bij patiënten die chirurgie ondergaan. De zoekverantwoording is weergegeven aan het eind van dit hoofdstuk. De literatuurzoekactie leverde 272 treffers op.   Selecteren van literatuur Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria  zijn opgenomen  in de samenvatting van de literatuur: PICO (zie hierboven), systematische reviews en randomised controlled trials sinds 1980, bij volwassenen, in de Engelse, Nederlands of Duitse taal. Uiteindelijk zijn er vijf RCTs opgenomen in de literatuuranalyse. De evidence‐tabellen hiervan kunt u in bijlage 4 vinden.    

28 

 

Samenvatting literatuur Chloorprocaïne versus lidocaïne  Beschrijving studies In  twee RCTs werd  de  vergelijking  van  chloorprocaïne  versus  lidocaïne  onderzocht  (Casati,  2007; Vaghadia,  2012).  In  de  studie  van  Casati  (2007)  ondergingen  30  patiënten  poliklinisch  een arthroscopie  van  de  knie.  De  interventiegroep  kreeg  50  mg  1%  chloorprocaïne  (N=15)  en  de controlegroep  kreeg  dezelfde  hoeveelheid  lidocaïne  (N=15).  In  de  studie  van  Vaghadia  (2012) ondergingen  40  mannen  een  prostaatoperatie.  Zij  kregen  een  intrathecale  injectie  van  40  mg chloorprocaïne (N=20) of 35 mg lidocaïne (N=20) in combinatie met 12,5 µg fentanyl.  Resultaten TNS Casati (2007) rapporteerde TNS bij 0 patiënten in de interventiegroep en bij vijf patiënten (33%) in de  controlegroep  (p=0,042).  Ook  Vaghadia  (2012)  rapporteerde  in  de  chloorprocaïnegroep  geen gevallen van TNS en in de lidocaïnegroep bij 4 van de 20 patiënten.   Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat TNS  is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).  

Matig GRADE

De incidentie van TNS na intrathecale toediening van chloorprocaïne is lager dan na intrathecale toediening van lidocaïne.  Bronnen (Casati, 2007; Vaghadia, 2012) 

 Urineretentie Eén  RCT  (Casati,  2007)  heeft  gekeken  naar  urineretentie  bij  intrathecale  toediening  van chloorprocaïne in vergelijking met lidocaïne. Hieruit komt naar voren dat er geen verschil is tussen chloorprocaïne en lidocaïne voor deze uitkomstmaat. De onderzoekers rapporteerden 180 minuten in de chloorprocaïne groep en 190 minuten in de lidocaïne groep (P=0,191).  Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat urineretentie is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).  

Laag GRADE

Er is geen verschil in urineretentie bij intrathecale toediening van chloorprocaïne in vergelijking met lidocaïne.  Bronnen (Casati, 2007) 

  Werkingsduur Van de twee RCTs die als uitkomstmaat de werkingsduur hebben onderzocht, rapporteerde één RCT (Vaghadia, 2012) geen significant verschil tussen toediening van chloorprocaïne en lidocaïne. Dit kan deels  verklaard  worden  door  de  toegevoegde  dosis  van  fentanyl.  De  sensorische  blokkade, gedefinieerd als regressie naar S4, duurde in de chloorprocaïne groep 155 minuten en in de lidocaïne groep 163 minuten. Voor de motorische blokkade was dit 117 minuten versus 120 minuten. Casati, 2007  rapporteerde  dat  de  duur  van  de  blokkade  significant  korter  is  bij  toediening  van chloorprocaïne.  De  duur  van  de  sensorische  en  motorische  blokkade  waren  respectievelijk  95 

29 

 

minuten en 60 minuten in de chloorprocaïnegroep en respectievelijk 120 minuten en 100 minuten in de lidocaïnegroep.   Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat werkingsduur is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal  patiënten  (imprecisie)  en  de  extrapoleerbaarheid  (bias  ten  gevolge  van  indirectheid  door gebruik van verschillende doseringen en oplossingen).  

