Richtlijn MAMMACARCINOOM - oncoline.nl · Richtlijn MAMMACARCINOOM Inhoud: Deze richtlijn behelst...

Conceptrichtlijn mammacarcinoom 2008

- 1 -

Richtlijn

MAMMACARCINOOM Inhoud: Deze richtlijn behelst het gehele traject van screening, diagnostiek, behandeling en nazorg. Initiatief: Nationaal Borstkanker Overleg Nederland Organisatie: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO Vereniging van Integrale Kankercentra In samenwerking met: BorstkankerVereniging Nederland Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie Nederlands Huisartsen Genootschap Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie Nederlandse Vereniging voor Pathologie Nederlandse Vereniging voor Plastische en Reconstructieve Chirurgie Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie Nederlandse Vereniging voor Radiologie Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie Vereniging Klinische Genetica Nederland Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie Vereniging voor Epidemiologie VOORJAAR 2008


- 2 -

Nationaal Borstkankeroverleg Nederland Postbus 9236 1006 AE Amsterdam tel: 020 - 346 25 55 fax: 020 - 346 25 25 e-mail: [email protected] internet: http://nabon.ikcnet.nl Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO Postbus 20064 3502 LB Utrecht tel: 030 - 284 39 22 fax: 030 - 294 36 44 e-mail: [email protected] internet: http://www.cbo.nl Vereniging van Integrale Kankercentra Postbus 19001 3501 DA UTRECHT tel: 030 - 234 37 80 fax: 030 - 234 36 32 e-mail: [email protected] internet: http://www.ikcnet.nl http://www.oncoline.nl Alles uit deze uitgave mag, mits ongewijzigd, worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enig andere manier.

mailto:[email protected]

http://nabon.ikcnet.nl/


http://www.cbo.nl/


http://www.ikcnet.nl/

http://www.oncoline.nl/


- 3 -

INHOUDSOPGAVE

Hoofdstuk 1 Screening

1.1 Screeningsmiddelen 1.2 Screening binnen het bevolkingsonderzoek 1.3 Screening buiten het bevolkingsonderzoek

Hoofdstuk 2 Diagnostiek 2.1 Klinische aspecten 2.2 Beeldvormende diagnostiek 2.3 Pathologie voor therapie 2.4 Preoperatieve stadiering 2.5 Organisatie

Hoofdstuk 3 Lokale behandeling 3.1 Behandeling van het DCIS en LCIS 3.2 Primaire lokale behandeling van het operabel invasief mammacarcinoom 3.3 Primaire en secundaire mammareconstructie 3.4 Diagnostiek en behandeling van regionale klierstations

Hoofdstuk 4 Pathologie na chirurgie Hoofdstuk 5 Risicoprofilering Hoofdstuk 6 Adjuvante systemische therapie

6.1 Chemotherapie 6.2 Endocriene therapie 6.3 Volgorde chemotherapie, hormonale therapie, trastuzumab en radiotherapie

Hoofdstuk 7 Neoadjuvante systemische therapie 7.1 Neoadjuvante chemotherapie 7.2 Neoadjuvante endocriene therapie 7.3 Neoadjuvant trastuzumab 7.4 MST in relatie tot neoadjuvante therapie 7.5 SWK bij neoadjuvante systeemtherapie 7.6 Radiotherapie na neoadjuvante chemotherapie

Hoofdstuk 8 Lokaal uitgebreid mammacarcinoom 8.1 Diagnostiek 8.2 Behandeling

Hoofdstuk 9 Locoregionaal recidief mammacarcinoom 9.1 Diagnostiek 9.2 Behandeling

Hoofdstuk 10 Diagnostiek en behandeling van het gemetastaseerd mammacarcinoom 10.1 Diagnostiek 10.2 Systemische therapie 10.3 Bisfosfonaten 10.4 Behandeling van oudere of fragiele patiënten 10.5 Radiotherapie 10.6 Behandeling van specifieke problemen 10.7 Overige therapieen

Hoofdstuk 11 Controle na behandeling 11.1 Detectie van recidief ziekteactiviteit 11.2 Detectie van een 2e primaire tumor 11.3 Zorg voor de patiente 11.4 Medisch technische aspecten die gericht zijn op het in kaart brengen en

behandelen van de late gevolgen van de behandeling Hoofdstuk 12 Mammacarcinoom bij de man

12.1 Diagnostiek en primaire therapie 12.2 Gemetastaseerd mammacarcinoom bij de man

Hoofdstuk 13 Zwangerschap en fertiliteit 13.1 Zwangerschap geassocieerde mammacarcinoom 13.2 Zwangerschap na mammacarcinoom 13.3 Fertiliteit

Hoofdstuk 14 Fysieke en cognitieve effecten, voorlichting en psychosociale zorg 14.1 Late fysieke effecten 14.2 Specifieke fysieke problemen

Hoofdstuk 15 TNM classificatie van mammatumoren 15.1 TNM-classificatie 15.2 pTNM-classificatie op basis van pathologiebevindingen


- 4 -

SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP De werkgroep verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de richtlijn mammacarcinoom is opgedeeld in een kerngroep en een klankbordgroep voor het deel “screening en diagnostiek van het mammacarcinoom” en een kerngroep en een klankbordgroep voor het deel “behandeling van het mammacarcinoom. De kerngroepen waren verantwoordelijk voor het uitwerken van de uitgangsvragen en het updaten van de overige hoofdstukken. De kerngroepen bestonden uit de volgende leden: Dhr. prof. dr. J.W.R. Nortier, internist-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, voorzitter Dhr. prof. dr. E.J.Th. Rutgers, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam, voorzitter Dhr. prof. dr. H. Struikmans, radiotherapeut-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag, voorzitter Mw. dr. H.M. Zonderland, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, voorzitter Dhr. drs. T. van Vegchel, Vereniging van Integrale Kankercentra, Integraal Kankercentrum Amsterdam, Amsterdam, secretaris Mw. dr. C.J. van Asperen, klinisch geneticus, Vereniging Klinische Genetica Nederland, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Mw. J. Benraadt, internist n.p, Vereniging van Integrale Kankercentra, Integraal Kankercentrum Amsterdam, Amsterdam Mw. dr. G.H. de Bock, epidemioloog, namens Nederlands Huisartsen Genootschap, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Mw. dr. M. Bontenbal, internist-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie, Erasmus MC - Daniël den Hoed Kliniek, Rotterdam Dhr. prof. dr. P.J. van Diest, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht Mw. dr. P.H.M. Elkhuizen, radiotherapeut-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Dhr. prof. dr. G.J. den Heeten, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Landelijk Referentie Centrum voor Bevolkingsonderzoek op Borstkanker, Nijmegen Mw. dr. Y. van der Linden, radiotherapeut-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie, Radiotherapeutisch Instituut Friesland, Leeuwarden Mw. dr. M.B.E. Menke-Pluymers, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie, Erasmus MC - Daniël den Hoed Kliniek, Rotterdam Dhr. dr. J.W.S. Merkus, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie, HagaZiekenhuis, Den Haag Dhr. prof. dr. M. von Meyenfeldt, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht Dhr. J.L. Peterse, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam (tot juli 2007 †) Dhr. dr. P.N. Post, arts-epidemioloog, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht (vanaf januari 2007) Mw. dr. C.M.J.C. Seynaeve, internist-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie, Erasmus MC - Daniël den Hoed Kliniek, Rotterdam Mw. MANP G.M. Smit-Hoeksma, nurse practitioner, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie, Waterland Ziekenhuis, Purmerend Dhr. dr. L.J.A. Strobbe, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen (tot september 2006) Dhr. dr. G. van Tienhoven, radiotherapeut, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Mw. prof. dr. V.C.G. Tjan-Heijnen, medisch oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht Mw. drs. M.K. Tuut, epidemioloog, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht Dhr. dr. M.J. van de Vijver, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam (vanaf augustus 2007) Dhr. dr. A.C. Voogd, epidemioloog, Vereniging voor Epidemiologie, Universiteit Maastricht, Maastricht


- 5 -

Dhr. dr. P.J. Westenend, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Pathologisch Laboratorium voor Dordrecht e.o, Dordrecht Dhr. prof. dr. P.H.B. Willemse, internist-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Mw. drs. J. Wittenberg, epidemioloog, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht (tot september 2007) De klankbordgroepen bestonden uit de leden van de kerngroepen aangevuld met de volgende personen: Mw. M. Appels, BorstkankerVereniging Nederland, Amsterdam (tot maart 2006) Mw. I.J.M. Behr-Veldhuis, mammacare-verpleegkundige, Maxima Medisch Centrum Veldhoven. Dhr. prof. dr. J.W.W. Coebergh, epidemioloog, Verening Voor Epidemiologie, Integraal Kankercentrum Zuid, Eindhoven Mw. J.T. Hidding MSc. PT, fysiotherapeut, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie, Maatschap voor Fysio- en Manuele Therapie, Zutphen Dhr. dr. H.R. Franke, gynaecoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Medisch Spectrum Twente, Enschede Dhr. dr. A. Garssen, psycholoog, Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie, Helen Dowling Instituut, Utrecht Mw. dr. C. Hitge-Boetes, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Mw. dr. G. Kleiverda, gynaecoloog, BorstkankerVereniging Nederland, Flevoziekenhuis, Almere Mw. drs. Y. van Klingeren, BorstkankerVereniging Nederland, Apeldoorn (vanaf maart 2006) Dhr. dr. H.J. de Koning, arts-epidemioloog, Vereniging voor Epidemiologie, Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam Mw. M.H. Natrop, verpleegkundig specialist oncologie, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie, Gelre Ziekenhuizen, Zutphen Dhr.dr. J.C. Oosterwijk, klinisch geneticus, Vereniging Klinische Genetica Nederland, Academisch Ziekenhuis Groningen, Groningen Dhr. dr. H.J. Pijpers, nucleair geneeskundige, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven Dhr. D.H.F. Rietveld, radiotherapeut, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie, VU Medisch Centrum, Amsterdam Mw. mr. M. de Ronde, BorstkankerVereniging Nederland, Rotterdam Dhr. dr. R.M.H. Roumen, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven Mw. drs. M. Smit-Winterink, BorstkankerVereniging Nederland, Haarlem Mw. dr. C.A. Uyl-de Groot, Institute for Medical Technology Assessment, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Dhr. H.P.M. Verdonk, fysiotherapeut, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie, Odijk Mw. dr. L.A.E. Woerdeman, plastisch chirurg, Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Voor beantwoording van een aantal knelpunten werden de kerngroepleden ondersteund door de beleidsgroep mammacarcinoom van de NVMO en het Landelijk Platform Radiotherapie bij Mammacarcinoom (LPRM).


- 6 -

Inleiding In Nederland wordt jaarlijks bij ca. 13.000 vrouwen de diagnose invasief mammacarcinoom gesteld en bij ongeveer 1.300 een in situ carcinoom. De kans op het krijgen van een mammacarcinoom is gedurende het leven van een vrouw 12-13%. Hiermee is mammacarcinoom in Nederland de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Door vroegdetectie, vooral in het kader van bevolkingsonderzoek, en adjuvante behandeling in aansluiting op locoregionale behandeling is de prognose van vrouwen met een mammacarcinoom verbeterd. Voor de uitvoering van het bevolkingsonderzoek en nadere diagnostiek is de in 2000 uitgebrachte richtlijn in 2007 gereviseerd. Deze herziening werd noodzakelijk geacht in verband met nieuwe inzichten, bijvoorbeeld over leeftijdsgrenzen, risicofactoren, MRI-indicaties en veranderde inzichten over lichamelijk onderzoek en follow-up. De behandeling van patienten met verdenking op borstkanker is sterk in beweging. In 2002 is de eerste multidisciplinaire richtlijn voor de behandeling van het mammacarcinoom verschenen. De behandelrichtlijn is in 2004, 2005 en 2006 herzien. Omdat de ontwikkelingen in de behandeling van mammacarcinoom snel gaan, in het bijzonder daar waar het de systemische behandeling betreft, werd actualisatie van de behandelrichtlijn opnieuw nodig geacht.

Doelstelling Deze richtlijn is een document met aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor de vrouw met (verdenking op) een mammacarcinoom of voor hen die voor screening in aanmerking komen. De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de screening, diagnostiek, behandeling en nazorg van het mammacarcinoom.

Gebruikers richtlijn Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die aan de ontwikkeling van deze richtlijn hebben bijgedragen. Deze staan vermeld bij de samenstelling van de werkgroep.

Samenstelling werkgroep Voor het ontwikkelen van het deel “screening en diagnostiek” van de richtlijn is in 2005 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Voor de revisie van het behandelingsdeel van de richtlijn is in 2007 een werkgroep ingesteld. Een deel van de werkgroepleden had zitting in beide werkgroepen, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de screening en diagnostiek van mammacarcinoom te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De voordelen van een dergelijke multidisciplinaire benadering zijn duidelijk: niet alleen wordt hiermee de zorg het best weerspiegeld, ook zal het draagvlak voor de richtlijn optimaal zijn. De richtlijn is gericht op verbetering van de zorg voor de vrouw. Dit doel is expliciet gewaarborgd, doordat afgevaardigden van de patiëntenvereniging voor vrouwen met borstkanker, de BorstkankerVereniging Nederland (BVN) zitting hadden in de werkgroep. Bij het samenstellen van de werkgroep is zoveel mogelijk rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties, evenals een spreiding in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. De werkgroep werd procedureel en secretarieel ondersteund door de Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC) en methodologisch door het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.

Werkwijze werkgroep De doelstelling is te komen tot één landelijke – up to date – richtlijn voor screening, diagnostiek, behandeling en nazorg van vrouwen met (verdenking op) mammacarcinomen. Om de doelstelling te bereiken zijn de volgende subdoelen geformuleerd: 1. De revisie van de richtlijn screening en diagnostiek van het mammacarcinoom 2000

Om een nieuwe integrale evidence-based richtlijn voor de screening en diagnostiek van mammacarcinoom te realiseren was een volledig herzieningstraject nodig van de richtlijn uit 2000 met bijzondere aandacht voor de onderbouwing van de richtlijn met bewijs uit de literatuur.


- 7 -

Hiertoe is in het najaar van 2005 een knelpuntenanalyse uitgevoerd. Deze werd voorbereid door de kerngroep, waarbij de kerngroep knelpunten in de zorg rondom screening en diagnostiek van mammacarcinoom heeft geïnventariseerd. Deze knelpunten zijn voorgelegd aan het veld met als vraag de genoemde knelpunten te prioriteren en eventueel aanvullende knelpunten te noemen. De knelpuntenenquête is verstuurd naar alle leden van de werkgroep, de regionale mammawerkgroepen van de IKC’s, het NABON forum, alle screeningsradiologen, het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) en de BVN. Ook werd de enquête geplaatst op de listserver van het project Doorbraak mammacarcinoom. In totaal zijn 33 enquêtes retour ontvangen. Op basis van de resultaten van de knelpuntenanalyse, waarvan de resultaten in bijlage 1 staan vermeld, zijn de uitgangsvragen voor deze richtlijn benoemd. De uitgangsvragen vormen de leidraad van de richtlijn. De antwoorden op de uitgangsvragen vormen de aanbevelingen van de richtlijn. De kerngroep, bestaande uit gemandateerde leden van de belangrijkste beroepsgroepen die te maken hebben met de zorg rondom vrouwen met (verdenking op) een mammacarcinoom (heelkunde (chirurgische oncologie), radiologie, pathologie, klinische genetica, radiotherapie, huisartsgeneeskunde en oncologieverpleegkunde) heeft de richtlijn geschreven. Het werk van de kerngroep werd telkens voorgelegd aan de (bredere) klankbordgroep. De kerngroep heeft, met hulp van de informatiespecialist van het CBO, literatuur gezocht bij de uitgangsvragen. Een beknopte omschrijving van de literatuursearches is opgenomen in bijlage 2. De volledige literatuursearches zijn opvraagbaar bij het CBO. De leden van de kerngroep hebben de gevonden literatuur geselecteerd en beoordeeld op kwaliteit en inhoud. De resultaten van de individuele onderzoeken zijn samengevat in evidence tabellen. De items waarop de literatuur beoordeeld is, zijn van tevoren vastgesteld. De ingevulde evidence tabellen zijn per onderwerp opgenomen in bijlage 3. Na beoordeling van de literatuur zijn de conceptteksten door de kerngroep geschreven volgens een vast format, zoals hieronder beschreven. Vervolgens werden de teksten voorgelegd aan de klankbordgroep. Op donderdag 21 juni 2007 is de richtlijn “screening en diagnostiek van het mammacarcinoom” in een landelijke bijeenkomst gepresenteerd en toegelicht. Hiervoor zijn alle betrokken beroepsorganisaties uitgenodigd. Daarnaast heeft een parallelle schriftelijke commentaarronde plaatsgevonden. Met meenemen van de resultaten van de discussie en de binnengekomen commentaren heeft de werkgroep de definitieve richtlijn opgesteld.

2. De revisie van de richtlijn behandeling mammacarcinoom 2006 De behandeling van mammacarcinoom behelst vele aspecten. Om deze te kunnen omvatten zijn zes subgroepen gevormd die ieder een bepaald deel van het traject hebben voorbereid: primaire lokale behandeling van het DCIS en het operabel infiltrerend mammacarcinoom, adjuvante systemische behandeling, lokaal uitgebreide ziekte T3-T4 + locoregionaal recidief, follow-up, gemetastaseerde ziekte en tenslotte organisatie, implementatie, registratie en evaluatie. Daarnaast is zowel separaat als in de hoofdstukken geïntegreerd aandacht besteed aan psychosociale aspecten en communicatie. Na vaststelling van de eerste richtlijn in 2002 en de herzieningen in 2004, 2005 en 2006 heeft de werkgroep in 2007 gewerkt aan de beantwoording van 6 verschillende uitgangsvragen – gebaseerd op knelpunten, aangedragen door de regionale tumorwerkgroepen - en de actualisatie van de overige teksten uit de richtlijn, waar nodig. Subgroepen hebben op grond van de actuele evidence de richtlijn per onderwerp aangepast, waarna de gehele richtlijn ter commentaar en autorisatie naar de deelnemende verenigingen is gestuurd.

3. De samenvoeging van de gereviseerde richtlijn screening en diagnostiek van het

mammacarcinoom en richtlijn behandeling mammacarcinoom

Opbouw van de richtlijn Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven. Het doel hiervan is om de richtlijn transparant te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.

Inleiding In de inleiding van elk hoofdstuk wordt aangegeven op welke vragen het hoofdstuk een antwoord geeft.

Beschrijving van de literatuur De antwoorden op de uitgangsvragen (daardoor de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek


- 8 -

en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt.

Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

Interventie Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade/bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1 Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2 Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohort-onderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C Niet-vergelijkend onderzoek D Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies. Beschrijving en beschouwing van de gepubliceerde artikelen zijn indien van toepassing te vinden onder het kopje ‘beschrijving van de literatuur’.

Conclusie Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Hiervoor is onderstaande indeling gehanteerd:

Niveau van conclusies

Conclusie gebaseerd op 1 Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde

onderzoeken van niveau A2 2 1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde

onderzoeken van niveau B 3 1 onderzoek van niveau B of C 4 Mening van deskundigen

Deze indeling is vooral geschikt voor het beoordelen van de waarde van therapeutische interventies. De waarde van diagnostische en prognostische factoren kunnen niet door gerandomiseerd onderzoek worden beoordeeld. Derhalve kan voor deze vaak zeer uitgebreid onderzochte factoren, hooguit een niveau 3 worden aangegeven.

Overige overwegingen Naast de wetenschappelijke onderbouwing zijn er voor het formuleren van een advies vaak


- 9 -

andere aspecten van belang, bijvoorbeeld patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid of organisatorische aspecten. Deze worden besproken onder het kopje ‘overige overwegingen’.

Aanbeveling De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen. Door het richtlijnontwikkelproces op deze manier vorm te geven wordt de transparantie van de richtlijn verhoogd.

Literatuur Elk hoofdstuk wordt afgesloten met een alfabetische literatuurlijst van de in dat hoofdstuk aangehaalde referenties. Alle conceptteksten zijn bediscussieerd door de werkgroep.

Uitgangsvragen De uitgangsvragen zijn de leidraad voor de opbouw van deze richtlijn. Rondom de uitgangsvragen is onderstaande documentstructuur gebouwd, waarin naast alle uitgangsvragen ook de eerder behandelde onderwerpen in geactualiseerde vorm aan de orde komen. Verder zijn alle overige teksten uit de richtlijn behandeling van het mammacarcinoom 2006 waar nodig up to date gemaakt. Screening Screeningsmiddelen • Borstzelfonderzoek als screeningsmiddel • Lichamelijk onderzoek als screeningsmiddel • Screening met behulp van mammografie

● Wat is de startleeftijd bij wel en géén mutatiedraagsters in relatie tot de stralenbelasting? • Screening met behulp van echografie • Screening met behulp van MRI Screening in het kader van het landelijk bevolkingsonderzoek • Verlagen van de screeningsleeftijd naar 40-50 jaar: hoe verhouden zich de voor- en nadelen? • De optimale eindleeftijd voor screening • Bevolkingsonderzoek Borstkanker (BOB): aan welke voorwaarden moet de informatieoverdracht

naar de kliniek voldoen? Screening buiten het landelijk bevolkingsonderzoek • Hoe hoog is het risico op borstkanker van de verschillende risicofactoren? • Bij welke risicofactoren moet worden gescreend op mammacarcinoom buiten het landelijk

bevolkingsonderzoek? • Is er een indicatie voor spoed-DNA diagnostiek? • Is screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met familiaire belasting voor mammacarcinoom

kosteneffectief? • Welke vrouwen komen in aanmerking voor screening buiten het bevolkingsonderzoek? • Welke vrouwen wordt verwijzing naar een klinisch genetisch centrum geadviseerd? • Hoe moet de (lange termijn) follow-up georganiseerd zijn van vrouwen die ontslagen zijn uit de

follow-up na behandeling voor mammacarcinoom? • Wat is de toegevoegde waarde van de mammacare-verpleegkundige of nurse practitioner

mammacare op de mammapoli? Diagnostiek Klinische aspecten • Verwijscriteria van huisarts naar de tweede lijn voor symptomatische patiënten Beeldvormende diagnostiek • Mammografie en echografie • Verslaglegging m.b.v. BI-RADS classificatie • Beeldvormende diagnostiek en punctie bij cysten • Beeldvormende diagnostiek en punctie bij fibroadenoom • Beeldvormende diagnostiek en punctie bij mannen met mamma-afwijkingen • Beeldvormende diagnostiek: MRI

● Heeft het zin bij de groep patiënten waarbij, na diagnostiek d.m.v. mammografie en


- 10 -

echografie nog geen zekere diagnose mammacarcinoom gesteld kan worden, de diagnostiek uit te breiden met MRI?

● Verslaglegging MRI Pathologie • Cytologie en histologie

● In welke situaties is histologie noodzakelijk en wanneer kan met cytologie volstaan worden?

● Wat is de plaats van de vacuum-assisted biopsy apparatuur in de preoperatieve diagnostiek?

• Verslaglegging pathologie • Wat is het beleid t.a.v. begeleiding en follow-up bij vrouwen waarbij een benigne afwijking is

vastgesteld? Preoperatief beleid • Bij welke patiënten is preoperatief een echografie van de oksel geïndiceerd? • Heeft het zin, na het stellen van de diagnose mammacarcinoom (middels PA), MRI te gebruiken

om het verdere beleid te bepalen (door iets te zeggen over o.a.tumorgrootte, multifocaliteit, multicentraliteit)?

• Moeten vrouwen met een preoperatieve diagnose invasief lobulair carcinoom een MRI ondergaan ter bepaling van de uitgebreidheid en multifocaliteit van de tumor?

Organisatie • Wat zijn de kwaliteitseisen met betrekking tot communicatie, begeleiding, psychosociale zorg en

gestructureerde bereikbaarheid voor naar het mammateam verwezen vrouwen? • Is het wenselijk dat de volledige diagnostiek inclusief pathologie in één dag moet worden

afgerond? Behandeling Adjuvante chemotherapie • Welk combinatie van chemotherapeutica is het meest effectief als adjuvante therapie? ● een anthracycline-bevattend schema? ● een anthracycline/taxaan-bevattend schema? uitgesplitst naar kenmerken van patiënte en tumor (leeftijd, klier-, hormoon- en Her2-

receptor status), de soort taxaan en het aantal kuren. Adjuvante hormonale therapie • Wat is de optimale adjuvante hormonale therapie? ● voor postmenopauzale patiënten ● voor premenopauzale patiënten (controle ovariële functie) uitgesplitst naar kenmerken van patiënte en tumor (klier-, hormoon- en Her2- receptor

status) ● extended adjuvante hormonale behandeling voor patiënten met een

hormoongevoelige tumor Neoadjuvante behandeling • Wat is de klinische relevantie van neoadjuvante chemotherapie en andere systemische therapie

bij de behandeling van het operabele (early) mammacarcinoom? (outcomes: meer MST met behoud van lokale controle, betere survival bij volgende chemotherapie)

Risicoprofilering • Wat is de beste wijze van risicoprofilering (nadere specificatie)? Follow-up • Aanpassing follow-up schema Kans op axillair recidief mammacarcinoom • Wat is de kans op axillaire/regionale terugkeer van het mammacarcinoom na okselkliertoilet in de

volgende situaties: N0; N1-3; N>3 okselmetastase?

Implementatie In verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rekening te houden met de implementatie van de richtlijn. Daarbij werd expliciet gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Hierbij valt bijvoorbeeld alleen al te denken aan de multidisciplinaire samenstelling van de werkgroep en het uitvoeren van een knelpuntenanalyse. Op deze manier is een richtlijn ontwikkeld die antwoord geeft op vragen die in het veld leven. De richtlijn wordt breed verspreid onder alle ziekenhuizen, wetenschappelijke en beroeps-


- 11 -

verenigingen en integrale kankercentra. De richtlijn is electronisch beschikbaar tenminste op oncoline (www.oncoline.nl) en op www.cbo.nl. Samenvattingen van de richtlijn worden ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Ook in andere tijdschriften of bij bijvoorbeeld nascholingsbijeenkomsten kan de richtlijn onder de aandacht worden gebracht. Ter bevordering van het gebruik van de richtlijn beveelt de werkgroep zowel de integrale kankercentra als de wetenschappelijke en beroepsverenigingen aan de richtlijn bij herhaling onder de aandacht te brengen van de leden. Eventuele knelpunten bij het gebruik van de richtlijnen kunnen dan besproken worden en, waar opportuun, teruggekoppeld worden aan de landelijke richtlijnwerkgroep in het kader van de levende richtlijn. Desgewenst kunnen delen van de richtlijn nader geëxpliciteerd worden door regionale toevoegingen op te stellen of lokale vertaalslagen te maken in afdelings- en/of ziekenhuisprotocollen. Juridische betekenis van richtlijnen Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Na autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de ‘professionele standaard’. Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zonodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden. Belangenverstrengeling Voor de revisie van het screeningsdeel van de richtlijn is ten dele financiering verkregen van de Orde van Medisch Specialisten. Voor de update van het behandelingsdeel van de richtlijn is financiering verkregen van de Vereniging van Integrale Kankercentra. Aan alle werkgroepleden is gevraagd een belangenverklaring in te vullen, waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie aangeven. Een overzicht van deze belangenverklaringen is opgenomen in bijlage 9. Actualisering/levende richtlijn Deze eerste integrale richtlijn Mammacarcinoom, die de totale zorg voor vrouwen met (verdenking op) een mammacarcinoom omvat wordt, indien nodig, jaarlijks geactualiseerd.


http://www.cbo.nl/


- 12 -

HOOFDSTUK 1: SCREENING Screening kan worden uitgevoerd met borstzelfonderzoek, klinisch borstonderzoek, mammografie, echografie of MRI. Wil de screening doelmatig zijn, dan moet tenminste aan de volgende voorwaarden zijn voldaan: • De kans dat met de screeningsmethode een carcinoom wordt gevonden moet voldoende groot

zijn (voldoende hoge prevalentie). Het aantal fout-positieve en fout-negatieve resultaten moet zoveel mogelijk beperkt worden (hoge sensitiviteit en specificiteit);

• De kans dat vroege behandeling van een met screening gevonden tumor de prognose verbetert, moet voldoende groot zijn.

1.1 Screeningsmiddelen

1.1.1 Borstzelfonderzoek als screeningsmiddel In 4 recente systematische reviews wordt screening met behulp van borstzelfonderzoek beoordeeld, veelal tezamen met lichamelijk onderzoek en screening met mammografie [Kösters, 2003; Weiss, 2003; Elmore, 2005; Humphrey, 2002]. Daarnaast zijn er zowel prospectieve als retrospectieve cohortonderzoeken waarin vergeleken wordt tussen het wel/niet verrichten van borstzelfonderzoek als screeningsmiddel en waarin vergeleken wordt tussen carcinomen die wel/niet door de vrouw zelf gevonden waren. Er is geen onderzoek dat aantoont dat borstzelfonderzoek een goede methode is om de kans om te sterven aan borstkanker te verkleinen. In alle vergelijkende onderzoeken, waarin groepen vrouwen zijn vergeleken die wel intensief waren geïnstrueerd borstzelfonderzoek te doen in vergelijking tot een groep vrouwen die dat niet werd geadviseerd, is de gemiddelde tumorgrootte gelijk, evenals de sterfte aan mammacarcinoom. De vrouwen die aan borstzelfonderzoek doen hebben een grotere kans om een onnodige borstoperatie te ondergaan voor een goedaardige aandoening [Kösters, 2003; Elmore, 2005; Weiss, 2003; Humphrey, 2002]. Anderzijds is het percentage carcinomen, dat gedetecteerd wordt omdat ze palpabel zijn nog steeds aanzienlijk. Skinner (2001) meldt in een overzicht een percentage niet-palpabele carcinomen variërend van 17,5–58% in 10 studies bij vrouwen boven de 40 jaar. De auteurs berekenden dat zelfs bij een deelname van 100% en een accuratesse van het mammogram van 100% er nog steeds 13% van de carcinomen door middel van een door de vrouw zelf ontdekte knobbel aan het licht komt. Ze suggereren een verschil in proliferatiesnelheid of proliferatiepatroon tussen palpabele en niet-palpabele tumoren. Dit wordt niet gesteund door Diratzouian (2004) en Kaplan (2006) die in multivariate analyses geen effect vinden van detectiemethode op de overleving. Barlow (2002) stelt vast in een retrospectieve studie van 41.427 diagnostische mammografieën (indien geïndiceerd aangevuld met echografie), dat bij een door de vrouw gevoelde knobbel de sensitiviteit van het mammogram toeneemt. Bij deze groep is het percentage carcinomen groter dan wanneer er geen zelfgevoelde knobbel was: 72,2% tegen 48,4%. Met andere woorden: een door de vrouw zelf gevoelde afwijking is positief gerelateerd aan een daadwerkelijk aanwezige massa. Dit wordt in meerdere studies bevestigd en geldt met name voor de palpabele afwijking, niet voor de overige symptomen, zoals tepeluitvloed, lokale pijn etc. [Kavanagh, 2000; Lumachi, 2002; Aiello, 2004]. Echter de specificiteit wordt nadelig beïnvloed, met name in de jonge leeftijdsgroepen. (Zeer) jonge vrouwen kunnen daardoor zelfs nadelen ondervinden van borstzelfonderzoek, vanwege een relatief kleine kans op mammacarcinoom in vergelijking met een veel grotere kans op benigne afwijkingen [Thomas, 2002]. Een aparte groep vormen de vrouwen die een borstsparende operatie hebben ondergaan in verband met mammacarcinoom. De optredende locoregionale recidieven worden even vaak gevonden door de vrouw zelf, als door klinisch borstonderzoek en het mammogram, zie hiervoor verder 1.3.3.

Conclusies

Niveau 1 De mammacarcinomen, die door borstzelfonderzoek als screeningsmiddel zijn ontdekt, hebben geen betere prognose dan op andere wijze ontdekte mammacarcinomen. A1 Kösters 2003, Elmore 2005, Weiss 2003, Humphrey 2002

Niveau 1 Een door de vrouw zelf gevoelde knobbel is positief gerelateerd aan een daadwerkelijk aanwezige massa. A2 Barlow 2002, Lumachi 2002, Aiello 2004


- 13 -

Niveau 1 Bij een door de vrouw zelf gevoelde knobbel neemt de sensitiviteit van het mammogram toe, maar de specificiteit neemt af, met name bij de zeer jonge vrouwen. A2 Barlow 2002, Kavanagh 2000, Thomas 2002

Overige overwegingen In het algemeen wordt kennis van het eigen lichaam gepropageerd en als positief beoordeeld. In het verlengde hiervan liggen de vragen van de vrouw over het hoe en waarom van borstzelfonderzoek, gesteld aan de huisarts, de leden van het mammateam, de patiëntenorganisaties, etc. Ook al is de rol van het borstzelfonderzoek gering, dit wil niet zeggen, dat door de vrouw zelf gevoelde palpabele afwijkingen en andere klachten niet serieus genomen moeten worden. De mogelijke aanwezigheid van een palpabele afwijking veroorzaakt ongerustheid, waarbij grondig onderzoek dient te worden uitgevoerd, ongeacht de leeftijd of het risicoprofiel van de vrouw. De resultaten moeten met de vrouw worden besproken en als de bevinding niet eenduidig benigne is, dient aanvullend beeldvormend onderzoek te worden verricht. Bij vrouwen in de screeningsleeftijd moet worden uitgelegd dat een knobbel een reden is voor verder onderzoek en dat screening hier niet geschikt voor is. Hier moet voorkomen worden dat de symptomatische vrouw zich ten onrechte door de screening voelt gerustgesteld, zie ook 1.2.3.

Aanbevelingen Borstzelfonderzoek kan niet worden aanbevolen als methode om sterfte aan mammacarcinoom te verminderen. Verzoeken om voorlichting en uitleg met betrekking tot borstzelfonderzoek en met betrekking tot zelfgevoelde knobbels dienen vanzelfsprekend steeds te worden gehonoreerd. Bij jonge vrouwen is het wegnemen van ongerustheid van groot belang. Steeds moet worden overwogen of de bevinding in aanmerking komt voor nader onderzoek. Zie ook 2.1.1.

Literatuur • Aiello EJ, Buist DS, White E, Seger D, Taplin SH. Rate of breast cancer diagnoses among

postmenopausal women with self-reported breast symptoms. J Am Board Fam Pract 2004; 17: 408-15.

• Barlow WE, Lehman CD, Zheng Y, Ballard-Barbash R, Yankaskas BC, Cutter GR, et al. Performance of diagnostic mammography for women with signs or symptoms of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1151-9.

• Diratzouian H, Freedman GM, Hanlon HL, Eisenberg DF, Anderson PR. Importance of physical examination in the absence of a mammographic abnormality for the detection of early-stage breast cancer. Clin Breast Cancer 2005; 6: 330-3.

• Elmore JG, Armstrong K, Lehman CD, Fletcher SW. Screening for breast cancer. JAMA 2005; 293: 1245-58.

• Humphrey LL, Helfland M, Chan BK, Woolf SH. Breast cancer screening: a summary of evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137: 347-60.

• Kaplan HG, Malmgren JA. Disease-specific survival in patient-detected breast cancer. Clin Breast Cancer 2006; 7: 133-40.

• Kavanagh AM, Giles GG, Mitchell H, Cawson JN. The sensitivity, specificity, and positive predictive value of screening mammography and symptomatic status. J Med Screen 2000; 7: 105-10.

• Kösters JP, Gøtzsche PC. Regular self-examination or clinical examination for early detection of breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003373. DOI: 10.1002/14651858.CD003373.

• Lumachi F, Ermani M, Brandes AA, Boccagni P, Polistina F, Basso SM, et al. Breast complaints and risk of breast cancer. Population-based study of 2,879 self-selected women and long-term follow-up. Biomed Pharmacother 2002; 56: 88-92.

• Skinner KA, Silberman H, Sposto R, Silverstein MJ. Palpable breast cancers are inherently different from nonpalpable breast cancers. Ann Surg Oncol 2001; 8: 705-10.

• Thomas DB, Gao DL, Ray RM, Wang WW, Allison CJ, Chen FL, et al. Randomized trial of breast self-examination in Shanghai: final results. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1445-57.

• Weiss NS. Breast cancer mortality in relation to clinical breast examination and breast self-examination. Breast J 2003; 9: S86-9.


- 14 -

1.1.2 Klinisch borstonderzoek als screeningsmiddel In dezelfde 4 systematische reviews waarin borstzelfonderzoek wordt beoordeeld, wordt ook screening met behulp van klinisch borstonderzoek beoordeeld [Kösters, 2003; Weiss, 2003; Elmore, 2005; Humphrey, 2002]. Barton verrichtte een meta-analyse over het klinisch borstonderzoek in 1999. Daarnaast zijn er cohortonderzoeken waarin vergeleken wordt tussen klinisch borstonderzoek als screeningsmiddel en beeldvormende technieken, met name mammografie. De CNBSS-2 studie [Miller, 2000] is een RCT (randomised controlled trial, gerandomiseerd vergelijkend onderzoek) met klinisch borstonderzoek in één van de studiearmen, naar aanleiding van deze studie is door Rijnsburger (2004) een modelanalyse verricht. Studies bij vrouwen met een sterk verhoogd risico vergelijken klinisch borstonderzoek ook met MRI (zie ook hoofdstuk 1.1.5). Vooral in de grote studies wordt het klinisch borstonderzoek uitgevoerd door getrainde gezondheidswerkers, zoals verloskundigen, mammacare-verpleegkundigen en nurse practitioners. Ook over educatie en het mogelijke kwaliteitsverschil tussen deze zorgverleners zijn diverse studies verricht [Coleman, 2001; Barton, 1999]. Het verschil tussen borstzelfonderzoek en klinisch borstonderzoek betreft ondere andere de kwaliteitseisen die aan het klinisch borstonderzoek kunnen worden gesteld. Studies hierover geven aan, dat een goed klinisch borstonderzoek aangeleerd moet worden en tijd vergt, tenminste enkele minuten. Als aan deze voorwaarden is voldaan, wordt er geen kwaliteitsverschil gemeld tussen het resultaat van artsen en andere gezondheidswerkers [Coleman, 2001]. Kösters is ten aanzien van het klinisch borstonderzoek minder duidelijk dan bij het borstzelfonderzoek (2003). Ook al beschrijven veel onderzoekers het klinisch borstonderzoek als een nutttig aanvullend instrument, in de studies zijn de sensitiviteit en de positief voorspellende waarde gering. Feigin (2006) beschrijft een retrospectieve studie naar de bijdrage en de kosten van klinisch borstonderzoek naast beeldvormende techniek bij 60.027 asymptomatische vrouwen door nurse practitioners. Zonder het uitvoeren van klinisch borstonderzoek zou 3% van de carcinomen gemist zijn. De kosten bedroegen ruim $122.000 per gevonden carcinoom. Elmore vermeldde in 1998 een kans op een fout-positieve bevinding na 5 rondes klinisch borstonderzoek van 13,4%. De waarden verschillen en zijn sterk afhankelijk van de samenstelling van de populatie (zie evidence tabel in bijlage 3). In de prospectieve studie van Oestreicher (2005) bij 61.688 asymptomatische vrouwen van 40 jaar en ouder was de gemiddelde sensitiviteit 4%, deze was het hoogst bij vrouwen met dense mammae tussen 50-59 jaar (6,8%) en het laagste bij vrouwen met adipeuze mammae tussen 50 en 59 jaar (1,8%). In de gerandomiseerde Canadese CNBSS-2 studie werd een vergelijking gemaakt tussen jaarlijkse mammografie gecombineerd met klinisch borstonderzoek versus jaarlijks klinisch borstonderzoek Bijna 40.000 vrouwen tussen de 50 en 59 jaar werden gerandomiseerd, waarbij alle vrouwen goede instructie kregen voor klinisch borstonderzoek. De gemiddelde follow-up tijd was 13 jaar. [Miller, 2000]. Alhoewel er geen verschil werd gevonden tussen beide armen wat betreft de overleving, waren de gevonden tumoren in de groep van jaarlijkse mammografie gecombineerd met palpatie gemiddeld kleiner en hadden zij vaker een negatieve klierstatus. Rijnsburger gebruikte deze data voor een modelanalyse over de waarde van het mammogram. De schattingen die zij op grond van deze data geeft voor de sensitiviteit van het klinisch borstonderzoek bij vrouwen onder de 50 variëren van 0,4% voor T1a tumoren tot 32% voor T2+ tumoren [Rijnsburger, 2004, Rijnsburger, 2005]. Bij deze hoge waarden kunnen een aantal opmerkingen worden gemaakt. In de Canadese studie werd het klinisch borstonderzoek uitgevoerd door speciaal hiertoe getrainde verpleegkundigen en nam 5 tot 10 minuten in beslag. Maar de vraag, in hoeverre de tumor zou zijn gemist als het klinisch borstonderzoek niet zou zijn uitgevoerd en alleen met mammografie was volstaan, kon op grond van deze studie niet kan worden beantwoord. Als gescreend wordt bij vrouwen met een hoog- en zeer hoog-risico met klinisch borstonderzoek in combinatie met mammografie en MRI, worden eveneens maar zeer weinig extra carcinomen gevonden. Wel is het aantal fout-positieve bevindingen hier relatief laag, lager dan bij de MRI. Deze studies bevatten relatief kleine populaties met een korte follow-up [Warner, 2004; Kriege, 2004]. Bij vrouwen met een mammacarcinoom in de voorgeschiedenis, die daarvoor een borstsparende ingreep hebben ondergaan, liggen de percentages carcinomen, uitsluitend gevonden met klinisch borstonderzoek wel hoger, zie hiervoor 1.3.3. De resultaten van deze en additionele studies zijn ook samengevat in een evidence tabel in bijlage 3.


- 15 -

Conclusies

Niveau 2

Klinisch borstonderzoek naast mammografie bij screening op mammacarcinoom heeft een lage sensitiviteit en een hoog percentage fout-positieve bevindingen en is daardoor niet kosteneffectief. A2 Oestreicher 2005 B Feigin 2006, Elmore 1998, Bobo 2000, Elmore 2005, Pisani 2006

Niveau 3 Bij hoog-risico vrouwen is het aantal fout-positieve palpatiebevindingen in vergelijking met die van mammografie en MRI acceptabel. B Kriege 2004, Warner 2004, Tilanus 2000

Niveau 3 Modelanalyse van de CNBSS-2 study sluit niet uit, dat klinisch borstonderzoek bij hoog-risico vrouwen toch kosteneffectief kan zijn. C Rijnsburger 2004, Rijnsburger 2005

Overige overwegingen Klinisch borstonderzoek dient een vast onderdeel te zijn van elk consult van een vrouw met mammapathologie. Dit neemt niet weg, dat het periodiek klinisch borstonderzoek naast beeldvorming in de algemene populatie als geselecteerde screeningsmethode in het kader van onze gezondheidszorg niet kosteneffectief is. Bij vrouwen die een intensief screeningsprogramma nodig hebben speelt het klinisch borstonderzoek mogelijk wel een rol. Studies van deze groepen hebben nog een te korte follow-up.

Aanbevelingen Klinisch borstonderzoek is geïndiceerd bij klachten en zelf gevoelde palpabele afwijkingen. Klinisch borstonderzoek als screeningsmethode naast beeldvormende techniek heeft in de algemene populatie bij vrouwen zonder borstkanker in de voorgeschiedenis een zeer beperkte meerwaarde ten aanzien van het vinden van een primair mammacarcinoom en wordt daarom niet aanbevolen. Klinisch borstonderzoek bij vrouwen die gescreend worden buiten het BOB heeft een beperkte waarde naast beeldvorming, maar kan een bijdrage leveren bij vrouwen jonger dan 50 jaar.

Literatuur • Barton MB, Harris R, Fletcher SW. The rational clinical examination. Does the patient have

breast cancer? The screening clinical breast examination: should it be done? How? JAMA 1999; 282: 1270-80.

• Bobo JK, Lee NC, Thames SF. Findings from 752.081 clinical breast examinations reported to a national screening program from 1995 through 1998. J Natl Cancer Inst 2000: 92: 971-6.

• Coleman EA, Coon SK, Fitzgerald AJ, Cantrell MJ. Breast cancer screening education: comparing outcome skills of nurse practitioners students and medical residents. Clin Excell Nurse Pract 2001; 5: 102-7.

• Elmore JG, Barton MB, Moceri VM, Polk S, Arena PJ, Fletcher SW. Ten-year risk of false positive screening mammograms and clinical breast examinations. N Engl J Med 1998; 338; 1089-96.

• Elmore JG, Armstrong K, Lehman CD, Fletcher SW. Screening for breast cancer. JAMA 2005; 293: 1245-58.

• Feigin KN, Keating DM, Telford PM, Cohen MA. Clinical Breast examination in a comprehensive breast cancer screening program: Contribution and Cost. Radiology 2006; 240: 650-5.

• Humphrey LL, Helfland M, Chan BK, Woolf SH. Breast cancer screening: a summary of evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137: 347-60.

• Kösters JP, Gøtzsche PC. Regular self-examination or clinical examination for early detection of breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003373. DOI: 10.1002/14651858.CD003373.

• Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, Besnard PE, Zonderland HM, Obdeijn IM, et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med 2004; 351: 427-37.


- 16 -

• Miller AB, To T, Baines CJ, Wall C. Canadian National Breast Screening Study-2: 13-year results of a randomized trial in women aged 50-59 years. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1490-9.

• Oestreicher N, Lehman CD, Seger DJ, Buist DS, White E. The incremental contribution of clinical breast examination to invasive cancer detection in a mammography screening program. Am J Roentgenol 2005; 184: 428-32.

• Pisani P, Parkin DM, Ngelangel C, Esteban D, Gibson L, Munson M, et al. Outcome of screening by clinical examination of the breast in a trial in the Philippines. Int J Cancer 2006; 118: 149-54.

• Rijnsburger AJ, van Ootmarssen GJ, Boer R, Draisma G, To T, Miller AB et al. Mammography benefit in the Canadian National Breast Screening Study-2: a model evaluation. Int J Cancer 2004;110:756-62.

• Rijnsburger AJ, Draisma G, der Kinderen AJ, Tilanus-Lindhorst MMA, Oosterwijk JC, Zonderland HM et al. Screening women with a familial or genetic predisposition to breast cancer: costs and effects of alternative screening policies. In Rijnsburger AJ Thesis: Effects and costs of breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition, Rotterdam 2005, p 109-25.

• Tilanus-Linthorst MMA, Bartels CCM, Obdeijn AIM, Oudkerk M. Earlier detection of breast cancer by surveillance of women at familial risk. Eur J Cancer 2000; 36: 514-9.

• Warner E, Plewes DB, Hill KA, Causer PA, Zubovits JT, Jong RA, et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA 2004; 292: 1317-25.

• Weiss NS. Breast cancer mortality in relation to clinical breast examination and breast self-examination. Breast J 2003; 9: S86-9.

1.1.3 Screening met behulp van mammografie Screening met behulp van mammografie is de enige screeningsmethode waarbij een reductie van de mortaliteit is vastgesteld bij voldoende kosteneffectiviteit, met name bij vrouwen van 50-75 jaar [Groenewoud, 2006; Fracheboud, 2006; Fracheboud, 2004; De Koning, 2003; Otto, 2003]. De landelijke screening met behulp van mammografie (Bevolkingsonderzoek op Borstkanker, BOB) is in Nederland algemeen geaccepteerd, inclusief de nadelen van het onderzoek, met name de soms pijnlijke compressie, de stralenbelasting en de niet optimale diagnostische accuratesse. Vanuit het Landelijk Evaluatie Team voor Bevolkingsonderzoek naar Borstkanker (LETB) en het Landelijk Referentie Centrum voor Bevolkingsonderzoek op Borstkanker (LRCB) is het aantal fout-negatieve en fout-positieve verwijzingen aan een continue kwaliteitscontrole onderhevig. In de periode 1990-1997 was de positief voorspellende waarde van een verwijsadvies 48%, over de totale periode tot en met 2005 is dit gedaald tot 41%. De oorzaak is enerzijds een stijging van het verwijspercentage en anderzijds een toename van deelname van jonge vrouwen in met name de eerste screeningsronde [LETB XI, 2005]. De detectie van 75% van de tumoren in een vroeger stadium levert niet alleen een betere levensverwachting bij terecht doorverwezen patiënten, maar het heeft ook zijn invloed op behandelaspecten als lokale controle en adjuvante therapie. In vergelijking met 1986-1988 is de mortaliteit van het mammacarcinoom in 1997 significant gedaald. Deze daling heeft zich in de jaren daarop voortgezet en bedroeg in 2001 –19,9% [Otto, 2003]. Recente cijfers laten zien dat deze daling zich nog verder heeft voortgezet en bedraagt nu –26% [LETB XI, 2005].

Wat is de startleeftijd bij wel en géén genmutatiedragers in relatie tot de stralenbelasting?

Beschrijving van de literatuur Er is gebruik gemaakt van het NHSBSP-rapport en van de evaluatierapporten van het BOB. Voor de genmutatiedraagsters werd gebruik gemaakt van twee onderzoeken, waarin cohorten worden beschreven waarin is gekeken naar het effect van straling op het ontstaan van mammacarcinoom bij vrouwen met een BRCA1 of BRCA2 mutatie [Narod, 2006; Andrieu, 2006].

Dosimetrie De gemiddelde weefseldosis per mammografie bedraagt ongeveer 2 mGy per foto (mGy = milliGray = gangbare maat voor stralingsdosis). De totale dosis bedraagt een veelvoud van 2 mGy per onderzoek. Dit getal kent een grote spreiding, de dosis kan oplopen tot 22 mGy per onderzoek bij de 0,1% vrouwen die een grote borstdikte én veel klierweefsel hebben [NHSBSP, 2003]. In het BOB bedraagt de geschatte dosis 1,3 mGy per opname [Zoetelief, 2005]. Ter vergelijking: per jaar absorbeert iedere inwoner van Nederland ongeveer 1–2 mGy aan natuurlijke achtergrondstraling, afkomstig uit de kosmos en de aarde.


- 17 -

De ontwikkeling van nieuwe, digitale apparatuur in combinatie met hoge kwaliteit werkstations doet de behoefte aan mammografieën met hoog contrast toenemen, waardoor de dosering per patiënt de tendens kan vertonen geleidelijk op te lopen, de zogenaamde ‘dose creep’. Daarnaast vertoont de ontwikkeling van digitale apparatuur een grote diversiteit. Zo worden zowel DR (direct radiography) als CR (computed radiography) systemen op de markt gebracht, die onderling sterk in stralingsbelasting kunnen verschillen. [Seibert, 2004].

Risicoinschatting De kans op een door straling geïnduceerd carcinoom is zeer klein en kan niet worden berekend, maar uitsluitend worden geschat op basis van epidemiologische risicomodellen van retrospectieve studies. Zo’n carcinoom is niet te onderscheiden van de ‘gewone’ carcinomen, waardoor het zeer moeilijk is, het risico goed in te schatten. Daarbij komt, dat de latentietijd erg lang kan zijn, tot ongeveer 20 jaar. In een analyse van Preston waarin data van acht cohorten zijn samengevoegd, is gevonden dat er een lineaire relatie is tussen het extra risico op mammacarcinoom en de stralingsdosis [Preston, 2002]. Er bestaat geen eenvoudig model waarmee de extra risico’s kunnen worden samengevat. Daarnaast zijn er ruime betrouwbaarheidsintervallen, bij de interpretatie moet hiermee dan ook rekening worden gehouden. [NHSBSP, 2003]. Voor jongere vrouwen ligt het risico hoger, omdat het weefsel gevoeliger is voor straling, er doorgaans sprake is van denser klierweefsel en van een langere levensverwachting [Preston, 2002]. BRCA1 en BRCA2 genen zijn betrokken bij DNA-reparatieprocessen. Mutatiedraagsters zullen dus in theorie minder goed in staat zijn eventuele schade na blootstelling aan ioniserende straling te repareren. Op grond hiervan moet worden verondersteld, dat de kans op een stralingsgeïnduceerd mammacarcinoom bij deze populatie groter is dan bij niet-genmutatiedraagsters. In een recent gepubliceerde retrospectieve case-control studie werd het effect van screeningsmammografie op het ontstaan van mammacarcinoom vergeleken bij vrouwen met een BRCA1/2 mutatie versus vrouwen zonder een dergelijke mutatie [Narod, 2006]. Uit deze studie bleek niet dat bij vrouwen met een BRCA1/2 positieve status meer mammacarcinomen voorkomen (OR: 1,03; 95% BI: 0,85-1,25). Uit een ander recent retrospectief cohort onderzoek waarin is gekeken naar het effect van thoraxfoto’s op het ontstaan van mammacarcinoom bleek dat de vrouwen die ooit een of meer thoraxfoto’s hadden ondergaan wel meer kans hadden op mammacarcinoom (hazard ratio: 1,54; 95% BI: 1,1-2,1) [Andrieu, 2006]. In dit onderzoek werd ook gevonden dat dit effect sterker is bij vrouwen onder de 40 (Hazard Ratio: 1,79; 95% BI: 1,3-2,5).

Risicogetallen Het lifetime risico om een stralingsgeïnduceerd mammacarcinoom te krijgen is afhankelijk van de startleeftijd. Het is zeer laag bij vrouwen tussen de 50 en 65 jaar: 1 per miljoen per mGy dosis. Het lifetime risico voor een vrouw tussen de 25 en 30 jaar is bijna twee keer zo groot (1,8) [NHSBSP, 2003; Berrington de Gonzalez, 2005]. In een Brits screeningsonderzoek wordt de verhouding tussen het aantal gedetecteerde en het aantal geïnduceerde carcinomen geschat op 170:1. Deze verhouding verslechtert bij toename van klierweefsel. [NHSBSP, 2003]. In het Nederlandse bevolkingsonderzoek wordt uitgegaan van een geschatte dosis van 1,3 mGy per opname en een verhouding tussen het aantal gedetecteerde en het aantal geïnduceerde letale carcinomen van 250 à 400:1 [Beemsterboer, 1998; LETB XI, 2005]. Voor de groep genmutatiedraagsters zijn nog geen aparte risicogetallen ten aanzien van een stralingsgeïnduceerd mammacarcinoom bekend. Alhoewel de onderzoeken [Narod, 2006; Andrieu, 2006] elkaar tegenspreken lijkt het waarschijnlijk dat de ratio mortaliteitswinst als gevolg van de screening tegenover mortaliteit door screening bij vrouwen met een genmutatie ongunstiger ligt dan bij vrouwen zonder een dergelijke mutatie. In een recente modelstudie is gekeken naar de optimale startleeftijd voor screening van vrouwen met een familiaire belasting voor mammacarcinoom buiten het kader van het BOB [Jacobi, 2006]. In dit onderzoek is er vanuit gegaan dat screening kosteneffectief is wanneer de kosten van screening vergelijkbaar zijn met de kosten van het BOB voor vrouwen van 50-52 jaar. Op basis van kosteneffectiviteit werd gevonden dat het lifetime risico van een jonge vrouw voor mammacarcinoom tenminste 30% moet bedragen om screening buiten het BOB vanaf het 40e levensjaar te rechtvaardigen. Dit komt ongeveer overeen met een relatief risico (RR) van 3. Langere termijnen tussen de screeningsrondes voor vrouwen onder de 50 jaar hebben geen zin, omdat daarmee het aantal intervalcarcinomen op ontoelaatbare wijze toeneemt [Jacobi, 2006] (zie ook 1.3.2).

Conclusies

Niveau 1 Het lifetime risico om een stralingsgeïnduceerd mammacarcinoom te krijgen wordt voor een vrouw tussen de 50 en 65 jaar, die deelneemt aan het BOB geschat op 1 per miljoen per mGy dosis. Het lifetime risico voor een vrouw tussen de 25 en 30 jaar is het


- 18 -

bijna twee keer zo groot. A1 NHSBSP 2003

Niveau 2

Er is op dit moment geen klinisch bewijs, dat als gevolg van ioniserende straling vaker tumorinductie optreedt bij vrouwen met een BRCA1 of 2 genmutatie dan bij leeftijdsgenoten, die geen genmutatiedraagsters zijn. B Narod 2006, Andrieu 2006

Overige overwegingen Door straling geïnduceerde carcinomen zijn niet te onderscheiden van mammacarcinomen, die door andere oorzaken zijn ontstaan. De kans op het optreden ervan is zeer gering, daarnaast treden ze pas op na een latentieperiode van tenminste 10 jaar. Omdat het hier gaat om jaarlijks terugkerende röntgenonderzoeken bij gezonde vrouwen is extra voorzichtigheid niettemin geboden. Een andere reden voor extra voorzichtigheid is de digitalisering van de mammografie techniek. Ook op dit punt is waakzaamheid geboden, om te voorkomen, dat de weefseldosis per mammografie per apparaat teveel uiteen gaat lopen. Het ALARA-principe (As Low As Reasonably Achievable) moet hier steeds in acht worden genomen.

Aanbevelingen Screening met behulp van mammografie is de enige screeningsmethode waarbij een reductie van mortaliteit is vastgesteld bij voldoende kosteneffectiviteit, met name bij vrouwen van 50 tot 75 jaar. De kans op een stralingsgeïnduceerd mammacarcinoom bij deelname aan het BOB is verwaarloosbaar klein. De overgang van analoge naar digitale mammografie vraagt niettemin om voortdurende waakzaamheid, omdat de dosis bij de verschillende digitale systemen een grote diversiteit vertoont en het gevaar bestaat voor de zogenaamde ‘dose creep’. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkelijke incidentie van stralingsgeïnduceerd mammacarcinoom als gevolg van de verhoogde susceptibiliteit voor genmutatiedraagsters, om hen deze screening te ontraden. Anderzijds zijn er ook onvoldoende gegevens ten aanzien van mortaliteitsdaling als gevolg van de mammografische screening bij deze groep. Derhalve wordt voor genmutatiedraagsters een startleeftijd jonger dan 30 jaar niet aangeraden. Als geen sprake is van een genmutatie, maar wel van een verhoogd risico op mammacarcinoom op basis van erfelijke belasting, waarvoor de vrouw in aanmerking komt voor screening, wordt een startleeftijd van 35 of 40 jaar geadviseerd. Zie hiervoor 1.3.2. Het is niet terecht om bij deze vrouwen onder de 50 jaar op basis van stralingsangst af te wijken van een termijn van één jaar tussen de screeningsrondes , omdat daardoor het aantal intervalcarcinomen onevenredig zal toenemen.

Literatuur • Andrieu N, Easton DF, Chang-Claude J, Rookus MA, Brohet R, Cardis E, et al. Epidemiological

Study of BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers (EMBRACE). Gene Etude Prospective Sein Ovaire (GENEPSO); Gen en Omgeving studie van de werkgroep Hereditiair Borstkanker Onderzoek Nederland (GEO-HEBON); International BRCA1/2 Carrier Cohort Study (IBCCS) Collaborators' Group. Effect of chest X-rays on the risk of breast cancer among BRCA1/2 mutation carriers in the international BRCA1/2 carrier cohort study: a report from the EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and IBCCS Collaborators' Group. J Clin Oncol 2006; 24: 3361-6.

• Beemsterboer PM, Warmerdam PG, Boer R, Koning HJ de. Radiation Risk of mammography related to benefit in screeningprogrammes: a favourable balance? J Med Screen 1998; 5: 81-7.

• Berrington de Gonzalez A, Reeves G. Mammographic screening before age 50 years in the UK: comparison of the radiation risks with the mortality benefits. Br J Cancer 2005; 93: 590-6.

• Fracheboud J, Groenewoud JH, Boer R, Draisma G, de Bruijn AE, Verbeek AL, et al. Seventy-five years is an appropriate upper limit for population-based mammographic screening. Int J Cancer 2006; 15; 118: 2020-5.


- 19 -

• Fracheboud J, Otto SJ, van Dijck JA, Broeders MJ, Verbeek AL, de Koning HJ; National Evaluation Team for Breast cancer screening (NETB). Decreased rates of advanced breast cancer due to mammography screening in The Netherlands. Br J Cancer 2004; 91: 861-7.

• Groenewoud JH, Otten JD, Fracheboud J, Draisma G, van Ineveld BM, Holland R. Cost-effectiveness of different reading and referral strategies in mammographic screening in The Netherlands. Breast Cancer Res Treat 2006, Sept 27 Epub.

• Jacobi CE, Nagelkerke NJ, van Houwelingen JH, de Bock GH. Breast cancer screening, outside the population-screening program, of women from breast cancer families without proven BRCA1/BRCA2 mutations: a simulation study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 429-36.

• Koning de HJ. Mammographic screening: evidence from randomised controlled trials. Review. Ann Oncol 2003; 14: 1185-9.

• LETB. Landelijke evaluatie van bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. Rotterdam LETB (XI), 2005.

• Narod SA, Lubinski J, Ghadirian P, Lynch HT, Moller P, Foulkes WD, et al. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Screening mammography and risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Lancet Oncol 2006; 7: 402-6.

• NHSBSP Publication No 54. Review of Radiation Risk in Breast Screening. 2003. www.cancerscreening.nhs.uk.

• Otto SJ, Fracheboud J, Looman CW, Broeders MJ, Boer R, Hendriks JH, et al. Initiation of population-based mammography screening in Dutch municipalities and effect on breast-cancer mortality: a systematic review. Lancet 2003; 361: 1411-7.

• Preston DL, Mattsson A, Holmberg E, Shore R, Hildreth NG, Boice JD Jr. Radiation effects on breast cancer risk: a pooled analysis of eight cohorts. Radiat Res 2002; 158: 220-35. Erratum in: Radiat Res 2002; 158: 666.

• Seibert JA. Physics of Mammography. RSNA Categorial Course in Diagnostic Radiology Physics: Advances in Breast Imaging-Physics, Technology, and Clinical Applications. 2004; 43-60.

• Zoetelief J, Thijssen MAO, Koning HJ de, Jansen JTM, Veldkamp WJH, Draisma G. Stralingsbelasting bij het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. Eindrapport CVZ project, 2005.

1.1.4 Screening met behulp van echografie Er zijn op dit moment nog geen data uit afgeronde RCT’s beschikbaar ter evaluatie van echografie als screeningsmodaliteit. Er zijn wel single-center studies uitgevoerd, meestal bij vrouwen met dens klierweefsel, waarbij geïnvolueerd mammaweefsel als exclusiecriterium werd gebruikt. Bij Hou (Taiwanese populatie, 2002) werd alleen gescreend bij verhoogd risico op basis van belaste familieanamnese. In deze studies werden kleine tumoren gevonden. Aangezien een kleine tumor positief gerelateerd is met mortaliteitsreductie kan dit mogelijk als een gunstig ‘surrogaat-endpoint’ worden beschouwd. Screening met echografie kan niet los gezien worden van mammografie, hetgeen de meerwaarde verkleint. Deze meerwaarde is in studies waarin ook wordt vergeleken met MRI significant kleiner dan die van de MRI (zie ook de evidence tabel in bijlage 3) [Elmore, 2005; Warner, 2004; Kuhl, 2005; Leach, 2005]. MRI is daarentegen kostbaarder en invasiever. Op dit moment is in de Verenigde Staten de ACRIN 6666 trial gaande, een multi-center studie (14 deelnemende centra), waarin asymptomatische vrouwen met een verhoogd risico en met dens klierweefsel jaarlijks mammografie en echografie gedurende 3 jaar ondergaan [Berg, 2003]. Het primaire doel is de detectie van tumoren die mammografisch occult zijn. Het echografisch onderzoek wordt uitgevoerd volgens het voor deze studie ontworpen protocol. Tussentijdse analyse van enkele studie-aspecten heeft de volgende gegevens opgeleverd [Berg, 2006]: • Er is goede interobserver overeenkomst met betrekking tot benigne afwijkingen; • Korte termijn follow-up werd geïndiceerd geacht bij 6,6%; • Van de laesies kleiner dan 5mm is de detectiekans 50%; • De duur van het echografisch onderzoek, uitgevoerd volgens het protocol bedraagt gemiddeld

31 minuten, veel langer dan vermeld in de overige literatuur (bijv. Kolb (2002): ruim 4 minuten). Na het beëindigen van deze studie zou nog een studie naar mortaliteitsdaling noodzakelijk zijn, voordat alle vragen over deze vorm van screening zullen zijn beantwoord [Berg, 2003; Berg, 2006].


- 20 -

Conclusie

Niveau 2 Ten behoeve van screening heeft echografie een te lage sensitiviteit om implementatie op grote schaal te rechtvaardigen. B Elmore 2005, Berg 2006

Overige overwegingen In Nederland wordt het echografisch onderzoek van de mamma uitgevoerd door de radioloog, bij voorkeur de radioloog die ook het mammografisch onderzoek superviseert en beoordeelt. Screening met echografie is hierdoor kostbaar, zeker met het oog op de tijdsduur van het onderzoek. Daarbij moet men zich realiseren, dat de resultaten van studies altijd een enigszins geflatteerd beeld geven in vergelijking met de dagelijkse praktijk.

Aanbeveling Echografie van de borst kan niet worden aanbevolen als screeningsmethode ten aanzien van het vinden van een primair mammacarcinoom.

Literatuur • Berg WA. Rationale for a Trial of screening breast ultrasound: American College of Radiology

Imaging Network (ACRIN) 6666. Am J Roentgenology 2003; 180: 1225-8. • Berg WA, Blume JD, Cormack JB, Mendelson EB. Operator dependence of physician-

performed whole breast US: Lesion Detection and Characterization. Radiology 2006; 241: 355-65.

• Elmore JG, Armstrong K, Lehman CD, Fletcher SW. Screening for breast cancer. JAMA 2005; 293:1245-56.

• Hou MF, Chuang HY, Ou-Yang F, Wang CY, Huang CL, Fan HM, et al. Comparison of breast mammography, sonography and physical examination for screening women at high risk of breast cancer in taiwan. Ultrasound Med Biol 2002; 28: 415-20.

• Kolb TM, Lichy J, Newhouse JH. Comparison of the performance of screening mammography, physical examination, and breast US and evaluation of factors that influence them: an analysis of 27.825 patient evaluations. Radiology 2002; 225: 165-75.

• Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC, Morakkabati-Spitz N, Wardelmann E, Fimmers R, et al. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 8469-76.

• Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, Easton DF, Eeles RA, Evans DG, et al. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 2005; 365: 1769-78.


1.1.5 Screening met behulp van MRI Publicaties over screening met behulp van MRI betreffen voornamelijk patiëntenpopulaties met een verhoogd risico op grond van familiaire belasting. De behoefte aan deze vorm van screening is gebaseerd op het feit dat met name bij genmutatiedraagsters het mammacarcinoom optreedt op jeugdige leeftijd en het daarmee gepaard gaande dense klierweefsel, in combinatie met een hoge groeisnelheid. De resultaten van deze prospectieve cohortstudies zijn vrijwel uniform, steeds is de sensitiviteit van de MRI superieur aan die van de mammografie (zie onderstaande tabel). De hoge sensitiviteit geldt met name voor de invasieve tumoren, de sensitiviteit voor DCIS is lager. Door de hogere kosten van de MRI en de lagere specificiteit is screening met MRI wel aanzienlijk duurder dan screening met mammografie. Door het gunstige stadium waarin tumoren worden gevonden, wordt een mortaliteitsdaling verwacht. Met name in de groep van BRCA1 of 2 genmutatiedraagsters, waarin de mammacarcinoomincidentie hoog is, wordt ook een acceptabele kosteneffectiviteit verwacht. Voorwaarde hiervoor is wel een goede patiëntenselectie en onderzoek in studieverband [Tilanus, 2000; Rijnsburger, 2005; Calderon-Margalit, 2004].


- 21 -

Resultaattabel van vergelijking MRI met mammografie in verschillende studies

Sensitiviteit Mammografie

Sensitiviteit MRI

Specificiteit Mammografie

Specificiteit MRI ≤ 1 cm* ≤ 2cm** N0***

Kriege Nederland, 2004

40 71 95 90 43 75 79

Warner Canada, 2004

36 77 99,8 95 56 100 87

Kuhl Duitsland, 2005

33 91 97 97 38 92 79

Leach, Engeland, 2005

40 77 93 81 44 79 81

* percentage tumoren kleiner dan 1 cm ** percentage tumoren kleiner dan 2 cm *** percentage tumoren zonder lymfkliermetastasen

Conclusies

Niveau 1

Screening met MRI van jonge vrouwen met verhoogd risico op grond van familiaire belasting en van genmutatiedraagsters is sensitiever dan met mammografie. Tumoren gevonden met MRI en mammografie bij jonge vrouwen met verhoogd risico op grond van familiaire belasting en van BRCA1 of 2 genmutatiedraagsters worden in een gunstig stadium gevonden. A2 Kriege 2004, Warner 2004, Kuhl 2005, Leach 2005

Overige overwegingen Screening met MRI is kostbaar, tijdrovend en niet overal beschikbaar. De beoordeling van de onderzoeksresultaten vereist specifieke radiologische expertise, met name in verband met de lage specificiteit. De beoordelingscriteria zijn deels vastgelegd in het Breast Imaging en Reporting System (BI-RADS), maar deels nog niet gestandaardiseerd. Met name niet-palpabele aankleurende laesies vereisen een aparte follow-up, waarbij soms een MRI-geleide biopsie noodzakelijk is. Deze procedure is nog niet op iedere MRI-locatie uitvoerbaar. Om hormoon-geïnduceerde aankleuring te vermijden, wordt aanbevolen, het MRI-onderzoek te plannen in de tweede week van de menstruele cyclus.

Aanbeveling Screening met behulp van MRI dient gereserveerd te blijven voor vrouwen met sterk verhoogd risico, met name de BRCA1 of 2 genmutatiedraagsters (zie ook 1.3.2).

Literatuur • Calderon-Margalit R, Paltiel O. Prevention of breast cancer in women who carry BRCA1 or

BRCA2 mutations: a critical review of the literature. Int.J Cancer 2004; 112: 357-64. • Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, Besnard PE, Zonderland HM, Obdeijn IM, et al. Efficacy of

MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med 2004; 351: 427-37.

• Kriege M. Breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. The role of MRI.Thesis, Rotterdam 2006.

• Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC, Morakkabati-Spitz N, Wardelmann E, Fimmers R, et al. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 8469-76.

• Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, Easton DF, Eeles RA, Evans DG, et al. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 2005; 365: 1769-78.

• Rijnsburger AJ, Draisma G, der Kinderen AJ, Tilanus-Lindhorst MMA, Oosterwijk JC, Zonderland HM et al. Screening women with a familial or genetic predisposition to breast cancer: costs and effects of alternative screening policies. In Rijnsburger AJ Thesis: Effects and costs of breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition, Rotterdam 2005.

• Tilanus-Linthorst MM, Obdeijn IM, Bartels KC, de-Koning HJ, Oudkerk M. First experiences in


- 22 -

screening women at high risk for breast cancer with MR imaging. Breast Cancer Res Treat. 2000; 63: 53-60.


1.2 Screening in het kader van het landelijk bevolkingsonderzoek

1.2.1 Verlagen van de screeningsleeftijd naar 40-50 jaar: hoe verhouden zich de voor- en nadelen? Tabar (1995) beschreef dat screening tussen 40 en 49 moeilijk is vanwege een subset van snelgroeiende tumoren in deze groep van patiënten. Voor een hogere mortaliteitsreductie zou frequentere screening noodzakelijk zijn. Humphrey (2002) stelt in een review van de literatuur voorzichtig dat ondanks de ‘mixed results’ er voor de groep van 39-75 jaar gunstige effecten van screening te verwachten zijn, hoewel deze op oudere leeftijd het meest uitgesproken zijn. Ten aanzien van de kosteneffectiviteit gebruikt Salzman (1997) een Markov model en een Montecarlo berekening. De uitkomst is dat screening tussen de leeftijden van 40 en 49 jaar minder kosteneffectief is vanwege de matige accuratesse van mammografie en de lagere incidentie van mammacarcinoom in deze groep. De Canadian Task Force on Preventive Health Care stelt dat in de groep 40-49 jaar de voor- en nadelen elkaar in evenwicht houden en dat de vrouw na goede voorlichting zelf moet kiezen [Ringash, 2001]. Een Canadese studie die in 2002 werd gepubliceerd door Miller kon aanvankelijk geen mortaliteitsreductie aantonen, maar een recente update laat dit wel zien, al is de (statistisch significante) mortaliteitsreductie in het cohort 40-49 jaar lager dan in de oudere groep [Coldman, 2006]. De US Preventive Services Task Force (2002) vinden wel dat er voldoende evidence is bij de groep tussen 40-49 jaar, zij komen tot de aanbeveling op 40-jarige leeftijd te starten en graderen de mate van evidence als ‘fair’. In de nieuwe richtlijn van de American College of Physicians [Qaseem, 2007] en in een review van Armstrong (2007) wordt gewezen op de bestaande controversen. Een meer individuele benadering door middel van voorlichting, over de potentiële voor- en nadelen wordt voorgesteld. Er ontbrak tot op heden een gerandomiseerde screeningsstudie (uitgangspunt mortaliteitsreductie) met een volledig overtuigende opzet en voldoende power. Recent verschenen de resultaten van een in 1991 begonnen trial uit het Verenigd Koninkrijk [Moss, 2006]. Dit onderzoek omvat 161.000 vrouwen van 40 of 41 jaar. Hiervan werden 54.000 vrouwen in de interventie-arm geïncludeerd. De overigen vormden de controlegroep. Eerder verscheen reeds een tussenevaluatie op basis van surrogaatuitkomsten zoals de grootte, lymfklierstatus, histologisch type en stadium van de tumoren in de gescreende groep ten opzichte van de controlegroep [Moss, 2005]. Op basis van deze resultaten werd een mortaliteitsreductie in de gescreende groep verwacht. Wel werd al gesteld dat de uiteindelijke mortaliteitsreductie moest worden beschouwd in het licht van de balans tussen de gevonden tumoren en de geïnduceerde tumoren [Berrington de Gonzalez, 2005]. De cijfers die eind 2006 werden gepubliceerd blijken consistent te zijn met eerdere studies: Bij vrouwen van 40-49 jaar, die uitgenodigd worden voor een screeningsmammogram wordt de diagnose mammacarcinoom eerder gesteld dan bij niet-geïnviteerde vrouwen. [Moss, 2006] In de studie van Moss werd na een gemiddelde follow-up van 10,7 jaar een reductie van 17% bereikt. Dit getal bleek echter niet statistisch significant. Gecorrigeerd voor non-compliance (geheel of gedeeltelijk afzien van deelname) werd een mortaliteitsreductie van 24% berekend. De opkomst was 68% in de eerste ronde en 70% bij de vervolgrondes, in totaal kreeg 81% tenminste één screeningmammogram. In het begeleidende editorial wordt gesteld dat de trend naar mortaliteitsreductie wordt bevestigd, maar dat er nog steeds teveel onzekerheid is over de nadelige effecten, zoals onterechte geruststelling, fout-positieve onderzoeken en kanker-inductie door straling [Djulbegovic, 2006].

Conclusie

Niveau 2

Screening met mammografie van vrouwen tussen de 40 en 50 jaar liet een verschil in mortaliteitsreductie tussen de interventie- en controlearm zien van 15-17%. Dit verschil was niet statistisch significant. Voor de vrouwen die volledig met het programma meededen, werd een reductie van 24% berekend. A2 Moss 2006


- 23 -

Overige overwegingen In Nederland vindt thans screening, in het kader van het BOB, plaats bij vrouwen tussen 50 en 75 jaar. Het is de vraag of screening uitgebreid zou moeten worden naar vrouwen tussen 40 en 50 jaar. Gebaseerd op de landelijke cijfers van de Integrale Kankercentra (http://www.ikcnet.nl of http://www.kankerregistratie.nl) toont de incidentie van mammacarcinoom een duidelijke stijging vanaf 40 jaar ten opzichte van de groep jonger dan 40 jaar, maar de absolute incidentie in de groep 45-50 jaar is dusdanig hoger dan die van 40-45 jaar, dat begonnen zou kunnen worden met het bestuderen van de screeningsmogelijkheden bij deze subgroep. De gevonden cijfers zijn weliswaar minder gunstig dan voor de huidige voor screening in aanmerking komende populatie, maar dat is vanzelfsprekend gezien de slechtere screeningsperformance bij het densere borstweefsel bij de jongere groep [LETB XI, 2005]. Niettemin verdient het onze serieuze aandacht en wel om de volgende redenen:

Stralingsrisico’s In 2005 is het eindverslag uitgekomen van een onderzoek naar de stralenbelasting van het Nederlandse bevolkingsonderzoek [Zoetelief, 2005]. Zie hiervoor 1.1.3. De Nederlandse resultaten zijn relatief gunstig In combinatie met de hier onder beschreven ontwikkeling op het punt van digitale mammografie, zou dat de balans ten gunste van een uitbreiding van screening naar een jongere populatie kunnen doen omslaan.

Komst van de digitale mammografie Er is recent een rapportage over de ‘digital mammographic imaging screening trial’ (DMIST) verschenen waaruit blijkt dat door de komst van de digitalisering er nu sterke aanwijzingen zijn dat de diagnostische accuratesse van de mammografie significant beter is voor het jongere cohort [Pisano, 2005]. In dit Amerikaanse onderzoek werd de diagnostische waarde van analoge en digitale mammografie in de screening op gerandomiseerde basis vergeleken. Gemiddeld genomen was er geen significant verschil in testprestaties. In bepaalde subgroepen kwam digitale mammografie beter uit de bus, namelijk bij vrouwen onder de 50 jaar, vrouwen met radiologisch dens klierweefsel en vrouwen vóór of rond de menopauze. Bij de invoering van digitale screening, die in Nederland op dit moment onder regie van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) wordt uitgevoerd en die over twee jaar landelijk geïmplementeerd moet zijn, dienen de uitkomsten van de DMIST-trial te worden betrokken, ten aanzien van een eventuele uitbreiding naar een jonger cohort.

Geleidelijke verandering binnen de diagnostiek in het natraject De komst van de screening bracht een aanzienlijke groep niet-palpabele afwijkingen met zich mee. De ontwikkelingen binnen de ziekenhuizen hebben zich mede door deelname aan projecten zoals het Doorbraakproject vooral toegespitst op snelle diagnostiek (mammapoliklinieken) en op het verkrijgen van een vaststaande diagnose vóór operatief ingrijpen door minimaal invasieve procedures onder echogeleide of stereotaxie. Ook de komst van de schildwachtklierprocedure is een reden om in zo veel mogelijk gevallen een diagnostische operatie te voorkomen. Bij veel chirurgen is een grote mate van terughoudendheid ontstaan om in te grijpen bij een niet-palpabele afwijking zonder optimaal geïnformeerd te zijn. Eerder nog wordt de minimaal invasieve ingreep herhaald als er tussen pathologisch en radiologisch onderzoek discongruentie bestaat. Het uiteindelijke percentage patiënten dat als gevolg van de screening een onnodige operatie ondergaat is nu veel lager vergeleken met de manier van werken in de periode waarop de onderbouwing van de screening werd gemaakt. Uit de kwaliteitscriteria die op dit moment worden gehanteerd (Handboek organisatie mammazorg, zie bijlage 8) kan worden afgeleid, dat het mogelijk moet zijn in 90% van de gevallen preoperatief een diagnose te hebben.

Ervaringen en beleid elders Alhoewel in de meerderheid van de 24 landen met screeningsprogramma’s de instapleeftijd 50 jaar bedraagt zijn er in Australië, IJsland, Zweden, Portugal en Oostenrijk programma’s die vanaf 40 jaar beginnen en twee landen (Spanje en Uruguay) waar het programma op 45 jaar start. Het National Cancer Institute in de Verenigde Staten adviseert vrouwen tussen 40 en 50 jaar een jaarlijks screeningsmammogram te laten maken (http://www.cancer.gov).

Juridische aspecten Volgens de wet op het bevolkingsonderzoek moet voor een uitbreiding van de screening een vergunning door het ministerie van VWS worden afgegeven, na een advies van de Gezondheidsraad (http://www.minvws.nl/dossiers/preventie/bevolkingsonderzoek/wet-op-het-bevolkingsonderzoek-wbo.asp).

http://www.ikcnet.nl/

http://www.kankerregistratie.nl/

http://www.cancer.gov/

http://www.minvws.nl/dossiers/preventie/bevolkingsonderzoek/wet-op-het-bevolkingsonderzoek-wbo.asp

http://www.minvws.nl/dossiers/preventie/bevolkingsonderzoek/wet-op-het-bevolkingsonderzoek-wbo.asp


- 24 -

Aanbeveling Als de digitalisering van het BOB is afgerond, wordt door de werkgroep aanbevolen te starten met een studie, waarin de mogelijkheden en de beleidsconsequenties worden onderzocht van jaarlijkse screening van vrouwen uit de algemene populatie van 45-49 jaar.

1.2.2 De eindleeftijd voor screening Over de eindleeftijd van de screening bestaat op dit moment minder discussie dan over de startleeftijd. De kosteneffectiviteit van screening van de algemene populatie neemt af met de leeftijd door verschillende factoren. Er zijn aanwijzingen, dat de sojourn time (de tijd dat de tumor asymptomatisch is, maar wel met een test detecteerbaar) toeneemt met de jaren [Fracheboud, 2006], daarnaast speelt bijkomende co-morbiditeit een rol. Hierdoor gaan de negatieve effecten van de screening bij oudere vrouwen steeds zwaarder wegen [Satariano, 1994; Boer, 1995; Welch, 1998]. Ook het aantal gewonnen levensjaren neemt relatief af [Kerlikowske, 1999]. Ofschoon er geen RCT’s zijn kan de studie van Francheboud (2006) worden gezien als ondersteuning van het besluit binnen het kader van het Nederlandse bevolkingsonderzoek om de screening te beëindigen na het 75e levensjaar. De werkgroep handhaaft daarom de aanbeveling uit de richtlijn Screening en Diagnostiek 2000

Aanbeveling Screening op mammacarcinoom bij vrouwen boven de 75 jaar wordt niet geadviseerd.

Literatuur • Armstrong K, Moye E, Williams S, Berlin JA, Reynolds EE. Screening mammography in women

40-49 years of age: a systematic review for the American College of Physicians. Ann Intern Med 2007; 146: 516-26.

• Berrington de Gonzalez A, Reeves G. Mammographic screening before age 50 years in the UK: comparison of the radiation risks with the mortality benefits. Br J Cancer 2005; 93: 590-6.

• Beemsterboer PM, Warmerdam PG, Boer R, de Koning HJ. Radiation Risk of Mammography related to benefit in Screeningprogrammes: a favourable balance? J Med Screen 1998; 5: 81-7.

• Boer R, de Koning HJ, van Oortmarssen GJ, van der Maas PJ. In search of the best upper age limit for breast cancer screening. Eur J Cancer 1995; 31A: 2040-3.

• Coldman A, Philips N, Warren L, Kan L. Breast cancer mortality after screening mammography in British Columbia women. Int J Cancer 2006; 102: 1076-80.

• Djulbegovic B, Lyman GH. Screening mammography at 40-49 years: regret or no regret? Comment. Lancet 2006; 368: 2035-7.

• Fracheboud J, Groenewoud JH, Boer R, Draisma G, de Bruijn AE, Verbeek AL, et al. Seventy-five years is an apporopriate upper age limit for population-based mammography screening. Int J Cancer 2006; 118: 2020-5.

• Humphrey LL, Helfand M, Chan BK, Woolf SH. Breast cancer screening: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137: 347-60.

• Kerlikowske K, Salzmann P, Phillips KA, Cauley JA, Cummings SR. Continuing screening mammography in women aged 70 to 79 years: impact on life expectancy and cost-effectiveness. JAMA 1999; 282: 2156-63.

• LETB. Landelijke evaluatie van bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. Rotterdam LETB (XI), 2005.

• Moss S, Waller M, Anderson TJ, Cuckle H. Trial Management Group. Randomised controlled trial of mammographic screening in women from age 40: predicted mortality based on surrogate outcome measures. Br J Cancer 2005; 92: 955-60.

• Moss SM, Cuckle H, Evans A, Johns L, Waller M, Bobrow L. Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years’ follow-up: a randomsied comtrolled trial . Lancet 2006; 369: 2053-60.

• Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E, Yaffe M, Baum JK, Acharyya S, et al. Digital Mammographic Imaging Screening Trial (DMIST) Investigators Group. Diagnostic performance of digital versus film mammography for breast-cancerscreening. N Engl J Med 2005; 353: 1773-83.

• Qaseem A, Snow V, Sherif K, Aronson M, Weiss KB, Owens DK. Screening mammography in women 40-49 years of age: a clinical practice guideline form the American College of Physicians. Ann Intern Med 2007; 146: 511-5.

• Ringash J; Canadian Task Force on Preventive Health Care. Preventive health care, 2001 update: screening mammography among women aged 40-49 years at average risk of breast


- 25 -

cancer. CMAJ 2001; 164: 469-76. • Satariano WA, Ragland DR. The effect of comorbidity on 3-year survival of women with primary

breast cancer. Ann Intern Med 1994; 120: 104-10. • Salzmann P, Kerlikowske K, Phillips K. Cost-effectiveness of extending screening

mammography guidelines to include women 40 to 49 years of age. Ann Intern Med 1997; 127: 955-65.

• Smith RA, Duffy SW, Gabe R, Tabar L, Yen AM, Chen TH. The randomized trials of breast cancer screening: what have we learned? Radiol Clin North Am 2004; 42: 793-806.

• Tabar L, Fagerberg G, Chen HH, Duffy SW, Gad A. Screening for breast cancer in women aged under 50: mode of detection, incidence, fatality, and histology. J Med Screen 1995; 2: 94-8.

• Welch HG, Fisher ES. Diagnostic testing following screening mammography in the elderly. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1389-92.

• Zoetelief J, Thijssen MAO, Draisma G, Koning HJ de. Stralingbelasting bij het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. Rapport i.o.v. het College van Zorgverzekeringen; 2006.

1.2.3 Bevolkingsonderzoek borstkanker (BOB): Aan welke voorwaarden moet de informatieoverdracht naar de kliniek voldoen? Eenieder die bij de screening en het natraject betrokken is, dient zich ten volle te realiseren dat screening een manier is om sterfte aan mammacarcinoom terug te dringen en dat het niet de perfecte en sluitende manier is om de vrouw tegen het mammacarcinoom te beschermen. Van alle deelnemers heeft slechts een klein deel een mammacarcinoom, fout-negatieve en fout-positieve uitslagen zijn onvermijdelijk, maar leiden voortdurend tot discussies. Jørgensen (2006) stelt dat dit tenminste gedeeltelijk teruggevoerd kan worden op de voorlichting en de informatie die aan geïnviteerde vrouwen wordt gegeven. Deze is vaak te rooskleurig en schept niet-realistische verwachtingen. Mogelijk omdat deze informatie een dubbel doel dient: het bevolkingsonderzoek is zeer gebaat bij grote opkomst en spant zich hiervoor in op uitnodigende wijze, waardoor de balans tussen de voor- en nadelen beïnvloed wordt. Het is van het grootste belang dat aandacht besteed wordt aan objectiviteit in deze informatieverstrekking. Met name dient erop gewezen te worden dat een vrouw met een palpabele afwijking of een ander symptoom niet in de screening thuishoort [BVN, 2003]. Het RIVM is verantwoordelijk voor de informatieverstrekking in Nederland. Daarnaast moet het BOB voortdurend streven naar optimale communicatie met het natraject om de negatieve effecten van de screening, met name de extra onderzoeken van de fout-positieve bevindingen, zo klein mogelijk te houden. De verwachting is dat na de volledige digitalisering het voor de verantwoordelijke screeningsorganisatie mogelijk zal zijn om de kerninformatie (de afwijking op het mammogram) met de nader te beschrijven overdrachtsinformatie van de screeningsradioloog te allen tijde digitaal aan de verantwoordelijke zorgverlener beschikbaar te kunnen stellen. Echter, ook in de analoge situatie is door het maken onderstaande afspraken een aanzienlijke verbetering van de communicatie te realiseren.

De screeningsradioloog De screeningsradioloog draagt er zorg voor dat alle voor het vervolgonderzoek noodzakelijke informatie wordt verstrekt aan de huisarts. Minimaal dient deze informatie te omvatten: de zijdigheid, de lokalisatie, de aard, de grootte van de afwijking en van het aantal afwijkingen, dit moet grafisch op een standaardschets of (een kopie van) het mammogram worden vastgelegd. In de Verenigde Staten is de accreditatie van de screeningscentra gekoppeld aan het toepassen van BI-RADS [ACR, 2003]. Aan een screeningsmammogram, dat voor verwijzing in aanmerking komt (een zogenaamd ‘positief’ screeningsresultaat) kunnen de volgende BI-RADS categorieën worden toegekend: • BI-RADS 0, onvolledig onderzoek; • BI-RADS 4, verdacht, maar niet klassiek; • BI-RADS 5, zeer verdacht voor maligniteit. Onder BI-RADS 0 kan bijvoorbeeld worden verstaan: de indicatie tot het uitvoeren van een vergrotingsopname of echografie, of vergelijking met eerdere onderzoeken, die niet bij het BOB voorhanden zijn, zodat gedifferentieerd kan worden tussen een reële laesie of een compositiebeeld. De BI-RADS eindcategorie 3 (waarschijnlijk benigne) hoort niet thuis in een screeningssetting. Deze categorie mag alleen worden toegekend nadat de noodzakelijke aanvullende beeldvorming heeft


- 26 -

plaatsgevonden, dus in het natraject. Immers, in de Nederlandse screeningssituatie wordt met name in de vervolgronden veelal volstaan met MLO-opnamen. Bij toekenning van de eindcategorieën BI-RADS 4 en 5 ligt de nadruk op de mate, waarin de laesie wordt verdacht van maligniteit, de punctie-indicatie wordt uiteindelijk gesteld in het natraject. De overige categorieën (BI-RADS 1 en 2) gelden als ‘negatief’ screeningsresultaat en gelden dus voor de screeningsmammogrammen, die niet voor verwijzing in aanmerking komen (zie ook 2.2.2). Hoewel de screeningssystemen van de Verenigde Staten en Nederland verschillen kan het BI-RADS rapportage systeem bij de landelijke uitwerking de communicatie tussen screening en natraject zeker optimaliseren. Het toepassen van de categorieën met enige verklarende tekst sluit zonder meer aan bij de manier van werken in de regio’s waar veel aandacht geschonken wordt aan de beschrijving van de verwezen onderzoeken. Afwijkingen die aanleiding zijn voor de verwijzing, worden soms niet teruggevonden op het klinisch gemaakte mammogram. Dat geldt met name voor afwijkingen die klein zijn, die zich op de rand van de foto bevinden of die op toevallige overprojectie van normale structuren berusten. Deze voor het uiteindelijke beleid cruciale informatie is veelvuldig oorzaak van onnodige vertraging. Met name door ten behoeve van de afdeling radiologie in het ziekenhuis kopieën van de (relevante) opnamen mee te sturen is vergelijking van het screeningsmammogram met het klinische mammogram mogelijk. De ervaring heeft geleerd dat indien deze bewuste informatie niet voorhanden is en de afwijking niet evident is, de ziekenhuisradioloog het screeningsmammogram toch zal opvragen, gezien de hoge positief voorspellende waarde bij deze populatie, zie 1.1.3.

De screeningsorganisatie De screeningsorganisatie draagt er zorg voor dat alle vrouwen die deelnemen aan het bevolkingsonderzoek zo snel als organisatorisch mogelijk – bij voorkeur binnen 10 werkdagen [Harmonisatie Kwaliteitsbeoordeling in de Zorgsector (HKZ), 2006] – per post bericht ontvangen over de uitslag. De uitslag wordt bij voorkeur niet zodanig verstuurd dat het bericht op een vrijdag of vlak voor feestdagen aankomt. Bij een positieve uitslag wordt de huisarts op de hoogte gesteld voordat de cliënt is geïnformeerd. De vrouw krijgt dan het advies met de huisarts contact op te nemen. De screeningsorganisatie draagt zorg voor de verzending van een verwijsbrief en voor de beschikbaarheid van het origineel of een kopie van redelijke kwaliteit van het bewuste mammogram waarop is doorverwezen. Hierbij hoeft kwaliteit van de kopie niet gelijk te zijn aan de kwaliteit waarop een screeningsradioloog zijn detectie doet. Over de mate van ‘redelijke kwaliteit’ beslist de coördinerende radioloog of het landelijk referentiecentrum (LRCB, Nijmegen). De screeningsorganisatie communiceert tijdig met de omgevende ziekenhuizen over de regionale planning van de screening, opdat de ziekenhuizen de capaciteit van de mammapoli daarop kunnen aanpassen.

De huisarts Indien een vrouw is verwezen voor nadere diagnostiek, heeft de huisarts de volgende verantwoordelijkheden: • Voorlichting geven aan de vrouw over de te volgen procedure, als aanvulling op de in de

uitslagbrief vermelde informatie; • Zorg dragen voor verwijzing naar een mammapoli/mammateam, rekening houdend met de

voorkeur van de vrouw. In de meeste regio’s geschiedt verwijzing met behulp van een formulierenset. Het voor de specialist bestemde formulier uit de set bevat deze gegevens eveneens en heeft ruimte voor aanvullende informatie van de huisarts, zoals relevante anamnestische gegevens. Deze bescheiden moeten aan de vrouw worden meegegeven;

• Zelf contact opnemen met de vrouw, indien zij geen contact opneemt met de huisarts; • Melding van de verwijzing (welke specialist, welk ziekenhuis) aan de screeningsorganisatie.

Hiertoe kan in veel regio’s gebruik worden gemaakt van een in de formulierenset aanwezig retourblad, waarop de gegevens van de vrouw al ingevuld staan.

Het mammateam De specialisten betrokken bij de nadere diagnostiek (het mammateam) van vrouwen verwezen uit het bevolkingsonderzoek zijn ervoor verantwoordelijk dat: • diagnostiek en behandeling plaatsvinden in een herkenbare organisatiestructuur (zie ook 2.4); • de huisarts bijtijds op de hoogte is van de bevindingen van de verdere diagnostiek, het

behandelplan en de resultaten daarvan; • de screeningsorganisatie (liefst binnen drie maanden) op de hoogte wordt gebracht.


- 27 -

De vrouw brengt naar het mammateam een kopie van het verwijsformulier van de screeningsradioloog mee, bij voorkeur aangevuld met (kopieën van) screeningsfoto’s. De chirurg ziet erop toe dat de radioloog bij beoordeling van de nieuwe mammogrammen kan beschikken over deze informatie.

Informatieoverdracht binnen het ziekenhuis De informatie zoals beschreven hoort daar te zijn waar de verwezen vrouw is. Dit is met name van belang bij de overdracht van de heelkunde naar de radiologie of vice versa. Daarbij dient krachtig te worden bevorderd dat ook de patholoog de beschikking heeft over de benodigde informatie, inclusief het mammogram of een kopie. Het mammografisch onderzoek wordt herhaald, zonodig aangevuld met echografie en punctie en voorzien van een BI-RADS gradering. Als een biopsie van microcalcificaties wordt verricht, dient altijd een bioptfoto te worden gemaakt.

Informatieoverdracht naar de patiënt Goed geïnformeerde patiënten zijn beter in staat stress te verwerken. De informatie over de vervolgonderzoeken dient aan de patiënt te worden verstrekt op ieder moment van het diagnostische proces, maar zal voornamelijk worden verschaft op de mammapoli door de behandelend chirurg en de mammacare-verpleegkundige of nurse practitioner mammacare, zie hiervoor ook 1.3.4.

Moeilijk uit te voeren mammografische onderzoeken Vrouwen, die vanwege een lichamelijke handicap niet in de mobiele units van het BOB kunnen worden gescreend, kunnen terecht op röntgenafdelingen van ziekenhuizen, die hierover met de lokale screeningsorganisaties afspraken hebben gemaakt in het kader van de Wet Gelijke Behandeling. Een andere groep vormen de vrouwen, bij wie het mammogram technisch niet goed uitvoerbaar kan zijn, bijvoorbeeld vrouwen met intramammaire siliconenprothesen of status na mammasparende therapie. Als na het eerste bezoek aan de screeningsunit blijkt, dat een goed screeningsmammogram niet mogelijk is, kan ook deze groep worden geadviseerd het screeningsonderzoek op de röntgenafdeling van een ziekenhuis te laten verrichten, omdat daar mogelijkheden zijn voor aanvullende beeldvorming. De huisarts kan hier een intermediaire rol in vervullen. Deze kan de vrouw er op wijzen, dat klinisch borstonderzoek bij prothesen vaak aanvullende waarde heeft. Voor vrouwen met mammasparende therapie wordt verwezen naar 1.1.3.

Aanbevelingen De landelijke coördinatie van het BOB ligt in handen van het RIVM. Als aanvulling hierop dienen alle regionale screeningsorganisaties ook in de overgangsfase naar de digitalisering zorg te dragen voor de beschikbaarheid van de mammografische informatie door middel van (een kopie van) het mammogram waarop de screeningsradioloog de verdachte afwijking heeft gemarkeerd. De werkgroep is van mening dat: • objectieve informatie beschikbaar moet zijn om vrouwen te helpen bij hun keuze om deel te

nemen aan het BOB; • het RIVM verantwoordelijk is voor een regelmatige update van het beschikbare

voorlichtingsmateriaal; • de toepassing van BI-RADS in de screening een hulpmiddel kan zijn bij de communicatie

tussen de screeningsradioloog en de radioloog van het mammateam; • als een screeningsmammogram niet goed uitvoerbaar is, de vrouw geadviseerd moet worden,

het onderzoek op de röntgenafdeling van een ziekenhuis te laten verrichten; • de screeningsorganisatie tijdig de omgevende ziekenhuizen van de regionale planning op de

hoogte moet stellen, opdat de ziekenhuizen de capaciteit van de mammapoli daarop kunnen aanpassen.

Literatuur • American College of Radiology. Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). 4th

ed.Reston: American College of Radiology; 2003 (www.acr.org) • BorstkankerVereniging Nederland. Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief voor onderzoek

en behandeling van vrouwen en mannen met borstkanker. BVN, Utrecht, 2003. • Jørgensen KJ, Gøtzsche PC. Content of invitations for publicly funded screening

mammography. BMJ 2006; 332: 538-41. • Landelijke evaluatie van bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. LETB XI,

Rotterdam 2005, hoofdstuk 2.4 blz 13. • Coördinatiecommissie Borstkankeronderzoek, Ziekenfondsraad. Regeling Taken en

Verantwoordelijkheden, 1998.

http://www.acr.org/


- 28 -

• HKZ-normen: Bevolkingsonderzoek naar Borstkanker. Certificatieschema versie 2006. www.hkz.nl.

1.3 Screening buiten het landelijk bevolkingsonderzoek

1.3.1 Risicofactoren

Hoe hoog is het risico op mammacarcinoom van de verschillende risicofactoren?

Bij welke risicofactoren moet worden gescreend op mammacarcinoom buiten het BOB? Er zijn verschillende risicofactoren bekend die een rol spelen in het ontstaan van mammacarcinoom. Voor een beknopte omschrijving van de literatuursearch wordt verwezen naar bijlage 2, waarbij wordt vermeld dat er is uitgegaan van reviews. In tabel 1 is een globaal overzicht gegeven van de risiscofactoren genoemd in deze reviews. Er is gekozen om de risico’s weer te geven door middel van RR’s. Het omrekenen van RR naar lifetime risico (LTR) is helaas niet altijd mogelijk, daar de hiertoe benodigde informatie over de populaties niet altijd bekend is. Voor Nederland komt een RR van 1 ongeveer overeen met een LTR van 10%.

Tabel 1. Risicofactoren in het ontstaan van mammacarcinoom. Factor Relatief risico Referentie

Toegenomen leeftijd (boven de 45 jaar versus onder de 25 jaar) > 10 Dumitrescu 2005 McPherson 2000

Mutaties in BRCA1/2 6 – 8 Dumitrescu 2005 McPherson 2000

Geografische regio (Noord-Amerika en Noord Europa versus Verre Oosten, Afrika en Zuid Amerika) 5 – 10

Dumitrescu 2005 McPherson 2000

Mammografisch hoge densiteit op oudere leeftijd 4 - 6 Santen 2005

Atypische benigne borstafwijkingen: Atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie, flat epithelial atypia, lobulair carcinoma in situ, papillomen

4 - 5 Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Morrow 1999

Bestraling in voorgeschiedenis; bestraling thorax, M. Hodgkin 2 - 4 Dumitrescu 2005 McPherson 2000

Mammacarcinoom of DCIS in voorgeschiedenis 2 - > 4 Morrow 1999

Late leeftijd eerste kind, na 35 jaar vs. voor 20 jaar 2 Dumitrescu 2005 McPherson 2000

Hoge botdichtheid postmenopauzaal 2 – 3,5 Dumitrescu 2005

Diethylstillbestrol (DES) tijdens zwangerschap 2 McPherson 2000

Late menopauze, na 54 jaar ≤ 2 Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Morrow 1999

Nullipariteit < 2 Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Morrow 1999

Hormonale substitutie therapie (HST), gebruik meer dan 10 jaar 1,4 – 3 Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Morrow 1999

Alcoholgebruik, risico dosisafhankelijk, 2-5 consumpties per dag 1,3 - > 2 Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Morrow 1999

Orale contraceptiva, recent gebruik 1,2 – 2,4 Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Morrow 1999

Mutaties in andere hoog penetrante genen; p53, PTEN 1 - 6 Dumitrescu 2005 McPherson 2000

Eerstegraads verwant met mammacarcinoom (zie ook hoofdstuk 1.3.2) 1 - 4

Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Morrow 1999

Vroege menarche, voor 11 jaar 1- 3 Dumitrescu 2005 McPherson 2000 Morrow 1999

In vitro fertilisatie Niet duidelijk verhoogd

Salhab 2005 Dor 2002

Overgewicht Premenopauzaal, body mass index > 35 Postmenopauzaal, body mass index > 35

0,7 2

McPherson 2000

http://www.hkz.nl/


- 29 -

Voor twee risicofactoren, toegenomen leeftijd boven het 50e jaar én vrouwelijk geslacht wordt gescreend in het bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Over geografische regio kan worden opgemerkt dat het verschil minder groot wordt naarmate mensen uit een laag risico gebied (bijvoorbeeld Azië) langer wonen in een hoog risico gebied (bijvoorbeeld Noord-Amerika). Daarnaast is er nog een groot aantal risicofactoren bekend die kunnen worden gegroepeerd onder genetische en hormonale risicofactoren, atypische benigne borstafwijkingen en omgevingsfactoren (zie tabel 1). Daarnaast zijn er risicofactoren waarbij een RR van 2 en hoger is gepubliceerd. Het betreft hier leeftijd eerste kind na het 35e jaar en hoge botdichtheid postmenopauzaal. Omdat oestrogeen kan bijdragen aan een hoge botdichtheid, zou oestrogeengebruik als onderdeel van hormonale substitietherapie een direct verband kunnen hebben als risicofactor in het ontstaan voor mammacarcinoom. Hierdoor zou niet de hoge botdichtheid, maar oestrogeengebruik de risicofactor kunnen zijn die een RR van 2 en hoger geeft. DES-gebruik tijdens zwangerschap geeft een RR van 2, evenals overgewicht postmenopauzaal. Een RR tot 2 is gepubliceerd voor menopauze na 54 jaar. Menarche voor de leeftijd van 11 geeft een RR van 1-3. Een eerstegraads verwant met mammacarcinoom geeft een RR van 1 tot 4, afhankelijk van de leeftijd en verdere familiaire belasting. Langdurig gebruik van hormonale substitutietherapie geeft een RR van 1,4 tot 3. Ook over alcoholgebruik is een RR van 1,3 tot meer dan 2 gepubliceerd, afhankelijk van dosis en dieet. Gebruik van orale anticonceptiva geeft in de meeste studies een relatief risico van minder dan 2. Over in vitro fertilisatie valt op te merken dat er thans geen duidelijke evidence is dit het risico op mammacarcinoom verhoogt. Vele andere risicofactoren zijn weliswaar geassocieerd met een statistisch significante toename van risico in grote populaties, maar zijn van weinig praktische betekenis voor een individuele vrouw. Een uitzondering hierop vormen de vrouwen die in het eerste of tweede decade behandeld zijn met een thoraxbestraling meestal in het kader van M.Hodgkin. In een studie van van Leeuwen (2000) is het RR op mammacarcinoom, maar ook op het ontwikkelen van andere solide tumoren, hoog. Bij behandeling onder de 20 jaar bedroeg het RR 12,7. Daarom dienen zij hetzelfde screeningsprogramma aangeboden te krijgen als dat van de genmutatiedraagsters, zie hiervoor 1.3.2, tabel 4. Voor vrouwen die thoraxbestraling ondergingen op latere leeftijd blijft het nu geldende screeningsschema ongewijzigd: jaarlijks mammografie, te beginnen vanaf 10 jaar na radiotherapie.