Laag GRADE

De werkingsduur is bij intrathecale toediening van chloorprocaïne gelijk aan, of korter dan, de werkingsduur na intrathecale toediening van lidocaïne.  Bronnen (Casati, 2007; Vaghadia, 2012) 

 Ontslagtijd van verkoeverkamer Deze uitkomstmaat is niet gerapporteerd in de studies die de vergelijking tussen chloorprocaïne en lidocaïne maken.   Chloorprocaïne versus ropivacaïne Deze vergelijking is niet gevonden in de literatuur.   Chloorprocaïne versus prilocaïne Deze vergelijking is niet gevonden in de literatuur.   Chloorprocaïne versus bupivacaïne Beschrijving studies Lacasse  (2011)  onderzocht  de  vergelijking  tussen  chloorprocaïne  en  bupivacaïne.  De  patiënten ondergingen verschillende soorten kortdurende operaties (

30 

 

Urineretentie  De RCT (Lacasse, 2011) die de vergelijking van chloorprocaïne en bupivacaïne onderzocht laat zien dat bij toediening van chloorprocaïne de tijd tot wanneer de blaasfunctie terugkomt significant korter is dan bij bupivacaïne. In de chloorprocaïne groep duurde dit 271 minuten en in de bupivacaïne groep 338 minuten (P=0,001).  Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat urineretentie is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).  

Matig GRADE

De  tijd  tot  terugkeer  van  de  blaasfunctie  na intrathecale  toediening  van chloorprocaïne is korter dan na intrathecale toediening van bupivacaïne.  Bronnen (Lacasse, 2011) 

 Werkingsduur Lacasse (2011) liet zien dat de duur van de sensomotorische blokkade korter  is bij toediening van chloorprocaïne.  In de chloorprocaïnegroep duurde de sensorische blokkade 146 minuten en in de bupivacaïnegroep  329  minuten  (P

31 

 

Chloorprocaïne versus articaïne Beschrijving studies Eén RCT met betrekking tot de vergelijking tussen chloorprocaïne en articaïne gaat over patiënten die  poliklinisch  een  arthroscopie  van  de  knie  ondergingen.  Deze  patiënten  kregen  in  de interventiegroep  een  intrathecale  injectie  met  40  mg  2  ml  chloorprocaïne  (N=39)  en  in  de controlegroep 60 mg 1,5 ml articaïne (N=39).  Resultaten TNS Zowel in de articaïne‐ als in de chloorprocaïne groep werd geen TNS gerapporteerd (Förster, 2011).  Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat TNS  is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).  

Matig  GRADE 

Het aantal patiënten met TNS na intrathecale toediening van chloorprocaïne is laag en vergelijkbaar met het aantal na intrathecale toediening van articaïne.  Bronnen (Förster, 2011) 

 Urineretentie Er is één RCT die de vergelijking van chloorprocaïne met articaïne heeft onderzocht (Förster, 2011). Hieruit kwam naar voren dat er geen verschil was in de tijd tot terugkeer van de blaasfunctie. In de chloorprocaïne  groep  duurde  dit  204 minuten  versus  219 minuten  in  de  articaïnegroep  (p=  niet significant).  Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat urineretentie is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).  

Matig GRADE

Er  is  geen  verschil  in  tijd  tot  wanneer  de  blaasfunctie  terugkeert  bij  intrathecaletoediening van chloorprocaïne in vergelijking met articaïne.  Bronnen (Förster, 2011) 

 Werkingsduur De  tijd  tot  volledig  herstel  van  motorische  functie  was  in  de  chloorprocaïnegroep  gemiddeld significant  korter  (78  ±  20,4 minuten  )  dan  in  de  articaïnegroep  (130  ±  28.4 minuten),  P

32 

 