Conclusie

Niveau 2

Het is aangetoond dat de volgende risicofactoren voor een vrouw een relatief risico van vier of hoger geven op het ontstaan van mammacarcinoom: • dragerschap van mutaties in de hoog penetrante genen waaronder BRCA1 of 2; • zeer sterk belaste familieanamnese zonder aangetoonde mutatie in BRCA1 of 2; • thoraxbestraling in de voorgeschiedenis; • atypische benigne borstafwijkingen bestaande uit atypische (ductale of lobulaire)

hyperplasie, flat epithelial atypia, lobulair carcinoma in situ, papillomen; • doorgemaakt ductaal carcinoma in situ; • doorgemaakt mammacarcinoom; • mammografisch hoge densiteit. B Dumitrescu 2005, Morrow 1999, McPherson 2000, Santen 2005

Overige overwegingen Er is geen consensus over de mate van risicoverhoging die nodig is om een vrouw tot ‘hoog risico’ te kunnen definiëren. Verschillende risicofactoren zijn meestal in verschillende populaties onderzocht waardoor het zondermeer bij elkaar optellen niet mogelijk is. Er bestaan echter wel modellen die een aantal risicofactoren combineren, zoals menarche, leeftijd geboorte eerste kind en eerstegraads verwant met mammacarcinoom [Gail, 1989; Tyrer, 2004]. De epidemiologisch aangetoonde relatie tussen dens klierweefsel en een verhoogd risico op mammacarcinoom geldt zowel voor premenopauzale als voor postmenopauzale populaties [McCormack, 2006]. Echter, deze relatie is aangetoond bij screeningspopulaties. Omdat de meeste vrouwen hun eerste mammografie pas laat in het derde decade of in het vierde decade ondergaan, is het niet bekend of de mammografische densiteit bij jong volwassenen ook een voorspellende waarde heeft. In een grote case-control study bleek dat de kans, dat een mammacarcinoom gevonden wordt als intervalcarcinoom significant groter is bij de groep vrouwen met >75% klierweefsel in vergelijking met de groep met <10% klierweefsel [Boyd, 2007]. De oorzaak lijkt primair gelegen in het maskerende effect van het klierweefsel, niet in de groeisnelheid van het carcinoom. Dit illustreert de beperkingen van de mammografische screening van deze categorie vrouwen. Mogelijk brengt de conversie naar digitale mammografie hierin verbetering. Over andere vormen van screening zijn nog onvoldoende


- 30 -

gegevens bekend. Het is wel belangrijk deze vrouwen te informeren over de mammografische densiteit van hun klierweefsel, om in geval van symptomatologie juist bij deze categorie onterechte geruststelling te voorkomen. Ook is het van belang, dat de radioloog de densiteit en de beoordeelbaarheid van het mammogram routinematig in het verslag vermeldt [Kerlikowske 2007]. Zie ook 2.1.1. De toename van de incidentie van mammacarcinoom in het algemeen en de hoge frequentie van lichte risicofactoren, zoals laag kindertal en hoge leeftijd eerste zwangerschap doet de vraag toenemen naar screening buiten het BOB. Hierop moet met goede voorlichting worden gereageerd. Als alle vrouwen met lichte risicofactoren buiten het BOB om voor een jaarlijkse mammografie de afdeling radiologie van een ziekenhuis gaan bezoeken, betekent dit voor deze afdelingen een zware belasting. Bovendien is het de vraag of die afdelingen voor deze screeningstaak inhoudelijk voldoende geëquipeerd zijn en of dit mogelijk in strijd is met de WBO (Wet op het bevolkingsonderzoek). Een andere optie is te streven naar een verlaging van de startleeftijd van het BOB, zie 1.2.1. In de voorlichting aan vrouwen die zich zorgen maken over hun risico op mammacarcinoom zijn de volgende zaken van belang: De meeste vrouwen zullen geen mammacarcinoom ontwikkelen. Van degenen die wel mammacarcinoom ontwikkelen hebben de meesten geen familiaire belasting. Voor de meeste vrouwen is een toename in leeftijd de belangrijkste risicofactor voor het krijgen van mammacarcinoom.

Aanbevelingen Voor de risicofactoren in het ontstaan van mammacarcinoom met een RR van 4 of hoger moet worden overwogen of screening buiten het BOB wenselijk is. Dit is zeker het geval bij: • Dragerschap van BRCA1 of 2 mutaties; • Thoraxbestraling in de voorgeschiedenis:

○ bij radiotherapie in het eerste of tweede decade: als BRCA1 of 2 mutaties; ○ bij radiotherapie na het 20e jaar: vanaf tien jaar na radiotherapie jaarlijks mammografie;

• Atypische benigne borstafwijkingen: atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie, flat epithelial atypia, lobulair carcinoma in situ, papillomen;

• Doorgemaakt mammacarcinoom of ductaal carcinoom in situ. Voor aanvullende informatie zie ook 1.3.2. Op grond van de huidige inzichten kan screening buiten het BOB bij vrouwen met hoge mammografische densiteit (>75% klierweefsel) niet worden geadviseerd. Wel dienen deze vrouwen en hun behandelend artsen geïnformeerd te worden over de mammografische densiteit van het klierweefsel, om in geval van symptomatologie onterechte geruststelling te voorkomen. In het algemeen kan deze vrouwen vanaf 50 jaar worden geadviseerd aan het BOB deel te nemen. Van de risicofactoren in het ontstaan van mammacarcinoom met een RR tussen 2 en 4 wordt nu screening voorafgaand aan het BOB aangeboden bij een matig of sterk belaste familieanamnese. Voor aanvullende informatie zie ook 1.3.2. Voor de overige risicofactoren geldt buiten het BOB primair voorlichting en het advies om in geval van symptomatologie de huisarts te bezoeken. In het algemeen kan deze vrouwen vanaf 50 jaar worden geadviseerd aan het BOB deel te nemen. Zie ook 1.3.2.

Literatuur • Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, et al. Mammographic density and the risk

and detection of breast cancer. NEJM 2007; 356: 227-36. • Dor J, Lerner-Geva L, Rabinovici J, Chetrit A, Levran D, Lunenfeld B, et al. Cancer incidence in a

cohort of infertile women who underwent in vitro fertilization. Fertil Steril 2002; 77: 324-7. • Dumitrescu RG, Cotarla I. Understanding breast cancer risk - where do we stand in 2005? J Cell

Mol Med 2005; 9: 208-21. • Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Schairer C, et al. Projecting individualized

probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1879-86.

• Kerlikowske K. The mammogram that cried Wolfe. Editorial. NEJM 2007; 356: 297-300. • Leeuwen FE van, Klokman WJ, Veer MB, Hagenbeek A, Krol AD, Vetter UA, et al. Long-term risk

of second malignancy in survivors of Hodgkin’s disease treated during adolescence or young adulthood. J Clin Oncol 2000; 18: 487-97.

• McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1159-69.


- 31 -

• McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancer-epidemiology, risk factors, and genetics. BMJ 2000; 321: 624-8.

• Morrow M. Identification of the woman at risk for breast cancer: problem solved? Recent Results Cancer Res 1999; 151: 85-95.

• Salhab M, Al Sarakbi W, Mokbel K. In vitro fertilization and breast cancer risk: a review. Int J Fertil Womens Med 2005; 50: 259-66.

• Santen RJ, Mansel R. Benign breast disorders. N Engl J Med 2005; 353: 275-85. • Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. A breast cancer prediction model incorporating familial and personal

risk factors. Stat Med 2004; 23: 1111-30.

Is er een indicatie voor spoed DNA-diagnostiek? Spoeddiagnostiek naar een oorzakelijk DNA-defect voor mammacarcinoom zou zinvol kunnen zijn als men aan een erfelijke entiteit denkt die consequenties heeft voor de lokale behandeling van het primair mammacarcinoom resulterend in overlevingswinst. Een vrouw met mammacarcinoom op basis van een BRCA1 of 2 mutatie heeft naast het risico op recidivering, een verhoogd risico op een contralateraal mammacarcinoom. Dit risico wordt meebepaald door: leeftijd bij diagnose van het primaire mammacarcinoom, adjuvante behandeling van het primaire mammacarcinoom (radiotherapie, chemo- en/of hormonale therapie) en profylactische adnexextirpatie. Voor een indicatie voor spoed DNA diagnostiek is het van belang te weten: a. Verdient bij een aangetoonde mutatie een bepaalde primaire behandeling de voorkeur met het

oog op overlevingswinst? b. Kan een gelijktijdig verrichte preventieve contralaterale mastectomie (PCM) een duidelijke

overlevingswinst geven? Ad a: In een grote recent gepubliceerde studie in 223 mammacarcinoompatiënten met een BRCA1 mutatie, 103 mammacarcinoompatiënten met een BRCA2 mutatie, 311 mammacarcinoompatiënten met hoog familiair risico maar zonder mutatie en 759 mammacarcinoompatiënten zonder familiaire belasting was het risico op ipsilaterale recidivering tussen deze 4 groepen niet verschillend. De incidentie na 10 jaar was respectievelijk 16%, 17%, 15% en 21% [Brekelmans, 2007]. Pierce (2006) vond geen hogere ipsilaterale recidiefpercentages in 160 BRCA1 of 2 draagsters vergeleken met 445 patiënten zonder genmutatie of familiair risico (12% vs 9%; p=0,19). Robson (2005) vond een vergelijkbare incidentie van ipsilateraal recidief van 13,6% na 10 jaar in 87 BRCA1 of 2 genmutatiedraagsters. Mammasparende therapie wordt als niet gecontraïndiceerd beschouwd bij draagsters van een BRCA1 of 2 mutatie door de auteurs van deze studies [Brekelmans, 2007; Robson, 2005; Pierce, 2006]. Ad b: In bovenstaande studies wordt, als in de meeste andere, een duidelijk verhoogde incidentie van contralateraal mammacarcinoom beschreven, met name bij de BRCA1 of 2 mutatiedraagsters, maar niet bij familiair belaste patiënten in vergelijking met patiënten zonder familiaire belasting. De incidentie na 10 jaar was respectievelijk 25%, 20%, 6% en 5% [Brekelmans, 2007]. Corrigerend voor stadium en therapie was een contralateraal carcinoom echter niet van invloed op de overleving. Dit geldt ook na PCM. Van Sprundel (2005) toonde in 145 BRCA1 of 2 genmutatiedraagsters wel bij univariate analyse, maar niet bij multivariate analyse overlevingswinst aan door PCM. Hierin werd gevonden dat de overleving bepaald wordt door de kenmerken van het primaire carcinoom. Peralta (2000) vond in een kleine studie wel een betere ziektevrije overleving na PCM, maar eveneens geen betere totale overleving. Heron toonde bij 1465 mammacarcinoompatiënten geen slechtere overleving in geval van een contralateraal mammacarcinoom. Het is in vele studies aangetoond dat een PCM een contralateraal mammacarcinoom in 97-99% kan voorkómen [Robson, 2006; McDonnell, 2001; Peralta 2000; van Sprundel, 2005]. In twee artikelen wordt gerapporteerd of vrouwen aan de identificatie van een erfelijke aanleg bij de diagnose mammacarcinoom consequenties verbonden voor de primaire lokale behandeling [Weitzel, 2003; Schwartz, 2004]. In beide studies werd gevonden dat een hoog percentage vrouwen in deze situatie meteen kiest voor PCM, zowel als een BRCA1 of 2 genmutatie aangetoond was, als ook in de groep vrouwen bij wie geen mutatie werd aangetoond. Het advies van de behandelend arts had grotere invloed op deze beslissing dan de DNA-testuitslag. Het percentage PCM is beduidend hoger dan bij andere groepen [Meijers-Heijboer, 2003; Graves, 2006].

Conclusies


- 32 -

Niveau 2 Er is geen contraindicatie voor mammasparende therapie bij een aangetoonde BRCA1 of 2 genmutatie. B Brekelmans 2007, Pierce 2006, Robson 2005.

Niveau 2

Contralaterale mastectomie resulteert in een significante reductie van hetoptreden van contralateraal mammacarcinoom. B Peralta 2000; van Sprundel 2005 C Mc Donnell 2001

Niveau 2

Er is geen overlevingswinst aangetoond door risicoreducerende contralaterale mastectomie. De overleving wordt voornamelijk bepaald door de prognose en therapie van het primaire mammacarcinoom. B Brekelmans 2007, van Sprundel 2005, Peralta 2000

Aanbevelingen Bij de diagnose mammacarcinoom dient de tumorbehandeling voorop te staan en behoren behandelingsbeslissingen te worden genomen zonder emoties omtrent erfelijkheid. Spoed DNA-diagnostiek naar een mutatie in het BRCA1 of 2 gen kan overwogen worden indien de vrouw consequenties wil verbinden aan het vinden van een pathogene mutatie betreffende de primaire mammachirurgie. Vrouwen die hiervoor in aanmerking kunnen komen zijn: hoog risico op BRCA1 of 2 mutatie, jonge vrouwen (< 40 jaar), mammacarcinoom in zeer vroeg stadium. Aangezien de advisering over de beslissing tot inzetten van spoed DNA-diagnostiek voor BRCA1 of 2 mutaties erg complex is, dient minimaal zowel de klinisch geneticus, medisch- en chirurgisch oncoloog betrokken te zijn en is verwijzing naar een centrum met expertise gewenst (zie ook 1.3.2). De vrouwen moeten worden geïnformeerd dat PCM hun overleving vrijwel niet beïnvloed, maar wel het risico op contralateraal mammacarcinoom sterk reduceert. Bij een voorgeschiedenis van ovariumcarcinoom is er in deze setting geen indicatie voor spoed DNA-diagnostiek omdat de prognose van het ovariumcarcinoom bepalend is.

Literatuur • Brekelmans CTM, Tilanus-Linthorst MMA, Alves C, Seynaeve C, Ouweland A van de, Menke-

Pluymers M, et al. Tumour characteristics, survival and prognostic factors of hereditary breast cancer from BRCA2-, BRCA1-, and non-BRCA1/2 families as compared to sporadic breast cancer cases. Eur J Ca 2007; 43: 867-76.

• Graves KD, Peshkin BN, Halbert CH, Demarco TA, Isaacs C, Schwartz MD. Predictors and outcomes of contralateral prophylactic mastectomy among breast cancer survivors. Breast Cancer Res Treat 2006 Oct 26; [Epub ahead of print].

• Heron DE, KomarnickyLT, Hyslop T, Schwartz GF, Mansfield CM. Bilateral breast carcinoma. Cancer 2000; 88: 2739-50.

• McDonnell SK, Schaid DJ, Myers JL, Grant CS, Donohue JH, Woods JE, et al. Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer. J Clin Oncol. 2001; 19: 3938-43.

• Meijers-Heijboer H, Brekelmans CT, Menke-Pluymers M, Seynaeve C, Baalbergen A, Burger C, et al. Use of genetic testing and prophylactic mastectomy and oophorectomy in women with breast or ovarian cancer from families with a BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol 2003; 21: 1675-81.

• Peralta EA, Ellenhorn JD, Wagman LD, Dagis A, Andersen JS, Chu DZ. Contralateral prophylactic mastectomy improves the outcome of selected patients undergoing mastectomy for breast cancer. Am J Surg 2000; 180: 439-45.

• Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR, Ben-David MA, Friedman E, Soloin LJ, et al. Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/II breast cancer. JCO 2006; 24: 2437-43.

• Robson M, Svahn T, McCormick B, Borgen B, Hudis CA, Norton L, et al. Appropriateness of breast-conserving treatment of breast carcinoma in women with germline mutations in BRCA1


- 33 -

or BRCA2. Cancer 2005; 103: 44-51. • Schwartz MD, Lerman C, Brogan B, Peshkin BN, Halbert CH, DeMarco T, et al. Impact of

BRCA1/BRCA2 counseling and testing on newly diagnosed breast cancer patients. J Clin Oncol 2004; 22: 1823-9.

• Sprundel TC van, Schmidt MK, Rookus MA, Brohet R, Asperen CJ van, Rutgers EJ, et al. Risk reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer 2005; 93: 287-92.

• Weitzel JN, McCaffrey SM, Nedelcu R, MacDonald DJ, Blazer KR, Cullinane CA. Effect of genetic cancer risk assessment on surgical decisions at breast cancer diagnosis. Arch Surg 2003; 38: 1323-8.

Is screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met familiaire belasting voor mamma/ovarium (en tuba) carcinoom kosteneffectief? In negen cohort studies (drie prospectieve en zes retrospectieve studies) werd de waarde van screening op ovariumcarcinoom beschreven bij vrouwen met een BRCA1/2 mutatie en/of erfelijke belasting voor mamma en/of ovariumcarcinoom. In deze onderstaande tekst is hierbij steeds het tubacarcinoom inbegrepen. De kenmerken van de artikelen zijn beschreven in de evidence tabel in bijlage 3. Screening vond plaats door middel van transvaginale echoscopie, vaginaal toucher en serum CA125. Het betrof een totale groep van 4040 vrouwen, met een geschat aantal contacten van ruim 12.000. Bij screening werden 39 screen-detected ovariumcarcinomen vastgesteld. Vijftien hiervan waren in een vroeg stadium (stadium I of II). Van deze 15 vrouwen hadden zes een mammacarcinoom in de voorgeschiedenis. Bij hen valt op grond van de publicaties niet met zekerheid vast te stellen of het een nieuwe primaire tumor betreft of een metastase van het mammacarcinoom. De Nederlandse studies omvatten een groep van 1678 patiënten met 4467 contactmomenten. Bij screening werden 15 screen-detected ovariumcarcinomen vastgesteld, drie hiervan waren in een vroeg stadium en er werden vier interval ovariumcarcinomen gevonden. De auteurs komen tot de conclusie dat screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met een mutatie of erfelijke belasting voor mamma en/of ovariumcarcinoom niet kosteneffectief is voor vroege opsporing [Gaarenstroom, 2006; Oei, 2006; Olivier, 2006; Vasen, 2005; Meeuwissen, 2005].

Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met een BRCA1/2 mutatie of erfelijke belasting voor mamma en/of ovariumcarcinoom niet kosteneffectief is. B Oei 2006, Vasen 2005, Meeuwissen 2005, Stirling 2005, Laframboise 2002, Scheuer 2002, Dorum 1999, Hermsen 2007

Overige overwegingen Ovariumcarcinoom kent op dit moment geen (met de huidige diagnostische tests) detecteerbaar voorstadium en voldoet daarom niet aan de criteria voor screening. Een alternatief is op dit moment een preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie. Uit een prospectieve studie waarin 98 van de 170 vrouwen kozen voor een preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie werd in deze groep eenmaal peritoneaal kanker waargenomen en driemaal mammacarcinoom [Kauff, 2002]. In de groep vrouwen die kozen voor screening werd vier keer ovariumcarcinoom waargenomen, eenmaal peritoneaal kanker en acht keer mammacarcinoom. Tevens was de tijd tot het ontstaan van een mammacarcinoom of een ovariumcarcinoom langer in de groep die koos voor preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie (Hazard Ratio: 0,25; 95% BI: 0,08-0,74). Uit andere studies komen vergelijkbaar resultaten [Rebbeck, 2002; Olivier, 2004; Finch, 2006]. Nadelen van een preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie zijn de bijwerkingen (bijvoorbeeld overgangsklachten) en een slechter seksueel functioneren [Madalinska, 2005; Madalinska, 2006]. De huidige screening op ovariumcarcinoom is niet effectief. Op dit moment zijn er in Nederland twee opvattingen over hoe hier mee om te gaan. Het ene standpunt is dat de screening moet worden geoptimaliseerd door andere, kortere screeningsintervallen te kiezen. Momenteel wordt onderzoek opgezet om na te gaan wat de waarde hiervan is. Nadeel van een dergelijke benadering is dat de kans op fout-positieve uitslagen en de daarbij behorende onnodige aanvullende diagnostiek en patiëntongerustheid zal toenemen. Het andere standpunt is dat de screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met erfelijke belasting voor mammacarcinoom moet worden losgelaten en dat vrouwen moeten worden begeleid in hun keuze (‘gecounseld’) om het optimale moment te bepalen voor een preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie. Het is dan ook gewenst vrouwen voor te lichten over de voor- en nadelen van screening en van preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie.


- 34 -

Tabel. Voor- en nadelen van screening op ovariumcarcinoom en van preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie

Voordelen Nadelen Kans op ovariumcarcinoom wordt niet kleiner.Kans op fout-positieve bevindingen en de daarbij behorende onnodige aanvullende diagnostiek en ongerustheid

scre

enin

g op

ov

ariu

mca

rcin

oom

Kleine kans dat bij screening een ovariumcarcinoom in een vroeg stadium wordt gevonden

Kans op een interval ovariumcarcinoom

Preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie geeft een aanzienlijke vermindering van de kans op ovarium- en tubacarcinoom

Door preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie in de premenopauze komt een vrouw (vervroegd) in de overgang

Voor een premenopauzale vrouw is er een significante kans op overgangsklachten

prev

entie

ve b

ilate

rale

sa

lpin

go-o

öpho

rect

omie

Kans op mammacarcinoom wordt verkleind indien de ingreep op premenopauzale leeftijd plaatsvindt Verhoogde kans op slechter seksueel

functioneren

Aanbeveling De werkgroep adviseert vrouwen met een verhoogd risico op ovariumcarcinoom (als onderdeel van erfelijk mammacarcinoom op basis van een BRCA1 of 2 mutatie) uitgebreid voor te lichten over de voor- en nadelen van screening en preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie en met hen te bespreken waar hun voorkeur naar uit gaat.

Literatuur • Dorum A, Heimdal K, Lovslett K, Kristensen G, Hansen LJ, Sandvei R, et al. Prospectively

detected cancer in familial breast/ovarian cancer screening. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78: 906-11.

• Finch A, Beiner M, Lubinski J, Lynch HT, Moller P, Rosen B, et al. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA 2006; 296: 185-92.

• Gaarenstroom KN, van der Hiel B, Tollenaar RA, Vink GR, Jansen FW, van Asperen CJ, et al. Efficacy of screening women at high risk of hereditary ovarian cancer: results of an 11-year cohort study. Int J Gynecol Cancer 2006; 16 Suppl 1: 54-9.

• Hermsen BB, Olivier RI, Verheijen RH, Beurden M van, Hullu JA de, Massuger LF, et al. No efficacy of annual gynaecological screening in BRCA1/2 mutation carriers; an observational follow-up study. Br J Cancer. 2007; 96: 1335-42.

• Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, Scheuer L, Hensley M, Hudis CA, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002; 346: 1609-15.

• Laframboise S, Nedelcu R, Murphy J, Cole DE, Rosen B. Use of CA-125 and ultrasound in high-risk women. Int J Gynecol Cancer 2002; 12: 86-91.

• Madalinska JB, Hollenstein J, Bleiker E, van Beurden M, Valdimarsdottir HB, Massuger LF, et al. Quality-of-life effects of prophylactic salpingo-oophorectomy versus gynecologic screening among women at increased risk of hereditary ovarian cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 6890-8.

• Madalinska JB, van Beurden M, Bleiker EM, Valdimarsdottir HB, Hollenstein J, Massuger LF, et al. The impact of hormone replacement therapy on menopausal symptoms in younger high-risk women after prophylactic salpingo-oophorectomy. J Clin Oncol 2006; 24: 3576-82.

• Meeuwissen PA, Seynaeve C, Brekelmans CT, Meijers-Heijboer HJ, Klijn JG, Burger CW. Outcome of surveillance and prophylactic salpingo-oophorectomy in asymptomatic women at high risk for ovarian cancer. Gynecol Oncol 2005; 97: 476-82.

• Oei AL, Massuger LF, Bulten J, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, de Hullu JA. Surveillance of women at high risk for hereditary ovarian cancer is inefficient. Br J Cancer 2006; 94: 814-9.

• Olivier RI, van Beurden M, Lubsen MA, Rookus MA, Mooij TM, van de Vijver MJ, et al. Clinical outcome of prophylactic oophorectomy in BRCA1/BRCA2 mutation carriers and events during follow-up. Br J Cancer 2004; 90: 1492-7.


- 35 -

• Olivier RI, Lubsen-Brandsma MA, Verhoef S, van Beurden M. CA125 and transvaginal ultrasound monitoring in high-risk women cannot prevent the diagnosis of advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006; 100: 20-26.

• Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, Narod SA, Van't Veer L, Garber JE, et al. Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002; 346: 1616-22.

• Scheuer L, Kauff N, Robson M, Kelly B, Barakat R, Satagopan J, et al. Outcome of preventive surgery and screening for breast and ovarian cancer in BRCA mutation carriers. J Clin Oncol 2002; 20: 1260-8.

• Stirling D, Evans DG, Pichert G, Shenton A, Kirk EN, Rimmer S, et al. Screening for familial ovarian cancer: failure of current protocols to detect ovarian cancer at an early stage according to the international Federation of gynecology and obstetrics system. J Clin Oncol 2005; 23: 5588-96.

• Vasen HF, Tesfay E, Boonstra H, Mourits MJ, Rutgers E, Verheyen R, et al. Early detection of breast and ovarian cancer in families with BRCA mutations. Eur J Cancer 2005; 41: 549-54.

1.3.2 Screening buiten het bevolkingsonderzoek en verwijzingsadvies naar een klinisch genetisch centrum

Welke vrouwen komen in aanmerking voor screening buiten het bevolkingsonderzoek?

Welke vrouwen wordt verwijzing naar een klinisch genetisch centrum geadviseerd?

Uitgangspunt Voor het opstellen van deze verwijscriteria werd geen nieuwe search verricht. Er is gebruik gemaakt van de bevindingen zoals beschreven in eerdere paragrafen van deze richtlijn. In hoofdstuk 1.3.1. is het uitgangspunt geformuleerd voor risicofactoren waarop moet worden gescreend buiten het bevolkingsonderzoek. Voor risicofactoren in het ontstaan van mammacarcinoom met een relatief risico van 4 of hoger moet worden overwogen of screening buiten het BOB haalbaar is. Van de risicofactoren in het ontstaan van mammacarcinoom met een relatief risico tussen 2 en 4 wordt tot op heden screening buiten het bevolkingsonderzoek aangeboden bij een matig belaste familieanamnese. De grens voor screening buiten het bevolkingsonderzoek in verband met een belaste familieanamnese is dus een RR van 2, dit is ongeveer vergelijkbaar met een LTR van 20%. Deze grens berust echter niet op wetenschappelijk bewijs, noch zijn er gegevens over het rendement van deze benadering. Wel sluit deze grenswaarden aan op richtlijnen die zowel in Nederland als internationaal worden gehanteerd [STOET/VKGN, 2005; NICE, 2006]. Belangrijke punten in de verwijscriteria betreffen de starten eindleeftijd van screening buiten het kader van het BOB, de waarde van het klinisch borstonderzoek en borstzelfonderzoek, en verwijscriteria voor DNA diagnostiek.

Overwegingen voor de startleeftijd van screening buiten het bevolkingsonderzoek

Familiaire belasting Over de startleeftijd van het mammogram in relatie tot de stralenbelasting kan het volgende worden geconcludeerd, zie ook hoofdstuk 1.1.3. Op basis van kosteneffectiviteit en op basis van stralenbelasting werd gevonden dat het lifetime risico van een jonge vrouw voor mammacarcinoom minstens 30% moet bedragen om screening buiten het BOB te rechtvaardigen. Echter, er kan worden beargumenteerd, dat voor deze jonge vrouwen een lagere kosteneffectiviteit verdedigbaar is, zeker als er een sterke familiaire belasting is. Dat zou dan betekenen dat de screeningsdrempel omlaag gaat en tot op heden wordt dat ook gedaan en wordt screening buiten het BOB aangeboden als er op basis van familiaire belasting een lifetime risico van tenminste 20% is.

Matige familiaire belasting Volgens de nieuwe inzichten is een acceptabele startleeftijd voor screening buiten het BOB van asymptomatische vrouwen met een matig belaste familieanamnese (RR 2-3), zonder aangetoonde genmutatie niet meer 35 jaar, maar 40 jaar. Sterke familiaire belasting Voor asymptomatische vrouwen met sterke familiaire belasting, maar geen genmutatiedraagster (RR 3-4) blijft de startleeftijd voor screening buiten het BOB 35 jaar.


- 36 -

Zeer sterke familiaire belasting, maar geen aangetoonde mutatie Indien er op basis van optreden van mammacarcinoom op zeer jonge leeftijd in de familie een overweging is om tussen 25 en 40 jaar reeds te starten met screening, wordt geadviseerd dit op vergelijkbare wijze te verrichten als bij genmutatiedraagsters, dus geen mammografie voor het 30e jaar Genmutatiedraagsters Voor genmutatiedraagsters met een RR van 6-8 zijn er onvoldoende gegevens over de werkelijke incidentie van stralingsgeïnduceerd mammacarcinoom als gevolg van de verhoogde susceptibiliteit voor genmutatiedraagsters, om hen deze screening te ontraden. Anderzijds zijn er ook onvoldoende gegevens ten aanzien van mortaliteitsdaling als gevolg van de mammografische screening, daarom wordt een startleeftijd jonger dan 30 jaar niet aangeraden (zie 1.1.3). Vanaf 25-jarige leeftijd kan wel gestart worden met MRI screening, bij voorkeur in studieverband. De screening dient dan jaarlijks plaats te vinden. Klinisch borstonderzoek In 1.1.2 is gesteld dat klinisch borstonderzoek van de mammae als screeningsmethode in de algemene populatie niet kosteneffectief is. Men moet zich bewust zijn van de beperkte waarde van het klinisch borstonderzoek als screeningsmiddel, ook bij vrouwen die gescreend worden buiten het BOB, ofschoon het niet uitgesloten is dat de rol bij jonge hoogrisicovrouwen groter is. Borstzelfonderzoek Ten aanzien van borstzelfonderzoek is in 1.1.1 geconcludeerd dat deze handeling niet kan worden aanbevolen als methode om sterfte aan mammacarcinoom te verminderen. Kennis van het eigen lichaam kan echter wel een belangrijke functie hebben bij het herkennen van afwijkingen in de borst, waardoor de termijn tussen het eerste symptoom en de uiteindelijke behandeling zo kort mogelijk is. Klinische Genetica De afdelingen klinische genetica coördineren veelal de multidisciplinaire poliklinieken erfelijke (of familiaire) tumoren die te vinden zijn in de academische centra en de categorale kankerziekenhuizen: zie voor adressen bijlage 8. Hier kan een nadere risico-inschatting plaatsvinden op grond waarvan adviezen voor screening gegeven worden aan adviesvrager en familie. Indien technisch mogelijk kan DNA-onderzoek desgewenst deel uitmaken van het erfelijkheidsonderzoek. Ook kan hier psychosociale ondersteuning worden aangeboden. DNA-onderzoek Bij een detectiekans van 10% of hoger van een mutatie in de BRCA1 en 2 genen wordt DNA-onderzoek aangeboden. DNA-diagnostiek naar erfelijke aanleg voor tumoren wordt in principe aangevraagd door de klinisch geneticus. De reden voor dit beleid is de klinische en genetische heterogeniteit van veel tumorsyndromen en de psychosociale belasting.

Belangrijkste veranderingen in beleid ten opzichte van CBO Richtlijn 2000 en NHG standaard - In de CBO richtlijn 2000 en NHG standaard werd ook screening aangeboden aan vrouwen met

een eerstegraads verwant met mammacarcinoom gediagnosticeerd tussen 40 en 50 jaar. Het RR is echter in deze situatie kleiner dan 2.

- Vrouwen met mammacarcinoom voor het 35e jaar hebben desgewenst een indicatie voor DNA-diagnostiek (zie tabel 3).

- Men moet zich bewust zijn van de beperkte waarde van het klinisch borstonderzoek als screeningsmiddel, ook bij vrouwen die gescreend worden buiten het BOB.

- De startleeftijd van het mammogram voor vrouwen met een matige familiaire belasting (RR is 2-3) en zonder aangetoonde genmutatie, is verhoogd van 35 naar 40 jaar.

Aanbevelingen Er zijn 4 tabellen opgesteld die als hulpmiddel gebruikt kunnen worden voor het verdere beleid bij een vrouw die vragen heeft over mammacarcinoom in de familie. Indien van toepassing: lees de tabellen 1 tot en met 4 geheel door.

Tabel 1. Informatie nodig voor het afnemen van de familieanamnese Voor het afnemen van de familie-anamnese is informatie over tenminste eerste- en tweedegraads verwanten in de paternale en maternale tak belangrijk. Zijn zij ooit voor kanker onder behandeling


- 37 -

geweest? Indien dat het geval is, is de leeftijd van diagnose belangrijk en het type van de tumor. Alle aangedane verwanten zijn aan dezelfde zijde van de familie en zijn familie van de adviesvrager. Eerstegraads verwanten: vader, moeder, dochter, zoon, broer, zus. Tweedegraads verwanten: grootouders, kleinkinderen, ooms en tantes, kinderen van broers en

zussen, halfbroers en halfzusters. Derdegraads verwanten: overgrootouders, achterkleinkinderen, oud-oom en oud-tante, neven

en nichten (kinderen van ooms en tantes). Wees alert op combinatie mammacarcinoom in familie en Joodse voorouders. Vrouwen met Joodse voorouders hebben een 5-10 maal grotere kans om draagster van een BRCA1/2 mutatie te zijn.

Indicaties voor screening buiten het BOB Vrouwen met een leeftijd tussen 40 en 50 jaar, zonder mammacarcinoom in de voorgeschiedenis, komen voor screening buiten het BOB in aanmerking indien zij voldoen aan tenminste één van de kenmerken uit tabel 2.

Tabel 2. Indicaties voor screening buiten het BOB voor vrouwen, met een leeftijd tussen 40 en 50 jaar, zonder mammacarcinoom in de voorgeschiedenis. Het lifetime risico is in deze situaties tenminste 20%. Mammacarcinoom bij vrouwen in familie: • Eén eerste- en één tweedegraads verwant met gemiddelde leeftijd van diagnose voor het 50e

jaar. • Twee eerstegraads verwanten. • Drie of meer eerste- of tweedegraads verwanten met mammacarcinoom, ongeacht de leeftijd. Bilateraal of multifocaal mammacarcinoom: • Bij eerstegraads verwant, waarvan eerste tumor voor het 50e jaar is vastgesteld. Mamma- en ovariumcarcinoom: • Eén eerste- of tweedegraads verwant met ovariumcarcinoom ongeacht de leeftijd en één

eerste- of tweedegraadsverwant met mammacarcinoom ongeacht de leeftijd (waarvan tenminste één eerstegraads).

Tabel 3. Verwijzing naar een afdeling Klinische Genetica is geindiceerd indien één van de volgende situaties aanwezig is in de familie van de vrouw. • Mammacarcinoom bij één eerstegraads verwant onder het 35e jaar. • Twee of meer eerstegraads verwanten met mammacarcinoom gediagnosticeerd voor het 50e

jaar. • Drie of meer eerste- en tweedegraads verwanten met mammacarcinoom, waarvan tenminste

één tumor voor het 50e jaar vastgesteld. • Ovariumcarcinoom onder het 50e jaar en histologisch sereus carcinoom. • Ovarium/tubacarcinoom en daarbij mammacarcinoom onder het 50e jaar in dezelfde tak van de

familie of bij één patiënte. • Prostaatkanker onder het 60e jaar en mammacarcinoom onder het 50e jaar in dezelfde tak van

de familie. • Broer of vader met mammacarcinoom en zus met mammacarcinoom. In deze situaties is de kans op het vinden van een mutatie in het BRCA1 of 2 gen namelijk tenminste 10%.

Tabel 4: Hoe te screenen? De bovenstaande overwegingen leiden tot de volgende controleschema’s voor vrouwen zonder mammacarcinoom in de eigen anamnese maar met een verhoogd risico voor mammacarcinoom op basis van de familieanamnese. Dit risico kan zijn: matig verhoogd (RR 2-3), sterk verhoogd (3-4) en zeer sterk verhoogd op basis van een mutatie in het BRCA1 of 2 gen (RR 6-8). Screening bij een matig verhoogd risico (RR 2-3): • Vanaf 40-50 jaar, jaarlijks mammografie aan te vragen door de huisarts. • Vanaf 50-75 jaar deelname aan het BOB. Screening bij sterk verhoogd risico (RR 3-4): • Vanaf 35-60 jaar, jaarlijks mammografie en klinisch borstonderzoek uit te voeren door specialist

op dit terrein. • Vanaf 60-75 jaar deelname aan het BOB.


- 38 -

Screening bij BRCA1 of 2 mutatiedraagters of zij die hier een 50% kans voor hebben (RR 6-8): • Controles uit te voeren door polikliniek erfelijke/familiaire tumoren met multidisciplinair team. • Vanaf 25-60 jaar jaarlijks MRI • Vanaf 30-60 jaar jaarlijks mammografie • Vanaf 25-60 jaar jaarlijks klinisch borstonderzoek • Vanaf 60-75 jaar deelname aan het BOB. • Na preventieve chirurgie geen indicatie voor controle. Screening na het 75e levensjaar wordt niet geadviseerd.

Literatuur • Djulbegovic B, Lyman GH. Screening mammography at 40-49 years: regret or no regret?

Lancet 2006; 368: 2035-7. • Moss SM, Cuckle H, Evans A, Johns L, Waller M, Bobrow L; Trial Management Group. Effect of

mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years' follow-up: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 2053-60.

• National Institute of Clinical Excellence (NICE) guideline CG41 Familial Breast Cancer 2004 met update in 2006; www.nice.org.uk/CG041.

• Vasen HFA, Bröcker-Vriends AHJT, Menko FH, redactie. Erfelijke tumoren. Richtlijnen voor diagnostiek en preventie. Rotterdam: Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren/Werkgroep Klinische Oncogenetica van Vereniging Klinische Genetica Nederland; 2005. Van internet verkregen via www.oncoline.nl of via www.stoet.nl.

1.3.3 Hoe moet de (lange termijn) follow-up georganiseerd zijn van vrouwen die ontslagen zijn uit de follow-up na behandeling voor mammacarcinoom? Na de oorspronkelijke behandeling voor mammacarcinoom komen patiënten in een routine follow-up programma. In het begin is deze routine follow-up frequent. De belangrijkste doelen zijn: • het geven van psychosociale ondersteuning aan patiënten; • het monitoren van effecten van adjuvante behandeling; • het ontdekken van locoregionale recidieven en tweede primaire tumoren in een zo vroeg

mogelijk stadium om een in opzet curatieve behandeling te kunnen starten. Na verloop van tijd is deze controle minder intensief en het belangrijkste doel is dan het ontdekken van locoregionale recidieven en tweede primaire tumoren. Er is onduidelijkheid over het beleid bij vrouwen met mammacarcinoom in de voorgeschiedenis, die uit specialistische controle zijn ontslagen. De follow-up ten aanzien van een lokaal recidief of tweede primaire tumor gebeurt nu deels via het BOB, deels via de huisarts en deels worden deze vrouwen helemaal niet gescreend. Deze onduidelijkheid bestaat zelfs bij vrouwen met een familiair mammacarcinoom. Bij deze vraag zijn voor drie deelaspecten nadere zoekvragen geformuleerd: • Kan door follow-up diagnostiek de overleving verbeteren? • Welke nazorg is het meest geschikt voor vroegtijdig opsporen van recidieven? • Hoe kan nacontrole het beste worden uitgevoerd? Eerst is nagegaan of lange termijn overleving na vroegtijdige opsporing van recidieven van vroege mammacarcinoom is beschreven. Hiertoe is literatuur gezocht betreffende de vraag of asymptomatische of mammografisch vastgestelde recidieven tot een betere overleving leiden dan recidieven die op basis van klachten zijn vastgesteld. Alle studies die zijn gevonden zijn retrospectief. Tijd tot overleving is gemeten vanaf de tijd van de eerste operatie of vanaf de tijd van het recidief. Bevindingen van studies die tijd tot overleving meten vanaf de tijd van het recidief kunnen worden toegeschreven aan lead-time-bias. Derhalve zijn deze studies niet meegenomen. Onderzoeken die metastasen op afstand, het locoregionaal recidief en een tweede primaire tumor als één relevante uitkomst beschouwen, rapporteren geen statistisch significante resultaten betreffende de overleving tussen asymptomatische of mammografisch vastgestelde recidieven in vergelijking met recidieven die op basis van klachten zijn vastgesteld [Imoto, 1998; Roselli, 1994; Palli, 1999; Kindler, 1989; Zwaveling, 1987]. Onderzoeken waarin het locoregionaal recidief als separate uitkomst wordt beschouwd rapporteren statistisch significante resultaten in totale overleving ten gunste van die gevallen die asymptomatisch zijn gediagnosticeerd [Perrone, 2004; Krengli, 2003; Rutgers, 1989]. Onderzoeken waarin een tweede primaire tumor separaat wordt beschouwd komen tot vergelijkbare conclusies [Hussain, 1995; Wagman, 1991].

http://www.nice.org.uk/CG041


http://www.stoet.nl/


- 39 -

De effecten op de overleving van de vroegtijdige opsporing van het locoregionaal recidief en een tweede primaire tumor op de overleving worden dus alleen zichtbaar wanneer deze separaat worden beschouwd. Omdat metastasen veel frequenter voorkomen dan het locoregionaal recidief en een tweede primaire tumor zijn deze effecten op de overleving niet zichtbaar als deze drie fenomenen als één worden beschouwd. De volgende vraag is hoe deze locoregionale recidieven en tweede primaire tumoren worden opgespoord. In een aantal studies is gekeken naar de waarde van het klinisch borstonderzoek in vergelijking met het mammogram bij vrouwen zonder mammacarcinoom in de voorgeschiedenis. [Feigin, 2006; Oestreicher, 2005; Bancej, 2003]. De studies komen tot de conclusie dat zonder uitvoering van het klinisch borstonderzoek 3-6% van de tumoren zouden zijn gemist. Daarnaast wordt opgemerkt dat klinisch borstonderzoek leidt tot een toename van het aantal fout-positieve uitslagen [Oestreicher, 2005]. Bij borstsparende behandeling zal door de chirurgie en de radiotherapie de interpretatie van het mammogram worden bemoeilijkt waardoor zowel de sensitiviteit als de specificiteit zal dalen [Holli, 1998]. Zo vindt bijvoorbeeld Elkhuizen dat locoregionale recidieven die optreden na borstsparende behandeling van het mammacarcinoom even vaak worden gevonden door de vrouw zelf, als door klinisch borstonderzoek, als door het mammogram [Elkhuizen, 1998]. Deze resultaten zijn meermalen bevestigd [Orel, 1992; Hassell, 1990]. Opgemerkt wordt wel dat het locoregionaal recidief een grote risicofactor is voor metastase op afstand [Elkhuizen, 1998]. Het is waarschijnlijk dat de recidieven gevonden op basis van klachten of op basis van het klinisch borstonderzoek vaker met metastasen zijn geassocieerd dan de mammografisch gevonden recidieven. De kans op een locoregionaal recidief is omgekeerd evenredig met de leeftijd, na het 75e levensjaar is het zeer zeldzaam. De kans op een locoregionaal recidief is voor vrouwen die voor hun 40e levensjaar een eerste mammacarcinoom hadden is twee tot vier keer zo groot in vergelijking met vrouwen van boven het 50e jaar [Elkhuizen, 1998; De Bock, 2006].

Conclusies

Niveau 2

Vroegtijdige opsporing van het locoregionaal recidief en van een tweede primaire tumor hangt samen met een betere overleving van patiënten met een eerder doorgemaakt mammacarcinoom. B Perrone 2004, Krengli 2003, Rutgers 1989, Hussain 1995, Wagman, 1991 Voogd 2005

Niveau 2

Als opsporingsmethode voor een tweede primaire tumor is vooral de mammografie van belang. A2 Oestreicher 2005 B Feigin 2006, Bancej 2003

Niveau 2 Als opsporingsmethoden voor het locoregionaal recidief zijn zowel het lichamelijk onderzoek als de mammografie van belang. B Elkhuizen 1998, Orel 1992, Hassell 1990

Overige overwegingen Als een patiënt, die voor mammacarcinoom is behandeld, uit specialistische controle ontslagen wordt, ligt het in de rede, dat zij adequaat gecontroleerd wordt en moet het verdere follow-up traject met haar worden doorgesproken en aangepast worden aan haar wensen. Het moet de eerste lijn en de patiënte duidelijk zijn waar ze zich, in geval van klachten, kan vervoegen voor nadere hulp en advies. Als de patiënte een mastectomie heeft ondergaan, kan de vrouw terugkeren naar het BOB. Ook kan de mammografische follow-up via de eigen huisarts worden geregeld. Bij borstsparende behandeling heeft het de voorkeur de mammografische follow-up voort te zetten in het ziekenhuis, waarin zij tot dan toe werd gecontroleerd in verband met positionerings- en beoordelingsproblemen van de geopereerde en bestraalde borst. Ook zelfonderzoek dient te worden gestimuleerd, omdat kennis van het eigen lichaam een belangrijke functie kan hebben bij het herkennen van nieuwe afwijkingen. Omdat na het 75e levensjaar screening niet geadviseerd wordt, kan vanaf deze leeftijd de follow-up na ontslag uit specialistische behandeling worden gestaakt.


- 40 -

Aanbevelingen Een vrouw, die na behandeling voor mammacarcinoom uit specialistische controle is ontslagen, moet tenminste tot het 75e levensjaar worden gescreend op een locoregionaal recidief en het optreden van een tweede primaire tumor. Het moet de vrouw en haar huisarts duidelijk zijn, op welke wijze de follow-up daadwerkelijk zal worden geregeld, alvorens haar uit specialistische controle te ontslaan. Als de patiënte een mastectomie heeft ondergaan, kan zij terugkeren naar het BOB. Dan dient zij door de specialist actief en individueel te worden terugverwezen naar het BOB, omdat zij anders geen oproep krijgt. Als de patiënte een mammasparende behandeling heeft ondergaan, heeft jaarlijkse mammografische controle in het ziekenhuis de voorkeur, aangevuld met klinisch borstonderzoek door de huisarts. Ook moet duidelijk zijn, bij wie zij zich kan vervoegen bij nieuwe klachten, bij voorkeur bij de specialist, door wie zij in laatste instantie is gecontroleerd.

Literatuur • Bancej C, Decker K, Chiarelli A, Harrison M, Turner D, Brisson J. Contribution of clinical breast

examination to mammography screening in the early detection of breast cancer. J Med Screen 2003; 10: 16-21.

• De Bock GH, van der Hage JA, Putter H, Bonnema J, Bartelink H, van de Velde CJ. Isolated loco-regional recurrence of breast cancer is more common in young patients and following breast conserving therapy: long-term results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer studies. Eur J Cancer 2006; 42: 351-6.

• Elkhuizen PH, van de Vijver MJ, Hermans J, Zonderland HM, van de Velde CJ, Leer JW. Local recurrence after breast-conserving therapy for invasive breast cancer: high incidence in young patients and association with poor survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 859-67.

• Feigin KN, Keating DM, Telford PM, Cohen MA. Clinical breast examination in a comprehensive breast cancer screening program: contribution and cost. Radiology 2006; 240: 650-5.

• Hassell PR, Olivotto IA, Mueller HA, Kingston GW, Basco VE. Early breast cancer: detection of recurrence after conservative surgery and radiation therapy. Radiology 1990; 176: 731-5.

• Holli K, Saaristo R, Isola J, Hyoty M, Hakama M. Effect of radiotherapy on the interpretation of routine follow-up mammography after conservative breast surgery: a randomized study. Br J Cancer 1998; 78: 542-5.

• Hussain ST, Gui GP, Lee KS, Plowman PN, Gilmore OJ, Allum WH. Detection of loco-regional recurrence after breast-conserving surgery and radiotherapy. J R Coll Surg Edinb 1995; 40: 163-6.

• Imoto S, Jitsuiki Y. Detection of the first recurrence during intensive follow-up of breast cancer patients. Jpn J Clin Oncol 1998; 28: 597-600.

• Kindler M, Steinhoff G. Follow-up of breast cancer patients. Oncology 1989; 46: 360-5. • Krengli M, Pastore G, Maffei S. [The importance of the follow-up in patients operated on for

breast cancer. A retrospective analysis of 2482 cases]. Minerva Med 1993; 84: 409-15. • Oestreicher N, Lehman CD, Seger DJ, Buist DS, White E. The incremental contribution of

clinical breast examination to invasive cancer detection in a mammography screening program. Am J Roentgenol 2005; 184: 428-32.

• Orel SG, Troupin RH, Patterson EA, Fowble BL. Breast cancer recurrence after lumpectomy and irradiation: role of mammography in detection. Radiology 1992; 183: 201-6.

• Palli D, Russo A, Saieva C, Ciatto S, Rosselli DT, Distante V, et al. Intensive vs clinical follow-up after treatment of primary breast cancer: 10-year update of a randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer Follow-up. JAMA 1999; 281: 1586.

• Perrone MA, Musolino A, Michiara M, Di Blasio B, Bella M, Franciosi V, et al. Early detection of recurrences in the follow-up of primary breast cancer in an asymptomatic or symptomatic phase. Tumori 2004; 90: 276-9.

• Rosselli DT, Palli D, Cariddi A, Ciatto S, Pacini P, Distante V. Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow-up. JAMA 1994; 271: 1593-7. Rutgers EJ, van Slooten EA, Kluck HM. Follow-up after treatment of primary breast cancer. Br J Surg 1989; 76: 187-90.

• Voogd AC, van Oost FJ, Rutgers EJ, Elkhuizen PH, van Geel AN,Scheijmans LJ et al. Long-term prognosis of patients with local recurrence after conservative surgery and radiotherapy for early breast cancer. Eur J Cancer 2005; 41: 2637-44.

• Wagman LD, Sanders RD, Terz JJ, Beatty JD, Kokal WA, Riihimaki DU. The value of symptom


- 41 -

directed evaluation in the surveillance for recurrence of carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1991; 172: 191-6.

• Zwaveling A, Albers GH, Felthuis W, Hermans J. An evaluation of routine follow-up for detection of breast cancer recurrences. J Surg Oncol 1987; 34: 194-7.

1.3.4 De taak van de mammacare-verpleegkundige en de nurse-practitioner mammacare

Wat is de toegevoegde waarde op de mammapoli? De combinatie van ‘organisatie en screening’ met ‘communication‘ en ‘education’, meta-analysis leverde een review van kwalitatief onderzoek op en een aantal artikelen uit veelal verpleegkundige tijdschriften. Daarnaast werd gebruik gemaakt van de ‘kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief’ van de BVN. Met name het gebrek aan een taak- en functieomschrijving en een onduidelijk opleidingsniveau in de veelal Engelse en Amerikaanse literatuur maakt vergelijking van de verschillende artikelen moeilijk.