Ontslagtijd van verkoeverkamer Deze uitkomstmaat is niet gerapporteerd in de studie die de vergelijking tussen chloorprocaïne en articaïne maakt.   Chloorprocaïne versus mepivacaïne Er zijn geen artikelen gevonden die de intrathecale toediening van chloorprocaïne vergeleken hebben met de intrathecale toediening van mepivacaïne.    Overwegingen De  hoeveelheid  literatuur waarin  chloorprocaïne  intrathecaal  of  epiduraal  vergeleken wordt met andere lokaalanesthetica is zeer beperkt, met lage patiëntenaantallen. Uit deze analyse komt naar voren  dat  er  een  mogelijk  voordeel  is  van  chloorprocaïne  ten  opzichte  van  bupivacaïne  met betrekking  tot  de werkingsduur  en  het  herstel  van  blaasfunctie.  Er  is  geen  verschil  gevonden  in ontslagtijd van de verkoeverkamer. De werkgroep is van mening dat er onvoldoende bewijs is voor de  veiligheid  van  het  middel  en  daarom  adviseert  zij  het  gebruik  alleen  in  studieverband. Geregistreerde alternatieve middelen zijn: (levo)bupivacaïne en prilocaïne.   Aanbevelingen Gebruik chloorprocaïne voor  intrathecale  toediening alleen onder de voorwaarden voor off‐labelgebruik zoals in hoofdstuk 3 van deze richtlijn zijn beschreven.   Kennishiaat Er zijn meer goed uitgevoerde RCTs nodig waarbij gekeken wordt naar de uitkomstmaten TNS en werkingsduur.    Literatuur Casati A, Fanelli G, Danelli G, et al.  Spinal anesthesia with  lidocaïne or preservative‐free 2‐chlorprocaine  for outpatient knee 

arthroscopy: a prospective, randomized, double‐blind comparison. Anesthesia & Analgesia. 2007;104(4):959‐64. Forster JG, Kallio H, Rosenberg PH, et al. Chloroprocaine versus articaïne as spinal anaesthetics for day‐case knee arthroscopy. 

Acta Anaesthesiol Scand. 2011;55(3):273‐81. Lacasse MA, Roy JD, Forget J, et al. Comparison of bupivacaïne and 2‐chloroprocaine for spinal anesthesia for outpatient surgery: 

a double‐blind randomized trial. CAN J ANAESTH. 2011;58(4):384‐91. Vaghadia H, Neilson G, Lennox PH. Selective spinal anesthesia for outpatient transurethral prostatectomy (TURP): randomized 

controlled comparison of chloroprocaine with lidocaïne. Acta Anaesthesiol Scand. 2012;56(2):217‐23.    

33 

 

Zoekverantwoording   Chloorprocaïne Medline (OVID) 1980‐ nov.2012 E N D          Cochrane (Wiley)     Embase (Elsevier) 

6 exp Procaine/aa [Analogs & Derivatives] (1039) 7 chlor?procaine.ti,ab. (368) 8 6 or 7 (1144) 9  Anesthesia,  Spinal/  or  (spinal  adj3  an?esthesia).af.  or  exp  Anesthesia,  Epidural/  or (Epidur* adj3 An?esthesia).af. (24132) 10 8 and 9 (211) 11 limit 10 to (yr="1980 ‐Current" and (dutch or english or german)) (179) 12 (meta‐analysis/ or meta‐analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or (systematic* adj review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or  cinhal).ab. or  cancerlit.ab. or  ((selection  criteria or data extraction).ab.  and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (118996) 13 11 and 12 (1) 14 11 not 13 (178) 15 limit 14 to "all child (0 to 18 years)" (32) 16 limit 15 to "all adult (19 plus years)" (16) 17 14 not (15 not 16) (162) 18 17 not (animals/ not human/) (153)  #1  MeSH descriptor: [Procaine] explode all trees and with qualifiers: [Analogs & derivatives ‐ AA] #2  chlor?procaine  #3  #1 or #2  #4  (spinal or epidural) and an?esthesia  #5  #2 and #4 21 referenties, 8 uniek  'epidural  anesthesia'/exp/mj  OR  (epidural  NEAR/3  an?esthesia):ab,ti  OR  'spinal anesthesia'/exp/mj OR (spinal NEAR/3 an?esthesia):ab,ti AND ('chloroprocaine'/exp/mj OR  chlor?procaine:ab)  AND  ([dutch]/lim  OR  [english]/lim  OR  [german]/lim)  AND [embase]/lim Filters SR, RCT en clinical studies 198 referenties, 111 uniek 

Aantal hits: 272 referenties  

34 

 

Format Uitgangsvraag / module voor richtlijnendatabase Leeswijzer: Onderstaande tabellen en kopjes worden ingevuld per module. De tekst die vermeld wordt onder de blauwe  kopjes  kan  automatisch  worden  geupload  in  de  online  richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl).   Referenties, kennishiaten, indicatoren en/of andere bijlagen worden separaat geupload.   Onderstaand format is geschikt voor een interventievraag, de evidence tabellen zijn geschikt 

voor systematische reviews. [per type uitgangsvraag is er een ander format]  AlgemenegegevensKorte titel (max 40 tekens)  Off‐label gebruik van lidocaïne Volledige titel (max 100 tekens)  Veiligheid  en  effectiviteit  van  lidocaïne  als 

intrathecaal anestheticum Versie  (eerste  versie  of  herziening  van  bestaande  module  op  de richtlijnendatabase) 

1 

Submodule van: (indien van toepassing)   Referentie style  APA Taal (nederlands/engelse vertaling/engels geautoriseerd)  Nederlands Methode (evidence/consensus)  Evidence Status (geautoriseerd?)   Tags:   Zorgproces  (Preventie,  diagnostiek,  behandeling,  prognose,  screening, nazorg) 

Diagnostiek/Behandeling 

Symptomen (volgens ICPC)   Aandoening (volgend ICD10)   Specialisme (relevant voor welke specialismen)  Anesthesiologie Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal 2)  Off‐label, intrathecaal Koppelingen andere aanbevelingen   Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige richtlijn zijn)   Gerelateerde richtlijnen   Bijlagen   HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste naam en volgorde doorgeven) 

Denk aan indicatoren, kennishiaten 

Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag juiste naam en volgorde doorgeven) 

Denk  aan  www.kims.orde.nl,  link  naar patiëntenorganisatie 

Bijlagen als bestand (bijv. word of excel)  Denk aan stroomschema  Referenties (APA/Vancouver)    bij voorkeur aanleveren in separaat txt bestand, 1 regel per referentie Kennishiaten 

 Het is onvoldoende onderzocht wat de werkingsduur van chloorprocaïne is eintrathecale toediening van chloorprocaïne tot minder / meer TNS leidt.  

Indicatoren      

35 

 

Hoofdstuk 6  Lidocaïne   Uitgangsvraag  Is het gebruik van lidocaïne veilig en effectief als intrathecaal anestheticum?   Inleiding Lidocaïne  is een  lokaal anestheticum van het amide‐type. Lidocaïne  is  in Nederland geregistreerd voor infiltratie‐anesthesie, geleidingsanesthesie en epidurale anesthesie. In dit hoofdstuk wordt op grond van primair onderzoek en systematische reviews beschreven of de off‐label  toepassing van lidocaïne als intrathecaal anestheticum veilig en effectief is.   Methode literatuuranalyse Wetenschappelijke vraagstelling De PICO‐ vraagstelling is als volgt geformuleerd:  P:  patiënten die chirurgie ondergaan I:  intrathecale toediening van lidocaïne C:  intrathecale  toediening  van  ropivacaïne,  prilocaïne,  bupivacaïne,  articaïne,  mepivacaïne, 

chloorprocaïne  O:  TNS, urineretentie, werkingsduur en ontslagtijd van verkoeverkamer  Relevante uitkomstmaten De  werkgroep  achtte  TNS  een  voor  de  besluitvorming  kritieke  uitkomstmaat;  urineretentie, werkingsduur  en  de  ontslagtijd  van  verkoeverkamer  voor  de  besluitvorming  belangrijke uitkomstmaten.  Zoeken van literatuur In de databases Medline (OVID), Embase (Elsevier) and Cochrane (Wiley)  is gezocht naar artikelen over  het  gebruik  van  lidocaïne  als  intrathecaal  anestheticum.  De  literatuurzoekactie  leverde  233 treffers op. Daarnaast is nog een aanvullende search verricht met de vergelijking chloorprocaïne en mepivacaïne. Deze leverde 24 treffers op. De zoekverantwoordingen zijn weergegeven aan het eind van dit hoofdstuk.   Selecteren van literatuur Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria  zijn opgenomen  in de samenvatting van de literatuur: PICO (zie hierboven), systematische reviews en randomised controlled trials sinds 1980, bij  volwassenen,  in  de  Engelse,  Nederlands  of  Duitse  taal.  Zeventien  artikelen  voldeden  aan  de selectiecriteria  en  zijn  opgenomen  in  de  literatuuranalyse.  De  evidencetabellen  en kwaliteitsbeoordeling hiervan kunt u vinden in bijlage 4.   Samenvatting literatuur In de  systematische  review van Zaric  (2009)  zijn 16 gerandomiseerde en quasi‐  gerandomiseerde studies opgenomen met in totaal 1467 patiënten, waarbij werd gekeken naar de ontwikkeling van TNS na intrathecale toediening van lidocaïne in vergelijking met andere locale anesthetica. De follow‐upperiode is tenminste 24 uur (Zaric, 2009, zie figuur 1).    