Taak- en functieomschrijving Met de komst van de Wet op de Beroepen in de Individuele gezondheidszorg (Wet BIG) is ter verlichting van de taak van de arts een verschuiving van taken naar andere functionarissen mogelijk geworden. In Nederland is taakherschikking actueel sinds eind jaren negentig, onder andere door de introductie van de gespecialiseerde verpleegkundige [RVZ, 2002]. In het algemeen kan worden gesteld, dat als in de richtlijn geschreven staat ‘mammacare-verpleegkundige/nurse-practitioner’ dan wordt bedoeld: een mammacare-verpleegkundige, nurse practitioner of verpleegkundig specialist oncologie die de opleiding ‘oncologieverpleegkundige’ of ‘mammacare-verpleegkundige’ met succes heeft afgerond óf meer dan 50% werkzaam is op polikliniek met eigen spreekuur óf een verpleegkundige met minstens 5 jaar ervaring in de mammazorg. Als raamwerk voor de taakomschrijving van de verschillende verpleegkundige functionarissen kan gebruik worden gemaakt van de competenties beschreven binnen de Nederlandse advanced nurse practitioner-opleiding (ANP) en de taakfunctieomschrijvingen die in de verschillende Nederlandse ziekenhuizen gebruikt worden (zie ook bijlage 4). Bij de mammacare-verpleegkundige ligt de nadruk op het verstrekken van informatie en het verlenen van psychische en emotionele ondersteuning. De nurse practitioner kan deze taak combineren met anamnese en lichamelijk onderzoek. Er is dus sprake van verschil in competenties, waarbij de taken van mammacare-verpleegkundigen en nurse-practitioners eerder complementair zijn, dan dat zij elkaar overlappen. In de praktijk lopen de taken van de mammacare-verpleegkundige en de nurse- practitioner nogal eens in elkaar over en is de scheidslijn niet zo scherp afgebakend.

Takenpakket

Verwijzing vanuit het BOB Bij verwijzing vanuit het BOB, maar ook om andere redenen is vaak sprake van veel angst voor mammacarcinoom. Zelfs als de verwijzing na evaluatie een benigne oorzaak aan het licht brengt, kan de ervaren stress een negatieve invloed uitoefenen op de motivatie van de vrouw om aan de volgende BOB oproep gehoor te geven. Duidelijke communicatie met de vrouw kan de stress als gevolg van deze angst verminderen [Ong, 1997; Brett, 2001]. Volgens de Kwaliteitscriteria van de BVN zou er meer oog moeten zijn voor de wijze, waarop met de vrouw wordt gecommuniceerd. Met name zou meer aandacht moeten worden besteed aan voldoende privacy en uitleg van de onderzoeken en de resultaten [BVN, 2003]. Ook moeten patiënten worden geïnformeerd over vindplaatsen voor nadere informatie (bijvoorbeeld de website van de BVN: www.borstkanker.nl) en kan schriftelijke informatie worden meegegeven.

Verwijzing in verband met screening buiten het BOB Bij het uitvoeren van screeningsprogramma’s blijkt het inschakelen van een mammacare-verpleegkundige/ nurse-practitioner een kosteneffectieve maatregel [Poole, 1996; Deane, 1997]. Zij kunnen bij vrouwen met een hoog risico op mammacarcinoom informatie op maat verschaffen, waardoor de vrouw een beter en realistischer inzicht verkrijgt over haar risico. Dit komt tegemoet aan de informatiebehoefte van deze vrouwen, waarbij vooral vrouwen met een familiaire belasting geneigd zijn hun risico (te) hoog in te schatten [Stacey, 2002; Katapodi, 2004]. Deze resultaten zijn in overeenstemming met studies op andere terreinen dan de mammazorg [Broers, 2006]. De inzet blijkt van grote waarde voor een efficiënte verwerking van de patiëntenstroom en voor de patiëntentevredenheid over de geboden zorg [Horrocks, 2002; Haward, 2003]. Informatieverstrekking aan vrouwen die in aanmerking komen voor screening buiten het BOB vergt veel tijd, omdat er aanmerklijke verschillen zijn in onderzoeksindicaties, startleeftijden en wijze van controle.

http://www.borstkanker.nl/


- 42 -

Conclusies

Niveau 3

Duidelijke communicatie tussen de mammacare-verpleegkundige/nurse-practitioner en de vrouw kan stress en angst verminderen bij vrouwen die verwezen zijn vanuit het BOB. C Ong 1997

Niveau 3

Mammacare-verpleegkundigen/ nurse-practitioners zijn in staat doorverwezen vrouwen en vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom informatie op maat te bieden. C Stacey 2002, Katapodi 2004

Niveau 3 Mammacare-verpleegkundigen of nurse practitioners mammacare zouden kunnen worden ingeschakeld ten behoeve van screeningsprogramma’s. C Poole 1996, Deane 1997

Overige overwegingen De BOB-verwijzingen hebben geleid tot toenemende druk op de capaciteit van de mammateams. De Nederlandse afspraak is dat huisartsen behoren zorg te dragen voor verwijzing naar het mammateam/de mammapoli van het ziekenhuis van keuze van de vrouw. De toenemende druk op de capaciteit van de mammateams mag geen reden zijn om van een verwijzing af te zien, hierdoor komt naast het risico voor een onvolledig natraject vooral de communicatie, de begeleiding en de psychosociale zorg voor de vrouw in het gedrang. Hierbij kan de mammacare-verpleegkundige/ nurse-practitioner een belangrijke rol spelen, waarbij een heldere verantwoordelijkheidstoedeling wel een vereiste is. Iedere zorginstelling behoort op grond van de Kwaliteitswet Zorginstellingen (1996) te beschikken over een ‘verantwoordelijkheidstoedeling’. Dit houdt voor ziekenhuizen onder andere in dat de rollen van medisch specialisten met bijbehorende verantwoordelijkheden niet alleen voor henzelf helder moeten zijn, maar ook voor de patiënt en andere hulpverleners. Met de mammacare-verpleegkundigen of met de nurse-practitioners moeten, ook als zij zelfstandige bevoegdheden krijgen, binnen de wettelijke kaders (organisatorische) afspraken worden gemaakt over de grenzen van hun verantwoordelijkheden in relatie tot die van de medisch specialist [Joeloemsingh 2007].

Aanbevelingen De chirurg is de hoofdbehandelaar, maar een aantal taken kunnen zeer goed gedelegeerd worden aan een gespecialiseerde verpleegkundige. Over deze taken dienen tussen de chirurg en de verpleegkundige expliciete afspraken te worden gemaakt. Deze taken kunnen omvatten: • Taken met betrekking tot communicatie, begeleiding en psychosociale zorg; • Taken met betrekking tot vrouwen die verwezen worden vanuit het BOB; • Taken met betrekking tot screeningsprogramma’s buiten het BOB; • Taken met betrekking tot het verrichten van klinisch borstonderzoek; • Taken met betrekking tot nazorg (zie ook 2.4). Voor het uitvoeren van deze taken geeft de werkgroep de voorkeur aan een nurse-practitioner mammacare of een ervaren mammacare-verpleegkundige.

Literatuur • BorstkankerVereniging Nederland. Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief voor onderzoek

en behandeling van vrouwen en mannen met borstkanker. BVN, Utrecht, 2003. • Brett J, Austoker J. Women who are recalled for further investigation for breast screening:

psychological consequences 3 years after recall and factors affecting reattendance. J.Public Health Med 2001; 23: 292-300.

• Broers CJM, Smulders J, Ploeg TJ van der, Arnold AER, Umans VAWM. Nurse practitioners even bekwaam als assistent-geneeskundigen voor de behandeling van stabiele patiënten na een recent myocardinfarct, maar met meer tevredenheid bij patiënten. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 2544-8.

• Deane KA. The role of the breast clinic nurse. AORN J 1997; 66: 304-10. • Haward R, Amir Z, Borrill C, Dawson J, Scully J, West M, et al. Breast cancer teams: the impact


- 43 -

of constitution, new cancer workload, and methods of operation on their effectiveness. Br JCancer 2003; 89: 15-22.

• Horrocks S, Anderson E, Salisbury C. Systematic review of whether nurse practitioners working in primary care can provide equivalent care to doctors. BMJ 2002; 324: 819-23.

• Joeloemsingh S. Heldere afspraken. Medisch Contact 2007;62, 204-6. • Katapodi MC, Lee KA, Facione NC, Dodd MJ. Predictors of perceived breast cancer risk and

the relation between perceived risk and breast cancer screening: a meta-analytic review. Prev Med 2004; 38: 388-402.

• Ong G, Austoker J. Recalling woman for further investigation of breast screening: woman’s experiences at the clinic and afterwards. J Public Health Med 1997; 19: 29-36.

• Poole K. The evolving role of the clinical nurse specialist within the comprehensive breast cancer centre. J Clin Nurs 1996; 5: 341-9.

• RVZ. Advies Taakherschikking in de gezondheidszorg. Zoetermeer: Raad voor de Volksgezondheid en Zorg 2002: 9-63.

• Stacey D, DeGrasse C, Johnston L. Addressing the support needs of woman at high risk for breast cancer: evidence-based care by advanced practice nurses. Oncology Nursing Forum 2002; 29: E77-84.


- 44 -

HOOFDSTUK 2: DIAGNOSTIEK

Inleiding De diagnostiek moet er op gericht zijn de aard, omvang en lokalisatie van de laesie zo nauwkeurig mogelijk te beschrijven, een mate van verdenking vast te stellen en mogelijkheden voor nadere diagnostiek en behandeling aan te geven. Als de diagnose mammacarcinoom op basis van pre-operatief verkregen pathologie vaststaat, dient stadiëring plaats te vinden, met betrekking tot de lokale uitbreiding, zonodig aangevuld met onderzoek naar de axillaire lymfklierstatus en disseminatieonderzoek.

2.1 Klinische aspecten

2.1.1 Verwijscriteria van huisarts naar de tweede lijn voor symptomatische patiënten De werkgroep heeft besloten voor de beantwoording van deze uitgangsvraag de verwijscriteria uit de richtlijn 2000 en de NHG Standaard 2002 over te nemen en aan te passen en te vervatten in het nu geldende richtlijnformat [Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2000; NHG, 2002]. Vrouwen met borstklachten wenden zich in de eerste plaats tot de huisarts. Deze dient elke klacht te laten volgen door een gerichte anamnese en klinisch borstonderzoek. Gezien het frequent voorkomen van familiaire belasting voor mammacarcinoom dient bij iedere vrouw gevraagd te worden naar mogelijk maternaal of paternaal voorkomen van mammacarcinoom (zie 1.3.2, tabel 1). Bij verder handelen speelt naast de aard van de klachten ook de leeftijd van de vrouw een rol. De urgentie voor verder onderzoek en verwijzing is daarom bij oudere vrouwen groter dan bij jongere vrouwen; een arbitraire leeftijdsgrens hiervoor is 40 jaar. Op grond van de aard van de klachten kan rubricering in één van de volgende categorieën plaatsvinden, waaruit verder handelen volgt: • De klachten berusten uitsluitend op angst voor mammacarcinoom. Bij klinisch borstonderzoek

zijn er geen afwijkingen en er is geen sprake van familiaire belasting. Het beleid moet gericht zijn op het wegnemen van de angst; soms kan een eenmalige mammografie hierbij helpen, hoewel de beperkte waarde daarvan (zeker op jonge leeftijd) duidelijk moet worden gemaakt.

• De vrouw voelt een laesie die de huisarts niet voelt, en/of de vrouw klaagt over een gelokaliseerde pijn en de huisarts vindt bij onderzoek geen afwijkingen. Controle door de huisarts na twee weken kan meer duidelijkheid verschaffen. Blijft de vrouw iets voelen, dan is beeldvormende diagnostiek toch geïndiceerd, omdat aan de positieve bevinding van de vrouw meer waarde moet worden gehecht dan aan de negatieve bevindingen van de huisarts. Als pijn de enige klacht is, kan langduriger observatie (drie maanden) nuttig zijn om het verloop te evalueren. Beeldvormende diagnostiek is ook dan geïndiceerd bij persisteren van de klachten.

• De vrouw klaagt over diffuus gevoelige of pijnlijke borsten. Bij klinisch borstonderzoek zijn er geen afwijkingen. Dit is geen indicatie voor beeldvormend onderzoek.

• Er is tepelvloed. Tepelvloed die niet melkachtig, maar bruin of bloederig is, berust in circa 10% van de gevallen op maligniteit. Daarom is dit een indicatie voor verwijzing naar een mammapoli/mammateam. Melkachtige tepelvloed is geen reden voor ongerustheid en is geen indicatie voor beeldvormend onderzoek en/of verwijzing.

• Er is een diffuse knobbeligheid van de borst(en). Deze zogenaamde mastopathie komt vooral voor tussen 40 en 50 jaar en kan voor deze groep patiënten echter ernstig zijn en verdient de daarbij passende begeleiding. Ofschoon typische mastopathische afwijkingen, (bijv. cysten) onschuldig zijn, kan dens, knobbelig borstklierweefsel een carcinoom maskeren en met name dens klierweefstel op oudere leeftijd is een onafhankelijke risicofactor voor mammacarcinoom. Als er onzekerheid is over de bevindingen bij palpatie, is dit een indicatie voor aanvullend beeldvormend onderzoek of verwijzing naar een mammateam. Zie ook overige overwegingen.

• Er is een gelokaliseerde palpabele afwijking zonder duidelijke aanwijzingen voor maligniteit. De kans op maligniteit is sterk afhankelijk van de leeftijd. Voor de praktijk wordt een arbitraire grens van 40 jaar gehanteerd. Bij vrouwen boven deze grens is verwijzing naar een mammapoli/mammateam aangewezen. Bij jongere vrouwen kan worden gekozen voor herhaald onderzoek in een andere fase van de cyclus. Indien de laesie persisteert, is nader onderzoek geïndiceerd. Indien nader onderzoek negatief is, maar de laesie na 3 maanden palpabel blijft of in grootte toeneemt, is ook hier verwijzing naar een mammapoli/mammateam geïndiceerd.

• Er zijn aanwijzingen voor maligniteit. Dit is een indicatie voor directe verwijzing naar een mammapoli/mammateam. Verdacht voor maligniteit zijn: een bij palpatie onregelmatige of slecht afgrensbare laesie, een laesie vast aan huid en/of onderlaag, schilfering of eczeem van de tepel, recentelijk optreden van huid- en/of tepelintrekking, regionale lymfklierzwelling en non-


- 45 -

puerperale mastitis die niet vlot geneest. Als een vrouw zich presenteert met nieuwe klachten is een recent mammogram zonder afwijkingen (BOB of anderszins) geen reden om van de geformuleerde richtlijnen af te wijken. Indien aanvullend beeldvormend onderzoek geïndiceerd is, dient dit bij vrouwen ouder dan 30 jaar te bestaan uit mammografie, zo nodig aangevuld met echografie. Bij vrouwen jonger dan 30 jaar is echografie het onderzoek van keuze vanwege de geringe positief voorspellende waarde van mammografie bij deze groep. Uiteraard is echografische evaluatie wel mogelijk. De huisarts geeft bij de aanvraag van beeldvormend onderzoek adequate informatie aan de radioloog over de indicatie (volgens de bovengenoemde rubricering), de zijdigheid, aard en lokalisatie van bij klinisch borstonderzoek gevonden afwijkingen, en gegevens van belang uit de anamnese (familiaire belasting, doorgemaakte mastitis, eerdere mammachirurgie, etc.).

Overige overwegingen Mastopathie Mastopathie is een woord met verschillende betekenissen, waardoor rondom deze term nogal eens verwarring bestaat. De term dient gereserveerd te worden voor de klinische entiteit: het wisselend of premenstrueel optreden van pijnlijke borsten, vaak in combinatie met knobbelig klierweefsel. Maar bij mammografie blijkt, dat bij het optreden van deze ‘mastopathische’ klachten niet altijd sprake is van dens klierweefsel. Echter, dit onderscheid wordt niet altijd gemaakt. Bij mastopathie kunnen de volgende histologische veranderingen worden gezien: fibrocysteuze veranderingen, adenosis, scleroserende adenosis en epitheelproliferatie. Radiologisch kan sprake zijn van micro- of macrocysten, van een korrelige of meer grillige klierstructuur, al dan niet in combinatie met dens klierweefsel, microcalcificaties en kalkmelk. Echografie is een goede aanvulling in geval van cysten, over de sensitiviteit van MRI verschillen de resultaten van de nog beperkte studieresultaten, mede omdat in de diverse studies wel wordt gecorreleerd met densiteit, maar niet met het klinische beeld [Boyd, 2006; Kriege, 2006; Warrenm 2002]. Patiënten met mastopathische klachten en goed te onderzoeken borsten met weinig dens klierweefsel op het mammogram kunnen worden gerustgesteld. Patiënten die zich presenteren met recidiverende klachten, met persisterende knobbeligheid en dens klierweefsel, komen in principe steeds opnieuw in aanmerking voor beeldvormend onderzoek (echografie en afhankelijk van het interval mammografie), mede gezien het extra risico op borstkanker bij zeer dens klierweefsel [McCormack, 2006; Boyd, 2007]. Deze kleine groep vrouwen dient te worden voorgelicht over hun dense klierweefsel en de kans op een fout-negatief mammogram. Zie ook 1.3.1 en 2.2.1. Een valkuil is de palpabele, maar niet erg verontrustende afwijking. Er bestaat een risico, dat de follow-up niet goed genoeg geregeld is. De afspraak om over 3 maanden terug te komen is de gezamenlijke verantwoordelijkheid van de patiënt en de arts. De arts moet de patiënt op dit punt expliciet instrueren.

Aanbevelingen De huisarts verwijst naar een mammateam of mammapoli als sprake is van door klinisch borstonderzoek geobjectiveerde symptomatologie: • Bruine of bloederige tepeluitvloed; • Gelokaliseerde palpabele afwijking, zonder duidelijke aanwijzingen voor maligniteit, echter er is

kans op maligniteit vanwege de leeftijd (ouder dan 40 jaar); • Diffuse knobbeligheid van de mammae, waarbij in het verleden mammografisch dens klierweefsel

is vastgesteld (ouder dan 40 jaar); • Aanwijzingen voor maligniteit. De huisarts kan volstaan met verwijzing naar een afdeling Radiologie voor beeldvormende diagnostiek: • Als de symptomatologie niet door klinisch borstonderzoek geobjectiveerd kan worden; • Gelokaliseerde palpabele afwijking, zonder duidelijke aanwijzingen voor maligniteit, bij jonge

vrouw (< 40 jaar) zonder verhoogde kans op maligniteit. De leeftijdsgrens van 40 jaar is arbitrair. Tepeluitvloed die niet bruin of bloederig is en diffuse pijnklachten in de borsten zijn bij afwezigheid van afwijkingen bij klinisch borstonderzoek geen indicatie voor beeldvormende diagnostiek.


- 46 -

Literatuur • Bock GH de, Beusmans GHMI, Hinloopen R, Roelfsema WJ, Wiersma Tj. NHG-Standaard

Diagnostiek van mammacarcinoom. Huisarts Wet 2002; 45: 466-72. http://nhg.artsennet.nl/upload/104/standaarden/MO7.

• Boyd NF, Martin LJ. Yaffe M, Minkin S. Mammographic density: a hormonally responsive risk factor for breast cancer. Menopause International 2006; 4: 186-93.

• Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, et al. Mammographic density and the risk and detection of breast cancer. NEJM 2007; 356: 227-36.

• Kriege M, Brekelmans CT, Obdeijn IM, Boetes C, Zonderland HM, Muller SH, et al. Factors affecting sensitivity and specificity of screening mammography and MRI in women with an inherited risk for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006; 100: 109-19.

• Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn screening en diagnostiek van het mammacarcinoom. Utrecht, CBO: 2000.

• McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1159-69.

• Warren RM, Pointon L, Caines R, Hayes C, Thompson D, Leach MO (MARIBS). What is the recall rate of breast MRI when used for screening asymptomatic women at high risk? Magn Reson Imaging 2002; 20: 557-65.

2.2 Beeldvormende diagnostiek

2.2.1 Mammografie en echografie De prevalentie van mammacarcinoom bij een patiënt met een palpabele afwijking ligt tussen 9-11%. Ze varieert sterk met de leeftijd: kleiner dan 1% bij vrouwen jonger dan 40 jaar, 9% bij vrouwen tussen 41 en 55 jaar en 37% bij vrouwen van 55 jaar en ouder [Kerlikowske, 2003]. Bij symptomatische vrouwen is de mammografie de basis van de beeldvorming. Als hiermee het symptoom onvoldoende kan worden verklaard (negatief mammogram) is aanvullend onderzoek middels echografie geïndiceerd. De sensitiviteit van diagnostische mammografie bedroeg in een grote retrospectieve studie die meer dan 40.000 mammografieën omvatte, gemiddeld 85,5% bij een specificiteit van 87,7% [Barlow, 2002]. De sensitiviteit was hoger, naarmate het borstweefsel minder dens was en als er een oud mammogram ter vergelijking aanwezig was. Als de patiënt zelf een palpabele afwijking had geconstateerd, steeg de sensitiviteit; echter de specificiteit nam af. Een hoge leeftijd was geassocieerd met een hogere positief voorspellende waarde, terwijl in de jongere leeftijdsgroepen vaker aanvullend echografie geïndiceerd werd geacht. In deze studie kon de sensitiviteit van de mammografie separaat van de echografie niet goed worden bepaald. Uit een aantal kleinere studies, waarbij dit wel mogelijk was, lag de bijdrage van de echografie aan een maligne diagnose tussen de 6,5–14% [Zonderland, 1999; Flobbe, 2003; Moss, 1999]. De Sydney Breast Imaging Accuracy Study toont aan dat kennis van de voorafgaand aan de echografie gemaakte mammografie de diagnostische accuratesse verbetert [Irwig, 2006]. De relatie tussen sensitiviteit en specificiteit tussen mammografie, echografie en leeftijd is in deze studie weliswaar niet lineair, maar de echografie levert duidelijk meer op bij vrouwen jonger dan 45 jaar. De onderzoekers stellen zelfs voor om bij deze categorie echografie als initieel onderzoek te gebruiken [Houssami, 2003]. De triple diagnostiek is nog steeds de pijler onder de diagnose ‘maligniteit’ [Houssami, 2003; Houssami, 2005; Chuo, 2003], maar dit is aan het veranderen bij palpabele afwijkingen die niet verdacht zijn voor maligniteit. Er is een toenemend aantal studies, waarin de negatief voorspellende waarde van een negatief mammogram en een negatief echogram zó hoog is, dat aanvullende punctie niet (meer) geïndiceerd wordt gevonden. In vier studies, waarin een follow-up termijn van tenminste 2 jaar in acht werd genomen, varieerde de negatief voorspellende waarde van 97,3-100% [Dennis, 2001; Moy, 2002; Shetty, 2002; Soo, 2003]. Echografie heeft ook een hoge negatief voorspellende waarde als exclusief aanvullend diagnosticum bij palpabele afwijkingen die niet verdacht zijn voor maligniteit [Cid, 2004; Whitehouse, 2001]. De auteurs van bovengenoemde studies, ook zij die een positief voorspellende waarde van 100% bereikten blijven zich evenwel bewust van het gevaar van een vertraging bij de diagnose van een ten onrechte gemist carcinoom en bevelen in vrijwel alle studies ook klinische follow-up aan. De verbetering van de beeldkwaliteit van hoge resolutie echografie heeft geleid tot een aantal studies naar de waarde van echografie bij microkalk. Ondanks het feit, dat met name polymorfe, maligne microkalk kan worden herkend, heeft dit geen meerwaarde in het diagnostische proces [Gufler, 2000; Yang, 2004].

http://nhg.artsennet.nl/upload/104/standaarden/MO7


- 47 -

Van de overige ontwikkelde additionele technieken, levert met name de kleurenDoppler bruikbare informatie op [Baz, 2000; Pinero, 2003; Yang, 2002].

Conclusies

Niveau 1

De prevalentie van maligniteit bij palpabele afwijkingen is hoog, gemiddeld 9-11%. Deze prevalentie is afhankelijk van de leeftijd. De aan- of afwezigheid van risicofactoren mogen niet van invloed zijn op de diagnostische work-up van een palpabele afwijking. De sensitiviteit van de mammografie neemt toe met de leeftijd en de aanwezigheid van oude foto’s. A1 Kerlikowske 2003 A2 Barlow 2002

Niveau 1

De negatief voorspellende waarde van een normaal mammogram en echogram bij een klinisch onverdachte palpabele afwijking is hoog: 97,3–100%. A1 Kerlikowske 2003 A2 Dennis 2001, Moy 2002, Shetty 2002, Soo 2003

Overige overwegingen Het mammografisch onderzoek bij symptomatische patiënten moet tenminste bestaan uit opnamen in twee richtingen, craniocaudaal en medio-latero-oblique, zo nodig aangevuld met lokale compressieopnamen of vergrotingsopnamen van het symptomatische gebied. De identificatie van de afwijking kan worden vergemakkelijkt door opnamen met (loodkorrel) markering. De indicaties hiervoor worden gesteld door de radioloog. Aanvullend echografisch onderzoek dient direct aansluitend aan het mammogram te worden uitgevoerd. Het moet worden uitgevoerd door een radioloog, die ook kennis heeft genomen van de bevindingen op mammografie. De transducers dienen gebaseerd te zijn op breedband technologie en hebben een frequentie tot 13 MHz. Ook het gebruik van kleurenDoppler echografie dient bij het onderzoek te worden betrokken. Het symptomatische gebied dient te worden onderzocht in twee richtingen. In het gebied rondom de mamilla levert het scanvlak radiair ten opzichte van de tepel vaak aanvullende informatie op. Echografie is het onderzoek van eerste keuze bij symptomatische vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. De reden is het dense klierweefsel, niet de stralenbescherming. Als er een mammografie-indicatie is, dient deze uitgevoerd te worden. Screeningsonderzoeken kunnen bij deze groep vrouwen beter worden uitgesteld tot enkele maanden na partus of beëindiging borstvoeding. De communicatie tussen de radioloog en de vrouw dient te verlopen zoals beschreven in de WGBO: de WGBO verplicht de radioloog als hulpverlener de vrouw informatie te verschaffen over de resultaten van het onderzoek, maar hij hoeft geen directe en definitieve uitslag te geven [Burgerlijk Wetboek, 1994]. De radioloog kan de uitslag in algemene termen geven, in geval van slecht nieuws kan hij aangeven dat de aanvragend arts de vrouw nader zal inlichten, aangezien deze een beter overzicht heeft van alle gegevens.

Aanbevelingen Indicatiestelling Mammografie en Echografie De indicatiestelling voor mammografie is als volgt: • Screening binnen het kader van het BOB (zie ook hoofdstuk 1); • Screening in verband met verhoogd risico (zie ook hoofdstuk 1); • In het kader van symptomatologie (met name bij vrouwen en evt. mannen > 30 jaar) zoals

vermeld in 2.1. De indicatiestelling voor echografie is als volgt: • Onderzoek van eerste keuze bij jonge (< 30 jaar) symptomatische vrouwen (en eventueel

mannen); • Onderzoek van eerste keuze bij symptomatische vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding

geven; • Additioneel onderzoek ter nadere karakterisering van een mammografisch gevonden massa; • Additioneel onderzoek ter nadere analyse van een palpabele afwijking die op mammografie

dubieus of occult is; • Additioneel onderzoek ter nadere analyse van een niet-palpabele bevinding op mammografie;


- 48 -

• Additioneel onderzoek ter nadere karakterisering van een met MRI gevonden incidentele laesie (zie ook 2.3);

• Ten behoeve van echogeleide punctie of biopsie.

2.2.2 Verslaglegging m.b.v. BI-RADS classificatie Bij onderstaande tekst werd gebruik gemaakt van Kerlikowske 2003, de BI-RADS atlas, drie interobserverstudies met screeningspopulaties [Caplan, 1999; Lehman, 2002; Monticciolo, 2004] en vier studies met geselecteerde afwijkingen op mammografie en echografie [Lehman, 2001; Berg, 2002; Lazarus, 2006; Burnside 2007]. Het ‘Breast Imaging Reporting and Data System’ (BI-RADS) is ontwikkeld door het American College of Radiologists [ACR, 2003]. Het systeem bestaat sinds 1994 en bestaat thans uit een atlas, waarin gestandaardiseerde terminologie wordt behandeld ten behoeve van een gestandaardiseerd samengesteld verslag, met als doel, door zijn uniformiteit de intercollegiale communicatie te verbeteren en het aantal fouten te verminderen [ACR, 2003]. Voor wat betreft de mammografie en de echografie zijn de criteria, waaruit de eindcategorieën voortvloeien, gebaseerd op publicaties over de diagnostische waarde van deze criteria en kunnen derhalve als evidence-based worden beschouwd.

Interobservervariatie Ondanks de precieze omschrijving van de terminologie en de eindcategorieën in de atlas wordt de toepassing van het systeem altijd enigszins beperkt door interobservervariatie. In enkele grootschalige Amerikaanse studies liep het aandeel van de BI-RADS 3 eindcategorie uiteen tussen 1,4% en 14% [Caplan, 1999; Monticciolo, 2004]. Echter, naarmate het systeem meer gemeengoed werd, nam het aantal variaties af. Lehman (2002) vond in een studie van 18.000 screeningsmammogrammen vóór de invoering van BI-RADS gebrek aan overeenstemming bij 4,5%, na de invoering was dit significant verbeterd tot 2,4%. Het verschil in overeenstemming trad vooral op bij dens borstweefsel en bij de BI-RADS eindcategorie 3. Studies met geselecteerd materiaal tonen afname van de interobservervariabiliteit voor en na training, zowel bij ervaren als bij onervaren radiologen. Bij de ervaren radiologen nam de kappawaarde toe van 0,31 naar 0,45 [Berg, 2002], bij de onervaren radiologen nam de sensitiviteit per radioloog toe van 50% naar 87% [Lehman, 2001].

Het verslag Een goede verslaglegging begint bij een goede aanvraag. Deze dient informatie te bevatten over de klacht of de symptomatologie, het risicoprofiel en de voorgeschiedenis alsmede het klinisch borstonderzoek (zie ook 2.1). Als meer dan één type onderzoek in één zitting wordt uitgevoerd, bijvoorbeeld mammografie en echografie, kunnen deze het beste in één verslag met één conclusie worden beschreven, omdat dit de duidelijkheid ten goede komt. Een verslag dient beknopt te zijn en de volgende structuur te hebben: 1. Vermelding van de indicatie van het onderzoek; 2. Beschrijving van de samenstelling van het borstweefsel. Het systeem prefereert een semi-

kwantitatieve beschrijving boven de in het verleden gehanteerde terminologie ‘zeer goed, goed, matig, slecht’: a. De borst bestaat vrijwel volledig uit vetweefsel (< 25% klierweefsel); b. Er zijn verspreid velden fibroglandulair weefsel (25-50% klierweefsel); c. Heterogeen verspreide velden fibroglandulair weefsel (51-75% klierweefsel); d. Zeer dens klierweefsel (> 75% klierweefsel);

3. Beschrijving van nieuwe bevinding of verandering ten opzichte van vorige onderzoeken, inclusief grootte en lokalisatie. Correlatie met de symptomatologie;

4. Conclusie gevolgd door een eindcategorie, die de mate van verdenking weergeeft, en indien geïndiceerd aanbevelingen ten aanzien van follow-up of aanvullende diagnostiek.

Eindcategorieën BI-RADS classificatie en toelichting Als zowel mammografie als echografie is verricht, dient een geïntegreerd verslag te worden gemaakt, waarbij het onderzoek met de hoogste verdenking op maligniteit de doorslag geeft voor wat betreft de BI-RADS-eindcategorie. Let wel: de aanwezigheid van zeer dens klierweefsel heeft geen invloed op de BI-RADS eindcategorie. In de eindcategorie dient de radioloog zich uit te spreken over de mate waarin een


- 49 -

afwijking radiologisch verdacht is voor maligniteit, ongeacht de densiteit of de beoordeelbaarheid van het klierweefsel.

Tabel 1. Eindcategorieën BI-RADS classificatie Eindcategorie Omschrijving

0 Onvolledig onderzoek: additionele beeldvorming geindiceerd en/of noodzakelijke vergelijking met eerdere onderzoeken.

1 Normaal, geen commentaar.

2 Eenduidig benigne bevinding, bijvoorbeeld een cyste, een bekend of verkalkt fibroadenoom of postoperatieve status.

3 Waarschijnlijk benigne: De radioloog denkt dat de laesie benigne is.

4 Waarschijnlijk maligne: Verdacht, maar atypisch. Maligniteit kan niet worden uitgesloten, maar de laesie is niet klassiek.

5 Zeer verdacht voor maligniteit. 6 Pathologisch bewezen maligniteit.

BI-RADS 0 (Onvolledig onderzoek) Additionele beeldvorming geïndiceerd. Hieronder kan bijvoorbeeld worden verstaan een vergrotingsopname, echografie of vergelijking met eerdere onderzoeken, die niet voorhanden zijn. Veel mammografische onderzoeken in de screening, die voor doorverwijzing in aanmerking komen, behoren tot deze categorie, zie 1.2.3. Op de radiologieafdelingen dient deze categorie als een voorlopige uitslag te worden toegepast en dient zo snel mogelijk gestreefd te worden naar completering.

BI-RADS 1 en 2 (Normaal en eenduidig benigne) Het onderscheid tussen BI-RADS 1 en 2 is enigszins artificieel, maar kan helpen in de discussie met de behandelend arts over een bevinding op het mammogram met radiologisch benigne kenmerken, bijvoorbeeld een benigne verkalking of een oliecyste. Echografisch typische BI-RADS 2 afwijkingen zijn cysten en solide afwijkingen met benigne kenmerken, stabiel in de tijd. Als sprake is van status na een chirurgische ingreep, bijvoorbeeld mammasparende operatie, mammareductie en mamma-augmentatie, wordt ook voor de BI-RADS 2 categorie gekozen. Het percentage maligniteiten in deze categorieën hoort zeer klein te zijn, maar zal nooit nul zijn, omdat foutnegatieve bevindingen onvermijdelijk zijn.

BI-RADS 3 (Waarschijnlijk benigne) Deze eindcategorie is voorbehouden aan afwijkingen op het mammogram of het echogram, waarbij de radioloog de kans op maligniteit zo laag inschat (< 2%), dat het verantwoord wordt geacht te volstaan met controleonderzoek. Meestal gaat het om afwijkingen met benigne aspect, waarbij geen vergelijkingsmateriaal voorhanden is, zoals (echografisch) solide afwijkingen met ronde, ovale of gelobde contouren, (mammografisch) scherp begrensde laesies, kleine groepjes ronde of ovale microcalcificaties of focale asymmetrie van het klierweefsel. De wijze waarop met een BI-RADS 3 afwijking wordt omgegaan kan verschillen: er kan gekozen worden voor een tussentijdse follow-up maar ook voor biopsie. Als gekozen wordt voor follow-up, dan is controle eerder dan na zes maanden over het algemeen niet zinvol [Graf, 2004; Vizcaino, 2001]. Daarna wordt geadviseerd nog een controle na 12 en eventueel 24 maanden uit te voeren, waarna de patiënte kan terugvallen op het schema, dat normaliter op haar van toepassing is [Kerlikowske, 2003]. Als de laesie in de loop van de follow-up stabiel blijft, kan de eindclassificatie worden omgezet in BI-RADS 2 (benigne). Het belangrijkste nadeel van een follow-up advies is de kans, dat de patiënte dit advies niet opvolgt. In diverse studies was hiervan sprake bij 16-18% [Varas, 2002; Zonderland, 2004]. Als gekozen wordt voor biopsie (cytologische punctie of naaldbiopsie) en het materiaal is representatief en correlerend met de beeldvorming (bijv. fibroadenoom), dan is de diagnostiek afgerond en is tussentijdse follow-up niet meer noodzakelijk. De keuze tussen follow-up of biopsie is afhankelijk van de technische mogelijkheden voor biopsie, de wens van de patiënt en de voorkeur van de radioloog. Op grond van de thans beschikbare literatuur is nog geen uitspraak te doen over de mogelijke toegevoegde waarde van MRI bij deze laesies [AHRQ, 2006], zie ook 2.2.5.

BI-RADS 4 (Waarschijnlijk maligne) Als aan een afwijking de eindclassificatie BI-RADS 4 wordt toegekend, mag er rekening mee worden gehouden, dat de afwijking toch benigne is. De kans op maligniteit kan binnen deze categorie sterk


- 50 -

variëren, van 2–95%, daarom kan optioneel gebruik gemaakt worden van subclassificaties, nl. BI-RADS 4a (lage verdenking), BI-RADS 4b (intermediaire verdenking) en BI-RADS 4c (verdacht, maar niet klassiek). De essentie van het toekennen van een BI-RADS 4 is, dat pathologisch materiaal dient te worden verkregen, dat moet worden gecorreleerd met het radiologisch beeld. Er mag niet worden volstaan met een tussentijdse follow-up, tenzij hiertoe met goede argumenten door het mammateam is besloten.

BI-RADS 5 (Zeer verdacht voor maligniteit) Deze categorie wordt toegekend aan een afwijking, met hoge verdenking maligniteit, de kans is 95% of meer. Vaak zijn er secundaire maligniteitskenmerken. Als het verkregen pathologisch materiaal toch een benigne uitslag laat zien, moet binnen het mammateam worden overlegd of sprake kan zijn van sample error.

BI-RADS 6 (Pathologisch bewezen) In toenemende mate worden patiënten met grote tumoren of locoregionaal uitgebreide ziekte preoperatief behandeld met neoadjuvante chemotherapie of radiotherapie. Het effect ervan wordt o.a. met beeldvorming gecontroleerd. Voor deze groep is deze categorie in het leven geroepen, omdat als gevolg van de therapie de typische afwijkingen kunnen verdwijnen, terwijl zich nog maligne weefsel in de borst bevindt. Deze categorie is dus niet bestemd voor beeldvorming van de reeds geopereerde mamma.

Conclusie

Niveau 1

Voor een goede kwaliteit van mammazorg is een heldere en systematische verslaglegging van de radiologische onderzoeken onontbeerlijk. Het routinematig toekennen van de BI-RADS eindcategorieën doet de interobserver en intraobservervariabiliteit afnemen. A1 ACR 2003 A2 Caplan 1999, Lehman 2002, Monticciolo 2004

Overige overwegingen Een aparte groep vormen de patiënten die vanuit het BOB zijn verwezen voor het zogenaamde ‘natraject’. Ze hebben (meestal) geen symptomen, maar een afwijking op het screeningsmammogram. De wijze waarop hiermee moet worden omgegaan staat beschreven in 1.3.2. Bij een meerderheid kan met behulp van mammografie en echografie de verwijzingsindicatie worden verklaard en een BI-RADS classificatie worden toegekend. Bij een klein deel wordt de bevinding niet teruggevonden, of kan slechts worden geduid als fibroglandulair weefsel. Dan kan een BI-RADS 1 worden toegekend en kan patiënte onmiddellijk retour BOB. In een enkel geval, bijvoorbeeld bij een focale asymmetrie kan een BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne) worden toegekend en een controle over 6 en 12 maanden worden geadviseerd, waarna retour BOB. Omdat het hier asymptomatische vrouwen uit de algemene populatie betreft met lage verdenking op maligniteit, is ook bij deze groep een MRI niet geïndiceerd. Tussen de uitvoering van het onderzoek en de verslaglegging mogen niet meer dan twee werkdagen liggen. Ook het opvragen van elders vervaardigde mammografieën mag verslaglegging niet vertragen, eventueel kan een op een later tijdstip uitgevoerde vergelijking in een addendum worden vermeld. Het toekennen van een BI-RADS eindcategorie 0 mag alleen worden toegepast als de vergelijking met oude foto’s absoluut noodzakelijk is voor de conclusie. Het verdient overweging om per radiologieafdeling te streven naar een sluitend follow-up- of waarschuwingssysteem ten aanzien van elders opgevraagde foto’s en follow-up adviezen. Verder is een advies van een radioloog niet bindend, al verdient het aanbeveling een multidisciplinair besluit tot beleidswijziging ook in een addendum vast te leggen. Tenslotte blijft het van belang, onverwachte bevindingen ook mondeling met de aanvrager te bespreken.

Aanbevelingen In het radiologische verslag dient een verband gelegd te worden tussen de klinische bevindingen en de geïntegreerde radiologische bevindingen. Het verslag dient routinematig te worden afgesloten met een conclusie en een advies, waarbij de BI-RADS classificatie moet worden toegekend. Als meerdere beeldvormende technieken tijdens één bezoek zijn toegepast, dient een geïntegreerd verslag te worden gemaakt, waarbij het onderzoek met de hoogste verdenking op maligniteit de doorslag geeft. Het toekennen van de eindcategorie BI-RADS 3, waarschijnlijk benigne, is voorbehouden aan die


- 51 -

groep van afwijkingen, waarvan de radioloog denkt aan benigniteit, d.w.z. de kans op maligniteit is kleiner dan 2%. De wijze waarop met een BI-RADS 3 afwijking wordt omgegaan kan verschillen en is afhankelijk van de mogelijkheden m.b.t. punctie, maar ook van de wens van de patiënt en de voorkeur van de radioloog. Op grond hiervan dient een keuze gemaakt te worden tussen een punctie of een tussentijdse controle na 6 maanden, gevolgd door een controle na 12 en eventueel 24 maanden. Daarna kan de patiënte terugvallen op het schema dat normaliter op haar van toepassing is. Bij een BI-RADS 3 afwijking afkomstig uit het BOB dient zoveel mogelijk gekozen te worden voor punctie, zodat de patiënte bij een benigne uitslag direct retour BOB kan. Aanvullend MRI bij BI-RADS 3 afwijkingen als alternatief voor follow-up of biopsie wordt vooralsnog niet geadviseerd (zie 2.2.5). De wijze waarop met een BI-RADS 4 en 5 afwijking wordt omgegaan is uniform: er dient pathologisch materiaal te worden verkregen. Tussentijdse controle na 6 maanden is bij BI-RADS 4 in principe geen alternatief.

Literatuur • Agency for Healthcare Research and Quality Effectiveness of non-invasive diagnostic tests for

breast abnormalities. AHRQ Publication No.06-EHC005-EF, 2006. ( www.ahrq.gov ) • American College of Radiology. Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). 4th

ed.Reston: American College of Radiology; 2003 (www.acr.org) • Barlow WE, Lehman CD, Zheng Y, Ballard-Barbash R, Yankaskas BC, Cutter GR, et al.

Performance of diagnostic mammography for women with signs or symptoms of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002 ;94: 1151-9.

• Baz E, Madjar H, Reuss C, Vetter M, Hackeloer B, Holz K. The role of enhanced Doppler ultrasound in differentiation of benign vs. malignant scar lesion after breast surgery for malignancy. Ultrasound Obstet.Gynecol 2000; 15: 377-82.

• Berg WA, D'Orsi CJ, Jackson VP, Bassett LW, Beam CA, Lewis RS, et al. Does training in the breast imaging reporting and data system (BI-RADS) improve biopsy recommendations or feature analysis agreement with expierienced breast imagers at mammography? Radiology 2002; 224: 871-80.

• Berg WA, Gutierrez L, NessAiver MS, Carter WB, Bhargavan M, Lewis RS, et al. Diagnostic accuracy of mammography, clinical examination, US, and MR imaging in preoperative assessment of breast cancer. Radiology 2004; 233: 830-49.

• Burgerlijk Wetboek 7, titel 7, Afdeling 5 (art.446-68): De overeenkomst inzake geneeskundige behandeling (WGBO), 1994.

• Burnside ES, Ochner JE, Fowler KJ, Fine JP, Salkowski LR, Rubin DL, et al. Use of microcalcification descriptors in BI-RADS 4th Edition to stratify risk of malignancy. Radiology 2007; 242: 288-95.

• Caplan LS, Blackman D, Nadel M, Monticciolo DL. Coding mammograms using the classification probably benign finding-short interval follow-up suggested. Am J Roentgenol 1999; 172: 339-42.

• Chuo CB, Corder AP. Core biopsy vs fine needle aspiration cytology in a symptomatic breast clinic. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 374-8.

• Cid JA, Rampaul RS, Ellis IO, Wilson AR, Burrell HC, Evans AJ, et al. Woman feels breast lump--surgeon cannot: the role of ultrasound in arbitration. Eur J Cancer 2004; 40: 2053-5.

• Dennis MA, Parker SH. Klaus AJ. Breast biopsy avoidance: the value of normal mammograms and normal sonograms in the setting of a palpable lump. Radiology 2001; 219: 186-91.

• Flobbe K, Bosch AM, Kessels AG, Beets GL, Nelemans PJ, von-Meyenfeldt MF, et al. The additional diagnostic value of ultrasonography in the diagnosis of breast cancer. Arch Intern Med 2003; 163: 1194-9.

• Graf O, Helbich TH, Fuchsjager MH, Hopf G, Morgun M, Graf C, et al. Follow-up of palpable circumscribed noncalcified solid breast masses at mammography and US: can biopsy be averted? Radiology 2004; 233: 850-6.

• Gufler H, Buitrago-Tellez CH, Madjar H, Allmann KH, Uhl M, Rohr-Reyes A. Ultrasound demonstration of mammographically detected microcalcifications. Acta Radiol 2000; 41: 217-21.

• Houssami N, Ciatto S, Ambrogetti D, Catarzi S, Risso G, Bonardi R, et al. Florence-Sydney


- 52 -

Breast Biopsy Study: sensitivity of ultrasound-guided versus freehand fine needle biopsy of palpable breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005; 89: 55-9.

• Houssami N, Irwig L, Simpson JM, McKessar M, Blome S, Noakes J. Sydney Breast Imaging Accuracy Study: Comparative sensitivity and specificity of mammography and sonography in young women with symptoms. Am J Roentgenol 2003; 180: 935-40.

• Irwig L, Macaskill P, Walter SD, Houssami N. New methods give better estimates of changes in diagnostic accuracy when prior information is provided. J Clin Epidemiol 2006; 59: 299-307.

• Kerlikowske K, Smith-Bindman R, Ljung BM, Grady D. Evaluation of abnormal mammography results and palpabel breast abnormalities. Ann Intern Med 2003; 139: 274-84.

• Lazarus E, Mainiero MB, Schepps B, Koeliker SL, Livingston LS. BI-RADS lexicon for US and mammography: interobserver variability and positive predictive value. Radiology 2006; 239: 385-91.

• Lehman CD, Millewr L, Rutter CM, Tsu V. Effect of training with the American College of Radiology breast Imaging reporting and data system lexicon on mammographic interpretation skills in developing countries. Acad Radiol 2001; 8: 647-50.

• Lehman C, Holt S, Peacock S, White E, Urban N. Use of the American College of Radiology BI-RADS guidelines by community radiologists: concordance of assessments and recommendations assigned to screening mammograms. Am J Roentgenol 2002; 179: 15-20.

• Monticciolo DL, Caplan LS. The American College of Radiology’s BI-RADS 3 Classification in a Nationwide Screening Program: current assessment and comparison with earlier use. Breast J 2004; 10: 106-10.

• Moss HA, Britton PD, Flower CD, Freeman AH, Lomas DJ, Warren RM. How reliable is modern breast imaging in differentiating benign from malignant breast lesions in the symptomatic population? Clin Radiol 1999, 54: 676-82.

• Moy L, Slanetz PJ, Moore R, Satija S, Yeh ED, et al. Specificity of mammography and US in the evaluation of a palpable abnormality: retrospective review. Radiology 2002; 225: 176-81.

• Pinero A, Reus M, Illana J, Duran I, Martinez-Barba E, Canteras M, et al. Palpable breast lesions: utility of Doppler sonography for diagnosis of malignancy. Breast 2003; 12: 258-63.

• Shetty MK, Shah YP. Prospective evaluation of the value of negative sonographic and mammographic findings in patients with palpable abnormalities of the breast. J Ultrasound Med 2002; 21: 1211-6.

• Soo MS, Rosen EL, Baker JA, Vo TT, Boyd BA.. Negative Predictive Value of sonography with mammography in patients with palpable breast lesions. Am J Roentgenol 2001; 177: 1167-70.

• Varas X, Leborgne JH, Leborgne F, Mezzera J, Jaumandreu S, Leborgne F. Revisiting the Mammographic follow-up of BI-RADS Category 3 lesions. Am J Roentgenol 2002; 179: 691-5.

• Vizcaino I, Gadea L, Andreo L, Salas D, Ruiz-Perales F, Cuevas D, et al. Short-term follow-up results in 795 nonpalpable probably benign lesions detected at screening mammography. Radiology 2001; 219: 475-83.

• Whitehouse PA, Baber Y, Brown G, Moskovic E, King DM, Gui GP. The use of ultrasound by breast surgeons in outpatients: an accurate extension of clinical diagnosis. Eur J Surg Oncol 2001; 27: 611-6.

• Yang WT, Tse GM, Lam PK, Metreweli C, Chang J. Correlation between color power Doppler sonographic measurement of breast tumor vasculature and immunohistochemical analysis of microvessel density for the quantitation of angiogenesis. J Ultrasound Med 2002; 21: 1227-35.

• Yang WT, Tse GM. Sonographic, mammographic, and histopathologic correlation of symptomatic ductal carcinoma in situ. Am J Roentgenol 2004; 182: 101-10.

• Zonderland HM, Coerkamp EG, Hermans J, van de Vijver MJ, van Voorthuisen AE. Diagnosis of breast cancer: contribution of US as an adjunct to mammography. Radiology 1999; 213: 413-22.

• Zonderland HM, Pope TL, Nieborg AJ. The Positive Predictive Value of the Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) as a method of quality assessment in breast imaging in a hospital population. Eur Radiol 2004; 14: 1743-50.

2.2.3 Beeldvormende diagnostiek en punctie bij cysten De BI-RADS atlas maakt onderscheid tussen ongecompliceerde cysten en complexe cysteuze laesies. Mendelson (2001) noemt ook nog de gecompliceerde cysten. Ongecompliceerde cysten zijn dunwandig en geheel echovrij. Gecompliceerde cysten bevatten een homogene echoarme inhoud, soms met vloeistofspiegel; complexe laesies zijn deels cysteus, deels solide, met wandverdikking, verdikte septa en intracysteus gelegen solide massa’s. De atlas classificeert de ongecompliceerde


- 53 -

cysten als BI-RADS 2 (benigne), niet-palpabele gecompliceerde cysten of clusters microcysten als BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne) en complexe cysteuze laesies met solide componenten als BI-RADS 4 (verdacht). Echografie is zeer specifiek en daarom het onderzoek van keuze. Verreweg de meeste cysten zijn ongecompliceerd, de diagnose kan met > 99% zekerheid echografisch worden gesteld [Boerner, 1999; Kerlikowske, 2003; Vargas, 2004]. Het aspiraat van 660 ongecompliceerde cysten in een studie van Smith (1997) leverde geen maligne cellen op. Bij 5% was sprake van atypische cellen, maar al deze cysten waren bij aanvullend onderzoek eveneens benigne. In prospectieve follow-up studies van de diverse soorten cysten wordt slechts sporadisch een maligniteit aangetroffen (zie tabel 1).

Tabel 1. Resultaten echografie cysten Auteur Materiaal Follow-up Maligniteiten Smith 1997 660 ongecompliceerde cysten Aspiratie 0%

Lister 1998 63 ongecompliceerde cysten Follow-up/Aspiratie 0%

Venta 1999 308 complexe cysten

Follow-up/Aspiratie/ cytologie of histologie indien mogelijk

0,3% (intracysteus papilloom met 3 mm DCIS)

Thurfjell 2002 267 benigne cysten Follow-up 3 jaar 0,4%

(cyste bleek na 3 jaar IDC) In een retrospectieve studie van Berg (2003) was het punctiebeleid veel selectiever. Punctie van 150 ongecompliceerde, gecompliceerde en geclusterde cysten leverde geen maligniteit op, punctie van 71 complex-cysteuze laesies toonden in 18 gevallen maligniteit. Met name een verdikte wand of een excentrisch gelegen solide component, die meer dan 40% van de totale laesie bevatte, is voorspellend voor maligniteit [Venta, 1999]. In een aanvullende prospectieve studie (2005) beschrijft Berg, dat geclusterde microcysten vrij algemeen voorkomen en geen maligniteit bevatten. Follow-up ter controle van het punctieresultaat ter ontlasting leverde een cyste-recidiefpercentage op van 26% [Vargas, 2004]. Er zijn wel rapportages, dat het inspuiten van lucht na de punctie het percentage recidieven doet afnemen, al was het verschil bij één studie niet significant [Ikeda, 1992; Gizienski, 2002].