36 

 

Lidocaïne versus ropivacaïne  Beschrijving studies In  drie  RCTs  werd  de  vergelijking  van  intrathecale  toediening  van  lidocaïne  versus  ropivacaïne onderzocht  (Fanelli,  2009;  Breebaart,  2003;  Buckenmaier,  2002).  Fanelli  (2009)  randomiseerde  in totaal 30 patiënten die poliklinisch een arthroscopie van de knie ondergingen. De interventiegroep (N=15) kreeg een  intrathecale  injectie met 50 mg  lidocaïne 10mg/ml en de controlegroep  (N=15) kreeg 10 mg ropivacaïne 5 g/ml.  In de studie van Breebaart  (2003) werden  in totaal 60 patiënten geïncludeerd die ook een arthroscopie van de knie ondergingen. Hierbij kreeg de interventiegroep (N=30) een intrathecale injectie met 60 mg lidocaïne en de controlegroep (N=30) 15 mg ropivacaïne. Buckenmaier (2002) onderzocht bij patiënten die een anorectale procedure ondergingen het effect van 25 mg 5% lidocaïne versus 4 mg 1% ropivacaïne, beide met 10% dextrose en 25 µg fentanyl in 0,5 ml.  Zij  includeerden  hiervoor  37  patiënten  in  de  interventiegroep  en  35  patiënten  in  de controlegroep.  Resultaten TNS In de review van Zaric (2009) werd één RCT (Breebaart, 2003) meegenomen die de vergelijking maakt tussen lidocaïne en ropivacaïne. Hieruit blijkt dat de kans op de ontwikkeling van TNS 5,81 [0,25 – 134,73] keer zo groot is bij behandeling met lidocaïne dan met ropivacaïne.  Ook Fanelli (2009) liet zien dat de ontwikkeling van TNS vaker voorkomt bij toediening van lidocaïne dan bij toediening van ropivacaïne. In de lidocaïne groep ontwikkelden 6 van de 15 patiënten TNS en in de ropivacaïne groep 0 van de 15 (P=0,005). Buckenmaier  (2003) constateerde  in zijn studie  in beide behandelgroepen geen TNS.  Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat TNS is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten  (imprecisie)  en  extrapoleerbaarheid  (bias  ten  gevolge  van  indirectheid  door  gebruik verschillende doseringen en oplossingen).  

Laag GRADE

Intrathecale toediening van lidocaïne geeft een groter risico op de ontwikkeling van TNS dan intrathecale toediening van ropivacaïne.  Bronnen (Fanelli, 2009; Breebaart, 2003; Buckenmaier, 2002) 

 Urineretentie Twee RCTs (Fanelli, 2009; Breebaart, 2003)  lieten zien dat de tijd tot de eerste mictie korter  is bij toediening van lidocaïne. Bij de ene RCT duurde dit in de lidocaïnegroep 208 minuten in vergelijking met 293 minuten  in de ropivacaïnegroep (P=0,001). Bij de andere RCT was dit  respectievelijk 245 minuten  en  285 minuten  (P

37 

 

 

Laag GRADE

De tijd tot terugkeer van de blaasfunctie is na intrathecale toediening van lidocaïne gelijk  aan  of  korter  dan  de  tijd  tot  terugkeer  van  de  blaasfunctie  na  intrathecale toediening van ropivacaïne.  Bronnen (Fanelli, 2009; Breebaart, 2003; Buckenmaier, 2002) 