Conclusies

Niveau 1

De diagnostische betrouwbaarheid van echografie bij een ‘ongecompliceerde cyste’ is zeer hoog. A1 Kerlikowske 2003 B Boerner 1999, Thurfjell 2002, Vargas 2004

Niveau 3

De kans op een maligniteit bij ongecompliceerde cysten, maar ook bij geclusterde microcysten en gecompliceerde cysten is verwaarloosbaar klein. B Berg 2005 C Smith 1997, Berg 2003

Niveau 3

Pathologisch onderzoek van aspiratievocht bij cysten, die ongecompliceerd, geclusterd of gecompliceerd zijn, is niet zinvol. B Lister 1998 C Smith 1997

Niveau 3 In een complexe cyste is de kans op maligniteit klein, maar kan niet worden uitgesloten, met name als een verdikte wand of een excentrische massa aanwezig is. C Venta 1999, Berg 2003

Overige overwegingen Cysten kunnen de oorzaak zijn van pijnlijke, palpabele afwijkingen. De diagnose kan gesteld worden op basis van echografie alleen, voor de pijnlijke, palpabele cysten kan een ontlastende punctie worden aangeboden.


- 54 -

Aanbevelingen Echografie is het onderzoek van keuze om de diagnose ‘cyste’ te stellen, dit geldt voor ongecompliceerde (echovrije) cysten, gecompliceerde (homogeen echoarme) cysten en clusters microcysten en is ongeacht grootte en palpatiebevindingen. Punctie kan worden verricht ter ontlasting. Aan deze groep kan BI-RADS 2 (benigne) worden toegekend. Pathologisch onderzoek van het aspiraat is niet geïndiceerd. Complexe cysten hebben een kleine kans op maligniteit. Deze kans neemt toe naarmate er een duidelijke wandverdikking of solide component aanwezig is. Als benigne kenmerken overheersen kan worden gekozen voor BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne) met een keuze tussen follow-up na 6 maanden of aspiratie. Als suspecte kenmerken overheersen moet gekozen worden voor BI-RADS 4 (verdacht) en dient punctie te worden verricht: aspiratie en indien mogelijk histologie van de solide component. Pathologisch onderzoek van het aspiraat is hier wel geïndiceerd.

Literatuur • Berg WA, Campassi CI, Ioffe OB. Cystic lesions of the breast: sonographic-pathologic

correlation. Radiology 2003; 227: 183-91. • Berg WA. Sonographically depicted breast clustered microcysts: is follow-up appropriate? Am J

Roentgenol 2005; 185: 952-9. • Boerner S, Fornage BD, Singletary E, Sneige N. Ultrasound-guided fine-needle aspiration

(FNA) of nonpalpable breast lesions: a review of 1885 FNA cases using the National Cancer Institute-supported recommendations on the uniform approach to FNA. Cancer 1999; 87: 19-24.

• Burgerlijk Wetboek. Boek 7. Bijzondere overeenkomsten. Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO). Ministerie van VWS, 1994.

• Gizienski TA, Harvey JA, Sobel AH. Breast cyst recurrence after postaspiration injection of air. Breast J 2002; 8: 34-7.

• Ikeda DM, Helvie MA, Adler DD, Schwindt LA, Chang AE. The role of fine-needle aspiration and pneumocystography in the treatment of impalpable breast cysts. Am J Roentgenol 1992; 158: 1239-41.

• Lister D, Evans AJ, Burrell HC, Blamey RW, Wilson AR, Pinder SE, et al. The accuracy of breast ultrasound in the evaluation of clinically benign discrete, symptomatic breast lumps. Clin Radiol 1998; 53: 490-2.

• Mendelson EB, Berg WA, Merritt CR. Toward a standardized breast US lexicon. Semin Roentgenol 2001; 36: 217-25.

• Smith DN, Kaelin CM, Korbin CD, Ko W, Meyer JE, Carter GR. Impalpable breast cysts: utility of cytologic examination of fluid obtained with radiologically guided aspiration. Radiology 1997; 204: 149-51.

• Thurfjell E. Mammographically-guided FNA in differential diagnosis of cystic versus solid rounded masses smaller than 2 cm detected at mammographic screening. Breast Cancer Res Treat 2002; 75: 221-6.

• Vargas HI, Vargas MP, Gonzalez KD, Eldrageely K, Khalkhali I. Outcomes of sonography-based management of breast cysts. Am J Surg 2004; 188: 443-7.

• Venta LA, Kim JP, Pelloski CE, Morrow M. Management of complex breast cysts. Am J Roentgenol 1999; 173: 1331-6.

2.2.4 Beeldvormende diagnostiek en punctie bij fibroadenoom Volgens de BI-RADS atlas is een homogene, solide massa met scherpe begrenzingen, ovale vorm en horizontale oriëntatie passend bij een fibroadenoom. Skaane (1998) en Stavros (1995) voegen hier aan toe een dun echorijk pseudokapsel. Als het een nieuwe bevinding betreft wordt aan deze laesies de classificatie BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne) toegekend. Bekende, langer bestaande laesies worden geclassificeerd als BI-RADS 2 (benigne). Anderzijds moet, als niet alle typische kenmerken aanwezig zijn, een BI-RADS 4 (waarschijnlijk maligne) eindcategorie worden toegekend, omdat bij de atypische beelden een maligne tumor niet kan worden uitgesloten. Het fibroadenoom is de meest voorkomende tumor bij jonge vrouwen. 72% van 287 palpabele laesies bij vrouwen jonger dan 30 jaar waren fibroadenomen [Vargas, 2005]. Het is ook de meest voorkomende laesie bij meisjes in de puberteit [Kronemer, 2001]. In een screeningspopulatie van 117.729 vrouwen ouder dan 35 jaar ontstonden in 6 jaar 51 fibroadenomen, 4 bij vrouwen tussen 50-


- 55 -

52 jaar [Foxcroft, 1998]. De invloed van hormonale schommelingen is niet geheel duidelijk, maar het is bekend dat fibroadenomen in omvang kunnen fluctueren en tegen de menopauze in regressie treden. Echografie is specifieker dan mammografie bij het stellen van de radiologische diagnose. Skaane en Stavros bereikten in hun prospectieve studies een bijna 100% accuratesse bij de groep fibroadenomen, die aan alle typische kenmerken voldeden. Uit onderstaand literatuuroverzicht blijkt dat na adequate beeldvormende techniek gekozen kan worden voor initiële follow-up na 6 maanden of voor een punctie (cytologie of naaldbiopsie) ter bevestiging (zie hiervoor ook 2.2.1).

Tabel 1. Resultaten beeldvormende techniek fibroadenoom Materiaal Follow-up Maligniteit Graf 2004

157 BI-RADS 3 laesies, deels palpabel, deels niet-palpabel

Follow-up na 6 maanden tot 2 jaar, of naaldbiopsie of excisie Geen maligniteiten.

Apestequia 1997

145 BI-RADS 3 laesies, niet-palpabel

Follow-up na 12-maanden of cytologie

2/145 maligniteiten (1,38%).

Carty 1995

78 fibroadenomen, bevestigd met cytologie Follow-up tot 5 jaar of excisie Geen maligniteiten.

Dixon 1996

219 fibroadenomen, bevestigd met cytologie Follow-up tot 2 jaar of excisie Geen maligniteiten.

Snelle groottetoename doet het vermoeden rijzen op een phyllodestumor. Gordon (2003) vervolgde 1070 met punctie bevestigde fibroadenomen. Bij 179 laesies werden meerdere keren volumemetingen gedaan. Een groottetoename tot 1 cm van alle 3 dimensies in een tijdsverloop van 6 maanden werd in alle leeftijdscategorieën acceptabel geacht. Phyllodestumoren tonen mammografisch en echografisch overlappende kenmerken. Groottes van meer dan 3 cm en cysteuze componenten pleiten meer voor phyllodestumor. Ze kunnen zeer groot worden, tot 20 cm. Ook de pathologische kenmerken tussen fibroadenomen, benigne en maligne phyllodestumoren overlappen. De differentiatie tussen benigne en maligne phyllodestumor kan slechts met behulp van histologie worden gesteld [Liberman, 1996; Yilmaz, 2002]. Excisie van een fibroadenoom wordt niet meer noodzakelijk geacht. Er zijn verschillende percutane methoden ontwikkeld om het fibroadenoom minimaal invasief te verwijderen. Het is hierbij niet persé noodzakelijk dat het fibroadenoom in zijn geheel wordt verwijderd, kleine resten tonen spontane regressie. Cryoablatie bij 64 patiënten met een follow-up van tenminste 12 maanden (bij 37/64 follow-up van 2,6 jaar) liet goede resultaten zien bij Kaufman (2004, 2005) evenals multipele biopsieën met de vacuum-assisted biopsieprocedure bij 56 respectievelijk 91 patiënten bij Sperber (2004) en Huber (2003). Bij deze twee studies was nog slechts sprake van een follow-up na 6 maanden.

Conclusies

Niveau 2

De betrouwbaarheid van de echografie bij de diagnose van het fibroadenoom, dat aan alle typische kenmerken voldoet is zeer hoog. A2 Stavros 1995 B Skaane 1998

Niveau 2

Fibroadenomen kunnen fluctueren in grootte. Een groottetoename tot 1 cm van alle dimensies over een periode van 6 maanden is niet verontrustend. A2 Gordon 2003 C Dixon 1996, Carty 1995

Niveau 3 Bij een fibroadenoom met een grootte van meer dan 3 cm of bij de aanwezigheid van cysteuze partijen kan een phyllodestumor niet met zekerheid worden uitgesloten. C Liberman 1996, Yilmaz 2002

Overige overwegingen Het solide karakter van fibroadenomen veroorzaakt meer ongerustheid dan een cysteuze afwijking. De angst voor een interpretatiefout en een daaruit voortvloeiende foutnegatieve bevinding is groter. Daarom is het van belang, alleen een BI-RADS 3 toe te kennen aan laesies met alle typische kenmerken van een fibroadenoom. Verder staat echografie bekend als operator-dependent en kunnen de gepubliceerde studies een geflatteerd beeld geven doordat ze door speciaal terzake kundige radiologen verricht zijn.


- 56 -

Aanbevelingen De echografische diagnose ‘passend bij fibroadenoom’ mag alleen worden gesteld als sprake is van een homogene, solide massa met scherpe begrenzingen, ovale vorm en horizontale oriëntatie, bij voorkeur omgeven door een dun echorijk pseudokapsel. Als het echografisch beeld past bij fibroadenoom is sprake van een BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne), er kan gekozen worden tussen follow-up na 6 en 12 maanden of een (cytologische of histologische) punctie. Er hoeft geen onderscheid gemaakt te worden tussen palpabele en niet-palpabele fibroadenomen. Laesies die niet alle typische kenmerken hebben van een fibroadenoom, moeten altijd geclassificeerd worden als BI-RADS 4 (waarschijnlijk maligne). Van deze laesies moet (cytologische of histologische) punctie worden verricht. Hiertoe behoren de beelden van fibroadenomen groter dan 3 cm met cysteuze partijen, of fibroadenomen die per dimensie meer dan 1 cm per 6 maanden gegroeid zijn. Zij kunnen namelijk niet met zekerheid worden onderscheiden van phyllodestumoren. Bij verdenking phyllodestumor verdient dikke-naaldbiopsie de voorkeur. De verdenking dient op het aanvraagformulier te worden vermeld.

Literatuur • Apestequia L, Pina L, Inchusta M, Mellado M, Franquet T, De Miquel C, et al. Nonpalpable,

well-defined, probably defined benign breast nodule: management by fine-needle aspiration biopsy and long-interval follow-up mammography. Eur Radiol 1997; 7: 1235-9.

• Carty NJ, Carter C, Rubin C, Ravichandran D, Royle GT, Taylor I. Management of fibroadenoma of the breast. Ann R Coll Surg Engl 1995; 77: 127-30.

• Dixon JM, Dobie V, Lamb J, Walsh JS, Chetty U. Assessment of the acceptability of conservative treatment of fibroadenoma of the breast. Br J Surg 1996; 83: 264-5.

• Foxcroft L, Evans E, Hirst C. Newly arising fibroadenomas in women aged 35 and over. Aust N Z J Surg 1998, 68: 419-22.

• Gordon PB. Gagnon FA, Lanzkowsky L. Solid breast masses diagnosed as fibroadenomas at FNAB: acceptable rates of growth at long-term follow-up. Radiology 2003; 229: 233-8.

• Graf O, Helbich TH, Fuchsjaeger MH, Hopf G, Morgun M, Graf C, et al. Follow-up of palpable circumscribed noncalcified solid breast masses at mammography and US: can biopsy be overted? Radiology 2004; 233: 850-6.

• Huber S, Wagner M, Medl M, Czembirek H. Benign breast lesions: minimally invasive vacuum-assisted biopsy with 11-gauge needles. Patient acceptance and effect on follow-up imaging findings. Radiology 2003; 226: 783-90.

• Kaufman CS, Bachman B, Littrup PJ, Freeman-Gibb LA, White M, Carolin K, et al. Cryoablation treatment of benign breast lesions with 12 month follow-up. Am J of Surg 2004; 188: 340-8.

• Kaufman CS, Littrup PJ, Freeman-Gibb LA, Smith JS, Franscescatti D, Simmons R, et al. Office-based cryoablation of breast fibroadenomas with long-term follow-up. Breast J 2005; 11: 344-50.

• Kronemer KA, Rhee K, Siegel MJ, Sievert L, Hildeboldt CF. Gray scale sonography of breast masses in adolescent girls. J Ultrasound Med 2001, 20: 491-6.

• Liberman L, Bonaccio E, Hamele-Bena D, Abramson AF, Cohen MA, Dershaw DD. Benign and malignant phyllodes tumors: mammographic and sonographic findings. Radiology 1996; 198: 121-4.

• Skaane P, Engedal K. Analysis of sonographic features in the differentiation of fibroadenoma and invasive ductal carcinoma. Am J Roentgenol 1998; 171: 1159-60.

• Sperber F, Blank A, Metser U, Flusser G, Klausner JM, Lev-Chelouche D. Diagnosis and treatment of breast fibroadenomas by US-guided vacuum-assisted biopsy. Arch Surg 2003; 138: 796-800.

• Stavros AT, Thickman D, Rapp CL, Dennis MA, Parker SH, Sisney GA. Solid breast nodules: use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions. Radiology 1995; 196: 123-34.

• Vargas HI, Vargas MP, Eldrageely K, Gonzalez KD, Burla ML, Venegas R, et al. Outcomes of surgical and sonographic assessment of breast masses in women younger than 30. Am Surg 2005; 71: 716-9.

• Yilmaz E, Sal S, Lebe B. Differentiation of phyllodes tumors versus fibroadenomas. Acta Radiol 2002; 43: 34-9.


- 57 -

2.2.5 Beeldvormende diagnostiek en punctie bij mannen met mamma-afwijkingen Er zijn geen prospectieve studies verricht naar mammadiagnostiek bij mannen. Voor de onderstaande tekst zijn twee recente overzichtsartikelen bestudeerd: Chen (2006) over beeldvormende techniek en Giordano (2005) over de epidemiologie, diagnostiek en behandeling. De carcinoomincidentie is laag, maar in de laatste 25 jaar wel gestegen van 0,86 tot 1,08 per 100.000. Zelfs bij een familiaire belasting (vooral BRCA2 genmutatie), waardoor de RR stijgt met 2-4, is screening bij mannen niet geïndiceerd. De gemiddelde leeftijd bedraagt 67 jaar, 5 jaar hoger dan bij vrouwen. Bekende risicofactoren zijn het syndroom van Klinefelter, verkregen of endogene hyperoestrogenisme en thoraxirradiatie in de voorgeschiedenis. Een carcinoom presenteert zich vrijwel altijd als een excentrische, palpabele afwijking en toont sneller dan bij vrouwen tepel- of huidintrekking. De diagnostiek is conform die bij vrouwen: mammografie, bij onduidelijke bevindingen aangevuld met echografie en punctie. Meestal is sprake van invasief ductaal carcinoom, zich presenterend als een excentrisch gelegen massa met uitlopers. Microcalcificaties zijn veel zeldzamer dan bij vrouwen, cysten bij mannen zijn vaker complex ten gevolge van intracysteuze papillaire proliferatie. De meest voorkomende oorzaak van palpabele retromamillaire zwelling is de gynaecomastie, i.t.t. het carcinoom centraal retromamillair gelegen. Meestal is het enigszins pijnlijk. Het mammografisch beeld is diagnostisch: nodulair bij kortbestaande gynaecomastie (minder dan 1 jaar) en dendritisch of vettig geïnfiltreerd bij langerbestaande gynaecomastie. Gynaecomastie kan ook echografisch worden vastgesteld, maar het is moeilijker hiermee maligniteit uit te sluiten. Er is geen duidelijke relatie vastgesteld tussen gynaecomastie en mammacarcinoom, wel tussen gynaecomastie en een verstoorde ratio tussen oestrogeen en testosteronspiegels (zie ook hoofdstuk 12, mammacarcinoom bij de man).

Conclusie

Niveau 4

De incidentie van mammacarcinoom bij mannen neemt toe, maar is veel lager dan de screeningsdrempel in Nederland. De gemiddelde leeftijd van mammacarcinoom bij mannen ligt 5 jaar hoger dan bij vrouwen. D Chen 2006, Giordano 2005

Overige overwegingen Gynaecomastie is veelvoorkomend en is als secundair effect van hormonale dysbalans geen indicatie voor beeldvormende techniek, met name niet bij jonge mannen. De aanleiding voor de beeldvorming is vaak de asymmetrische presentatie en de pijnlijkheid van de retromamillaire zwelling. Bij oudere mannen dient maligniteit te worden uitgesloten. Bilaterale mammografie is het onderzoek van keuze om de diagnose gynaecomastie te stellen, eventueel kan worden volstaan met MLO-opnamen. Het is een benigne afwijking, en kan derhalve worden geclassificeerd als BI-RADS 2 (benigne).

Aanbevelingen Er is geen indicatie voor screening met mammografie bij mannen. Mammadiagnostiek bij mannen kan op dezelfde wijze worden uitgevoerd als bij vrouwen: • jonger dan 30 jaar: echografie; • ouder dan 30 jaar: mammografie, bij onduidelijke bevindingen aangevuld met echografie en

punctie.

Literatuur • Chen L, Chantra PK, Larsen LH, Barton P, Rohitopakarn M, Zhu E, et al. Imaging

characteristics of malignant lesions of the male breast. Radiographics 2006; 26: 993-1006. • Giordano SH. A review of the diagnosis and management of male breast cancer. The

Oncologist 2005; 10: 471-9.

2.2.6 Beeldvormende diagnostiek: MRI Door middel van magnetische resonantie technieken kunnen, na intraveneuze toediening van het Gadolineumhoudend contrastmiddel mammacarcinomen in beeld worden gebracht. De pathofysiologie is voornamelijk gebaseerd op angiogenese: er is toename van het aantal vaten en van de permeabiliteit van de vaatwand. Het proces is complex, ook benigne afwijkingen (fibroadenomen) en parenchym kunnen aankleuren [Kuhl, 2000]. Als er op een MRI een aankleurende laesie wordt gezien kan een differentiaaldiagnose worden opgesteld, gebaseerd op de morfologie van de laesie en de morfologie en dynamiek van de


- 58 -

aankleuring. De kinetiek van de aankleuring kan in 3 typen worden onderverdeeld: • Type I: Aankleuring lineair en persisterend in de tijd; • Type II: Aankleuring met plateaufase, optredend 2-3 minuten na injectie; • Type III: Aankleuring met uitwas van het contrast, optredend 2-3 minuten na injectie. De beoordeling van een afwijking is gebaseerd op een combinatie van deze morfologische en kinetische patronen, maar de criteria hiervoor zijn nog niet volledig evidence-based, waardoor de beoordeling momenteel meer intuïtief zal geschieden, dan bij mammografie en echografie het geval is [Kuhl, 2000; ACR, 2003]. De techniek is zeer sensitief, maar dit heeft een nadelige invloed op de specificiteit. De systematische review, uitgevoerd door Hrung in 1999 toonde een sensitiviteit die varieerde van 0,86 tot 1,00; deze oversteeg steeds die van de mammografie. De specificiteit varieerde van 0,21 tot 1,00; deze bleek sterk afhankelijk van de bestudeerde patiëntenpopulatie. Het belangrijkste resultaat van deze review is, dat bij een geaccepteerd percentage fout-negatieven van 5% een percentage fout-positieven van 33% wordt gevonden. Een nadeel van de hoge sensitiviteit in combinatie met de lage specificiteit is het optreden van incidentele of toevallige bevindingen: hiervan is sprake als er aankleuring optreedt van een laesie van 5 mm of groter, die op grond van de eerdere uitgevoerde beeldvormende technieken niet werd verwacht, bijvoorbeeld elders in de borst of contralateraal. Incidentele laesies worden vaker gezien bij jonge vrouwen en in de aanwezigheid van dens klierweefsel. De incidentie hangt dus af van de studiepopulatie en varieert van 16-41%. De incidentie van maligniteit varieert van 20-25% [Teifke, 2003; Liberman, 2002; Deurloo, 2005]. Ook als het onderzoek is verricht bij een patiënt met een carcinoom, dient iedere incidentele bevinding steeds afzonderlijk te worden gekarakteriseerd. Hulpmiddelen hierbij zijn: • Correlatie met het mammogram en echogram, zonodig aangevuld met gericht echografisch

onderzoek (zogenaamde second look echografie) ter identificatie van de incidentele bevinding. Dit blijkt mogelijk in ongeveer een kwart van deze laesies. Er zijn aanwijzingen, dat de maligne laesies vaker gevonden worden met behulp van echografie dan de benigne laesies [LaTrenta, 2003; Teifke, 2003].

• Herhaling van het MRI-onderzoek in een andere fase van de menstruatie. Het klierweefsel kleurt het minste aan tussen dag 7 en dag 20 na de menstruatie [Müller-Schimpfle,1997; Kuhl, 2000].

De postoperatieve borst is mammografisch vaak moeilijk te beoordelen door littekenvorming, omdat hier net als bij een maligniteit sprake kan zijn van architectuurverstoring. Met behulp van MRI is differentiatie eenvoudiger, omdat littekenweefsel na ongeveer 6 maanden geen aankleuring meer vertoont [Rieber, 1997]. Door radiotherapie en adjuvante chemotherapie zal minder vaak parenchymaankleuring optreden. Er is bij deze groep patiënten dus sprake van gelijkblijvende (hoge) sensitiviteit en verbeterde specificiteit met hoog negatief voorspellende waarde: 88,8–93% [Drew, 1998; Belli, 2002]. Ongeveer 1% van alle primaire mammacarcinomen presenteert zich door axillaire lymfkliermetastasen, terwijl met lichamelijk onderzoek, mammografie en echografie geen primair carcinoom aantoonbaar is. Het is van belang voor de therapiekeuze, om toch te trachten de primaire tumor te vinden. Op grond van de hoge sensitiviteit van de MRI is het bij tenminste 70% van deze groep mogelijk, met behulp van MRI alsnog de primaire tumor te detecteren [Morrow, 1998; Obdeijn, 2000; Olson, 2000].

Heeft het zin bij de groep patiënten waarbij, na diagnostiek d.m.v. mammografie en echografie, nog geen zekere diagnose mammacarcinoom gesteld kan worden, de diagnostiek uit te breiden met MRI? Van de acht artikelen die full-text voor deze vraag werden beoordeeld, bleken uiteindelijk zes geschikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. Een evidence-tabel van deze artikelen is in bijlage 3 opgenomen. In een grote multicenter studie, uitgevoerd door Bluemke (2004) ondergingen 821 patiënten een MRI onderzoek in verband met een suspecte laesie op het mammogram, waarvoor een histologische biopsie geïndiceerd werd geacht. MRI had een hogere positief voorspellende waarde dan de mammografie: 72% versus 53%, de negatief voorspellende waarde bedroeg 85%. De MRI had een sensitiviteit van 0,88 en een specificiteit van 0,67. Op grond hiervan werd geconcludeerd, dat MRI een punctie bij een BI-RADS 4 of 5 laesie niet kan vervangen. Dit standpunt wordt gedeeld door de Agency for Health Care Research and Quality in de Verenigde Staten. Op grond van de beschikbare gegevens is het nog niet mogelijk een uitspraak te doen over de toegevoegde waarde van MRI bij BI-


- 59 -

RADS 3 afwijkingen [AHRQ, 2006]. In 2001 verscheen een prospectieve besliskundige analyse waarin diverse kenmerken bij MRI werden vergeleken met de pathologie [Nunes, 2001]. De voorspellende waarde was 78%, terwijl de negatief voorspellende waarde 96% bedroeg. Liberman analyseerde retrospectief 100 niet palpabele en mammografisch occulte solitaire laesies bij 97 vrouwen [Liberman, 2002]. Indicaties voor het MRI-onderzoek waren screening in hoog-risicogroepen, onderzoek naar uitbreiding van ziekte bij synchroon carcinoom en ‘probleemoplossing’, De positief voorspellende waarde was hier 25%. Diverse subgroepanalyses werden gedaan, bij vrouwen met een laesie met uitlopers (spiculae) bedroeg de positief voorspellende waarde 80%. Bij MRI-onderzoek van 500 vrouwen met indicatie ‘onduidelijkheid bij andere beeldvormende onderzoeken (mammografie, echografie)’ bleken er 105 een mammacarcinoom te hebben. In totaal werden bij 81 vrouwen incidentele laesies gevonden, 8 berustten op mammacarcinoom [Teifke, 2003]. Gibbs (2004) onderzocht 43 laesies, die op MRI <1 cm waren. Uit follow-up onderzoek of histopathologische verificatie bleek de sensitiviteit van het MRI-onderzoek bij deze specifieke populatie 84% te zijn, terwijl de specificiteit 41% bedroeg.

Conclusies

Niveau 1 Bij MRI onderzoek met een sensitiviteit van 95% wordt gemiddeld een percentage fout-positieven van 33% gevonden. A1 Hrung 1999, Bluemke 2004

Niveau 1

Als gevolg van de hoge sensitiviteit van MRI, worden bij 16-41% van de onderzoeken onverwachte bevindingen gedaan. Hiervan blijkt 20-25% maligne. A2 Deurloo 2005, Teifke 2003 B Liberman 2002

Niveau 2

In de postoperatieve borst, bij de differentiatie litteken of lokaal recidief, is de specificiteit van MRI 89%-93%. A2 Drew 1998 B Belli 2002

Niveau 2 Bij lymfkliermetastasen van een occult mammacarcinoom, kan de primaire tumor in 40-70% met behulp van MRI worden gedetecteerd. B Obdeijn 2000, Olson 2000

Niveau 1

Uit diverse prospectieve studies is gebleken dat de diagnostische accuratesse van MRI-onderzoek in verschillende populaties varieert van 69-89%. A1 Bluemke 2004, Hrung 1999 A2 Nunes 2001 B Gibbs 2004, Liberman 2002

Overige overwegingen Over de effecten van MRI op de overleving van patiënten is nog weinig bekend. Een beperking van de beschikbare studies is de hoge prevalentie van afwijkingen bij deelnemende patiënten in de studies. Er zijn geen gerandomiseerde studies, dit heeft te maken met de hoge verwachtingen die de MRI heeft geschapen, zowel bij de patiënten als bij de professionele beroepsgroep. MRI is beperkt beschikbaar in Nederlandse klinieken, maar de beschikbaarheid neemt snel toe. Een groter probleem is, dat het aantal klinieken, waar MRI-geleide lokalisatie en punctieprocedures kunnen worden toegepast nog slechts zeer klein is. Dit heeft niet alleen te maken met gebrek aan expertise, maar ook met het feit, dat dit tijdrovende procedures zijn. Hierdoor bestaat het gevaar, dat niet alle met MRI gevonden laesies de juiste work-up krijgen.


- 60 -

Aanbevelingen De indicatiestelling voor MRI is als volgt: • screening van zeer hoog risicogroepen, met name genmutatiedraagsters, zie ook 1.3.2; • differentiatie tussen benigne en maligne afwijkingen in geselecteerde gevallen (‘problem solving’),

bijvoorbeeld in het kader van de diagnostiek van de postoperatieve borst of bij positieve okselklieren en een negatief mammografisch en echografisch onderzoek;

• pre-operatieve stadiëring (tumoromvang, multifocaliteit of multicentriciteit) in geselecteerde gevallen, zie ook 2.4.2;

• effectbepaling van neoadjuvante chemotherapeutische behandeling (zie ook hoofdstuk 7, neoadjuvante systemische therapie).

MRI als aanvullende beeldvormende techniek bij een problematisch mammogram of echogram dient terughoudend te worden toegepast. Als op grond van mammografie en echografie punctie geïndiceerd wordt geacht, zal deze punctie-indicatie niet door MRI-onderzoek overbodig worden gemaakt.

Verslaglegging MRI Bij de verslaglegging van een MRI onderzoek zijn ook de BI-RADS eindcategorieën van toepassing, met dien verstande, dat door gebrek aan evidence-based kennis van de voorspellende waarden van de morfologische en kinetische patronen deze classificatie meer intuïtief zal worden toegekend dan bij mammografie en echografie het geval is.

Tabel 1. BI-RADS classificatie bij MRI-onderzoek Eindcategorie Omschrijving

0 Onvolledig onderzoek, bijvoorbeeld door bewegingsartefacten of technische onvolkomenheden.

1 Geen afwijkende morfologische bevindingen of aankleuringspatronen. 2 Eenduidig benigne morfologische bevinding met benigne aankleuringspatroon.

3 Waarschijnlijk benigne: De radioloog denkt dat de laesie benigne is, maar wil dit gecontroleerd zien. De criteria voor deze categorie zijn nog niet evidence-based gedefinieerd, waardoor sprake is van een zekere mate van subjectiviteit.

4 Morfologische bevindingen met aankleuringspatroon, die in combinatie verdacht zijn, maar atypisch. Maligniteit kan niet worden uitgesloten, maar de laesie is niet klassiek.

5 Zeer verdacht voor maligniteit, zowel op basis van de morfologie als aankleuringspatroon.

6 Histologisch bewezen maligniteit.

Aanbevelingen Voor een goede kwaliteit van mammazorg is een gestandaardiseerde verslaglegging met vermelding van de BI-RADS eindcategorieën onontbeerlijk. Incidentele bevindingen moeten afzonderlijk worden geclassificeerd, na correlatie en identificatie met behulp van mammografie en echografie of na herhaling van het onderzoek in een andere fase van de menstruatie. Een incidentele bevinding op MRI, die na nadere karakterisering geclassificeerd wordt als waarschijnlijk benigne (BI-RADS 3) en niet wordt teruggevonden op aanvullend echografie, kan worden vervolgd met een MRI na 6 maanden. Een incidentele bevinding op MRI, die na nadere karakterisering geclassificeerd wordt als suspect maligne (BI-RADS 4) en niet wordt teruggevonden op aanvullend echografie, komt in aanmerking voor excisie na draadlokalisatie of MRI-geleide biopsie.

Literatuur • Agency for Healthcare Research and Quality Effectiveness of non-invasive diagnostic tests for

breast abnormalities. AHRQ Publication No.06-EHC005-EF, 2006. (www.ahrq.gov ) • American College of Radiology. Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). 4th

ed.Reston: American College of Radiology;2003 (www.acr.org) • Belli P, Costantini M, Romani M, Marano P, Pastore G. Magnetic Resonance imaging in breast

cancer recurrence. Breast Cancer Res Treat 2002; 73: 223-35. • Bluemke DA, Gatsonis CA, Chen MH, DeAngelis GA, DeBruhl N, Harms S, et al. Magnetic

resonance imaging of the breast prior to biopsy. JAMA 2004; 292: 2735-42. • Deurloo EE, Peterse JL, Rutgers EJ, Besnard AP, Muller SH, Gilhuijs KG. Additional breast

lesions in patients eligible for breast-conserving therapy by MRI: impact on preoperative


- 61 -

management and potential benefit of computerised analysis. Eur J Cancer 2005; 41: 1393-401. • Drew PJ, Kerin MJ, Turnbull LW, Imrie M, Carleton PJ, Fox JN, et al. Routine screening for local

recurrence following breast censerving therapy for cancer with dynamic contrast-enhanced MRI of the breast. Annals Surg Oncol 1998; 5: 265-70.

• Gibbs P, Liney GP, Lowry M, Kneeshaw PJ, Turnbull LW. Differentiation of benign and malignant sub-1 cm breast lesions using dynamic contrast enhanced MRI. Breast 2004; 13: 115-21.

• Hrung JM, Sonnad SS, Schwartz JS, Langlotz CP. Accuracy of MR imaging in the work-up of suspicious breast lesions: a diagnostic meta-analysis. Acad Radiol 1999; 6: 387-97.

• Kuhl CK. MRI of the breast. Review article. Eur Radiol 2000; 10: 46-58. • LaTrenta LR, Menell JH, Morris EA, Abramson AF, Dershaw DD, Liberman L. Breast lesions

detected with MRImaging: utility and histopathologic importance of identification with US. Radiology 2003; 227: 856-61.

• Liberman L, Morris EA, Lee MJ, Kaplan JB, LaTrenta LR, Menell JH, et al. Breast lesions detected on MR imaging: features and positive predictive value. Am J Roentgenol 2002; 179: 171-8.

• Morrow M, Schnidt RA, Bucci C. Breast Conservation for mammographically occult carcinoma. Ann Surg 1998; 227: 502-6.

• Muller-Schimpfle M, Ohmenhauser K, Stoll P, Dietz K, Claussen CD. Menstrual cycle and age: influence on parenchymal contrast medium enhancement in MR Imaging of the breast. Radiology 1997; 203: 145-9.

• Nunes LW, Schnall MD, Orel SG. Update of breast MR imaging architectural interpretation model. Radiology 2001; 219: 484-94.

• Obdeijn IM, Brouwers-Kuyper EM, Tilanus-Linthorst MM, Wiggers T, Oudkerk M. MR imaging-guided sonography followed by fine-needle aspiration cytology in occult carcinoma of the breast. Am J Roentgenol 2000; 174: 1079-84.

• Olson JA Jr, Morris EA, Van Zee KJ, Linehan DC, Borgen PI. MRI facilitates breast conservation for occult breast cancer. Ann Surg Oncol 2000; 7: 411-5.

• Rieber A, Merkle E, Zeitler H, Gorich J, Kreienberg R, Brambs HJ, et al. Value of MR Mammography in the detection and exclusion of recurrent breast carcinoma. J Comput Assist Tomogr 1997; 21: 780-4.

• Teifke A, Lehr HA, Vomweg TW, Hlawatsch A, Thelen M. Outcome analysis and rational management of enhancing lesions incidentally detected on contrast-enhanced MRI of the breast. Am J Roentgenol 2003; 181: 655-62.

2.3 Pathologie Als bij asymptomatische of symptomatische patiënten sprake is van een BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne), BI-RADS 4 (waarschijnlijk maligne) laesie of BI-RADS 5 (maligne) laesie, wordt bij een aanzienlijk deel van de BI-RADS 3 en in principe bij alle BI-RADS 4 en 5 laesies een punctie verricht. Het aantal diagnostische excisiebiopsieën is daardoor sterk afgenomen. Het voordeel is de geringe invasiviteit, het nadeel is dat de laesie niet in zijn geheel pathologisch wordt onderzocht. Het is dus van groot belang, dat de punctie representatief is.

2.3.1 Cytologie en histologie

In welke situaties is histologie noodzakelijk en wanneer kan met cytologie volstaan worden?

Wat is de plaats van de vacuum-assisted biopsy apparatuur in de pre-operatieve diagnostiek? Voor de cytologie werd o.a. gebruik gemaakt van een review van Boerner (1999), de studie van Westenend (2001) en een review van de diverse beeldgeleide punctietechnieken van Helbich (2004). Voor de histologie is gebruik gemaakt van een multicenterstudie in 21 instituten van de Radiologic Diagnostic Oncology Group [Fajardo, 2004], de op Medline searches gebaseerde review van Hoorntje (2003) en een recentere (Medline) meta-analyse (35 studies) van Fahrbach (2006). Daarnaast zijn de COBRA-studie en meerdere deelstudies gebruikt. Het betreft steeds vergelijkende studies, er zijn geen gerandomiseerde studies. Als referentie diende, indien beschikbaar, de diagnose van de excisie en indien niet beschikbaar een klinische/radiologische follow-up van tenminste 1 jaar. Onderstaande tekst past binnen de richtlijnen van de EUSOBI (European Society of Breast Imaging) [Wallis, 2007].

Cytologische dunne naald diagnostiek Cytologische dunne naald diagnostiek wordt toegepast bij palpabele en niet-palpabele laesies, onder palpatie of onder echogeleide. Meestal worden 1-2 puncties verricht, waarbij met een 18-23G naald


- 62 -

meerdere passages door de laesie worden gemaakt. De meeste studies betreffen zowel palpabele als niet-palpabele tumoren, waarbij de procedure onder echogeleide of onder palpatie plaatsvindt. Voor diagnostiek van microcalcificaties wordt cytologie ongeschikt geacht. De sensitiviteit varieert van 65–98% en de specificiteit varieert van 34–100%. De resultaten worden negatief beïnvloed als de vrouw jonger is dan 40 jaar, de tumor kleiner is dan 10 mm, als de procedure wordt uitgevoerd door een onervaren medewerker of als de beoordeling geschied door een onervaren patholoog [Boerner, 1999; Kerlikowske, 2003; Liao, 2004; Cobb, 2004]. De aanwezigheid van een cyto-patholoog ten tijde van de procedure verhoogt de accuratesse [Helbich, 2004]. In een studie van Ljung (2001) was bij getrainde artsen het percentage inconclusieve puncties 2,4%; er waren geen fout-negatieven. Bij ongetrainde artsen liep het percentage inconclusieve puncties op tot 50,4% en het percentage fout-negatieve uitslagen tot 8,3%. De resultaten blijken niet afhankelijk van de discipline, maar van de expertise met betrekking tot de procedure. Als cytologie wordt vergeleken met histologie zijn de resultaten vergelijkbaar qua sensitiviteit, maar histologie heeft een hogere specificiteit en heeft minder vaak een onzekere diagnose [Westenend, 2001]. Het voordeel van de cytologie is de snelheid van beoordeling en de lage kosten, alsmede de weinig invasieve procedure. In ervaren handen kan ook de ER/PgR-gevoeligheid ermee worden bepaald. De nadelen zijn, dat cytologie niet geschikt is om alle vraagstellingen te beantwoorden of dat daarvoor niet de vereiste expertise aanwezig is. Tevens moet de punctie door het aanzienlijke percentage insufficiënte resultaten vaak worden herhaald. Na cytologie moet alsnog histologie worden verkregen: • als de cytologische uitslag herhaald negatief of onzeker is; • als de cytologische uitslag ‘benigne proliferatieve laesie’ of ‘atypie’ vermeldt; • als neoadjuvante chemotherapie geïndiceerd is; • als zekerheid over het onderscheid DCIS versus IDC moet worden verkregen; • ten behoeve van (Her2) receptorbepaling.

Histologie met echogeleide dikke-naaldbiopsie De dikke-naaldbiopsie kan worden uitgevoerd met 14-18G naalden, onder palpatie en onder echogeleide. Wereldwijde standaard is de echogeleide 14G biopsie, waarbij gemiddeld 5 biopten worden genomen. In de multicenterstudie van Fajardo (2004) zijn alleen echogeleide procedures van niet-palpabele afwijkingen geëvalueerd. De resultaten onder palpatie blijven meestal achter bij die van de echogeleide procedures [Agarwal, 2003; Lorenzen, 2002; Shah, 2003]. Bij de echogeleide puncties vervalt het onderscheid tussen de palpabele en de niet-palpabele laesies, daarom speelt dit aspect in de meeste studies geen rol. Net als bij de cytologie speelt een rol: de grootte van de laesie, de expertise van degene die de punctie uitvoert en de patholoog die het materiaal beoordeelt. Sample errors kunnen optreden als de laesie niet goed geïmmobiliseerd kan worden, als de naald niet goed gepositioneerd kan worden of dat deze de (kleine) laesie vooruitduwt. Fishman (2003) nam bij 73 solide tumoren 4 echogeleide 14G biopten per tumor: 1 biopt was in 70% diagnostisch, 2 biopten in 92%, 3 biopten in 96% en 4 biopten in 100%. In een review van 8 studies [Youk, 2007] moest gemiddeld nog bij 10% een herhaling van de procedure plaatsvinden, omdat de punctieresultaten niet conclusief of discordant waren. In deze subgroep was het percentage maligniteiten nog aanzienlijk: 17%. Het uiteindelijke percentage fout-negatieve resultaten was laag. In de follow-up bedroeg het percentage fout-negatieven gemiddeld 4% (0-8%). Steeds wordt geconcludeerd, dat de resultaten vergelijkbaar zijn met de resultaten van een diagnostische excisiebiopsie [Helbich, 2004; Fajardo, 2004; Youk, 2007].

Histologie met röntgengeleide, stereotactische dikke-naaldbiopsie Een niet-palpabele laesie, die alleen mammografisch in beeld komt, kan met behulp van de röntgengeleide, stereotactische procedure worden gepuncteerd. Dit kan met behulp van een speciale tafel, waarbij de patiënt de procedure in buikligging ondergaat of met een hulpstuk, dat aan de mammografie-apparatuur wordt bevestigd, waardoor de procedure zittend of in zijligging kan worden uitgevoerd. De resultaten van deze procedures zijn vergelijkbaar. Deze procedure is tijdrovender en invasiever en wordt met name gebruikt bij microcalcificaties. De beste resultaten worden verkregen na tenminste 5 biopsieën, de overeenstemming met de definitieve PA-diagnose varieert van 87-96% [Verkooijen, 2000; Helbich, 2004; Fajardo, 2004]. In de COBRA-studie was de uitslag bij 1,5% van 858 stereotactische 14G naaldbiopten niet-conclusief, het percentage fout-negatieven bedroeg 3%. De kans op een fout-negatief resultaat stond in relatie tot het aantal biopten en was het grootst bij een ziekenhuis, dat slechts 2-3 biopten per keer nam [Verkooijen 2002; Pijnappel, 2004]. In de studie van Lee (1999), waarbij standaard 6 biopten werden genomen, was het percentage fout-negatieven 0,6%. Ook hier kan worden geconcludeerd, dat de resulaten


- 63 -

vergelijkbaar zijn met de resultaten van een diagnostische excisiebiopsie [Verkooijen, 2002; Helbich, 2004; Fajardo, 2004].

Histologie met vacuum-assisted biopsie-apparatuur Met de vacuum-assisted biopsie-apparatuur kunnen in hoog tempo meerdere biopten worden verkregen, met naalden van 10-11G. De biopten zijn dankzij een vacuümsysteem groter in omvang en worden semi-automatisch verkregen. Hierdoor kan het aantal biopten snel oplopen tot 6 stuks of een meervoud hiervan. Deze apparatuur is bij uitstek geschikt voor het verkrijgen van histologisch materiaal onder stereotaxie. Deze procedure is invasiever dan de ‘gewone’ stereotactische dikke naald biopsie en kent een hoger complicatiepercentage, met name hematoomvorming. Ook hier betreft het voornamelijk microcalcificaties, daarnaast radial scars en suspecte architectuurverstoringen. Bij de door Hoorntje (2003) en door Fahrbach (2006) geïncludeerde studies werd vooral gekeken naar vermindering van het aantal in een naaldbiopt gemiste laesies en een mogelijke verbetering van de underestimate rate, d.w.z. of er minder vaak een diagnose atyoische ductale hyperplasie (ADH) op het naaldbiopt werd afgegeven terwijl in de excisie een DCIS werd gevonden, of op het naaldbiopt een diagnose DCIS terwijl in de excisie een invasief carcinoom werd aangetroffen. Als referentie diende, indien beschikbaar, de diagnose van de excisie en indien niet beschikbaar een klinische/radiologische follow-up van tenminste 1 jaar. Bij Fahrbach waren de meeste afwijkingen niet palpabel (97%) en bestonden uit microcalcificaties (64%), veelal beoordeeld als BI-RADS 4 of 5 (90%). De meeste patiënten werden met buikliggingapparatuur gebiopteerd. Bij vergelijking tussen de vacuum-assisted biopsie en de conventionele naaldbiopsie vielen de volgende verschillen op: Het aantal biopten was gemiddeld 13,3 (range 10-17) in de studies met vacuum-assisted biopsie-apparatuur en 6,6 (range 5-10) bij de conventionele naaldbiopsie. De overeenkomst van de vacuum-assisted biopsy met de in de studie gebruikte referentie was 97,3%, voor de conventionele naaldbiopsie 93,5%. Dit werd ook vastgesteld door Hoorntje (2003). Het aantal mislukte procedures was bij de vacuum-assisted biopsie-apparatuur lager (1,5% vs 5,7%) en ook het aantal niet-diagnostische biopten was lager (0% vs 2,1%). Toch kan ook op deze wijze een fout-negatief resultaat niet geheel worden uitgebannen: in een door Fahrbach geciteerde Duitse multicenter studie, waarbij 20 biopten werden genomen per vacuum-assisted biopsy procedure bij 2874 laesies, werd toch nog eenmaal een fout-negatief resultaat verkregen [Kettritz 2004] . De vacuum-assisted biopsie-apparatuur kan ook worden ingezet voor MRI-geleide biopsieën. Het verkrijgen van grotere weefselbiopten is hier belangrijk, omdat bij de conventionele naaldbiopten door weefselverschuiving vaak sample error optreedt, waardoor een diagnostische excisiebiopsie na MRI-geleide draadlokalisatie niet kan worden voorkomen [Perlet, 2006]. De techniek van MRI-geleide puncties is nog onvoldoende wijd verbreid voor evidence-based evaluatie.

Conclusies

Niveau 2 De accuratesse van de cytologie is te vergelijken met die van de histologie, mits uitgevoerd en beoordeeld door ervaren medewerkers. B Westenend 2001, Ljung 2001, Liao 2004

Niveau 2

Het percentage fout-negatieve resultaten van histologische echogeleide naaldbiopten bedraagt bij 5 biopten gemiddeld 4%. De betrouwbaarheid is vergelijkbaar met een diagnostische excisiebiopsie. A2 Fajardo 2004 C Helbich 2004, Youk 2007

Niveau 1

Het percentage fout-negatieve resultaten van histologische stereotactische naaldbiopten bedraagt bij 5 biopten eveneens gemiddeld 4%. Ook hier is de betrouwbaarheid vergelijkbaar met een diagnostische excisiebiopsie. A2 Verkooijen 2002, Fajardo 2004 C Helbich 2004

Niveau 1 In de populatie patiënten met middels screening gevonden (niet-palpabele) afwijkingen die in aanmerking komen voor stereotactische punctie leidt het gebruik van vacuum-assisted biopsie-apparatuur tot een lagere underestimate rate en minder gemiste afwijkingen.


- 64 -

A1 Fahrbach 2006

Overige overwegingen Over het algemeen zal een radioloog tijdens de beeldvorming besluiten welke techniek hij gaat gebruiken. Dit zal afhankelijk zijn van de aard en de morfologie van de afwijking. Als de resultaten van klinisch borstonderzoek, beeldvorming en punctie met elkaar overeenkomen, is de accuratesse van de triple-diagnostiek groter dan 99%. Het is daarbij minder belangrijk op welke wijze het PA-materiaal is verkregen en of de laesie palpabel is [Wallis, 2007]. In dat opzicht is het begrip ‘triple diagnostiek’, dat stond voor palpabele afwijking, beeldvorming en cytologie, allengs verbreed: Chirurg, radioloog en patholoog formuleren op basis van hun bevindingen onafhankelijk een oordeel, waarbij verder beleid in consensus wordt vastgesteld. Hoe meer biopten en hoe groter de biopten, hoe meer zekerheid omtrent de definitieve diagnose. Bij echogeleide naaldbiopten kan voor het beoordelen van de kwaliteit gebruik worden gemaakt van het fenomeen, dat een goed biopt zinkt in formaline. Bij microcalcificaties moeten in de biopten tenmiste vijf microcalcificaties worden teruggevonden, bij voorkeur over drie biopten verdeeld [Fishman, 2003; Margolin, 2004; Wallis, 2007]. Bij het biopteren van microcalcificaties dient de procedure altijd te worden afgerond met specimenradiografie, ter beoordeling van de representativiteit. Bij grotere biopten moet rekening worden gehouden met meer complicaties, met name hematoomvorming en met gebruik van antistolling. De naald van de vacuum-assisted biopsie-apparatuur is kostbaar en dient gereserveerd te worden voor die indicaties, waarbij de kans op sample error relatief groot is, zoals microcalcificaties, radial scars en andere suspecte architectuurverstoringen. Na biopteren van niet-palpabele kleine afwijkingen en calcificaties kan de afwijking verdwenen zijn op een mammogram, wat een probleem is indien er een lumpectomie moet volgen. In 4 studies met vacuum-assisted biopsie-apparatuur werd het achterlaten van een marker voor latere lokalisatie gemeld [Fahrbach, 2006]. Dit is ook mogelijk bij de echogeleide naaldbiopsieën en de stereotactische naaldbiopsieën en wordt in toenemende mate toegepast [Wallis, 2007]. De angst voor entmetastasen door dikke naald biopsieën is gezien de studie van Diaz (1999) ongegrond: er werden wel verplaatste tumorcellen waargenomen, gemiddeld bij 32% van 352 biopsieën, maar de incidentie was omgekeerd evenredig met de tijd tussen de biopsie en de excisie. Hieruit kan worden opgemaakt, dat de tumorcellen wel kunnen worden verplaatst, maar dat zij niet overleven .

Aanbevelingen Doordat cytologie en histologie elkaar overlappen en deels aanvullen is hun rol in de huidige pre-operatieve diagnostiek minder scherp gedefinieerd dan voorheen. Belangrijker dan de keuze tussen cytologie of histologie is het overleg tussen chirurg, radioloog en patholoog. Zij formuleren onafhankelijk een oordeel, waarbij verder beleid in consensus wordt vastgesteld in het pre-operatief multidisciplinair overleg. Wanneer kan primair gekozen worden voor cytologie? Cytologie is geschikt voor de diagnostiek van evidente solide laesies (‘massa’s’), ongeacht of deze palpabel of niet-palpabel zijn, bijvoorbeeld als eendagsservice in het kader van een mammapoli. Na cytologie moet alsnog histologie worden verkregen: • als de cytologische uitslag herhaald niet-diagnostisch of onzeker is; • als de cytologische uitslag ‘benigne proliferatieve laesie’ of ‘atypie’ vermeldt; • als neoadjuvante chemotherapie geïndiceerd is; • als zekerheid over het onderscheid DCIS versus IDC moet worden verkregen; • ten behoeve van (Her2) receptorbepaling. Wanneer kan primair gekozen worden voor histologie? Histologie is geschikt voor diagnostiek van slecht afgrensbare solide laesies, architectuurverstoringen, radial scars en microcalcificaties en als aanvullende diagnostiek, zoals hierboven vermeld. Bij histologische punctieprocedures moeten meerdere biopten worden genomen, om sample error te voorkomen: • bij echogeleide puncties van solide laesies kan gebruik worden gemaakt van het fenomeen, dat

een goed biopt zinkt in formaline • bij stereotactische puncties van microcalcificaties moeten tenminste 5 microcalcificaties worden

teruggevonden, bij voorkeur over 3 biopten verdeeld. • bij twijfel over representativiteit wordt een minimumaantal van 5 biopten geadviseerd.


- 65 -

In deze populatie is zowel de stereotactische naaldbiopsie als de stereotactische vacuum-assisted biopsy een goed alternatief voor de diagnostische excisiebiopsie. Histologie d.m.v. vacuum-assisted biopsie procedure heeft een grotere betrouwbaarheid m.b.t. de definitieve diagnose dan dikke-naaldbiopsie. Bij het verrichten van een stereotactische punctie ten behoeve van microcalcificaties is specimenradiologie een standaardonderdeel van de procedure. Het plaatsen van een marker wordt sterk aanbevolen.

Literatuur • Agarwal T, Patel B, Rajan P, Cunningham DA, Darzi A, Hadjiminas DJ. Core biopsy versus

FNAC for palpable breast cancers. Is image guidance necessary? Eur J Cancer 2003; 39: 52-6. • Boerner S, Fornage BD, Singletary E, Sneige N. Ultrasound-guided fine-needle aspiration

(FNA) of nonpalpable breast lesions. Cancer (Cancer cytopathol) 1999; 87: 19-24. • Cobb CJ, Raza AS. Obituary: ‘Alas poor FNA of breast-we knew thee well!’ Diagn Cytopathol

2004; 32: 1-4. • Diaz LK, Wiley EL, Venta LA. Are malignant cells displaced by large-needle core biopsy of the

breast? Am J Roentgenol 1999; 173: 1303-13. • Fahrbach K, Sledge I, Cella C, Linz H, Ross SD. A comparison of the accuracy of two minimally

invasive breast biopsy methods: a systematic literature review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet 2006; 274: 63-73.

• Fajardo LL, Pisano ED, Caudry DJ, Gatsonis CA, Berg WA, Connolly J, et al; Radiologist Investigators of the Radiologic Diagnostic Oncology Group V. Stereotactic and sonographic large-core biopsy of nonpalpable breast lesions: results of the Radiologic Diagnostic Oncology Group V study. Acad Radiol 2004; 11: 293-308.

• Fishman JE, Milikowski C, Ramsinghani R, Velasquez MV, Aviram G. US-guided core-needle biopsy of the breast: how many specimens are necessary? Radiology 2003; 226: 779-82.

• Helbich TH, Matzek W, Fuchsjager MH. Stereotactic and ultrasound-guided breast biopsy. Eur Radiol 2004; 14: 383-93.

• Hoorntje LE, Peeters PHM, Mali WPThM, Borel Rinkes IHM. Vacuum-assisted breast biopsy: a critical review. Eur J Cancer 2003; 39: 1676-83.

• Kettritz U, Rotter K, Schreer I, Murauer M, Schulz-Wendtland R, Peter D, et al. Stereotactic vacuum-assisted breast biopsy in 2874 patients. A multicenter study. Cancer 2004; 100: 245-51.

• Kerlikowske K, Smith-Bindman R, Ljung BM, Grady D. Evaluation of abnormal mammography results and palpable breast abnormalities. Ann Intern Med 2003; 139: 274-84.

• Lee CH, Philpotts LE, Horvath LJ, Tocino I. Follow-up of breast lesions diagnosed as benign with stereotactic core-needle biopsy: frequency of mammographic change and false negative rate. Radiology 1999; 212: 189-94.

• Liao J, Davey DD, Warren G, Davis J, Moore AR, Samayoa LM. Ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy remains a valid approach in the evaluation of nonpalpable breast lesions. Diagn Cytopathol 2004; 30: 325-31.

• Ljung B-M, Drejet A, Chiampi N, Jeffrey J, Goodson III W, Chew K, et al. Diagnostic accuracy of fine needle aspiration biopsy is determined by physician training in sampling technique. Cancer (Cancer Cytopathol) 2001; 93: 263-8.

• Lorenzen J, Welger J, Lisboa BW, Riethof L, Grzyska B, Adam G. Percutaneous core needle biopsy of palpable breast tumors. Do we need US guidance? Rofo 2002; 174: 1142-6.

• Margolin FR, Kaufman L, Jacobs RP, Denny SR, Schrumpf JD. Stereotactic core breast biopsy of malignant microcalcifications: diagnostic yield of cores with and cores without calcifications on specimen radiographs. Radiology 2004; 233: 251-4.

• Perlet C, Heywang-Kobrunner SH, Heinig A, Sittek H, Casselman J, Anderson I, et al. Magnetic Resonance-Guided, Vacuum-assisted breast biopsy. Cancer 2006; 106: 982-90.

• Pijnappel RM, van den Donk M, Holland R , Mali WPThM, Peterse JL, Hendriks JHCL, et al. Diagnostic accuracy for different strategies of image-guided breast intervention in cases of nonpalpable breast lesions. Br J Cancer 2004; 90: 595-600.

• Shah VI, Raju U, Chitale D, Deshpande V, Gregory N, Strand V. False-negative core needle biopsies of the breast. Cancer 2003; 97: 1824-31.

• Verkooijen HM; Core Biopsy After Radiological Localisation (COBRA) Study Group. Diagnostic


- 66 -

accuracy of stereotactic large-core needle biopsy for nonpalpable breast disease: results of a multicenter prospective study with 95% surgical confirmation. Int J Cancer 2002; 99: 853-9.

• Wallis M, Tardivon A, Helbich T, Schreer I. Guidelines from the European Society of Breast Imaging for diagnostic interventional breast procedures. Eur Radiol 2007; 17: 581-8.

• Westenend PJ, Sever AR, Beekman-De Volder HJ, Liem SJ. A comparison of aspiration cytology and core needle biopsy in the evaluation of breast lesions. Cancer 2001; 93: 146-50.

• Youk JH, Kim EK, Kim MJ, Lee JY, Oh KK. Missed breast cancers at US-guided core needle biopsy: how to reduce them. Radiographics 2007; 27: 79-94.

2.3.2 Verslaglegging pathologie Zowel voor de beoordeling van cytologie als voor histologische naaldbiopten dient het verslag van de patholoog het volgende te bevatten (zie ook hoofdstuk 4: pathologie na chirurgie): • kwaliteit en beoordeelbaarheid; • inhoudelijke beschrijving; • beoordeling correlatie met de bevindingen bij beeldvorming (met name de aan- of afwezigheid

van microcalcificaties); • conclusie, waarbij aangeraden wordt de volgende categorieën te gebruiken:

o geen diagnose, onvoldoende materiaal; herhaling van onderzoek geïndiceerd; o normale mamma, geen afwijkingen; overleg met radioloog over representativiteit; herhalen

onderzoek bij twijfel; o goedaardige laesie, nl …….. (specificeren); indien beeldvorming wordt verklaard door

bevindingen kan voor afwachtend beleid worden gekozen; o verdacht voor maligniteit; in cytologie indicatie voor dikke naald of excisie; in dikke naald

herhalen of excisie; o maligne, nl ….. (specificeer: invasief, in situ, primair, metastase, etc); vaststellen beleid in

multidisciplinair overleg. Desgevraagd aanvullend onderzoek (hormoonreceptoren, Her2 (alleen biopten)). De term ‘niet-representatief’ kan alleen worden gebruikt in de conclusie na overleg met de radioloog. De Europese richtlijnen staan eindcategorieën voor: C1 tot en met C5 voor cytologie en B1 tot en met B5 voor histologie. Het nadeel van deze categorieën is de categorie C3 voor cytologie (atypisch benigne) en B3 (onzeker benigne). Deze categorieën moeten zo min mogelijk worden toegepast, omdat op basis van deze categorieën geen duidelijk verder beleid is vast te stellen.

Literatuur • Wells CA. Quality assurance guidelines for pathology. Cytological en histological non-operative

procedures.In: European guidelines fot quality assurance in breast screening and diagnosis. 4th Edition 2006, 221-256

2.3.3 Wat is het beleid t.a.v. begeleiding en follow-up bij vrouwen bij wie een benigne afwijking is vastgesteld? Een benigne punctieuitslag moet steeds worden beoordeeld in het licht van de kliniek en de beeldvorming. Dit is het moeilijkste bij BI-RADS 4 (waarschijnlijk maligne) laesies, waarbij een benigne punctie-uitslag wordt verkregen. Daarnaast zijn er pathologische bevindingen, die benigne zijn, maar geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op maligniteit (zie ook 1.3.1) of met een verhoogde underestimate rate (zie ook 2.3.1). Bij biopt-diagnose ADH worden percentages bijkomende maligniteit beschreven van meer dan 20% [Arpino, 2004; Kunju, 2007]. Bij de biopt-diagnose lobulaire neoplasie (atypische lobulaire hyperplasie, flat epithelial atypia en LCIS) wordt in 20-40% alsnog ADH of maligniteit in het excisiebiopt aangetroffen [Arpino, 2004; Fajardo, 2004; Mahoney, 2006]. Bij de biopt-diagnose radial scar (complex scleroserende laesie) of papilloom wordt tussen 10-20% alsnog ADH of maligniteit in het excisiebiopt aangetroffen [Cawson, 2003; Liberman, 2005; Lopez-Medina, 2006]. Er is een hogere frequentie bijkomende ADH en maligniteit in multipele papillomatosis dan bij een solitair papilloom [Liberman, 2005, Sydnor 2007]. Als eenduidig benigne punctieuitslagen gelden: een fibroadenoom of benigne hyperplasie, scleroserende lobulaire hyperplasie, fibro-cysteuze veranderingen, apocriene metaplasie, adenosis, solitair papilloom, normaal of fibreus mammaweefsel, lymfklier of cyste. Een aparte groep vormen de laesies met verdenking phyllodestumor, hierbij wordt ruime excisie geadviseerd ter voorkoming van recidief. De meeste studies naar fout-negatieve resultaten zijn gebaseerd op follow-up met behulp van beeldvorming na 6, 12 en 24 maanden, waarbij de meeste fout-negatieve resultaten zijn ontdekt na 6 maanden. De gemiddelde fout-negatieve score bedraagt


- 67 -

4%, dit percentage verbetert bij toenemende expertise, meerdere en dikkere biopsieën (zie ook 2.3.1).

Conclusies

Niveau 2 Bij biopt-diagnose atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie, flat epithelial atypia, lobulair carcinoma in situ is de kans op bijkomende maligniteit 20-40%. B Arpino 2004, Kunju 2007, Cawson 2003, Liberman 2005, Lopez-Medina 2006

Niveau 2 Bij biopt-diagnose atypische papillomatose of radial scar (complex scleroserende laesie) is de kans op bijkomende ADH of maligniteit 10-20%. B Cawson 2003, Liberman 2005, Lopez-Medina 2006, Sydnor 2007

Overige overwegingen De studieresultaten naar fout-negatieve bevindingen zijn noodzakelijkerwijs gebaseerd op follow-up. Tevens werden in de meeste studies gemiddeld 5-6 dikke naaldbiopten genomen of 20 11G biopten met vacuum-assisted biopsie-apparatuur. Er is een verband tussen het percentage fout-negatieve bevindingen en het aantal verkregen biopten. Op het multidisciplinair overleg (MDO) moet derhalve steeds worden besproken of er sprake kan zijn van sample error of dat de biopsie-opbrengst zodanig representatief lijkt dat mammografische follow-up voldoende is [Liberman, 2006; Wallis, 2007]. Bij twijfel is herhaling van de procedure of een diagnostische excisiebiopsie geïndiceerd. De compliance van de patient ten aanzien van mammografische follow-up is namelijk nooit volledig. Bij Lee (1999) bedroeg deze 84% en bij Kunju 77%. Als gesproken kan worden van concordante benigne bevindingen is het risico op een gemist carcinoom niet groter dan dat na diagnostische excisiebiopsie en niet groter dan in de algemene populatie.

Aanbevelingen De volgende pathologische biopt-diagnosen kunnen als eenduidig benigne worden beschouwd: • Fibroadenoom • benigne hyperplasie • scleroserende lobulaire hyperplasie • fibro-cysteuze mastopathie • apocriene metaplasie • adenosis • solitair papilloom • normaal of fibreus mammaweefsel, lymfklier of cyste. Bij het vaststellen van de diagnose ‘benigne’ moeten naast de pathologie-uitslag ook het aantal biopten en de mogelijke kans op sample error worden betrokken. De kans op een fout-negatieve bevinding kan nooit worden uitgesloten, maar het risico is te vergelijken met dat van de algemene populatie, daarom is follow-up van de eenduidig benigne laesie buiten het BOB niet noodzakelijk. De volgende pathologische biopt-diagnosen kunnen niet als eenduidig benigne worden beschouwd: • atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie • flat epithelial atypia • lobulair carcinoma in situ • radial scar (complex scleroserende laesie) • papillomatose • phyllodestumor. Er is sprake van een verhoogd risico op bijkomende maligniteit en/of op sample error. Daarom dient aansluitend aan de punctie diagnostische excisiebiopsie te worden verricht bij ADH, lobulaire neoplasie en phyllodestumor. Bij radial scar (complex scleroserende laesie) en papillomatose kan afhankelijk van de mate van representativiteit van de biopten gekozen worden tussen diagnostische excisiebiopsie of jaarlijkse mammografische controle.


- 68 -

Bij de besluitvorming ten aanzien van beleid dient de correlatie tussen de pathologie en de beeldvorming te worden betrokken.

Literatuur • Arpino G, Allred DG, Mohsin SK, Weiss HL, Conrow D, Elledge RM. Lobular neoplasia on core-

needle biopsy – Clinical significance. Cancer 2004; 101: 242-50. • Cawson JN, Malara F, Kavanagh A, Hill P, Balasubramanium G, Henderson M. Fourteen gauge

needle core biopsy of mammographically evident radial scars. Cancer 2003; 97: 345-51. • Fajardo LL, Pisano ED, Caudry DJ, Gatsonis CA, Berg WA, et al. Stereotactic and sonographic

large-core-biopsy of nonpalpable breast lesions: results of the Radiologic Diagnostic Oncology Group V Study. Acad Radiol 2004; 11: 292-308.

• Kunju LP, Kleer CG. Significance of flat epithelial atypia on mammotome core needle biopsy: should it be excised? Human Pathol 2007; 38: 35-41.

• Lee CH, Philpotts LE, Horvath LJ, Tocino I. Follow-up of breast lesions diagnosed as benign with stereotactic core-needle biopsy: frequency of mammographic change and false negative rate. Radiology 1999; 212: 189-94.

• Liberman L, Tornos C, Huzjan R, Bartella L, Morris EA, Dershaw DD. Is surgical excision warranted after benign, concordant diagnosis of papilloma at percutaneous breast biopsy? Am J Roentgenol 2006; 186: 1328-34.

• López-Medina A, Cintora E, Múgica B, Operé E, Vela AC, Ibanez T. Radial scars diagnosed at stereotactic core-needle biopsy: surgical biopsy findings. Eur Radiol 2006; 16: 1803-10.

• Mahoney MC, Robinson-Smith TM, Shaughnessy EA. Lobular neoplasia at 11-Gauge Vacuum-assisted Stereotactic biopsy: Correlation with surgical excisional biopsy and mammographic follow-up. Am J Roentgenol 2006; 187: 949-54.

• Sydnor MK, Wilson JD, Hijaz TA, Davis Massey H, Shaw de Paredes ES. Underestimation of the presence of breast carcinoma in papillary lesions initially diagnosed at core-needle biopsy. Radiology 2007; 242: 58-62.

• Wallis M, Tardivon A, Helbich T, Schreer I. Guidelines from the European Society of Breast Imaging for diagnostic interventional breast procedures. Eur Radiol 2007; 17: 581-8.

2.4 Preoperatieve stadiëring 2.4.1 Bij welke patiënten is preoperatief een echografie van de oksel geïndiceerd naast de schildwachtklierprocedure (SWK)? In totaal werden 71 artikelen gescreend op titel en abstract waarbij werd geselecteerd voor artikelen waarin echografisch onderzoek van okselklieren werd gecombineerd met echogeleide cytologie van een (suspecte) lymfklier. Er werden 17 artikelen opgevraagd en nader bestudeerd en er werd nog een enkel artikel gevonden via een referentielijst. Alleen artikelen waarin echografisch onderzoek van okselklieren gecombineerd met echogeleide cytologie het hoofdonderwerp was, werden uiteindelijk geselecteerd. In de meeste gepubliceerde studies wordt echografie van de oksel pre-operatief toegepast bij patiënten met een klinisch negatieve okselstatus. Bonnema (1997) verrichtte bij alle patiënten een okselklierdissectie, de overige publicaties verrichtten in eerste instantie alleen een okselklierdissectie bij patiënten met een cytologisch positieve lymfklier, de overige patiënten kwamen in aanmerking voor een SWK en zonodig in tweede instantie voor een okselklierdissectie. Voor deze studie geldt dan ook dat de patiënt in principe in aanmerking kwam voor een SWK. In al deze studies was de pathologie van verwijderde lymfklieren de gouden standaard. De meeste studies gebruiken echografische criteria om gedetecteerde lymfklieren als verdacht te bestempelen en te selecteren voor cytologie. In een studie waarin geen onderscheid tussen verdachte en niet-verdachte klieren werd gemaakt werden de meeste niet beoordeelbare puncties gerapporteerd [Kuenen-Bouwmeester, 2003]. In andere studies is dit aantal beduidend lager hoewel de indruk bestaat dat er sprake is van exclusie van niet-beoordeelbare puncties. In een studie was de beste echografische voorspeller van een lymfkliermetastase de maximale cortexdikte waarbij een optimaal afkappunt van >2,3 mm werd gevonden [Deurloo, 2003]. Het aantal fout-positieve puncties varieert van 0 tot 7,5%. De reductie in het aantal SWK’s varieert van 1 tot 26%, waarschijnlijk mede door verschillen in het aantal lymfklierpositieve patiënten in de verschillende studies.


- 69 -

Conclusies

Niveau 3 Bij echografisch onderzoek van de okselklieren moet een cortexdikte >2,3 mm als optimaal afkappunt worden beschouwd voor acceptabele opbrengst van de cytologie. B Deurloo 2003

Niveau 2

Cytologie van echografisch afwijkende okselklieren leidt tot reductie van het aantal SWK’s. B Bonnema 1997, de Kanter 1999, Bedrosian 2003, Sapino 2003, Deurloo 2003, van Rijk 2006

Overige overwegingen Echografie met cytologie van de okselklieren is een weinig belastende procedure. De procedure zou ook kunnen worden toegepast bij mamma-afwijkingen die radiologisch als BI-RADS 4 of 5 worden beoordeeld voordat een definitieve pathologiediagnose beschikbaar is. Cytologie van okselklieren lijkt niet te interfereren met de SWK hoewel systematisch onderzoek daarvan ontbreekt. Bij patiënten die in aanmerking komen voor neoadjuvante therapie (en met klinisch verdachte okselklieren) kan echogeleide cytologie worden overwogen ter documentatie van de okselklierstatus [Krishnamurty, 2002; Oruwari, 2002].

Aanbeveling Bij middels pathologisch onderzoek bewezen mammacarcinoom danwel bij sterk vermoeden daarop (BI-RADS 4 of 5) wordt echografisch onderzoek van de oksel met cytologie van suspecte klieren aangeraden. Bij bewezen metastase kan een eenstapsprocedure voor de chirurgische behandeling van mamma en oksel worden gevolgd. Bij patiënten die in aanmerking komen voor neoadjuvante chemotherapie kan echografisch onderzoek van de oksel met cytologie van suspecte klieren worden overwogen worden ter documentatie van regionale uitbreiding van het carcinoom.

Literatuur • Bedrosian I, Bedi D, Kuerer HM, Fornage BD, Harker L, Ross MI, et al. Impact of

clinicopathological factors on sensitivity of axillary ultrasonography in the detection of axillary nodal metastases in patients with breast cancer. Ann Surg Oncol 2003; 10: 1025-30.

• Bonnema J, van Geel AN, van Ooijen B, Mali SP, Tjiam SL, Henzen-Logmans SC, et al. Ultrasound-guided aspiration biopsy for detection of nonpalpable axillary node metastases in breast cancer patients: new diagnostic method. World J Surg 1997; 21: 270-4.

• de Kanter AY, van Eijck CH, van Geel AN, Kruijt RH, Henzen SC, Paul MA, et al. Multicentre study of ultrasonographically guided axillary node biopsy in patients with breast cancer. Br J Surg 1999; 86: 1459-62.

• Deurloo EE, Tanis PJ, Gilhuijs KG, Muller SH, Kroger R, Peterse JL, et al. Reduction in the number of sentinel lymph node procedures by preoperative ultrasonography of the axilla in breast cancer. Eur J Cancer 2003; 39: 1068-73.

• Krishnamurthy S, Sneige N, Bedi DG, Edieken BS, Fornage BD, Kuerer HM, et al. Role of ultrasound-guided fine-needle aspiration of indeterminate and suspicious axillary lymph nodes in the initial staging of breast carcinoma. Cancer 2002; 95: 982-8.

• Kuenen-Boumeester V, Menke-Pluymers M, de Kanter AY, Obdeijn IM, Urich D, Van Der Kwast TH. Ultrasound-guided fine needle aspiration cytology of axillary lymph nodes in breast cancer patients. A preoperative staging procedure. Eur J Cancer 2003; 39: 170-4.

• Oruwari JU, Chung MA, Koelliker S, Steinhoff MM, Cady B. Axillary staging using ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy in locally advanced breast cancer. Am J Surg 2002; 184: 307-9.

• Sapino A, Cassoni P, Zanon E, Fraire F, Croce S, Coluccia C, et al. Ultrasonographically-guided fine-needle aspiration of axillary lymph nodes: role in breast cancer management. Br J Cancer 2003; 88: 702-6.

• Van Rijk MC, Deurloo EE, Nieweg OE, Gilhuijs KG, Peterse JL, Rutgers EJ, et al. Ultrasonography and fine-needle aspiration cytology can spare breast cancer patients unnecessary sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol 2006; 13: 31-35.


- 70 -

2.4.2 MRI bij PA-bevestigd mammacarcinoom

Heeft het zin, na het stellen van de diagnose mammacarcinoom (middels PA), MRI te gebruiken om het verdere beleid te bepalen (door iets te zeggen over o.a. tumorgrootte, multifocaliteit, multicentraliteit)?

Moeten vrouwen met een pre-operatieve diagnose invasief lobulair carcinoom een MRI ondergaan ter bepaling van de uitgebreidheid en multifocaliteit van de tumor?

Beschrijving van de literatuur Van de 14 artikelen die full-text voor deze vraag werden beoordeeld, bleken uiteindelijk 11 artikelen geschikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. Raadpleging van referentielijsten en experts leverde twee extra studies en een overzichtsartikel op. Een evidencetabel van de artikelen is in bijlage 3 opgenomen. Tumorgrootte, multifocaliteit, multicentriciteit en bilateraliteit. De grootte van het mammacarcinoom is richtinggevend voor de primaire behandeling. De grootte kan worden bepaald door middel van klinisch borstonderzoek, mammografie, echografie en MRI. De accuratesse van de verschillende modaliteiten wordt beïnvloed door de grootte van de tumor en de lokalisatie in de borst. Ook speelt mee of de tumor scherp afgrensbaar is, een diffuus infiltratieve groeiwijze heeft of dat er sprake is van een intraductale component [Berg, 2004]. In een groep patiënten met 880 invasieve carcinomen was significant vaker sprake van multicentriciteit, als er sprake was van een onscherp begrensde tumor met sterk infiltrerende begrenzingen, met name als er ook LCIS aanwezig was [Lesser, 1982]. In 2005 verscheen de prospectieve trial van Wiener (2005), waarin onder andere werd gekeken of het beleid veranderde door het uitvoeren van een MRI. In 8 van de 44 patiënten (18%) met een pathologisch bevestigd mammacarcinoom veranderde het beleid van borstsparende therapie naar mastectomie door de op MRI bepaalde tumorgrootte. Zhang (2002) bekeek 54 patiënten met mammacarcinoom: 47 patiënten zouden op basis van mammografie en echografie mammasparende therapie ondergaan. Op basis van een preoperatieve MRI veranderde het beleid bij 7 patiënten, deze werden alsnog behandeld met mastectomie. In de prospectieve studie van Deurloo (2006), waarin alleen kandidaten voor mammasparende therapie werden geïncludeerd, vertoonden onscherp begrensde, irregulaire tumoren bij jongere patiënten in 50% een meer accurate meting met MRI in vergelijking met mammografie. Er was soms sprake van overschatting door MRI (4%). In de prospectieve trial van Sardanelli (2004) werd MRI bij 153 patiënten, die mastectomie ondergingen vergeleken met mammografie. MRI bleek sensitiever ten aanzien van multifocaliteit en multicentriciteit bij dens klierweefsel (sensitiviteit 81% respectievelijk 60%), maar niet bij weinig klierweefsel. Van Goethem (2000) onderzocht de waarde van pre-operatieve MRI bij dens klierweefsel. De sensitiviteit van MRI voor het aantonen van de tumor was 98% (mammografie 83%, echografie 70,8%). MRI onderschatte in 12,5% de grootte of uitbreiding van de tumor (mammografie 37%, echografie 40%). 20 patiënten hadden multifocale of multicentrische laesies: MRI toonde deze in 100% van de gevallen aan (mammografie 35%, echografie 30%). De fout-positieve uitslagen bedroegen respectievelijk 23%, 12,5% en 14%. Berg (2004) heeft prospectief gekeken naar de accuratesse van mammografie, echografie en MRI voor het bepalen van de lokale tumoruitbreiding bij 177 carcinomen. Ook hier was bij MRI soms sprake van overschatting (6%). Als sprake is van klierweefselinvolutie, zijn zowel mammografie als echografie voldoende betrouwbaar, tenzij er sprake is van een omgevende extratumorale component [Snelling, 2004]. MRI is dus vooral sensitiever is bij dens klierweefsel. Aangezien de combinatie mammografie en echografie bij een groot deel van de patiënten voldoet, is een pre-operatief MRI-onderzoek niet zondermeer bij iedereen geïndiceerd. Bij Hlawatsch (2001) had 7% significant baat bij het onderzoek met betrekking tot de operatiekeuze, bij Bedrosian (2003) was dit 16,5%. Bij patiënten met de diagnose primair mammacarcinoom, waarbij gekeken werd naar de aanwezigheid van een contralaterale tumor, werden gemiddeld 5% additionele haarden gevonden [Lehmann, 2007]. In de multicenterstudie van Lehman (2007) werden bij 969 vrouwen 30 contralaterale tumoren gevonden, 50% DCIS en tubulaire laesies en 50% invasieve tumoren. Voor de detectie van deze tumoren waren in totaal 1000 MRI’s en 121 biopsieën noodzakelijk. In deze studie werden in preventief uitgevoerde mastectomieën drie invasieve carcinomen gevonden, die de MRI had gemist.


- 71 -

DCIS De omvang van een DCIS wordt in aanwezigheid van microcalcificaties primair vastgesteld met mammografie. Echter, niet elke DCIS presenteert zich in combinatie met microcalcificaties. Als er sprake is van een invasief carcinoom met een extensieve intraductale component, is MRI nauwkeuriger dan mammografie, dat vaker een onderschatting geeft [Deurloo, 2005]. DCIS kan op MRI een zeer specifiek beeld van segmentele en lineaire aankleuring geven. De nauwkeurigheid van MRI bij patiënten met DCIS voor het voorspellen van multicentriciteit, resttumor en verborgen invasie bleek groter dan van mammografie. Ook de negatief voorspellende waarde van MRI is hoog. Dit zou het aantal mastectomieën bij DCIS kunnen verkleinen [Morakkabati-Spitz, 2005; Hwang, 2003]. Invasief lobulair carcinoom De invasieve lobulaire carcinomen maken ongeveer 10% uit van alle mammacarcinomen, er zijn aanwijzingen, dat hun incidentie toeneemt [Li, 2003]. Ze hebben vaker dan invasieve ductale carcinomen een diffuse groeiwijze, zonder microcalcificaties, waardoor het mammogram fout-negatief kan zijn [Arpino, 2004; Berg, 2004]. De grootste kans op multipele tumorhaarden treedt op bij het invasief lobulair carcinoom (ILC) met LCIS component. Quan (2003) bekeek retrospectief de resultaten van 65 patiënten met invasief lobulair carcinoom: er werden bij 22% ipsilateraal additionele laesies gevonden, in 9% contralateraal. Boetes (2004) bekeek retrospectief de resultaten van mammografie, echografie en MRI bij patiënten met invasief lobulair carcinoom: MRI had de laagste fout-negatieve waarde (0%) bij het preoperatief bepalen van de tumorgrootte en de hoogste nauwkeurigheid (75% juiste inschatting, 14% onderschatting en 11% overschatting van de tumorgrootte).

Conclusies

Niveau 2

MRI benadert de precieze tumorgrootte gemiddeld beter dan klinisch borstonderzoek, mammografie en echografie, met name in borsten met dens klierweefsel. A2 Berg 2004, Sardanelli 2004, Deurloo 2005 B Van Goethem 2004, Snelling 2004

Niveau 2

MRI heeft in vergelijking met mammografie en echografie de hoogste nauwkeurigheid in het preoperatief bepalen van additionele tumorhaarden en bilateraliteit. Dit geldt vooral voor het invasieve lobulaire carcinoom, maar ook voor het invasief ductale carcinoom en voor het intraductale carcinoom. A2 Deurloo 2005, Sardanelli 2004, Lehman 2007 B Bedrosian 2003

Niveau 2 MRI heeft in vergelijking met mammografie en echografie de hoogste nauwkeurigheid in het preoperatief bepalen van de tumorgrootte van het invasieve lobulaire carcinoom. B Boetes 2004, Quan 2003

Niveau 3

Bij patiënten met DCIS lijkt MRI sensitiever en heeft het een hogere negatief voorspellende waarde dan mammografie met betrekking tot multicentriciteit, resttumor en het aantonen van een invasieve component. B Hwang 2003

Niveau 2 Het percentage overschatting van tumorgrootte met MRI varieert van 4% tot 11%. A2 Deurloo 2005, Berg 2004 B Hwang 2003

Overige overwegingen De effecten van de implementatie van MRI met betrekking tot de mortaliteit en de duur van ziektevrije overleving zijn nog onbekend. Wel wordt er in diverse studies melding gemaakt van verandering in beleid door toepassen van de MRI met betrekking tot de keuze tussen mammasparende ingreep en mastectomie. Er is dan vooral sprake van conversie van een mammasparende ingreep naar een mastectomie [Wiener, 2005; Zhang, 2002; Deurloo, 2006; Bedrosian, 2003].


- 72 -

In een overzichtsartikel van Morrow (2006) en een editorial in JAMA van Morris (2004) worden een tweetal kanttekeningen geplaatst: 1. Een ten onrechte uitgevoerde mammasparende behandeling is in minder dan 5% terug te

voeren op recidief-tumorgroei doordat de snijvlakken niet tumorvrij waren. 2. De waarde van de additionele lokalisaties van tumor werd al in de jaren 70 onderkend. Het feit

dat de overleving na mammasparende behandeling niet significant verschilt van mastectomie [Fisher, 2002] geeft aan, dat de combinatie van mammasparende chirurgie en radiotherapie in een groot aantal gevallen toch effectief blijkt te zijn.

Anderzijds groeit het inzicht, dat bij de langetermijnprognose van een lokaal recidief na mammasparende operatie de grootte en de locatie van het recidief wel degelijk van belang zijn [Voogd, 2005]. MRI is toenemend beschikbaar in Nederlandse klinieken, maar men moet zich wel realiseren, dat lang niet iedere patiënte zal profiteren van de preoperatieve MRI. Een te lage indicatiedrempel zal bovendien gevolgen zal hebben voor de duur van het pre-operatieve traject: de pre-operatieve MRI onderzoeken zullen interfereren met de gewenste korte wachttijden tussen diagnosestelling en operatie, zeker als punctie van incidentele bevindingen geïndiceerd wordt geacht.

Aanbevelingen Na het stellen van de diagnose mammacarcinoom (middels PA) wordt preoperatieve MRI geadviseerd bij vrouwen met mammacarcinoom die een mammasparende behandeling overwegen, terwijl de tumor slecht afgrensbaar, zich in dens klierweefsel bevindt of als er sprake is van extensieve intraductale component. Hierbij speelt mee of er additionele prognostisch ongunstige factoren bestaan ten aanzien van het optreden van een lokaal recidief. Bovenstaande aanbeveling geldt voor alle typen mammacarcinoom: invasief lobulair, ductaal en DCIS.

Literatuur • Arpino G, Bardou VJ, Clark GM, Elledge RM. Infiltrating lobular carcinoma of the breast: tumor

characteristics and clinical outcome. Breast Cancer Res 2004; 6: R149-56. • Bedrosian I, Mick R, Orel SG, Schnall M, Reynolds C, Spitz FR, et al. Changes in the surgical

management of patients with breast carcinoma based on preoperative magnetic resonance imaging. Cancer 2003; 98: 468-73.

• Berg WA, Gutierrez L, NessAiver MS, Carter WB, Bhargavan M, Lewis RS, et al. Diagnostic accuracy of mammography, clinical examination, US, and MR imaging in preoperative assessment of breast cancer. Radiology 2004; 233: 830-49.

• Boetes C, Veltman J, van Die L, Bult P, Wobbes T, Barentsz JO. The role of MRI in invasive lobular carcinoma. Breast Cancer Res Treat 2004; 86: 31-7.

• Bone B, Szabo BK, Perbeck LG, Veress B, Aspelin P. Can contrast-enhanced MR imaging predict survival in breast cancer? Acta Radiol 2003; 44: 373-8.

• Deurloo EE, Klein Zeggelink WF. Teertstra HJ, Peterse JL, Rutgers EJTh, Muller SH, et al. Contrast-enhanced MRI in breast cancer patients eligible for breast conserving therapy: complementary value for subgroups of patients. Eur Radiol 2006;16:692-701.

• Deurloo EE, Peterse JL, Rutgers EJ, Besnard AP, Muller SH, Gilhuijs KG. Additional breast lesions in patients eligible for breast-conserving therapy by MRI: impact on preoperative management and potential benefit of computerised analysis. Eur J Cancer 2005; 41: 1393-401.

• Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER, et al. Twenty-year follow-up of a randomised trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002; 347: 1233-41.

• Hlawatsch A, Teifke A, Schmidt M, Thelen M. Preoperative assessment of breast cancer: sonography versus MR Imaging. Am J Roentgenol 2001; 179: 1493-501.

• Hwang ES, Kinkel K, Esserman LJ, Lu Y, Weidner N, Hylton NM. Magnetic resonance imaging in patients diagnosed with ductal carcinoma-in-situ: value in the diagnosis of residual disease, occult invasion, and multicentricity. Ann Surg Oncol 2003; 10: 381-8.

• Lehman CD, Gatsonis C, Kuhl CK, Hendrick RE, Pisano ED, Hanna L, et al. MRI Evaluation of the contralateral breast in women with recently diagnosed breast cancer. N Engl J Med 2007; 356: 1295-303.

• Lesser ML, Rosen PP, Kinne DW. Multicentricity and bilaterality in invasive breast carcinoma. Surgery 1982; 91: 234-40.

• Li CI, Anderson BO, Daling JR, Moe RE. Trends in incidence rate of invasive lobular and ductal


- 73 -

breast carcinoma. JAMA 2003; 289: 1421-4. • Morakkabati-Spitz N, Leutner C, Schild H, Traeber F, Kuhl C. Diagnostic usefulness of

segmental and linear enhancement in dynamic breast MRI. Eur Radiol 2005; 15: 2010-7. • Morris M. Magnetic Resonance Imaging in Breast Cancer. One step forward, two steps back?

JAMA 2004; 292: 2779-80. • Morrow M, Freedman G. A clinical oncology perspective on the use of breast MR. MRI Clin

North Am 2006; 14: 363-78. • Pediconi F, Occhiato R, Venditti F, Fraioli F, Napoli A, Votta V, et al. Radial scars of the breast:

contrast-enhanced magnetic resonance mammography appearance. Breast J 2005; 11: 23-8. • Quan ML, Sclafani L, Heerdt AS, Fey JV, Morris EA, Borgen PI. Magnetic resonance imaging

detects unsuspected disease in patients with invasive lobular cancer. Ann Surg Oncol 2003; 10: 1048-53.

• Sardanelli F, Giuseppetti GM, Panizza P, Bazzocchi M, Fausto A, Simonetti G, et al. Sensitivity of MRI versus mammography for detecting foci of multifocal, multicentric breast cancer in fatty and dense breasts using the whole-breast pathologic examination as a gold standard. Am J Roentgenol 2004; 183: 1149-57.

• Snelling JD, Abdullah N, Brown G, King DM, Moskovic E, Gui GP. Measurement of tumour size in case for breast cancer therapy by clinical assessment and ultrasound. Eur J Surg Oncol 2004; 30: 5-9.

• Van Goethem M, Biltjes IG, De-Schepper AM. Indications for MR mammography. A Belgian study. JBR BTR 2000; 83: 126-9.

• Voogd AC, Rutgers EJT, van Tienhoven G. Long-term prognosis of patients with local recurrence after conservative surgery and radiotherapy for early breast cancer. Eur J Cancer 2005; 41: 2637-44.

• Wiener JI, Schilling KJ, Adami C, Obuchowski NA. Assessment of suspected breast cancer by MRI: a prospective clinical trial using a combined kinetic and morphologic analysis. Am J Roentgenol 2005; 184: 878-86.

• Zhang Y, Fukatsu H, Naganawa S, Satake H, Sato Y, Ohiwa M, et al. The role of contrast-enhanced MR mammography for determining candidates for breast conservation surgery. Breast Cancer 2002; 9: 231-9.

2.5 Organisatie 2.5.1 Wat zijn de kwaliteitseisen met betrekking tot communicatie, begeleiding, psychosociale zorg en gestructureerde bereikbaarheid voor naar het mammateam verwezen vrouwen?

Is het wenselijk dat de volledige diagnostiek inclusief pathologie in één dag moet worden afgerond? De diagnostiek en begeleiding van vrouwen met mammapathologie dient plaats te vinden door een team van professionals met specifieke expertise in de mammapathologie: het mammateam. De behandeling, follow-up en begeleiding van vrouwen bij wie een mammacarcinoom wordt vastgesteld, wordt uitgevoerd door dit zelfde team. Dit team bestaat tenminste uit een chirurg-oncoloog, radioloog, patholoog, radiotherapeut-oncoloog, internist-oncoloog en een ervaren mammacare-verpleegkundige of nurse practitioner. De diagnostiek van mammapathologie dient bij voorkeur plaats te vinden op een multidisciplinaire mammapolikliniek met een beperkte toegangstijd (maximaal 5 werkdagen). De polikliniek is op een dergelijke wijze georganiseerd, dat alle diagnostische onderzoeken (palpatie door de chirurg, beeldvormend onderzoek en cytologie of histologie) op één dag kunnen worden uitgevoerd. Dit geldt met name voor de palpabele tumoren. In alle gevallen geldt, dat het aantal bezoeken aan de mammapolikliniek tot een minimum beperkt dient te blijven. Aan veel vrouwen kan dan dezelfde dag nog de uitslag verteld worden. Dit geldt met name voor patiënten bij wie geen afwijkingen worden aangetoond of met een benigne afwijking. Steeds wordt gestreefd naar het minimaliseren van het interval tussen de diagnostische tests en het geven van de uitslagen (tenminste 90% van de vrouwen wordt de uitslag (benigne of maligne) binnen 5 werkdagen verteld). Wekelijks belegt het mammateam een multidisciplinair overleg. Tijdens dit overleg worden de diagnostische bevindingen van de chirurg, radioloog en patholoog gezamenlijk besproken. Hierbij dient de mammacare-verpleegkundige structureel aanwezig te zijn. Voorafgaand aan dit overleg hebben zij onafhankelijk van elkaar een oordeel geformuleerd. Het doel van het overleg is:


- 74 -

• Het opstellen van een zo goed mogelijk behandelplan en harmonisatie van de begeleiding in geval er sprake is van een mammacarcinoom;

• Het opstellen van het nadere diagnostisch beleid wanneer onzekerheid over de diagnose bestaat dan wel met grote zekerheid gezamenlijk vaststellen dat het geen maligniteit betreft.

Mede door dit overleg wordt nagestreefd, dat bij tenminste 90% van de patiënten met een mammacarcinoom de diagnose met zekerheid preoperatief gesteld is door cytologisch of histologisch onderzoek.

Begeleiding De diagnose ‘maligniteit’ dient op professionele wijze door de chirurg van het mammateam aan de patiënte te worden verteld. Het verdient aanbeveling om patiënten een naaste mee te laten nemen, wanneer de uitslagen besproken worden. Hierna wordt een gesprek met een mammacare-verpleegkundige aangeboden. De mammacare-verpleegkundige geeft tijdens dit gesprek voorlichting, steun en begeleiding bij het nemen van een weloverwogen beslissing over de behandeling. Tijdens een tweede gesprek met de chirurg, eventueel in aanwezigheid van de mammacare-verpleegkundige, wordt met de patiënte over het uiteindelijke behandelbeleid besloten. Vervolgafspraken worden gemaakt en de patiënte dient te weten hoe de mammacare-verpleegkundige of de specialist te bereiken.

Structurele bereikbaarheid Het diagnostisch traject is complex, in het bijzonder voor vrouwen die tijdens het traject multidisciplinaire zorg behoeven, zoals in geval van een familiair mammacarcinoom of een locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom. Dit betreft niet alleen de organisatie maar ook de daadwerkelijke begeleiding van de vrouwen. Er moet voldoende tijd uitgetrokken worden om de verschillende pre-operatieve onderzoeken met de patiënte te bespreken, waarom zij wel of niet voor bepaalde onderzoeken in aanmerking komt en het moet de patiënte duidelijk zijn, waar zij zich kan vervoegen als zij nog vragen heeft. Uit onderzoek blijkt dat een ervaren mammacare-verpleegkundige of nurse practitioner bij uitstek geschikt is als coördinator van de diagnostiek op de mammapolikliniek In deze rol kan zij tevens als aanspreekpunt fungeren voor vrouwen die de mammapoliklinieken bezoeken, hetgeen een verbetering geeft van de continuïteit en kwaliteit van zorg [Braithwaite, 2005; Burnet, 2004; Haward, 2003; BVN, 2003; Raatgever, 2002; Stacey, 2002] (zie ook 1.3.4).

Aanbevelingen Er moet gestreefd worden naar het minimaliseren van het interval tussen de diagnostische tests en het geven van de uitslagen: bij tenminste 90% van de vrouwen wordt de uitslag (benigne of maligne) binnen 5 werkdagen meegedeeld. Bij tenminste 90% van de patiënten met een mammacarcinoom dient de diagnose met zekerheid preoperatief gesteld te zijn door cytologisch of histologisch onderzoek. De werkgroep is van mening dat de ervaren mammacare-verpleegkundigeof een nurse practitioner mammacare een belangrijke rol heeft bij de coördinatie van het diagnostisch traject. In die hoedanigheid kan zij het vaste aanspreekpunt/vraagbaak zijn voor de vrouwen die multidisciplinaire hulp behoeven.

Literatuur • BorstkankerVereniging Nederland. Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief voor onderzoek

en behandeling van vrouwen en mannen met borstkanker. BVN, Utrecht, 2003. • Braithwaite D, Sutton S, Mackay J, Stein J, Emery J. Development of a risk assessment tool for

woman with family history of breast cancer. Cancer Detect Prev 2005; 29: 433-9. • Burnet K, Chapman D, Wishart G, Purushotham A. Nurse specialists in breast care: a

developing role. Nurs Stand 2004; 18: 38-42. • Haward R, Amir Z, Borrill C, Dawson J, Scully J, West M, et al. Breast cancer teams: the impact

of constitution, new cancer workload, and methods of operation on their effectiveness. Br JCancer 2003; 89: 15-22.

• Raatgever M. De meerwaarde van de nurse practitioner op de mammapolikliniek Oncologica 2002; 1: 26-8.

• Stacey D, DeGrasse C, Johnston L. Addressing the support needs of woman at high risk for breast cancer: evidence-based care by advanced practice nurses. Oncology Nursing Forum 2002; 29: E77-84.


- 75 -

HOOFDSTUK 3: LOC(OREGION)ALE BEHANDELING 3.1 Behandeling van het ductaal carcinoma in situ (DCIS) en het lobulair carcinoma in situ (LCIS) Inleiding Het landelijk bevolkingsonderzoek mammacarcinoom heeft er mede toe geleid dat het aantal patiënten met Ductaal Carcinoma In Situ (DCIS) is toegenomen. Jaarlijks wordt DCIS bij ongeveer 1000 patiënten gediagnosticeerd. DCIS is een intraductale proliferatie van maligne cellen waarbij nog geen invasie van het stroma is opgetreden en wordt algemeen beschouwd als een voorstadium van een invasief ductaal carcinoom, hoewel het niet zeker is welk percentage zich onbehandeld tot een invasief carcinoom zal ontwikkelen (Lakhani 2006). 3.1.1 Diagnostiek van het DCIS en LCIS In tegenstelling tot DCIS is LCIS vrijwel altijd asymptomatisch: het is een toevalsbevinding in (benigne) mammabiopten. LCIS wordt beschouwd als een risicofactor voor de ontwikkeling van invasief carcinoom. Dit risico wordt geschat op 0,9% cumulatief per jaar, vaak is er een lang interval (Fisher 2004, Lakhani 2006, Ottesen 2000, Simpson 2003). Behandeling van het LCIS is niet geïndiceerd. Jaarlijks mammografie wordt wel aanbevolen, zie voor risicofactoren paragraaf 1.3.1. Het merendeel, naar schatting 80-85% van het DCIS is niet palpabel en wordt op basis van de mammografische bevindingen ontdekt, meestal aan de hand van geclusterde microcalcificaties (Lakhani 2006). Dit onderstreept het belang van goede mammografie (McKay 2000). Om de grootte/uitbreiding van de tumor zo goed mogelijk te kunnen voorspellen worden vergrotingsopnamen geadviseerd. De uitbreiding van de microcalcificaties op het mammogram blijkt echter niet altijd goed te correleren met de pathologische uitbreiding van de tumor (Holland 1990). Evenals bij het niet-palpabele invasieve carcinoom, verdient het aanbeveling om door middel van stereotactische dikke-naaldbiopsie de diagnose te stellen. Bij microcalcificaties gaat hierbij de voorkeur uit naar vacuum-assisted biopsieën, vanwege een lagere underestimate-rate, zie paragraaf 2.3.1. De resultaten van de Nederlandse COBRA (COre Biopsy after RAdiological localization) studie tonen aan dat een zekere pre-operatieve diagnose de kans op radicaliteit van de excisie doet toenemen. Het aantal excisies kan hierdoor dus worden beperkt (Verkooijen 2002). Hierbij moet worden aangetekend dat in ongeveer 20% van de gevallen bij excisie toch invasief carcinoom wordt gevonden (Fahrbach 2006, Meijnen 2007). De aanwezigheid van invasieve groei bij patienten met een DCIS lijkt, in een retrospectieve studie, bepaald te worden door de volgende factoren: i) een palpabele lesie; ii) een lesie >1.5 cm; iii) de aanwezigheid van lobulaire cancerisatie (Huo 2006). Omdat de afwijking vaak niet palpabel is, is het peroperatief moeilijk vast te stellen of de afwijking volledig verwijderd is. Dit is reden om specimen radiografie toe te passen. Door vergelijking met de oorspronkelijke mammografie kan beoordeeld worden of alle microcalcificaties verwijderd zijn. Op basis van beschikbare literatuur wordt door Huo (2006) gesuggereerd dat nadere diagnostiek op verdenking van minimaal invasief carcinoom na screening, “Directional Vacuum Assisted Biopsy” (DVAB) vergeleken met “Core Needle Biopsy” (CNB) een kleinere kans op vals negatieve uitslagen oplevert. Bij patiënten met DCIS lijkt MRI sensitiever dan mammografie met betrekking tot multicentriciteit, resttumor en het aantonen van een invasieve component (Hwang 2003). Bij histologisch onderzoek moet worden gelet op de uitbreiding van de afwijking en de relatie tot de resectieranden, bij voorkeur de minimale afstand tot de resectieranden, voorts naar de differentiatiegraad, het type DCIS en de aan- of afwezigheid van micro invasie (zie hoofdstuk 4: pathologie na chirurgie). De diagnostiek van niet-palpabele mamma afwijkingen en dan met name microcalcificaties door middel van dikke naaldbiopten heeft als voordeel dat mammaoperaties voor benigne laesies kunnen worden voorkomen en dat, in geval van DCIS, direct tot een therapeutische ingreep kan worden overgegaan. Nadeel is dat de dikke naaldbiopten invasieve foci kunnen missen: als deze invasieve foci groter dan 5mm (Schneidereit 2003, Seidman 1995) zijn is lymfogene stadiëring – door middel van een SWK-procedure – geïndiceerd. Bij voorkeur vindt de SWK-procedure plaats voorafgaand aan de resectie van het DCIS in dezelfde zitting. Zeker als een ablatio is geïndiceerd, kan er in tweede instantie geen SWK-procedure procedure meer gedaan worden. De kans op lymfekliermetastasen bij DCIS vastgesteld door middel van dikke naaldbiopten (maar met de gemiste invasieve groei) met een afwijking >2,5 cm is 7%. De kans op lymfekliermetastasen bij afwijkingen <2,5 cm en bij laaggradig DCIS bij patiënten ouder dan 55 jaar is zeer klein (Fahrbach 2006, Huo 2006, Meijnen 2007). Het is redelijk aan een patiënte met DCIS (diagnose gesteld op dikke naaldbiopten) voor wie een ablatio is geïndiceerd in verband met de grootte, een SWK-procedure aan te bieden. Voor patiënten met een klein DCIS die in aanmerking komen voor MST kan er voor een eventueel advies tot een SWK-


- 76 -

procedure rekening worden gehouden met risicofactoren voor mogelijke invasieve component van de tumor: jonger dan 55 jaar, solide component op de mammografie, toch suspectie op de dikke naaldbiopten, matig of slecht gedifferentieerd DCIS (Fahrbach 2006, Huo 2006, Meijnen 2007). Als puur DCIS is gediagnosticeerd in een excisiebiopsie is de kans op lymfekliermetastasering (bij patiënten bij wie okselstadiëring is verricht) klein: <2% (Meijnen 2007); het manifest worden lymfkliermetastasering bij patiënten waarbij geen okselstadiëring is verricht is nog kleiner: <0,1% (Julian 2007). Daarom is okselstadiëring bij puur DCIS niet geïndiceerd. Conclusies

Niveau 3

LCIS wordt beschouwd als een risicofactor voor de ontwikkeling van invasief carcinoom. Dit risico wordt geschat op 0,9% cumulatief per jaar, vaak is er een lang interval. C Lakhani 2006, Simpson 2003, Ottesen 2000, Fisher 2004

Niveau 3 De afmeting van DCIS is moeilijk vast te stellen, er kan een discrepantie zijn tussen de uitgebreidheid van microcalcificaties en de pathologische tumorgrootte. C Holland 1990

Niveau 3

MRI bij DCIS heeft hogere negatief voorspellende waarde dan mammografie met betrekking tot multicentriciteit, resttumor en het aantonen van een invasieve component. B Hwang 2003

Niveau 2

De kans op het alsnog diagnosticeren van invasief carcinoom bij DCIS wordt o.a. bepaald door de jongere leeftijd (< 55 jaar), palpabele afwijking, densiteit op mammografie, afwijking > 1,5 cm op mammografie, suspectie in dikke naaldbiopt en aanwezigheid van lobulaire cancerisatie. B Meijnen 2007, Huo 2006

Niveau 3 De kans op aanwezigheid van lymfekliermetastasering bij patiënten bij wie DCIS is vastgesteld op dikke naaldbiopten is 7% bij laesies groter dan 2,5 cm. B Meijnen 2007

Niveau 3 Bij puur DCIS, gediagnosticeerd in een excisiebiopt, is de kans op het manifest worden van lymfekliermetastasering zeer klein. B Julian 2007

Aanbevelingen Behandeling van het LCIS is niet en screening dmv jaarlijkse mammografie is wel geïndiceerd. MRI (na mammografie) bij DCIS overwegen bij onzekerheid over multicentriciteit, resttumor of het aantonen van een invasieve component. SWK-procedure moet overwogen worden bij patiënten met ablatio vanwege de grootte van de DCIS en bij patiënten met MST voor: • een matig of slecht gedifferentieerde DCIS vastgesteld met dikke naaldbiopten bij laesies > 2,5 cm

en leeftijd < 55 jaar, • slechte afgrensbaarheid bij beeldvorming, • suspectie op invasie in de dikke naaldbiopten, Bij puur DCIS is okselstadiëring niet geïndiceerd.