 Werkingsduur Drie  RCTs  (Fanelli,  2009;  Breebaart,  2003;  Buckenmaier,  2002)  lieten  zien  dat  de  duur  van  de sensomotorische blokkade bij toediening van lidocaïne gelijk is aan of lager is dan de duur van de blokkade bij toediening van ropivacaïne. Fanelli (2009) rapporteerde voor de sensorische blokkade in de  lidocaïnegroep 148 minuten en  in de  ropivacaïnegroep 188 minuten  (P= 0,02),  de motorische blokkade  duurde  113  respectievelijk  135  minuten  (P=0,22).  Breebaart  (2003)  rapporteerde respectievelijk 145 minuten en 167 minuten voor de sensorische blokkade (P

38 

 

(20 mg/ml) prilocaïne bij volwassen patiënten die een geplande urologische operatie (operatietijd kleiner dan een uur) onder intrathecale anesthesie ondergingen. In zowel de interventie‐ als in de controlegroep  werden  50  patiënten  geïncludeerd.  Dit  waren  voornamelijk  mannen,  met  een gemiddelde leeftijd van 65 ± 17 jaar in de lidocaïnegroep en 69 ± 12 jaar in de prilocaïnegroep. De dubbelblinde RCT van De Weert, (2000) includeerde ASA I of II patiënten zonder een neurologische ziekte  die  een  geplande  korte  operatie  met  intrathecale  anesthesie  aan  het  onderlichaam ondergingen. De interventiegroep (N=35) kreeg intrathecaal 80 mg isobare lidocaïne in een 4 ml 2% oplossing en de controlegroep (N=35) kreeg  intrathecaal 80 mg  isobare prilocaïne  in een 4 ml 2% oplossing. De follow‐up duur was 1 dag na de operatie. Martin, (2005) onderzochten bij 80 patiënten die poliklinisch een arthroscopie van de knie ondergingen de ontslagtijd van de verkoever, waarbij de toediening  van  zowel  lidocaïne  als  prilocaïne  3  ml  1,5%  was.  Hampl,  (1998)  onderzochten verschillende  uitkomstmaten,  namelijk  TNS,  sensomotorische  blokkade  en  urineretentie  bij  60 vrouwen  die  een  korte  gynaecologische  procedure  ondergingen.  De  intrathecale  toediening  van zowel lidocaïne als prilocaïne was 2,5 ml 2% in 7,5% glucose.  Resultaten TNS In de review van Zaric,  (2009) werden vier RCTs (Martinez –Bourio, 1998; Hampl, 1998; Østgaard, 2000; de Weert, 2000) meegenomen die de vergelijking maken tussen lidocaïne en prilocaïne. Hieruit blijkt dat de kans op de ontwikkeling van TNS 5,62 [2,07 – 15,23] keer zo groot is bij behandeling met lidocaïne dan met prilocaïne (heterogeniteit is 0%).  Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat TNS is niet verlaagd.  

Hoog GRADE

Intrathecale toediening van lidocaïne heeft een hoger risico op de ontwikkeling van TNS dan intrathecale toediening van prilocaïne.  Bronnen (Zaric, 2009) 

 Urineretentie Eén RCT (Hampl, 1998) heeft gekeken naar de tijd tot terugkeer van de blaasfunctie, waarbij er voor deze uitkomstmaat geen significant verschil werd aangetoond. In de lidocaïnegroep duurde dit 238 minuten en in de prilocaïnegroep 253 minuten.  Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht voor de uitkomstmaat urineretentie is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).  

Matig GRADE

Er  was  geen  verschil  in  de  tijd  tot  terugkeer  van  de  blaasfunctie  bij  intrathecaletoediening van lidocaïne in vergelijking met prilocaïne.  Bronnen (Hampl, 1998) 

 Werkingsduur Østgaard,  (2000)  rapporteerde  een  motorische  werkingsduur  van  153  ±  46  minuten  in  de lidocaïnegroep en 197 ± 49 minuten in de prilocaïnegroep (verschil significant, P

39 

 

Østgaard,  (2000)  rapporteerde  een  sensorische  werkingsduur  van  181  ±  48  minuten  in  de lidocaïnegroep en 221 ± 49 minuten in de prilocaïnegroep (P

40