- 77 -

3.1.2 Behandeling van het DCIS Verwijdering van de gehele mammaklier (ablatio mammae) geeft een vrijwel 100% genezingskans. Gezien de schijnbare paradox dat invasief mammacarcinoom in het merendeel van de gevallen met mammasparende behandeling (MST) behandeld kan worden, terwijl het voorstadium daarvan (DCIS) een verwijdering van de gehele mamma zou vergen, is veel onderzoek gedaan naar de mogelijkheden van mammasparende behandeling. Een klinische studie betreffende patiënten met DCIS, waarbij gerandomiseerd is tussen ablatio mammae enerzijds of MST anderzijds, is nooit verricht. Wel zijn een aantal gerandomiseerde klinische trials verricht naar de waarde van aanvullende radiotherapie na locoregionale excisie. De resultaten van de drie grote gerandomiseerde studies van de NSABP en de EORTC en de UK studie zijn alle reeds gepubliceerd. Het percentage mammografisch ontdekte laesies was in alle studies hoog (respectievelijk 40%, 70% en 70%). De mammacarcinoom gerelateerde sterfte van patiënten met DCIS is zeer beperkt (<2% in 20 jaar) en is onafhankelijk van de primaire behandeling (Bijker 2006, Fisher 1993, Fisher 1998, UKCCCR 2003, Viani 2007). In de NSABP B-17 trial werden 814 vrouwen met DCIS (≤5 cm) gerandomiseerd tussen wel of geen postoperatieve radiotherapie (50 Gy in vijf weken) na microscopisch radicale (d.w.z. het resectievlak was vrij van tumor) locoregionale excisie (Fisher 1993, Fisher 1998). Na een gemiddelde follow-up van 90 maanden werd een significante reductie van het aantal locoregionale recidieven gevonden, 27% zonder en 12% met radiotherapie (een relatieve reductie van 59%) (Fisher 1993). Deze reductie van het locoregionaal recidief risico was meer uitgesproken voor de invasieve recidieven (relatieve reductie 71%) dan voor de in situ recidieven (47%). Deze winst bleek niet afhankelijk te zijn van de verschillende tumorkarakteristieken. De in 1996 afgesloten EORTC 10853 trial, bevat 1.002 evalueerbare patiënten met DCIS ≤5 cm, die eveneens werden gerandomiseerd tussen microscopisch radicale (d.w.z. het resectievlak was vrij van tumor) locoregionale excisie enerzijds en microscopisch radicale locoregionale excisie gevolgd door radiotherapie (50 Gy in vijf weken) anderzijds (Bijker 2006). De resultaten na een mediane follow-up duur van 10.8 jaar zijn gepubliceerd. De locoregionaal recidiefvrije overleving in de chirurgie-alleen-arm was 74% vergeleken met 85% in de radiotherapie-arm. Er werd geen verschil gevonden in de overleving (Bijker 2006). De resultaten van de Engelse (Australische, Nieuw Zeelandse) trial laten (na ca 53 maanden) hetzelfde beeld zien (UKCCCR 2003). Uit de gerandomiseerde studies kunnen geen (grote) subgroepen geïdentificeerd worden waarin radiotherapie achterwege gelaten zou kunnen worden (Bijker 2001, Mokbel 2006, Viani 2007). De in multivariate analyse gevonden voorspellende factoren voor locoregionaal recidief na MST voor DCIS in de EORTC trial zijn: microscopisch krappe tumor vrije marges, gradering (graad II, III), klinische symptomen bij presentatie, geen radiotherapie (50 Gy), geen clinging micropapillair type en leeftijd ≤ 40 jaar (Bijker 2001). Ook anderen vonden de marge rond het verwijderde tumorweefsel als belangrijkste voorspellende factor (Silverstein 1998, Silverstein 1999). De winst van aanvullende radiotherapie voor patiënten zonder enige risicofactor en een zogenaamde clinging micropapillair type DCIS is gering, omdat in deze patiënten een locoregionaal recidief kans (zonder radiotherapie) erg klein is: <5% in 10 jaar. De optimale radiotherapiedosis bij MST van DCIS is niet bekend. Het locoregionaal recidiefpercentage na radiotherapie van ongeveer 10% na 5 jaar is vrij hoog. Het gangbare locoregionaal recidiefpercentage na MST voor invasief carcinoom, waarbij in het algemeen een boost op het tumorbed wordt gegeven is <5% na 5 jaar. Het recidief treedt op nabij de oorspronkelijke laesie. Het geven van een boost na MST van DCIS zou derhalve ook zinvol kunnen zijn. Meerdere auteurs maken melding van een boost op het tumorbed (McCormick 1991, Schwartz 2000, Silverstein 1999). In een retrospectieve studie van het Rare Cancer Network werd bij jonge patiënten (< 45 jaar; follow-up 72 maanden) geconcludeerd, dat het toedienen van een hogere dosis (boost) de kans op een recidief doet verkleinen (Omlin 2006). In retro- en prospectieve studies lijkt dat radiotherapie ook bij tumorbevattende snijvlakken effectief kan zijn. In de EORTC trial 10853 was het locoregionaal recidiefpercentage bij de patiënten met een incomplete excisie ook na 50 Gy radiotherapie hoog (16/81; 20%) (Bijker 2006). Bij de MST van het DCIS moet dan ook gestreefd worden naar tumorvrije resectievlakken. Indien na reëxcisie de resectievlakken niet vrij zijn, wordt een ablatio geadviseerd. Na een niet-radicale ablatio is radiotherapie van de thoraxwand geïndiceerd (50 Gy), eveneens met een boost, afhankelijk van de geschatte hoeveelheid resttumor. De behandeling van DCIS van de mamma vereist een multidisciplinaire samenwerking. In het MDO kan worden besloten of een MST of een ablatio geadviseerd wordt, afhankelijk van de mogelijkheid van een complete excisie met goed cosmetisch resultaat (McCormick 1991). Verder zijn voor een optimaal behandelingsresultaat van de


- 78 -

sparende behandeling van het DCIS de volgende voorwaarden van belang: • er is sprake van een unifocale laesie • het mammogram is goed beoordeelbaar • de laesie is niet groter dan 4 cm • het resectievlak is (ruim) vrij van tumor. N.B. het verkrijgen van een tumorvrij resectievlak is niet altijd mogelijk gezien het veelal niet palpabel zijn van de tumor en de soms aanwezige discrepantie tussen de mammografische en de pathologische afmeting. Bij het DCIS blijkt de kans op irradicaliteit na bekende diagnose ongeveer 70% te zijn. De uiteindelijke keuze van de behandeling (ablatio of MST) ligt bij de patiënte. Indien zij kiest voor een MST ondanks incomplete excisie moet de grotere kans op een locoregionaal recidief besproken worden en kan een hogere radiotherapiedosis als ‘second best’ optie overwogen worden. Dit alles heeft geen meetbare invloed op mammacarcinoom gerelateerde sterfte (Bijker 2006, Fisher 1993, Fisher 1998, UKCCCR 2003, Viani 2007). In de NSABP B-24 en in de Engelse studie wordt gerapporteerd dat (na de sparende behandeling toegediende) tamoxifen de kans op recidief DCIS doet afnemen (Fisher 2000-2003). Echter de in de NSABP B-24 studie gerapporteerde locoregionale controle is niet optimaal, omdat ook patiënten met een tumorpositief resectievlak zijn geïncludeerd. Op basis van het uitgangspunt dat de sparende behandeling van DCIS alleen geïndiceerd is bij tumornegatieve resectievlakken wordt geconcludeerd dat de in de NSABP B-24 studie gerapporteerde winst te beperkt wordt geacht om klinisch relevant te zijn. Ook op basis van de resultaten van de Engelse studie moet worden geconcludeerd dat er weinig evidence is voor het gebruik van tamoxifen bij de sparende behandeling van DCIS na een R0 resectie. Conclusies

Niveau 1

Adjuvante therapie met tamoxifen bij de sparende behandeling van het DCIS, verwijderd met tumorvrije resectievlakken, leidt tot een beperkte verbetering van de locoregionale tumorcontrole en niet tot een overlevingswinst. A2 Fisher 2000-2003, UKCCCR 2003

Niveau 1 Toevoegen van radiotherapie na een locoregionale excisie van DCIS resulteert in een significant kleinere kans op een locoregionaal recidief (dit geldt voor alle subgroepen). A1 Fisher 1998, Bijker 2006, UKCCCR 2003

Niveau 3 Een tumorpositief resectievlak is de belangrijkste voorspellende factor voor locoregionaal recidief bij MST van DCIS. C Bijker 2001, Silverstein 1993, Silverstein 1998

Niveau 3 Het toedienen van een hogere dosis (boost) lijkt de kans op een recidief te verkleinen C Omlin 2006

Niveau 1 De mammacarcinoom gerelateerde sterfte van patiënte met DCIS is <2% in 20 jaar. Dit is onafhankelijk van de primaire behandeling: ablatief versus sparend. A1 Bijker 2006, Fisher 1993, Fisher 1998, UKCCCR 2003

Overige overwegingen Aan de patiënte met DCIS dient duidelijk gemaakt te worden dat het gaat om een voorstadium van mammacarcinoom, waarin dit nog niet invasief is en nog niet is uitgezaaid. De genezingskans is hoog maar een volledige excisie van de aandoening is belangrijk. Dit wordt met grote mate van zekerheid bereikt door ablatio terwijl MST mogelijk is als de aandoening met vrije snijvlakken kan worden verwijderd. Ook moet worden uitgelegd dat regelmatige controles met mammografie geïndiceerd zijn. Voor M. Paget van de tepel met onderliggend DCIS gelden dezelfde overwegingen als bij DCIS (Bijker 2001, Fisher 1993-2000).


- 79 -

Aanbevelingen De behandeling van DCIS is ablatio mammae of MST, bestaande uit microscopisch complete tumorexcisie en radiotherapie, waarbij een boost kan worden overwogen, zeker bij jonge patiënten. Contra-indicaties voor MST: • Multicentriciteit (de aanwezigheid van DCIS in meerdere kwadranten van de mamma) • Residuale ziekte: mammografisch aangetoond of resectievlak tumorpositief Adjuvante (hormonale) behandeling wordt na sparende behandeling (R0 resectie en radiotherapie) niet geadviseerd. Voor M. Paget van de tepel met onderliggend DCIS gelden dezelfde behandelingsadviezen als bij DCIS. Een SWK-procedure moet overwogen worden op grond van criteria genoemd in paragraaf 3.1.1. 3.2 Diagnostiek en primaire locoregionale behandeling van het operabel invasief mammacarcinoom

3.2.1 Diagnostiek van het operabel invasief mammacarcinoom In dit hoofdstuk wordt met operabel invasief mammacarcinoom bedoeld: T1-2 N0-1 M0 (stadium I en II) (UICC 2002, Sobin 2003, Wittekind 2002). Voor diagnostiek wordt verwezen naar hoofdstuk 2.

Disseminatie onderzoek Er bestaan uitgebreide mogelijkheden voor disseminatie onderzoek van patiënten met een mammacarcinoom. Het nut van het uitvoeren van uitgebreide diagnostiek bij patiënten met gelokaliseerde ziekte is twijfelachtig omdat metastasen, zo deze er al zijn, niet gedetecteerd kunnen worden. De kans dat door middel van welke afbeeldingtechniek dan ook afstandsmetastasen kunnen worden aangetoond is gering (Ciatto 1985, Ravaioli 2000, Samant 1999). Tumormarkers, zoals CA15-3, CEA en CA27.29 hebben geen waarde als voorspellende factor (Ebeling 1999). Dit is overeenkomstig met de ASCO richtlijn 2007. In de regel heeft het dan ook de voorkeur de toegepaste diagnostiek te beperken tot het preoperatief oriënterend onderzoek dat in de eigen kliniek gebruikelijk is in het kader van de uit te voeren operatie onder anesthesie (Rutgers 2001). Ook recentere studies geven geen aanleiding om tot uitbreiding van diagnostiek over te gaan (Samant 1999, van der Hoeven 1999). Uiteraard kan het op klinische indicatie zinnig zijn bij individuele patiënten de diagnostiek gericht uit te breiden. Bij locoregionaal uitgebreide ziekte is de kans op het vinden van asymptomatische metastasen hoger (zie hoofdstuk 8). Dit geldt ook bij een postoperatief tegenvallend stadium: bij tumoren groter dan 5 cm en/of bij meer dan 3 positieve klieren is de kans op het vinden van metastasen ongeveer 3-5% (Samant 1999, Ravaioli 1998).

Conclusie

Niveau 3

Bij patiënten met T1-2 N0-1 mammacarcinoom heeft preoperatief disseminatie onderzoek geen aanvullende waarde. C Ciatto 1985, van der Hoeven 1999, Samant 1999

Aanbevelingen Bij T1-2 N0-1 mammacarcinoom wordt preoperatief disseminatie onderzoek niet aanbevolen. Aan de patiënte moet uitgelegd worden, dat uitgebreid preoperatief onderzoek bij T1-2 N0-1 mammacarcinoom niet zinvol is bij afwezigheid van symptomen Symptomen die kunnen duiden op metastasen dienen geëvalueerd te worden. Bij een hoog postoperatief stadium kan disseminatie onderzoek overwogen worden.


- 80 -

3.2.2 De locoregionale en regionale behandeling van het invasief mammacarcinoom T1-2 N0-1 De locoregionale behandeling van T1-2; N0-1 mammacarcinomen kan bestaan uit mammasparende therapie (MST) of gemodificeerde radicale mastectomie (GRM) en wordt gecombineerd met een okselklierstadiërende ingreep. Het histologisch subtype speelt hierbij geen rol van betekenis: dit geldt dus ook voor het lobulair carcinoom (Arpino 2004). Een GRM wordt verricht indien het de voorkeur van patiënte heeft of indien er een contra-indicatie bestaat voor MST (zie paragraaf 3.2.3). Een okselklierdissectie (OKD) wordt verricht bij klinisch of radiologisch suspecte en cytologisch of histologisch positieve klieren, bij positieve schildwachtklier of contra-indicatie voor het verrichten van een SWK-procedure (zie kader onder 3.3.2). Radiotherapie is een inherent onderdeel van MST; indien voor MST wordt gekozen mogen er geen contra-indicaties zijn voor radiotherapie. Ongeveer 75% van de patiënten met een primair operabel mammacarcinoom komt in aanmerking voor MST. In de praktijk ondergaat echter in Nederland ongeveer de helft van de patiënten met T1-2 N0-1 carcinoom deze behandeling (Voogd 1997, Siesling 2007). Een aanzienlijk deel van deze patiënten komt in aanmerking voor adjuvante hormonale en/of chemotherapie. Van belang bij het bepalen van de optimale volgorde van adjuvante chemotherapie en radiotherapie zijn zowel de effectiviteit van de combinatiebehandeling uitgedrukt in de overleving (en de ziektevrije overleving) alsmede het profiel van bijwerkingen op korte termijn, bijvoorbeeld epidermolysis en lange termijn, cosmetiek en pulmonale of cardiale schade.

3.2.3 Mammasparende therapie (MST) Onder MST wordt verstaan: een ruime locoregionale excisie van de tumor welke gecombineerd wordt met een okselklierstadiërende ingreep, gevolgd door radiotherapie van de mamma.

Doel van de MST is het verkrijgen van een overleving vergelijkbaar met die na een GRM, met een optimaal cosmetisch resultaat van de behandelde mamma en een kleine kans op een locoregionaal recidief. De afweging van de keuze tussen MST en een GRM behoort een multidisciplinair proces te zijn, waarbij bevindingen en overwegingen van chirurg, radioloog, patholoog en radiotherapeut bepalend zijn. Indien er op medische gronden een voorkeur bestaat voor een van beide behandelingen dienen het advies en de overwegingen met de patiënte besproken te worden; als de patiënte een voorkeur voor een van de behandelingen heeft dient deze zwaar mee te wegen. Er is een aantal factoren dat het cosmetisch resultaat en/of de kans op locoregionale recidieven na MST beïnvloedt: Absolute contra-indicaties voor MST:

• multicentriciteit (twee of meer tumorhaarden in verschillende kwadranten) • diffuus verspreide maligne microcalcificaties • persisteren van uitgebreide tumorpositieve snijvlakken (inclusief in situ carcinoom) na

adequate pogingen tot locoregionale excisie • eerdere radiotherapie van de mamma

Relatieve contra-indicaties voor MST:

• systemische collageenziekten (sclerodermie, SLE), waarbij radiotherapie minder goed verdragen kan worden

• tumoromvang, met name een grote tumor in een kleine mamma Factoren die cosmetisch resultaat negatief kunnen beïnvloeden:

• groot volume van de excisie • carcinoom lokalisatie in de onderkwadranten • een hoge dosis radiotherapie

De volgende factoren behoren bij de afweging geen rol te spelen:

• positieve okselklieren • risico op inductie van tumor door radiotherapie • centrale tumorlokalisatie • mammacarcinoom met hoog risico op afstandsmetastasering

De belangrijkste aspecten voor de keuze tussen de locoregionale behandelingsmogelijkheden van het operabel mammacarcinoom zijn: de kans op een locoregionaal recidief en, specifiek bij de MST, het te


- 81 -

verwachten cosmetisch resultaat. Na quadrantectomie, worden lager locoregionaal recidief percentages gevonden dan na lumpectomie (Veronesi 1990). Echter uitgebreider chirurgie reduceert het locoregionaal recidief percentage maar geeft een minder cosmetisch resultaat. Tegenwoordig worden patiënten geschikt geacht voor MST indien een acceptabel cosmetisch resultaat kan worden verkregen en er geen contra-indicaties zijn voor radiotherapie. Het locoregionaal recidiefrisico na MST respectievelijk GRM is natuurlijk van belang bij de keuze. De verschillen in risicofactoren voor locoregionaal recidief na MST danwel GRM dienen hierbij in acht te worden genomen. Zes grote prospectieve gerandomiseerde studies waarin de behandelingsresultaten GRM met MST werden vergeleken toonden alle aan dat de overlevingskans niet afhangt van de therapiekeuze (EBCTCG 2005, Sarrazin 1984, Veronesi 1990, Fisher 1989, Straus 1992, van Dongen 2000, Blichert-Toft 1992, EBCTCG 2000). Hoewel er in één studie geconstateerd is dat er na een lange follow-up periode, met name bij grotere tumoren, verschil in locoregionale recidiefkans werd gevonden, ten gunste van GRM, resulteerde dit niet in een verschil in overleving (van Dongen 2000, Poggi 2003, Kroman 2004). De patiëntenselecties en behandelingstechnieken varieerden in deze trials; dit verklaart de variatie in recidiefpercentages, bij MST van 7% tot 19% na 7 tot 18 jaar follow-up en bij GRM van 4% tot 14%. In de EORTC studie bleek er een grote variatie tussen de verschillende participerende centra te bestaan in recidiefpercentages na zowel MST als GRM (van Dongen 2000). Algemeen wordt gesteld dat een kans op een locoregionaal recidief van maximaal 1% per jaar (cumulatief) acceptabel is voor de MST (Rutgers 2001). In een groot aantal pro- en retrospectieve studies is onderzoek gedaan naar factoren geassocieerd met de kans op een locoregionaal recidief (Borger 1994, Dewar 1995, Freedman 1999, Peterson 1999) en factoren geassocieerd met het cosmetisch resultaat (Bartelink 2001, Borger 1994, Dewar 1995, Freedman 1999, Peterson 1999, Vrieling 1999). De meeste locoregionale recidieven na MST berusten op uitgroei van resttumor (Bartelink 2001, Kurtz 1989, Voogd 1999). Hernieuwde tumorgroei in de behandelde mamma wordt verondersteld uit te gaan van microscopische tumor foci achtergebleven in de mamma na chirurgie. In GRM preparaten werd bij ⅔ van de gevallen rondom de tumor, tumorfoci van invasieve en non-invasieve aard gevonden. Van deze tumorfoci bevond 43% zich meer dan 2 cm buiten de tumorhaard. Ook was er geen verschil tussen primaire tumoren kleiner danwel groter dan 2 cm wat betreft aantal tumorfoci en afstand ten opzichte van de tumorhaard (Holland 1985). Met andere woorden, onafhankelijk van de tumorgrootte, blijft na chirurgie tumor achter in de mamma. Radiotherapie dient deze tumorcellen te vernietigen. Echter, indien deze hoeveelheid te uitgebreid is, kunnen patiënten geconfronteerd worden met een locoregionaal recidief. De belangrijkste factor die de kans op een locoregionaal recidief voorspelt is een tumorpositief snijvlak (Park 2000). Verschillende series tonen na 5 tot 10 jaar follow-up recidiefpercentages van 2% tot 8% bij tumorvrije snijvlakken en van 9% tot 27% bij tumorpositieve snijvlakken. De hoogste percentages worden gevonden in de series met de langste follow-up en indien tumor uitgebreid (‘meer dan focaal’) in het resectievlak reikt (Park 2000). Meer dan focaal tumorpositieve resectievlakken of het ontbreken van margeonderzoek (bijv. bij het onverwacht vinden van carcinoom in een diagnostische biopsie) zijn indicaties voor een re-excisie; in meer dan de helft van de gevallen wordt dan resttumor gevonden (Schnitt 1987, Gwin 1993, Kearny 1995, Schmidt-Ullrich 1993). De kans daarop is vooral groot bij tumoren omgeven door een uitgebreide DCIS component (67%) en bij multinodulair of diffuus invasief lobulaire carcinomen (50%) (Schnitt 1987). Het is niet duidelijk of een re-excisie zinvol is indien de tumor focaal tot in een resectievlak reikt; het locoregionaal recidief risico is in dit geval echter verhoogd zodat aanpassing van de radiotherapiedosis een goed alternatief lijkt te zijn (Park 2000, Clarke 1992, Romestaing 1997). Ook uitgebreide lymfangio-invasieve groei kan een hoger risico representeren op resttumor en hierdoor een verhoogd locoregionaal recidief percentage, zoals in diverse studies gevonden wordt. (Veronesi 1995, Borger 1994, Voogd 2001). Echter, de hoeveelheid lymfangio-invasie is moeilijk te classificeren en geeft geen maat voor het risico op achtergebleven tumor hoeveelheid. Ook is lymfangio-invasie een belangrijke risicofactor voor locoregionaal recidief na GRM, zodat op basis van deze factor de keuze tussen mammasparende behandeling en GRM niet genomen kan worden. Een belangrijke onafhankelijke risicofactor voor locoregionaal recidief na MST is de leeftijd. De kans op locoregionaal recidief na MST is omgekeerd evenredig met de leeftijd. Hoewel jonge leeftijd (≤ 40 jaar) een factor is voor recidief na MST, is er in retrospectieve series geen verschil in overleving indien er gekozen wordt voor MST in plaats van GRM; jonge leeftijd is geassocieerd met een slechte prognose quoad vitam, die niet beïnvloed lijkt te worden door de locoregionale therapie (Nixon 1994,


- 82 -

Vrieling 2001, Elkhuizen 1998, de la Rochefordiere 1993). Geconcludeerd wordt dat jonge leeftijd geen contra-indicatie is voor een sparende behandeling (Zhou 2004). In Nederland wordt doorgaans na radiotherapie van de gehele mamma een boost gegeven op het tumorbed. De resultaten van de EORTC studie 10882/22881 (boost-no boost) geven aan dat de kans op het ontstaan van een locoregionaal recidief na radiotherapie van de mamma gevolgd door al dan niet het toedienen van een boost 6,2 % respectievelijk 10,2% is na een mediane follow-up duur van ruim 10 jaar (Bartelink 2001, Bartelink 2007). De overleving in beide groepen was niet significant verschillend. De boost geeft een significante gelijke relatieve daling van het locoregionale recidiefpercentage in alle leeftijdsgroepen, echter de absolute winst is groter naarmate de patiënt jonger is. Bij patiënten jonger dan 40 jaar verlaagde de boost het 10 jaars locoregionaal recidiefpercentage van 23,9% naar 13,5%. Bij oudere patiënten gaf de boost ook significant betere controle, echter absoluut was er een verschil na 10 jaar van rond de 4%: 12,5% naar 8,7% bij patiënten van 41-50 jaar, 7,8% naar 4,9% bij patiënten van 51-60 jaar en 7,3% naar 3,8% bij patiënten ouder dan 60 jaar. Dit is bij een follow-up van 10 jaar wat mogelijk nog kan veranderen met de jaren Hierbij dient worden opgemerkt dat een additionele boost de cosmetiek negatief beinvloedt. Van de cosmetiek na tien jaar zijn nog geen data beschikbaar. Derhalve dient de winst door de boost afgezet te worden tegen de leeftijd, co-morbiditeit, en de kans op vermindering van het cosmetisch effect. Bij elke subgroep van MST patiënten leidt radiotherapie tot een kleinere kans op een locoregionaal recidief; bij jonge vrouwen leidt dit tot de grootste afname, bij oudere vrouwen (R0; met tamoxifen) is dit voordeel na 5 jaar beperkt tot enkele procenten (Vinh-Hung 2004, Vinh-Hung 2003, Fisher 2002, Hughes 2004). Er is een significante relatie tussen afname in 5 jaars locoregionaal recidiefpercentages en overlevingswinst na 15 jaar (EBCTCG 2005). Uit deze meta-analyse blijkt dat, in de hypothetische afwezigheid van andere doodsoorzaken, het voorkomen van 4 locoregionaal recidieven resulteert in het voorkómen van 1 mammacarcinoom dode na 15 jaar. Het geheel achterwege laten van radiotherapie resulteert in een sterke stijging van de incidentie van locoregionale recidieven. Radiotherapie wordt daarom als een inherent onderdeel van de MST beschouwd. Gerandomiseerde studies naar MST met en zonder radiotherapie tonen 5 jaars locoregionaal recidief percentages van 7% versus 26% (EBCTCG 2005). Er zijn geen subgroepen te definiëren waarbij radiotherapie achterwege kan worden gelaten. Fisher (2002) bestudeerde locoregionaal recidiefpercentages na lumpectomie bij lymfkliernegatieve invasieve mammatumoren ≤1cm. Na lumpectomie werden 1009 vrouwen gerandomiseerd voor tamoxifen alleen, radiotherapie met placebo en radiotherapie met tamoxifen. Na 8 jaar resulteerde dit in locoregionaal recidiefpercentages van respectievelijk 16,5% met tamoxifen, 9,3% met radiotherapie en placebo en 2,8% met radiotherapie en tamoxifen. Daar de kans op locoregionaal recidief na MST leeftijdsafhankelijk is er in diverse studies gekeken naar de noodzaak voor radiotherapie na een sparende ingreep bij oudere vrouwen. Een gerandomiseerde trial (Fyles 2004) keek bij 769 vrouwen ouder dan 50 jaar die een MST ondergingen ivm een tumor kleiner dan 5 cm naar de locoregionale recidiefpercentages na radiotherapie plus tamoxifen versus tamoxifen alleen. Hierbij bleek dat de toevoeging van radiotherapie aan tamoxifen het locoregionale recidiefpercentage verlaagde van 7,7% naar 0,6% na 5 jaar. De 5 jaars ziektevrije overleving werd met radiotherapie verhoogd van 84% naar 91%. Op dezelfde wijze werd gerandomiseerd in een RTOG studie (Hughes 2004) ditmaal bij vrouwen met pT1N0 ER+ mammacarcinomen ouder dan 70 jaar. Hier werd een 5 jaars locoregionaal recidiefpercentage van 1% verkregen met radiotherapie en tamoxifen en 4% met tamoxifen alleen. Ook werd in de SEER database gekeken naar LR recidief percentages bij vrouwen >70 jaar tumoren ≤2cm ER+/unknown, pN0 die wel of geen radiotherapie ondergingen in het kader van MST (Smith 2006). Radiotherapie verlaagde de locoregionale recidiefpercentage na 8 jaar van 8% naar 2.3%. Hieruit blijkt dat radiotherapie ook bij oudere vrouwen een belangrijke rol speelt bij de locoregionale controle na MST, echter bij de individuele keuze dient rekening te worden gehouden met de eventuele co-morbideit bij oudere vrouwen. Zoals ook bleek uit de SEER database hebben vrouwen van 70-79 jaar de meeste voordeel van radiotherapie; numbers to treat (NTT) om 1 event te voorkomen: 21-22 patiënten; bij vrouwen >80 jaar met matige tot ernstige co-morbiditeit: NTT 61-125 patiënten. In individuele gevallen moet hier rekening mee gehouden te worden.


- 83 -

Nieuwe strategieën voor radiotherapie bij MST zijn onderwerp van studie; ook niet medische overwegingen (bijv. de bereikbaarheid en capaciteit van radiotherapiefaciliteiten) spelen hierbij een belangrijke rol. In enkele recente fase-III studies is aannemelijk gemaakt dat, bij een geselecteerde groep patiënten, het verkorten van de totale duur van de radiotherapie met een gehypofractioneerd radiotherapieschema noch leidt tot een grotere kans op een locoregionaal recidief noch tot meer bijwerkingen (Owen 2006, Dewar 2006, Whelan 2002). Ook is er, bij geselecteerde patiëntengroepen, een aantal methodes in ontwikkeling waarmee wordt onderzocht of radiotherapie van de gehele mamma (al dan niet gevolgd door een boost) op verantwoorde wijze kan worden vervangen door alleen locale radiotherapie: of met brachytherapie (bv. ‘mammosite’ brachytherapie of implantatie) (Kuske 2002, Perera 2003), of met uitwendige radiotherapie ‘accelerated partial breast irradiation’ (APBI) (Vicini 2003). Met de fase-II studie over de waarde van intra-operatieve radiotherapie (IORT) wordt dezelfde vraagstelling getoetst (Veronesi 2003). Na een quadrantectomie (in plaats van de in Nederland gebruikelijke lumpectomie) wordt alleen het operatiegebied bestraald met een eenmalige (hoge) dosis. De mediane follow-up periode is slechts 19 maanden. Voor al deze ontwikkelingen geldt dat de beschikbare gegevens niet matuur genoeg zijn om routinematige implementatie hiervan te rechtvaardigen (Wallner 2002, Bartelink 2001, Thomas 2003). Gerandomiseerde studies die APBI vergelijken met standaard gefractioneerde radiotherapie zijn gaande en moeten afgewacht worden. Het is niet duidelijk of bij vrouwen met mammacarcinoom en een familiaire belasting of BRCA1/2 genmutatie MST moet worden afgeraden. Deze vrouwen hebben een grotere kans op een tweede primair mammacarcinoom, maar waarschijnlijk geen grotere kans op een ipsilateraal recidief (Pierce 2006, Haffty 2002, Marcus 1996, Brekelmans 1999, Robson 1999, Haas 1998, Harrold 1998). Voor de rol van neoadjuvante chemotherapie bij de behandeling van het operabele mammacarcinoom besproken: zie hoofdstuk 7. Evaluatie van cosmetische resultaten is moeilijk en onderhevig aan subjectiviteit. Een “uitstekend” resultaat (waarbij de behandelde en onbehandelde mamma vrijwel identiek zijn) kan, bij toepassen van de juiste chirurgische en radiotherapietechnieken, in minstens 70% van de vrouwen bereikt worden (Vrieling 1999, de la Rochefordiere 1992). De belangrijkste factor die dit resultaat beïnvloedt is het volume geëxcideerd weefsel (Veronesi 1994, Wazer 1992). De kritische grens van dit volume (dat in de verschillende studies geschat is door vermenigvuldiging van de 3 afmetingen van de excisie) ligt bij ca. 85 cm3: hierboven is het resultaat in 50% “uitstekend”, hieronder in 78% (Taylor 1995, Valagussa 1978). Uiteraard zijn de grootte en de vorm van de mamma medebepalend voor het cosmetisch resultaat. Een grote tumor in een kleine mamma en tumorlokalisatie in de onderkwadranten geeft veelal een minder fraai resultaat na MST. De radiotherapie heeft een aangetoonde (maar geringe) invloed op het cosmetisch resultaat (Vrieling 1999).

Conclusies

Niveau 1

MST is een veilige therapie, omdat de overlevingskans vergelijkbaar is met GRM. Achterwege laten van radiotherapie bij MST heeft een nadelige invloed op de locoregionale controle en de overleving. A1 Sarrazin 1984, Veronesi 1990, Fisher 1989, Fisher 2002, Straus 1992, van

Dongen 2000, EBCTCG 2000, EBCTCG 2005, Vinh-Hung 2003, Vinh-Hung 2004, Hughes 2004, Fyles 2004, Poggi 2003, Kronan 2004

Niveau 1

Een boost naast radiotherapie van de gehele mamma verbetert de locoregionale controle” in alle patiënten. Het absolute voordeel van een ‘boost’ na complete resectie neemt af met de leeftijd van patiënte. A1 Bartelink 2001, Bartelink 2007

Niveau 1

Jonge leeftijd (≤ 40 jaar) is een onafhankelijke (negatieve) risicofactor voor het optreden van een locoregionaal recidief na MST. A1 Bartelink 2001, Bartelink 2007, Voogd 2001, Arriagada 2005

C Elkhuizen 1998, de la Rochefordiere 1993


- 84 -

Niveau 3

De aanwezigheid van meer dan focale tumoruitbreiding in het resectievlak (geldt ook voor de DCIS component) is de belangrijkste risicofactor voor het optreden van een locoregionaal recidief na MST. C Borger 1994, Park 2000

Niveau 2

Familiaire belasting en BRCA1/2 genmutatie dragerschap geven geen verhoogde kans op een locoregionaal recidief na MST, maar wel een verhoogde kans op een tweede primaire tumor. B Brekelmans 1999, Robson 1999, Haas 1998, Pierce 2006, Haffty 2002, Harrold

1998

Niveau 1 Ook bij oudere vrouwen speelt radiotherapie na sparende chirurgie een belangrijke rol bij de locale controle. A2 Hughes 2004, Fyles 2004

Niveau 3

Een “uitstekend” cosmetisch resultaat na MST kan in tenminste 70% van de patiënten verkregen worden; het resultaat is beter wanneer geen boost is gegeven en is beter bij een klein excisievolume. A2 Vrieling 1999

C De la Rochefordiere 1992 Overige overwegingen De keuze van behandeling wordt bepaald door de patiënte die volledig geïnformeerd is door de artsen, de mammacare-verpleegkundige of nurse-practitioner over de voordelen (behoud van de mamma) en de nadelen (bijwerkingen). De leeftijd en de algemene conditie van de patiënte worden bij de overwegingen betrokken. Het verhoogde risico op een tweede primaire tumor na MST bij een mutatie van het BRCA1/2 gen of een sterk belaste familieanamnese moet, indien van toepassing, met de patiënte worden besproken. Hierbij moet ook aan de orde komen dat de keuze voor een GRM de kans op een contralateraal carcinoom niet beïnvloedt. Duidelijk moet zijn dat radiotherapie een inherent onderdeel is van de MST.

Aanbevelingen Het doel van de MST is het bereiken van een “uitstekend” cosmetisch resultaat en een optimale locoregionale tumorcontrole. De belangrijkste risicofactor voor het optreden van een locoregionaal recidief is een meer dan focaal tumorpositief resectievlak (van de invasieve en/of DCIS component); dit is een indicatie voor re-operatie. Gefractioneerde radiotherapie van de gehele mamma aangevuld met een boost vormt een integraal onderdeel van de MST. Radiotherapie doses: • Radiotherapie van de gehele mamma tot een dosis van 50 Gy in fracties van 2 Gy in 5 weken,

een boost met een dosis van 14-16 Gy indien resectievlakken vrij zijn van tumor. Daar het absolute voordeel van de boost afneemt met de leeftijd het een negatief effect heeft op de cosmetiek, kan na een R0 resectie de boost achterwege gelaten worden, als de kans op een recidief <1% per jaar is bij oudere patiënten (> 50 jaar), mits er geen andere risicofactoren aanwezig zijn. Een boost van 20-25 Gy is te overwegen bij focale irradicaliteit (R1) van de invasieve of DCIS component en/of bij jonge leeftijd (≤ 40 jr) en R0. Deze boost kan zowel met uitwendige als met inwendige radiotherapie worden toegediend. Absolute contra-indicaties voor MST:


- 85 -

• multicentriciteit (twee of meer tumoren in verschillende kwadranten van de mamma) • diffuse maligne microcalcificaties • persisterend meer dan focaal tumor positief resectievlak (geldt ook voor DCIS component), na

adequate pogingen tot (re)excisie • eerdere radiotherapie van de mamma Relatieve contra-indicaties voor MST zijn: • collageenziekten waarbij radiotherapie complicaties kunnen optreden • een grote tumor in een kleine mamma

3.2.4 Gemodificeerde radicale mastectomie (GRM) Indien MST gecontra-indiceerd wordt geacht en in geval van voorkeur van de patiënte, is GRM inclusief adequate okselstadiëring de aangewezen behandeling. In Nederland is de gemodificeerde Patey-Madden GRM de meest gangbare chirurgische techniek. Ook mannen met een mammacarcinoom worden behandeld met een soortgelijke chirurgische ingreep (inclusief okselstadiëring). Voor hen gelden ook dezelfde indicaties voor postoperatieve radiotherapie (zie verder hoofdstuk 12). De kans op een locoregionaal recidief varieert sterk in de verschillende (retrospectieve) literatuurseries, afhankelijk van de T- en N- classificatie (Valagussa 1978, Ragaz 2005, Recht 1999, Jager 1999). Op grond van literatuurgegevens lijkt de kans op een locoregionaal recidief bij T3 tumoren zo groot te zijn dat na GRM postoperatieve radiotherapie gegeven moet worden (Ragaz, 2005, Jager 1999, Overgaard 1997, Overgaard 1999, Recht 2001). Uiteraard is tumoruitbreiding in een chirurgisch snijvlak een indicatie voor postoperatieve radiotherapie. Er zijn beperkte literatuurgegevens over de klinische betekenis van de wijdte van de tumorvrije marge en de kans op een locoregionaal recidief. Krappe marges (<2 mm) na GRM wordt wisselend gevonden als voorspellend voor locoregionaal recidief (Wallgren 2003, Jagsi 2005). Een belangrijk criterium voor het bepalen van die kans is het aantal okselkliermetastasen. In twee prospectieve studies was de kans op een locoregionaal recidief, 10 jaar na (de toen nog gebruikelijke) GRM en adjuvante chemotherapie circa 15% voor patiënten met 1-3 okselkliermetastasen en circa 30% voor patiënten met meer dan 3 okselkliermetastasen. Er zijn onvoldoende literatuurgegevens beschikbaar om extranodale groei van okselmetastasen als onafhankelijk criterium te hanteren als indicatie voor postoperatieve radiotherapie bij het mammacarcinoom (Recht 2001, Gruber 2005, Jager 1999). Postoperatieve radiotherapie vermindert bij patiënten met een grote kans op locoregionaal recidief de kans op een locoregionaal recidief met een factor 3 (EBCTCG 2000). Deze verbetering in locoregionale controle leidt tot een verbetering in lange termijn overleving. In de EBCTCG overview was aan de andere kant ook sprake van oversterfte aan cardiale oorzaken in de groep van bestraalde patiënten. Er moet op gewezen worden dat deze meta-analyse studies bevat uit de tijd dat radiotherapieapparatuur en -technieken gebruikt werden waarbij hoge doses op longen en hart gegeven werden. Een recentere meta-analyse bevestigde dat postoperatieve radiotherapie bij high-risk patiënten wel leidt tot een overlevingsvoordeel (Whelan 2000). Een Canadese en twee Deense trials tonen aan dat postoperatieve radiotherapie, toegevoegd aan GRM en adjuvante chemotherapie bij stadium II en III mammacarcinoom een significante vermindering van locoregionale recidivering tot gevolg heeft (Ragaz 2005, Overgaard 1997). In deze drie trials werd ook een significante verbetering van de overleving gevonden (Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999). Tevens werd in deze studies geen cardiale oversterfte in de bestraalde groep geconstateerd (Ragaz 2005, Hojris 1999). Op basis van andere studies moet worden geconcludeerd dat de kans op het ontstaan van zowel cardiale morbiditeit als van cardiale mortaliteit wel degelijk verhoogd is na linkszijdige bestralingen [Darby, 2005; EBCTCG, 2005; Hooning, 2006; Hooning 2007; Taylor, 2006; Taylor, 2007]. Vooral het bestralen van de parasternale klierketen lijkt hierbij een bepalende factor te zijn [Darby, 2005]. Het relatieve risico op het manifest worden van cardiale mortaliteit blijkt toe te nemen met de FU duur (interval periode >> 10 jaar) en af te nemen na 1970 [Darby, 2005]. Cardiale mortaliteit lijkt veroorzaakt te worden door vaatschade (Taylor 2006, Taylor 2007). Bij de meer recent behandelde patiënten (na 1990) is vooralsnog geen toegenomen kans op cardiale mortaliteit aangetoond [Darby, 2005]. De follow-up periode, echter, is te kort om hierover definitief een conclusie te kunnen trekken [Darby, 2005].


- 86 -

In de nog niet gepubliceerde meest recente EBCTCG meta-analyse worden deze bevindingen bevestigd. Naast de overlevingswinst en vermindering van de locoregionale recidieven bij >4 positieve klieren, wordt dit nu ook bevestigd voor de N1-3 positieve klieren. Een punt van kritiek op de EBCTCG overview en bovenbeschreven studies (met name in de Deense series en de British Columbia studies) een bijzonder hoog locoregionaal recidiefpercentage bestond (resp 30% en 26%). Dit is mogelijk niet conform de huidige situatie. In de niet-bestraalde groepen van de twee Deense studies werd na 12 jaar follow-up in circa 30% een locoregionaal recidief geconstateerd. Dit suggereert dat de chirurgische behandeling in veel gevallen ontoereikend is geweest. In Denemarken werden geen OKDs verricht zoals gebruikelijk is in Nederland, maar werden ‘samplings’ van ‘level’ I en II gedaan. Echter, anderen rapporteren dat ook na adequate OKDs (bij GRM) en adjuvante medicamenteuze therapie bij subgroepen, toch een grote kans bestaat op een locoregionaal recidief nadat postoperatief niet is bestraald (Ragaz 2005, Recht 1999, Jager 1999, Catz 2001). Recent verscheen een update van de Deense studies in de subgroep van patiënten bij wie 8 of meer positieve klieren waren verwijderd. Aanvankelijk was de overlevingswinst aangetoond in de high-risk groepen, te weten patiënten met 4 of meer positieve klieren. In deze update blijkt dat patiënten met 1-3 tumorpositieve klieren de overlevingswinst na radiotherapie gelijk is aan de N4+ patiënten, te weten 9% absoluut na 15 jaar (Overgaard 2007). Uit de EBCGTG data blijkt dat radiotherapie een reductie van het aantal locoregionaal recidieven geeft met een factor 3 à 4 in alle groepen. Bij een vijf jaars locoregionaal recidief percentage van >15% leidt dat tot een 15 jaars overlevingsverbetering van ongeveer 5% (Morrow 2007). Derhalve is het van belang patiënten te selecteren die een te verwachten locoregionaal recidiefpercentage hebben van ≥ 15% op 5 jaar, daar deze patiënten zowel wat betreft hun locoregionale controle als hun overall survival baat zullen hebben bij radiotherapie. Hierbij kan niet alleen gekeken worden naar de lymfklierstatus maar ook naar andere factoren. Wallgren et al (2003) bestudeerde meer dan 5000 patiënten na GRM die in 1 van de 7 International Breast Cancer Group randomized trials waren behandeld. Deze groep bestond uit lymfklierpositieve en negatieve patiënten die geen (pN0) danwel systemische therapie ondergingen (pN+). Binnen deze groep werden factoren voor locoregionale controle bestudeerd. Additief aan aantal positieve klieren bleken tumor gerelateerde factoren zoals vasculaire invasie, grootte van de tumor (>2 cm) en graad III tumoren, voorspellers voor een locoregionaal recidief. Ook in andere studies zijn deze tumor-gerelateerde factoren bevestigd (Jagsi 2005). Met name vasculaire invasie is bevestigd in diverse studies (van Tienhoven 1999, Voogd 2001). Jagsi et al (2005) keek naar locoregionaal recidief voorspellende factoren na GRM bij lymfkliernegatieve tumoren. In deze studie werd naast de hierboven beschreven tumor gerelateerde factoren ook de jonge leeftijd als risicofactor bevestigd, zoals ook in andere studies (Zhou 2004, Taghian 2004, Olivotto 2004). Bij lymfkliernegatieve patiënten bleek in de studie van Jagsi (2005) het hebben van 3 van dergelijke factoren een locoregionaalrecidief percentage van 40% te geven na 10 jaar. Het is onduidelijk of indien er een indicatie voor radiotherapie bestaat de regionale kliergebieden (oksel-, parasternale, infra- en supraclaviculaire regio’s) meebestraald moeten worden (Recht 2001). In de trials waar de EBCTCG overview haar gegevens uit haalt werden deze gebieden routinematig bestraald. Dat is de reden om radiotherapie van deze kliergebieden als standaard op te nemen. De kans op het manifest worden van recidief tumor in deze gebieden is echter klein, zodat radiotherapie van de regionale kliergebieden mogelijk overbehandeling is (Recht 2001). Gezien het feit dat bij deze patiënten groep de kans op recidief op de thoraxwand het grootste is, zou alleen thoraxwand radiotherapie te overwegen zijn. In een systematische review van Huang et al. (2003) wordt aangegeven dat radiotherapie (zowel na sparende als na ablatieve behandeling) toegediend langer dan 8 weken na chirurgie (na 5 jaar follow-up) leidt tot een vergrote kans op een locoregionaal recidief (OR 1,6). Dit geldt ook indien het uitstel van radiotherapie het gevolg is van de keuze eerst adjuvante chemotherapie te geven. Uitstel van radiotherapie tot na adjuvante chemotherapie leidde in deze review tot een vergrote kans op een locoregionaal recidief (OR 2,2). In dit verband moeten ook de systematische reviews genoemd worden van trials die postoperatief adjuvante chemotherapie met neoadjuvante chemotherapie vergeleken. Deze behandelingen verschilden niet van elkaar in overleving of metastasevrije overleving, maar de locoregionale controle was slechter indien de chemotherapie vóór de locoregionale behandeling werd gegeven (Mauri 2005, Mieog 2007). Uitstel van effectieve locoregionale behandeling zou dit voor een deel kunnen verklaren.


- 87 -

Conclusies

Niveau 1

Postoperatieve locoregionale radiotherapie vermindert de kans op een locoregionaal recidief met tweederde en leidt tot een verbeterde overlevingskans. A1 EBCTCG 2000, Whelan 2000

A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999

Niveau 1

Patiënten met grote tumoren (>5 cm) en/of uitgebreide lymfkliermetastasering hebben (≥4 positieve klieren),ook na radicale chirurgie en systemische therapie, een verhoogde kans op een locoregionaal recidief. A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999

C Recht 1999, Recht 2001, Jager 1999, Catz 2001

Niveau 3

Uitstel (zowel na sparende als na ablatieve behandeling) van radiotherapie langer dan 8 weken na chirurgie leidt tot een vergrote kans op een locoregionaal recidief (OR 1,6). Dit geldt ook indien dit uitstel het gevolg is van voorafgaand gegeven adjuvante chemotherapie (OR 2,2)

C Huang 2003

Niveau 1

Locoregionale radiotherapie verbetert naast de locale controle de overall survival op 15 jaar, indien het locoregionaal recidief risico op 5 jaar 15% of meer bedraagt.

A1 Morrow 2007

Niveau 1

Postoperatieve locoregionale radiotherapie verbetert de locoregionale controle en overall survival bij N1-3 positieve klieren. A1 EBCTCG 2007 (personal communication Peto) A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999, Overgaard 2007

Niveau 3

Een combinatie van diverse tumorgerelateerde voorspellers voor locoregionaal recidief (jonge leeftijd, N status, vaso-invasieve groei) geeft een verhoging van het risico op locoregionaal recidief C Wallgren 2003, Voogd 2005, Jagsi 2005

Overige overwegingen Voor het vaststellen van de indicatie tot radiotherapie is het noodzakelijk dat alle bovengenoemde kenmerken van de tumor bekend zijn en worden besproken in het MDO. De te hanteren criteria voor radiotherapie (op hoofdlijnen) moeten erkend en goed reproduceerbaar zijn; hierbij zijn gegevens over de mate van radicaliteit van de chirurgische ingreep en de pathologische T- en N-status van de tumor (volgens UICC 2002; zie hoofdstuk 15) van essentieel belang.

Aanbevelingen Indicaties voor radiotherapie van de thoraxwand na GRM: • een tumorpositief resectievlak van de primaire tumor, irradicaliteit • cT4 • ingroei in musculus pectoralis en huid door de primaire tumor • pT3 Indicaties voor locoregionale postoperatieve radiotherapie (zowel na MST als GRM): • 4 of meer positieve klieren Indicaties voor postoperatieve locoregionale radiotherapie na GRM: • 1-3 positieve klieren en combinatie met 1 van de volgende tumorkarakteristieken: angioinvasieve

groei, graad III, leeftijd ≤40 jaar en grootte van de tumor ≥3 cm,


- 88 -

• pN0 en combinatie met 3 van de volgende tumor karakteristieken: vasculaire invasie, graad III, leeftijd ≤40 jaar en grootte van de tumor ≥3 cm,

Dosis: 45-50 Gy in 5 weken als electieve dosis en bij (macroscopische) resttumor een boost van 15-20 Gy of equivalente doses. 3.3 Primaire en secundaire mammareconstructie Inleiding Sinds 25 jaar zijn de mogelijkheden voor een mammareconstructie verbeterd dankzij de ontwikkelingen van chirurgische en prothetische technieken en in aantal toegenomen (Berger 1994). Mammareconstructie ondersteunt het herstel van de patiënte in grote mate doordat het de psychologische, de sociale en de seksuele morbiditeit welke geassocieerd zijn met het verlies van de mamma doet verminderen (Zweifler 2001, Al-Ghazal 2000, Sandelin 1998, Wellisch 1985). Patiënten die een mammareconstructie hebben ondergaan zijn in het algemeen tevreden met het resultaat en hebben meer zelfvertrouwen, met name in psychosociale zin (Zweifler 2001, Sandelin 1998, Wellisch 1985). Reconstructie herstelt het gevoel van ‘vrouw zijn’ en leidt tot een completere lichaamsbeleving omdat het dragen van een externe mammaprothese overbodig wordt (Reaby 1998, Rowland 1995). Ondanks deze voordelen is het percentage patiënten dat een mammareconstructie ondergaat laag: ongeveer 10% (Rowland 1995). De meest belangrijke oorzaak hiervan is de onwetendheid bij patiënten over de mogelijkheid voor reconstructie vóórdat zij de GRM ondergaan (Zweifler 2001, Reaby 1998, Pusic 1999). 3.3.1 Primaire of secundaire mammareconstructie? Het beste moment van de mammareconstructie is niet bekend (Al-Ghazal 2000, Gilliand 1983, Rosato 1980). Factoren die een rol spelen bij de besluitvorming om een primaire danwel secundaire reconstructie uit te voeren zijn het tumorstadium en de kans op postoperatieve radiotherapie (Gilliand 1983, Rosato 1980). Primaire of directe mammareconstructie moet bij voorkeur geadviseerd worden aan patiënten met een laag risico op postoperatieve radiotherapie (Gilliand 1983, Rosato 1980). Primaire reconstructie leidt tot een beter cosmetisch resultaat omdat de huid van de mamma gespaard kan worden (Gilliand 1983). Uit studies van geselecteerde patiënten komt naar voren dat patiënten zelf een directe reconstructie boven een secundaire prefereren (Al-Ghazal 2000, Halpern 1990). Ze ervaren dan minder ongemak en voelen zich mentaal beter (Al-Ghazal 2000, Stevens 1984, Rosenquist 1984). Omdat het leven zonder mamma hen bespaard wordt, zijn ze meer tevreden met het uiteindelijke resultaat in vergelijking tot patiënten die een secundaire reconstructie hebben gehad (Kroll 1997, Kroll 1995).

Conclusie

Niveau 3

In een beschrijvend onderzoek is aangetoond dat vrouwen die direct aansluitend aan de GRM een mammareconstructie ondergaan meer tevreden zijn met het esthetisch resultaat en een groter psychosociaal welbevinden tonen dan vrouwen die secundair een reconstructie ondergaan. C Al-Ghazal 2000, Stevens 1984, Kroll 1995, Kroll 1997

3.3.2 Mammareconstructie en locoregionaal recidief Het is op grond van de beschikbare literatuur niet duidelijk of de incidentie van locoregionaal recidief gerelateerd is aan het moment van reconstructie (primair versus secundair) (Kroll 1991, Johnson 1998, Vaughan 2007). Mammareconstructie gaat gepaard met een acceptabele morbiditeit en beïnvloedt de detectie en nabehandeling van een recidief niet (Sandelin 1998, Kroll 1991, Vandeweyer 2001, Georgiade 1985, Noone 1994, Spiegel 2003, Taylor 1995). De ontwikkeling van de oncologisch veilige mammasparende operaties en de verbeterde cosmetische resultaten leidden tot de opkomst van huidsparende GRM technieken. Het sparen van huid vergemakkelijkt de mammareconstructie doordat de huid envelop intact blijft en de inframammaire plooi beter kan worden hersteld. Het maken van een post GRM mammogram van de gereconstrueerde neomamma is niet zinvol en geeft zelfs verwarring als er enige vetnecrose aanwezig is (Holmes 1988). Op grond van beschrijvende studies wordt geconcludeerd dat de kans op een locoregionaal of systemisch recidief bij een huidsparende GRM gevolgd door een directe reconstructie gelijk is aan die van een behandeling


- 89 -

door middel van een conventionele GRM zonder reconstructie (Sandelin 1998, Kroll 1997, Kroll 1991, Georgiade 1985).

Conclusies

Niveau 3 Er zijn geen aanwijzingen dat primaire danwel secundaire mammareconstructie een hoger risico op recidief mammacarcinoom geeft. C Kroll 1991, Johnson 1998, Georgiade 1985, Taylor 1995, Vaughan 2007

Niveau 3

Er zijn geen aanwijzingen gevonden dat een huidsparende GRM gevolgd door een directe reconstructie leidt tot een verhoogde kans op een locoregionaal of systemisch recidief van het mammacarcinoom. C Kroll 1997, Sandelin 1998, Georgade 1985, Spiegel 2003

3.3.3 Wel of geen autologe reconstructie? De keuze tussen subpectoraal geplaatste prothesen en autoloog weefsel bij een reconstructie is afhankelijk van de kwaliteit en vascularisatie van de overliggende huid overgebleven na de GRM, de vorm en grootte van de mamma en de voorkeur en verwachting van de patiënte. Wanneer de huid van onvoldoende kwaliteit is zal er huid moeten worden toegevoegd om genoeg volume te kunnen verkrijgen. In dat geval zal eerder gekozen worden voor het gebruik van eigen weefsel. De mate van tevredenheid van de patiënte is op termijn groter met de autologe methode dan met de prothese methode, ook al geeft deze eerste methode vaak meer littekens en een aanvankelijk grotere morbiditeit (Spear 2000, Alderman 2000). De structuur van eigen weefsel is beter dan die van lichaamsvreemd materiaal. Overigens valt het op dat patiënten doorgaans tevreden zijn met het resultaat van wat voor reconstructie dan ook, zolang ze zelf achter hun beslissing staan (Wellisch 1985). Siliconenprothesen Sinds 1962 worden siliconen mammaprothesen gebruikt voor cosmetische en reconstructieve chirurgie. Deze prothesen zijn onderwerp van discussie geweest, zowel wat betreft mogelijke systemische, als locoregionale complicaties. De locoregionale complicaties na siliconenimplantatie zoals kapselcontractuur en wondinfectie zijn van belang bij de keuze voor een methode van mammareconstructie. De kans op complicaties neemt toe bij roken, obesitas en hogere leeftijd ten tijde van de implantatie (Spear 2000, Handel 1995). Er is geen causale relatie gevonden tussen geïmplanteerde siliconen en de aan siliconen geweten systemische klachten (Noone 1997, Nyren 1998).

Conclusie

Niveau 3 Er is geen causale relatie tussen geïmplanteerde siliconen en het optreden van systemische syndromen. C Noone 1997, Nyren 1998

3.3.4 Mammareconstructie en radiotherapie Complicaties na mammareconstructie met een subpectoraal geplaatste prothese ontstaan vaker bij bestraalde patiënten dan bij niet-bestraalde patiënten (Halpern 1990, Contant 2000, Jugendburg 2007, Mark 1996). Postoperatieve radiotherapie kan echter ook het cosmetisch resultaat van een directe reconstructie, verricht met behulp van autoloog weefsel, negatief beïnvloeden (Tran 2000, Handel 1996). Patiënten moeten hieromtrent worden geïnformeerd. De verhoogde kans op complicaties is geen reden om uit voorzorg de prothese te verwijderen wanneer radiotherapie van de thoraxwand moet worden gegeven (Contant 2000, Kuske 1991). Soms kan een eventueel optredende kapselcontractuur gecorrigeerd worden door een kapsulotomie en noodzaakt dit niet direct tot het verwijderen van de prothese.

Conclusie

Niveau 3 Radiotherapie geeft significant meer complicaties bij een mammareconstructie. C Contant 2000, Tran 2000, Jugendburg 2007


- 90 -

3.3.5 Oncoplastische borstsparende therapie Het principe van de borstsparende behandeling bestaat uit de ruime excisie van tumorvolume en bestraling van de marges postoperatief waarbij een optimale cosmetiek beoogt dient te worden. Het cosmetisch resultaat is afhankelijk van de tumorlocatie, het resectie volume en de stralingsdosis (Vrieling 1999, Cochrane 2003). Het cosmetisch resultaat is in 70-82% acceptabel (Vrieling 1999, Taylor 1995, de la Rochefordiere 1992). Wanneer een grotere lumpectomie moet worden verricht zal dit leiden tot een kleinere mamma met een borstdeformiteit (Cochrane 2003). Door gebruik te maken van een borstreductieplastiek kan een groter volume worden weggenomen waarin het oncologisch te verwijderen weefsel zich bevindt, en de borstvorm hersteld wordt. Door goede preoperatieve planning gezamenlijk tussen chirurg en plastisch chirurg wordt een adequate resectie en vervolgens een goede herverdeling van borstklierweefsel met verplaatsing van de tepel volgens de vele mamareductie mogelijkheden gerealiseerd. Peroperatief geplaatste ligaclips markeren de excisie lokalisatie, noodzakelijk voor de adjuvante radiotherapie. (Anderson 2005). Op deze wijze kan zelfs een ruimer volume worden verwijderd waardoor ruimere marges kunnen worden bereikt zonder grote borst deformiteit. De oncologische resultaten zijn te vergelijken met de resultaten van de conventionele borstsparende therapie (Mc Culley 2005, Rietjens 2007, Asgeirsson 2005). Een contralaterale symmetriserende mammareductie is vaak noodzakelijk om de ontstane asymmetrie te verhelpen.

Conclusie

Niveau 3 Bij een oncoplastische borstsparende therapie is een ruimere excisie mogelijk waardoor minder kans op residu tumor en een beter cosmetisch resultaat. C Mc Culley 2005, Rietjens 2007, Andersson 2005

3.3.6 Tepelsparende mastectomie Gebruikelijk is dat bij een mastectomie het tepel areola complex wordt verwijderd. Het verliezen van de tepel versterkt het gevoel van mate van mutilatie. Het risico dat de tepel mede betrokken is in het tumorproces wordt voornamelijk bepaald door de grootte en de locatie van de tumor en de klierstatus. Indien de tumor verder dan 2 cm van de tepel ligt, niet groter is dan T2 dan wel multifocaal is en er is geen verdenking op positieve lymfklieren, zou het tepel areola complex bewaard kunnen worden (Caruso 2006, Lambert 2000, Gerber 2003, Petit 2006). Gedeeltelijke of gehele tepelnecrose is een gevreesde complicatie (Petit 2006, Caruso 2006). Tijdens de ablatio wordt 1 cm klierweefsel onder het tepelcomplex bewaard om de doorbloeding van het tepelcomplex te waarborgen. Er wordt peroperatief een vriescoupe genomen van de bodem van het tepelcomplex. Bij een negatieve vriescoupe kan de tepel worden behouden. Vooralsnog lijkt een goede locale controle bereikt te kunnen worden, met een goed cosmetisch resultaat (Rusby 2007, Gerber 2003, Petit 2006). Ook bij een profylactische ablatio kan deze methode worden toegepast. Aanvullende intraoperatieve radiotherapie van 16 GY op het tepelcomplex, de zogenaamde ELIOT procedure, wordt beschreven om de kans op lokaal recidief te verminderen (Petit 2006).

Conclusie

Niveau 3 Een tepelsparende mastectomie is oncologisch veilig bij kleinere tumoren die niet dicht bij de tepel gelokaliseerd zijn. Er moet geen verdenking zijn op positieve okselklieren. C Petit 2006, Gerber 2003

Overige overwegingen Het geringe aandeel van onmiddellijke reconstructies in Nederland is voor een belangrijk deel terug te voeren op de beperkte beschikbaarheid van plastische chirurgie voor deze ingrepen. Desalniettemin dient met de patiënte de mogelijkheid van een mammareconstructie besproken te worden voordat de niet-mammasparende ingreep plaatsvindt. De patiënte wordt dan ook geïnformeerd over het feit dat aan de andere mamma een corrigerende ingreep plaats kan vinden. Bij vrouwen bij wie preoperatief een grote kans bestaat dat postoperatieve radiotherapie nodig is, moet de grotere kans op complicaties meegenomen worden in het advies omtrent (primaire of secundaire) reconstructie.

Aanbevelingen • Patiënten die een mamma-amputatie moeten ondergaan dienen tevoren geïnformeerd te worden

omtrent de mogelijkheden van mammareconstructie. • Mammareconstructie moet overwogen en aangeboden worden bij elke patiënte met een primair

mammacarcinoom die niet-sparend geopereerd wordt.


- 91 -

• Het direct uitvoeren van de mammareconstructie verdient een lichte voorkeur. Uitstel van mammareconstructie moet overwogen worden indien de kans groot is dat radiotherapie geïndiceerd zal zijn.

3.4 Diagnostiek en behandeling van de regionale klierstations Inleiding Behandeling van de oksellymfeklieren heeft als doel: • een optimale regionale tumorcontrole; • een verbeterde overleving; • het verkrijgen van prognostische informatie. Deze doelen worden optimaal bereikt door een complete okselklierdissectie (OKD). De OKD kan echter aanleiding geven tot morbiditeit, waarbij pijnklachten, dysesthesie, functiebeperking van het schoudergewricht en lymfoedeem van de arm de ernstigste zijn. Het is duidelijk dat een OKD bij een negatieve okselklierstatus geen toegevoegde waarde heeft en uitsluitend kan leiden tot morbiditeit. Daarom is er gezocht naar alternatieve mogelijkheden voor stadiëring van de oksel. Niet-invasieve methoden blijken niet betrouwbaar om de okselklierstatus te voorspellen. Als alternatief worden toegepast: • de schildwachtklier (SWK) procedure. Doel van deze procedure is met een weinig belastende

ingreep patiënten te selecteren met okselkliermetastasen, zodat OKD selectief kan worden uitgevoerd;

• wait-and-see. Voor deze optie kan worden gekozen indien de kans op lymfkliermetastasen minder dan 5% is. Dit percentage is gebaseerd op de geaccepteerde fout-negativiteit van de SWK-procedure.

3.4.1 De schildwachtklier-procedure (SWK) Indicaties De verschillende onderzoeken tonen aan dat met de nodige ervaring in meer dan 95% van de patiënten een SWK gevonden kan worden en dat deze de aan of afwezigheid van okselkliermetastasen bij 95% betrouwbaar voorspelt (spreiding 84-100%) (Sandrucci 1999, Konstantiniuk 2007). De series verschillen in patiëntenselecties, technische methoden en histologische bewerking van de SWK. Een recent fase-III-onderzoek met een mediane follow-up van 79 maanden heeft aangetoond dat de SWK-biopsie bij T1-tumoren een veilig alternatief is voor het OKD, als de SWK tumornegatief is (Veronesi 2006). Dit wordt in diverse niet-gerandomiseerde Nederlandse onderzoeken waarin ook T2-tumoren waren geïncludeerd (1467 patiënten, mediane follow-up 30-65 maanden), bevestigd (de Kanter 2006, Heuts 2007, Torrenga 2004, Kuijt 2007). De beste resultaten worden verkregen als er gebruik wordt gemaakt van de combinatie van preoperatieve lymfoscintigrafie met radiocolloïd, en peroperatieve injectie met Patent Blue. De SWK kan dan worden gezocht met behulp van een gammaprobe en op geleide van blauwgekleurde aanvoerende lymfvaten. De SWK-procedure is geindiceerd voor patiënten met een T1-2 N0 mammacarcinoom. Voor SWK bij neoadjuvante systemische therapie wordt verwezen naar hoofdstuk 7, en SWK tijdens zwangerschap naar hoofdstuk 13. De SWK-procedure geeft in tegenstelling tot de OKD vrijwel geen stoornissen in het bewegingsapparaat (Cairns 1999, Chetty 2000, Veronesi 2003). Er zijn meerdere contra-indicaties voor de SWK-procedure: • voor maligniteit verdachte/aangetoonde okselklieren, zie ook preoperatieve stadiëring

(paragraaf 5.2.4); • ≥ T3: Ervaring met de SWK-procedure bij tumoren groter dan 5 cm is gering en het te behalen

voordeel is beperkt wegens een grote kans op okselkliermetastasen (Lyman 2005); • recente chirurgie in de oksel; • status na grote recente tumorexcisie, vooral in de okseluitloper van de mamma. Een beperkte

diagnostische excisiebiopsie vormt geen contra-indicatie (Luini 2005). Bijzondere situaties Ductaal carcinoma in situ (DCIS) Het DCIS is meestal een contra-indicatie voor een schildwachtklierbiopsie omdat het gepaard gaat met een geringe kans op lymfogene metastasering (Jakub 2003, Trisval 2004). Echter, pre-operatief vastgestelde in situ carcinomen op grond van een dikke-naaldbiopt blijken postoperatief in 10-29%


- 92 -

van de gevallen toch een invasieve component te bevatten (Jakub 2003). Daarom wordt geadviseerd om een schildwachtklierbiopsie uit te voeren bij patiënten met DCIS en een reële kans op een invasief carcinoom en op (lymfklier)metastasering (zie paragraaf 3.1.1). Multifocale tumoren Het dilemma bij multifocale tumoren wordt gevormd door onduidelijkheid ten aanzien van de lymfedrainage vanuit de tumor. In sommige studies wordt bepleit dat iedere tumor zijn eigen lymfdrainagepatroon heeft waardoor het bepalen van de injectieplaats van de radioactieve stof moeilijk wordt in deze patiënten (Estourgie 2004) met als gevolg dat de radioactieve stof niet de werkelijke drainage aangeeft waardoor schildwachtklieren gemist kunnen worden en het percentage fout-negatieven toeneemt (Ozmen 2002, Tousimis 2003, Veronesi 1999). Om deze reden wordt dan bepleit terughoudend te zijn in het uitvoeren van een schildwachtklierbiopsie, voornamelijk wanneer de multifocaliteit niet beperkt is tot één kwadrant maar een groot gedeelte van de borst beslaat (Schule 2007). Door andere onderzoekers wordt bepleit dat het lymfdrainagepatroon van de gehele borst uniform is en dat de radioactieve stof op vele plaatsen in de borst geïnjecteerd kan worden en dat multifocaliteit geen contraindicatie is voor het verrichten van een SWK-procedure (Knauer 2006). Tumor-negatieve schildwachtklier Bij patiënten waarbij de schildwachtklier geen tumor bevat wordt meestal geen OKD uitgevoerd (Mansel 2006). Veertien studies gepubliceerd tussen 2004 en 2006 beschreven in totaal 3802 patiënten met een tumor-negatieve schildwachtklierbiopsie, zonder aanvullende okselklierdissectie, en met een mediane follow-upduur van tenminste drie jaar (Langer 2005, Reitsamer 2004, de kanter 2006, Domenech 2007, Grigolato 2006, Haid 2006, Imoto 2004, Schulze 2006, Susini 2007, Torrenga 2004, van Wely 2006, Veronesi 2005, Zavagno 2005). Vierentwintig patiënten met een tumor-negatieve schildwachtklierbiopsie van de oksel ontwikkelden een lymfklierrecidief in een mediane tijd van 19 maanden (variërend van 4 tot 63 maanden). Het mediane lymfklierrecidiefpercentage, gewogen en gecorrigeerd voor het aantal patiënten per studie, bedraagt 0,3% (de Boer 2001, Fredriksson 2002, Recht 1991, Naik 2004). Tumor-positieve schildwachtklier Door gedetailleerd pathologisch onderzoek van de SWK, worden steeds kleinere metastasen gevonden. Ongeveer 30% van de schildwachtklieren zijn tumor-positief, maar dé tumor-positieve schildwachtklier bestaat niet meer (Mansel 2006, Veronesi 2003, Krag 2007). In de kliniek wordt zowel voor de behandeling als voor de prognose onderscheid gemaakt tussen macrometastasen, (metastasen groter dan 2 mm), micrometastasen (tussen de 2 mm en 0.2 mm) en submicrometastasen/geïsoleerde tumorcellen (kleiner dan 0,2 mm), zie ook paragraaf 4.2. Macrometastasen (>2mm) De standaardbehandeling bij macrometastasen is een OKD. Het verrichten van een OKD zorgt voor het behoud van de locale controle en levert prognostische informatie op basis van het aantal aangedane klieren. Tot op heden is niet aangetoond dat het verrichten van OKD daadwerkelijk invloed heeft op de overleving (Fisher 2002), maar het aantal axillaire recidieven na een OKD is laag (Naik 2004, Konstantiniuk 2007). Micrometastasen (2mm - 0.2mm) Ongeveer 25% van de tumorpositieve schildwachtklieren betreft solitaire micrometastasen. De kans op additionele lymfkliermetastasen is ongeveer 20% (Cserni 2004). De prognostische waarde van deze micrometastasen is onduidelijk. Enkele studies suggereren dat deze niet significant verschilt, vergeleken met prognostische factoren als de tumorgrootte en -graad (Cox 2005, Chung 2002), anderen zien een onafhankelijke invloed op de overleving (Chen 2007, IBCSG 1990). Geïsoleerde tumorcellen/submicrometastasen (< 0,2 mm) In de TNM classificatie wordt onder geïsoleerde tumorcellen (ITC) verstaan het voorkomen van geïsoleerde tumorcellen of celgroepjes met een diameter kleiner dan 0,2 mm. Door sommigen wordt deze categorie ook wel aangeduid als submicrometastase. De wijze van detectie (HE of immunohistochemisch) speelt daarbij geen rol, hoewel vaak sprake zal zijn van immunohistochemische detectie. Bij meerdere metastasen wordt de diameter niet opgeteld ter bepaling van het N stadium. In de TNM classificatie wordt het stadium beschouwd als pN0 (i) waarbij de (i) staat voor geïsoleerde tumorcellen niet voor immunohistochemische detectie. Het voorkomen


- 93 -

van ITC in de SWK roept een aantal praktische vragen op: • Wat is de kans op metastase in een niet-SWK, moet er altijd een aanvullende OKD

plaatsvinden? • Wat is de kans op een okselrecidief wanneer wordt afgezien van een aanvullende OKD? • Is dit een indicatie voor adjuvante systemische therapie?

Er zijn meerdere studies verricht naar factoren die kunnen voorspellen bij welke positieve SWK geen metastase is te verwachten in niet-SWK klieren (Barranger 2005, Bolster 2007, Calhoun 2005, Cserni 2007, den Bakker 2002, Gray 2004, Lambert 2007, Rahusen 2001, Turner 2000, van Deurzen 2007). In vrijwel alle studies komt tumorgrootte als een voorspellende factor naar voren. Tumorgraad en afmeting van de metastase in de SWK is in een deel van de studies een voorspellende factor. Een aantal Nederlandse studies concludeert dat het niet mogelijk is een patiëntengroep te identificeren waarbij een aanvullend OKD achterwege gelaten zou kunnen worden (Bolster 2007, den Bakker 2002, Lambert 2007, van Deurzen 2007). In een studie wordt dit gepreciseerd als een patiëntengroep met een risico < 5% op metastasen in de niet-SWK klieren (Bolster 2007). Het aandeel ITC’s is overigens klein in deze studies. Een grote internationale studie naar de opbrengst van de SWK procedure bij tumoren < 15 mm komt wel tot de conclusie dat een aanvullend OKD achterwege gelaten kan worden bij ITC’s (Cserni 2007). In deze studie werden geen andere metastasen gevonden bij 26 patiënten met ITC in een SWK. Bij 45 patiënten met ITC in een SWK was geen aanvullend OKD verricht; okselrecidieven worden niet vermeld. Calhoun et al. (2005) vonden een macrometastase in een aanvullend OKD bij 1 van de 61 patiënten met ITC in een SWK. Gray et al. (2004) vonden geen metastasen in een aanvullend OKD bij 24 patiënten met T1 of T2 tumor en ITC in de SWK. De kans op een okselrecidief na een negatieve SWK is < 0,5% waarbij moet worden aangetekend dat de mediane of gemiddelde follow-up tussen de 2 en 3 jaar is (Blanchard 2003, Jeruss 2005, Rosing 2006, Smidt 2005, Naik 2004, van der Ploeg 2008). Vooralsnog lijkt dit risico niet groter te zijn dan na een OKD (zie paragraaf 3.4.2.). Het aandeel pN0(i) is daarbij niet altijd duidelijk. Door het lage aantal recidieven is het niet mogelijk aan te geven welke karakteristieken (patiënt, tumor, SWK, adjuvante behandeling) een risico vormen voor het optreden van een okselrecidief. In een studie werden geen okselrecidieven waargenomen bij een positieve SWK met een mediane metastase van 1 mm (Jeruss 2005). Of ITC in een SWK een indicatie is voor adjuvante systemische therapie is onderwerp van discussie. Argumenten worden ontleed aan retrospectieve studies waarin gezocht is naar ITC’s in OKD’s (zie paragraaf 3.4.2). Conclusies

Niveau 2

Door middel van een SWK-procedure kan met een betrouwbaarheid van tenminste 95% de okselklierstatus worden vastgesteld bij mammacarcinoom kleiner dan 5 cm met een klinisch negatieve oksel. A2 Veronesi 2006

Niveau 1 De kans op metastasen in overige okselklieren bij een positieve SWK is ca. 50% bij aangetoonde macrometastasering en ca. 20% bij aangetoonde micrometastasering. A1 Cserni 2004

Niveau 3

Bij ITC in een SWK is de kans op metastase in niet-SWK klieren kleiner naarmate de primaire tumor kleiner is; op dit moment zijn er onvoldoende data om aan te geven wanneer deze kans < 5% is. C Barranger 2005, Bolster 2007, Calhoun 2005, Cserni 2007, den Bakker 2002, Gray 2004, Lambert 2007,Rahusen 2001, Turner 2000, van Deurzen 2007

Niveau 2

De kans op een okselrecidief is laag (< 0,5%) bij een negatieve SWK; vanwege het lage aantal okselrecidieven is het niet mogelijk aan te geven of ITC in de SWK een risicofactor is. B Naik 2004, van der Ploeg 2008


- 94 -

C Blanchard 2003, Jeruss 2005, Rosing 2006, Smidt 2005

Overige overwegingen Indien het radiocolloïd intra- of peritumoraal wordt geïnjecteerd wordt in bijna 20% van de gevallen scintigrafisch parasternale afvloed gevonden (van Rijk 2006). In oude series waarbij de chirurgie werd uitgebreid met een parasternale lymfklierdissectie, werd bij bijna 10% uitsluitend metastasering in deze klieren gevonden, vooral bij mediaal gelegen tumoren groter dan 2 cm (Veronesi 1983). Voor het routinematig biopteren van een parasternale SWK wordt in de literatuur geen eenduidig advies gegeven (Rutgers 2004, Fabry 2004, van der Ent 2001, Lyman 2005, Wouters 2007). In individuele gevallen kan worden besloten tot biopsie van deze schildwachtklieren. Indien metastasen worden aangetoond impliceert dit een slechte prognose en moet parasternale radiotherapie en het geven van adjuvante systemische therapie worden geadviseerd.

• Het uitvoeren van de SWK procedure bij patiënten met een status na mamma augmentatie met behulp van intra mammaire prothesen lijkt mogelijk en betrouwbaar (Gray 2004).

• Injectietechniek. Sinds de introductie van de SWK biopsie werd in Nederland gebruik gemaakt van peri- en intratumorale injecties (Estourgie 2004). Deze volgen het meest de fysiologische drainage van de mamma en zijn met name van belang bij dieper gelegen tumoren en als de aandacht uitgaat naar extra-axillaire SWK’s (Estourgie 2004). Als de interesse alleen uitgaat naar de axillaire lymfklieren lijken oppervlakkige injecties een acceptabel alternatief (Veronesi 2006, Rutgers 2004, Borgstein 2000, Rodier 2007).

• Kwaliteitstoetsing. Gezien het feit dat de SWK biopsie in Nederland is geaccepteerd als stadiëringsmethode zullen arts-assistenten de techniek zich eigen kunnen maken tijdens hun opleiding. Een minimum van 20 procedures lijkt vereist om tot een betrouwbaarheid van 95% te geraken (Tafra 2001, Tanis 2002).

Aanbevelingen De SWK procedure is de methode van voorkeur voor lymfeklierstadiering bij T1-2 N0 mammacarcinoom Indien een SWK-procedure niet mogelijk is, dient een complete OKD van niveau I en II uitgevoerd te worden. Aanbieden van een SWK-procedure bij DCIS wordt aanbevolen bij: • patienten gediagnosticeerd door middel van een dikke-naaldbiopt • patiënten die op grond van de uitgebreidheid van DCIS een ablatio dienen te ondergaan • slecht gedifferentieerd DCIS • in geval van een densiteit bij beeldvorming Contraindicaties voor SWK zijn: • voor maligniteit verdachte/aangetoonde okselklieren • tumoren >T2 • mogelijk verstoorde lymfafvloed door recente okselchirurgie of een grote biopsieholte na

tumorexcisie. Bij elke vorm van kliermetastasering bij pT1a of hoger invasief mammacarcinoom (behoudens alleen immunohistochemisch geïdentificeerde solitaire aankleurende cellen) in een SWK, is behandeling van de oksel geïndiceerd. • Bij kleine primaire tumoren (T1) kan in samenspraak met de patiënt overwogen worden om een

completerend OKD achterwege te laten bij ITC in de SWK, vooral wanneer een eventuele metastase niet tot een wijziging van de keuze voor adjuvante systemische therapie zal leiden.

• In afwachting van lopende studies wordt geadviseerd patiënten met micrometastasen lokaal te behandelen met een OKD. Axillaire radiotherapie kan een goed alternatief zijn.

• Bij zowel micro- (2 mm – 0,2 mm) als macrometastasen is de standaardbehandeling een okselklierdissectie tot grote lopende studies het tegendeel bewijzen.

• Submicrometastasen kunnen met betrekking tot het klinisch beleid beschouwd worden als pN0 Bij multifocale, grote tumoren, na eerdere excisie en in de neoadjuvante setting kan geen algemeen geldende richtlijn gegeven worden. Het aanbieden van de SWK-procedure aan de patiënt is een individuele beslissing.


- 95 -

De SWK-procedure kan als veilig worden beschouwd als de tumor bij pathologisch onderzoek multifocaal is en in één kwadrant ligt. Wanneer echter preoperatieve beeldvorming een multicentrische tumor laat zien, is de betrouwbaarheid van de procedure onzeker.

3.4.2 De okselklierdissectie (OKD) De okselklierdissectie wordt in het algemeen gereserveerd voor de behandeling van de oksel in in het geval dat lymfkliermetastasen zijn aangetoond, bijvoorbeeld door een postieve schldwachtklier of een tumorpositieve beeld geleide punctie. Voor louter stadiering heeft de SWK-procedure de voorkeur en is een OKD tweede keus. Door dissectie van vetweefsel met klieren van niveau I en II wordt een recidiefpercentage van minder dan 3% bereikt (NIHCC 1991). Dat percentage stijgt als alleen sampling wordt toegepast. Indien minder dan 5 klieren zijn onderzocht variëren de axillaire recidiefpercentages van 5-21% en bij meer dan 5 klieren van 3-5% (Fowble 1989, Blichert-Toft 2000). Het belang van een adequate OKD (vergeleken met ‘sampling’) is hiermee duidelijk aangetoond. Op grond van de resultaten van een meta-analyse mag van een dergelijke behandeling ook een (beperkte) winst in overleving worden verwacht (Orr 1999). De voor de prognose quoad vitam belangrijke parameters zijn de okselklierstatus (positief of negatief), het aantal positieve klieren (1-3, 4 of meer), en de okseltop (Fisher 1983). Dit heeft zijn weerslag gekregen in de nieuwe UICC TNM classificatie, die medio 2002 gepubliceerd is. In tegenstelling tot de voorgaande versie van de TNM classificatie (1997) worden hierin aparte postoperatieve N-classificaties gedefinieerd voor 1-3 positieve klieren, 4-9 positieve klieren, 10 of meer positieve klieren, positieve okseltop en parasternale en supraclaviculaire kliermetastasen (zie hoofdstuk 15). Deze informatie wordt gebruikt voor de indicatiestelling tot postoperatieve radiotherapie. Risicofactor voor locoregionale recidivering is de hoeveelheid tumor, uitgedrukt in pN2, pN3 (UICC 2002). In die situaties is er een indicatie voor postoperatieve radiotherapie. Een positieve okseltop plaatst patiënten in een prognostisch ongunstige groep, vergelijkbaar met die bij locoregionaal uitgebreide ziekte (van Tienhoven 1995). De OKD kan morbiditeit geven. Conclusie

Niveau 3 Een complete OKD bij patiënten met lymfkliermetastasen draagt bij aan een betere locoregionale controle. B Blichert-Toft 2000

Complicaties OKD Na een GRM of MST met OKD bestaat een verhoogde kans op het ontstaan van stoornissen in het bewegingsapparaat (Mandelblatt 2003, Box 2002, Voogd 2003). Verschillende studies vermelden een frequentie van tenminste 16% voor elk van de meest voorkomende klachten: bewegingsbeperking van de schouder, krachtsverlies, sensibiliteitsstoornissen (inclusief neuropathische pijn ten gevolge van beschadiging van de nervus intercostobrachialis) en lymfoedeem van de arm (Ivens 1992, Lin 1993, Hladiuk 1992, Cairns 1999). De patiënt aan wie een OKD wordt voorgesteld, moet voorbereid worden op deze complicaties. Adjuvante radiotherapie vergroot de kans op bewegingsbeperking van de schouder en lymfoedeem (Veronesi 2003, Baumeister 1990, Tengrup 2000, Haid 2002, Hojris 2000, Whelan 2000). Sommige auteurs geven aan, dat vooral radiotherapie van de axilla ernstige bewegingsbeperking kan veroorzaken (Chetty 2000, Johansen 2000). In minder dan 1% van de patienten treedt stenose van de a. subclavia op, evenals brachialisneuralgie door fibrose rond de plexus brachialis bij subclaviculaire radiotherapie (Jung 2003, Haid 2002, Rubin 2001). Neurogene pijn (plexus brachialis neuralgie, intercostaal neuralgie) wordt in 13-68% van de patiënten geregistreerd na OKD en radiotherapie en wordt vaak onderkend (Voogd 2003, Tengrup 2000, Whelan 2000, Johansen 2000, Jung 2003), hoewel dit niet in alle studies gevonden werd (Box 2002, Rayan 2003). Beperking van mobiliteit en spierkracht hebben een negatief effect op neurogene pijn (Jung 2003, le Vu 1997). Fysiotherapeutische interventie kan een positief effect hebben op het herstel van de mobiliteit en de functionaliteit van het schoudergewricht (Box 2002, Wingate 1985, Wingate 1989). Fysiotherapeutische interventie in de direct postoperatieve fase heeft een gunstig effect op het wonddrainagevolume en –duur (Schultz 1997, Schinkelshoek 1998, Petrek 1990) Interventie dient tevens te bestaan uit voorlichting en bewegingsinstructie. De voorlichting bestaat uit adviezen aangaande belasting en belastbaarheid, voorkomen van bewegingsangst, het belang van fysieke activiteit en, in het geval van OKD preventie van schouderfunctiebeperking en lymfoedeem. Voor de behandelingsadviezen ten aanzien van lymfoedeem wordt verwezen naar de richtlijn lymfoedeem.


- 96 -

Conclusies

Niveau 2 Fysiotherapeutische interventie in de eerste maanden na OKD kan effectief zijn. B Box 2002, Le Vu 1997, Wingate 1985, Wingate 1989

Niveau 2

Start van fysiotherapie na de vijfde tot zevende dag postoperatief heeft een gunstig effect op wonddrainagevolume en wonddrainageduur in vergelijking met start na de eerste tot tweede dag postoperatief na OKD. A2 Schultz 1997

B Schinkelshoek 1998, Petrek 1990

Niveau 1

De combinatie van OKD en radiotherapie heeft een negatief effect op de functie van de schouder. A2 Chetty 2000, Whelan 2000

B Hojris 2000, Haid 2002, Voogd 2003

Niveau 1

De combinatie van OKD en radiotherapie verhoogt de kans op plexus brachialis neuralgie. A1 Jung 2003

A2 Whelan 2000 B Haid 2002, Le Vu 1997

Overige overwegingen Als gevolg van de korter wordende klinische fase na OKD is een fysiotherapeutisch consult bij de follow-up ter beoordeling van de schouderfunctie en lymfoedeem wenselijk. Bij beperking en/of lymfoedeem wordt patiënte voor fysiotherapie doorverwezen. Een overdracht tussen intramuraal en extramuraal is hiervoor noodzakelijk.

Aanbevelingen Fysiotherapeutische interventie/consult na OKD wordt geadviseerd. • In de direct postoperatieve fase dient de fysiotherapeutische interventie gericht te zijn op

voorlichting en bewegingsinstructie over preventieve maatregelen ten aanzien van lymfoedeem en adviezen aangaande belasting en belastbaarheid van de arm/schouder;

• In de fase na vijf tot zeven dagen postoperatief dient de fysiotherapeutische interventie gericht te zijn op oefentherapie gericht op herstel van de schouderfunctie tot pre-operatief niveau.

Voor de controle op en de fysiotherapeutische interventie bij lymfoedeem als complicatie van de OKD wordt verwezen naar de richtlijn lymfoedeem (2002). Zie ook Hoofdstuk 14.

3.4.3 Okselkliermetastasering zonder aangetoonde primaire mammatumor Door verbeterde beeldvormingtechnieken is dit een zeldzame situatie geworden. Met behulp van MRI kan in ongeveer 70% van de gevallen de primaire mammatumor worden opgespoord, zie hiervoor paragraaf 2.2.6. Indien er ook na MRI onderzoek geen primaire tumor gevonden wordt, kan een mammacarcinoom waarschijnlijk worden geacht indien passend bij leeftijd, klinische presentatie als geïsoleerde lymfklierzwelling, en bij een histologisch bevestigd adenocarcinoom. Positieve immunohistochemische hormoonreceptorkleuringen kunnen een steun zijn voor de diagnose. Als de ipsilaterale mamma niet behandeld wordt, wordt er in de follow-up bij ongeveer 50% tumor symptomatisch (Merson 1992). In GRM preparaten van de ipsilaterale mamma wordt in ongeveer 70% van de gevallen carcinoom gevonden. Behandeling van de ipsilaterale mamma wordt op basis van deze getallen geadviseerd. Primaire radiotherapie kan een alternatief zijn voor chirurgie; in een serie van 54 patiënten werd na 8 jaar follow-up bij 9 (12%) een recidief gevonden, dat bij allen behandeld kon worden door salvage GRM (Fourquet 2004). De prognose van deze patiënten is vergelijkbaar als bij stadium II N+ patiënten, en daarom kunnen dezelfde indicaties voor adjuvante systemische en postoperatieve radiotherapie gebruikt worden


- 97 -

(Fourquet 2004) (zie hoofdstuk 65, vanaf pagina 1047). Conclusie

Niveau 3 Patiënten die zich presenteren met okselkliermetastasering zonder aangetoonde primaire tumor hebben dezelfde prognose als patiënten met stadium II N+ tumoren. B Fourquet 2004

Literatuur • Alderman AK, Wilkins EG, Lowery JC, Kim M, Davis JA. Determinants of patient satisfaction in

postmastectomy breast reconstruction. Plast Reconstr Surg 2000; 106: 769-76. • Al-Ghazal SK, Sully L, Fallowfield L, Blamey RW. The psychological impact of immediate rather

than delayed breast reconstruction. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 17-9. • Andersson BO, Masetti R, Silverstein MJ Oncoplastic approaches to partial mastectomy: an

overview of volume displacement techniques Lancet Oncol 2005:6;145-57 • Arpino G, Allred DC, Mohsin SK, Weiss HL, Conrow D, Elledge RM. Lobular neoplasia on core-

needle biopsy--clinical significance. Cancer. 2004 Jul 15;101(2):242-50. • Arriagada, R., M. Spielmann, et al. (2005). "Results of two randomized trials evaluating adjuvant

anthracycline-based chemotherapy in 1146 patients with early breast cancer." Acta Oncol 44(5): 458-66.

• Asgeirsson KS, Rasheed T, McCulley SJ, Macmillan R. Oncological and cosmetic outcome of oncoplastic breast conserving therapy. Eur. J. Surg. Oncol.2005;31:817-23

• Barranger E, Coutant C, Flahault A, Delpech Y, Darai E, Uzan S. An axilla scoring system to predict non-sentinel lymph node status in breast cancer patients with sentinel lymph node involvement. Breast Cancer Res Treat 2005; 91(2):113-119.

• Bartelink H, Horiot J-C, Poortmans PM, Struikmans H, Van den Bogaert W, Barillot I, et al. Recurrence rate after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with of without additional radiation. N Engl J Med 2001; 345: 1378-87.

• Bartelink H. Commentary on the paper 'A preliminary report of intraoperative radiotherapy (IORT) in limited-stage breast cancers that are conservatively treated'. A critical review of an innovative approach. Eur J Cancer 2001; 37: 2143-6.

• Bartelink, H., J. C. Horiot, et al. (2007). "Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial." J Clin Oncol 25(22): 3259-65.

• Baumeister RG, Suida S. Treatment of lymphedema by microsurgical lymphatic grafting: what is proved: Plast Reconstr Surg 1990; 64-76.

• Berger K, Bostwick III J. Surgical options for breast reconstruction. In: A woman's decision - Breast care, treatment & reconstruction. St. Louis: Quality Medical Publishing, 1994; 203-79.

• Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, Bogaerts J, Van Hoorebeeck I, Julien JP, Gennaro M, Rouanet P, Avril A, Fentiman IS, Bartelink H, Rutgers EJ. Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol. 2006 Jul 20;24(21):3381-7.

• Bijker N, Peterse JL, Duchateau L, Julien JP, Fentiman IS, Duval C, et al. Risk factors for recurrence and metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma-in-situ: analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 10853. J Clin Oncol 2001; 19: 2263-71.

• Bijker N, Rutgers EJ, Duchateua L, Peterse JL, Julien JP, Cataliotti L. Breast-conserving therapy for Paget disease of the nipple: a prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer study of 61 patients. Cancer 2001; 91: 472-7.

• Blanchard DK, Donohue JH, Reynolds C, Grant CS. Relapse and morbidity in patients undergoing sentinel lymph node biopsy alone or with axillary dissection for breast cancer. Arch Surg 2003; 138(5):482-487.

• Blichert-Toft M, Rose C, Andersen JA, Overgaard M, Axelsson CK, Andersen KW, et al. Danish randomized trial comparing breast conservation therapy with mastectomy: six years of life-table analysis. Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst Monogr 1992; 11: 19-25.

• Blichert-Toft M. Axillary surgery in breast cancer management-background, incidence and extent of nodal spread, extent of surgery and accurate axillary staging, surgical procedures. Acta Oncol 2000; 39: 269-75.


- 98 -

• Bolster MJ, Peer PG, Bult P et al. Risk factors for non-sentinel lymph node metastases in patients with breast cancer. The outcome of a multi-institutional study. Ann Surg Oncol 2007; 14(1):181-189.

• Borger J, Kemperman H, Hart A, Peterse H, van Dongen J, Bartelink H. Risk factors in breast conservation therapy. J Clin Onc 1994; 12: 653-60.

• Borgstein PJ, Meijer S, Pijpers RJ, Van Diest PJ. Functional lymphatic anatomy for sentinel node biopsy in breast cancer: echoes from the past and the periareolar blue method. Ann Surg 2000; 232: 81-9.

• Borgstein PJ, Pijpers R, Comans EF, Van Diest PJ, Boom RP, Meijer S. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: guidelines and pitfalls of lymphoscintigraphy and gamma probe detection. J Am Coll Surg 1998; 186: 275-83.

• Box RC, Reul-Hirche HM, Bullock-Saxton JE, Furnival CM. Shoulder movement after breast cancer surgery: results of a randomised controlled study of postoperative physiotherapy. Breast Cancer Res Treat 2002; 75: 35-50.

• Brekelmans CT, Voogd AC, Botke G, van Geel BN, Rodrigus P, Rutgers EJ, et al. Family history of breast cancer and local recurrence after breast conservation therapy. Eur J Cancer 1999; 35: 620-6.

• Cairns W, Smith S, Bourne D, Sqair J, Philips DO, Chambers A. A retrospective cohort study of post mastectomy pain syndrome. Pain 1999; 83: 91-5.

• Calhoun KE, Hansen NM, Turner RR, Giuliano AE. Nonsentinel node metastases in breast cancer patients with isolated tumor cells in the sentinel node: implications for completion axillary node dissection. Am J Surg 2005; 190(4):588-591.

• Caruso F ,Ferrara M, Casiglione G, Trombetta G, De Meo L, Catanuto G, Carillio G Nipple sparing subcutaneous mastectomy: sixty-six months follow up. Eur. J Surg. Oncol 2006; 32: 937-40

• Catz A. Local recurrence rate after MRM and 4 x AC. IJROBP 2001; 50: 379-403. • Chen SL, Hoehne FM, Giuliano AE. The Prognostic Significance of Micrometastases in Breast

Cancer: A SEER Population-Based Analysis. Ann Surg Oncol 2007. • Chetty U, Jack W, Prescott RJ, Tyler C, Rodger A. Management of the axilla in operable breast

cancer treated by breast conservation: a randomized clinical trial. Brit J Surg 2000; 87: 163-9. • Chung MA, Steinhoff MM, Cady B. Clinical axillary recurrence in breast cancer patients after a

negative sentinel node biopsy. Am J Surg 2002; 184(4):310-314. • Ciatto S, Pacini P, Bravetti P, Cataliotti L, Cardona G, Crescioli R, et al. Staging breast cancer--

screening for occult metastases. Tumori 1985; 71: 339-44. • Clarke D, Martinez A. Identification of patients who are at high risk for locoregional breast cancer

recurrence after conservative surgery and radiotherapy: a review article for surgeons, pathologists and radiation and medical oncologists. J Clin Oncol 1992; 10: 474-83.

• Cochrane R, Valasiadou P, Wilson A, Al-Ghazal SK, Macmillan RD Cosmesis and satisfaction after breast conserving surgery correlates with the percentage of breast volume excised. Br. J.Surg 2003;90(12):1505-9

• Contant CME, van Geel AN, van der Holt B, Griep C, Tjong Joe Wai R, Wiggers Th. Morbidity of immediate breast reconstruction (IBR) after mastectomy by a subpectorally placed silicone prosthesis : the adverse effect of radiotherapy. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 344-50.

• Cox C.E., Vrcel V, Riker A. Significance of sentinel lymph node micrometastasis on survival for patients with invasive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 94, S12-S13. 2005.

• Cserni G, Amendoeira I, Apostolikas N, Bellocq JP, Bianchi S, Bussolati G, et al. Pathological work-up of sentinel lymph nodes in breast cancer. Review of current data to be considered for the formulation of guidelines. Eur J Cancer 2003; 39: 1654-7.

• Cserni G, Bianchi S, Vezzosi V et al. Sentinel lymph node biopsy in staging small (up to 15 mm) breast carcinomas. Results from a European multi-institutional study. Pathol Oncol Res 2007; 13(1):5-14.

• Cserni G, Gregori D, Merletti F, Sapino A, Mano MP, Ponti A et al. Meta-analysis of non-sentinel node metastases associated with micrometastatic sentinel nodes in breast cancer. Br J Surg 2004; 91(10):1245-1252.

• Cserni G. What is a positive sentinel lymph node in a breast cancer patient? A practical approach. Breast 2007; 16(2):152-160.

• Darby C, McGale P, Taylor CW and Peto R. Long-term mortality from heart disease and lung cancer after radiotherapy for early breast cancer: prospective cohort study of about 300 000 women in US SEER cancer registries. Lancet Oncol (2005), 6, pp. 557-565.

• de Boer R, Hillen HF, Roumen RM, Rutten HJ, van der Sangen MJ, Voogd AC. Detection,


- 99 -

treatment and outcome of axillary recurrence after axillary clearance for invasive breast cancer. Br J Surg 2001; 88(1):118-122.

• de Kanter AY, Menke-Pluymers MM, Wouters MW, Burgmans I, van Geel AN, Eggermont AM. 5-Year follow-up of sentinel node negative breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2006; 32:282-286.

• De la Rochefordiere A, Abner A, Silver B, Vicini F, Recht A, Harris JR. Are cosmetic results following conservative surgery and radiotherapy for early breast cancer dependent on technique? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 925-31.

• De la Rochefordiere A, Asselain B, Campana G, Scholl SM, Fenton J, Vilcoq JR, et al. Age as prognostic factor in premenopausal breast carcinoma. Lancet 1993;341:1039-43.

• den Bakker MA, van WA, de Kanter AY et al. Non-sentinel lymph node involvement in patients with breast cancer and sentinel node micrometastasis; too early to abandon axillary clearance. J Clin Pathol 2002; 55(12):932-935.

• Dewar JA, Arriagada R, Benhamou S, Benhamou E, Bretel JJ, Pellae-Cosset B, et al. Local relapse and contralateral tumor rates in patients treated with conservative surgery and radiotherapy. Cancer 1995; 76: 2260-5.

• Dewar JA. Postmastectomy radiotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2006 Apr;18(3):185-90 • Domenech A, Benitez A, Bajen M. Patients with breast cancer and negative sentinel node biopsy

without additional axillary dissection: evolution after a 5-year follow-up. Eur J Nucl Med Mol Imaging 33, 69-80. 2006.

• Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Favourable and unfavourable effects on long term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 2000; 355: 1757-70.

• Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet (2005), 366, pp. 2087-2106.

• Ebeling FC, Schmitt UM, Untch M, Nagel D, Fateh-Moghadam A, Stieber P, et al. Tumour markers CEA and CA 15-3 as Prognostic factors in breast cancer - univariate and multivariate analysis. Anticancer Res 1999; 19: 2545-50.

• Elkhuizen PHM, van de Vijver MJ, Hermans J, Zonderland HM, van de Velde CJH, Leer JWH. Local recurrence after breast-conserving therapy for invasive breastcancer: high incidence in young patients and association with poor survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 859-67.

• Estourgie SH, Nieweg OE, Olmos RA, Rutgers EJ, Kroon BB. Lymphatic drainage patterns from the breast. Ann Surg 2004; 239:232-237.

• Fabry HF, Mutsaers PG, Meijer S, Torrenga H, Pijpers R, van Leeuwen PA et al. Clinical relevance of parasternal uptake in sentinel node procedure for breast cancer. J Surg Oncol 2004; 87:13-18.

• Fahrbach K, Sledge I, Cella C, Linz H, Ross SD. A comparison of the accuracy of two minimally invasive breast biopsy methods: a systematic literature review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet 2006; 274: 63-73.

• Fisher B, Bauer M, Wickerham DL, Redmond CK, Fisher ER, Cruz AB, et al. Relation of number of positive axillary nodes to the prognosis of patients with primary breast cancer: a NSABP update. Cancer 1983; 52: 1551-7.

• Fisher B, Bryant J, Dignam JJ, Wickerham DL, Mamounas EP, Fisher ER, et al. Tamoxifen, radiation therapy or both for prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with invasive breast cancers of one centimeter of less. J Clin Oncol 2002; 20: 4141-9.

• Fisher B, Costantino J, Redmond CPH, Fisher E, Margolese R, Dimitrov N, et al. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med 1993; 328: 1581-6.

• Fisher B, Dignam J, Wolmark N, Mamounas E, Constantino J, Poller W, et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from national surgical adjuvant breast and bowel project B- 17. J Clin Oncol 1998; 16: 441-52.

• Fisher B, Dignam J, Wolmark N, Wickerham DL, Fisher ER, Mamounas E, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 1993-2000.

• Fisher B, Redmond C, Poisson R, Margolese R, Wolmark N, Wickerham L, et al. Eight-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1989; 320: 822-8.

• Fisher ER, Land SR, Fisher B, Mamounas E, Gilarski L, Wolmark N. Pathologic findings from the


- 100 -

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project: twelve-year observations concerning lobular carcinoma in situ. Cancer 2004; 100: 238-44.

• Fourquet A, de la Rochefordiere A, Campana A. Occult primary cancer with axillary metastsasis. In: Harris JR. Diseases of the breast. Lippincott 2004; 1047-58

• Fowble B, Solin LJ, Schultz DJ, Goodman RL. Frequency, sites of relapse, and outcome of regional node failures following conservative surgery and radiation for early breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17: 703-10.

• Fredriksson I, Liljegren G, Arnesson LG, Emdin SO, Palm-Sjovall M, Fornander T et al. Consequences of axillary recurrence after conservative breast surgery. Br J Surg 2002; 89(7):902-908.

• Freedman G, Fowble B, Hanlon A, Nicolaou N, Fein D, Hoffman J, et al. Patients with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Rad Oncol Biol Phys 1999; 44: 1005-15.

• Fyles AW, McCready DR, Manchul LA, Trudeau ME, Merante P, Pintilie M, et al. Tamoxifen with or without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med. 2004 Sep 2;351(10):963-70

• Gentilini O, Trifiro G, Soteldo J, Luini A, Intra M, Galimberti V et al. Sentinel lymph node biopsy in multicentric breast cancer. The experience of the European Institute of Oncology. Eur J Surg Oncol 2006; 32:507-510.

• Georgiade GS, Riefkohl R, Cox E, McCarty KS, Seigler HF, Georgiade NG, Snowhite JC. Long-term clinical outcome of immediate reconstruction after mastectomy. Plast Reconstr Surg 1985; 76: 415-20.

• Gerber B, Krause A, Reimer T, Muller H, Kuchenmeister I, Makovitsky J, Kundt G, Friese K: Skin sparing mastectomy with conservation of the nipple areola complex and autologeous reconstruction is an oncologically safe procedure. Ann Surg (2003) 238: 120-127

• Gilliland MD, Larson DL, Copeland EM. Appropriate timing for breast reconstruction. Plast Reconstr Surg 1983; 72: 335-7.

• Goyal A, Newcombe RG, Mansel RE, Chetty U, Ell P, Fallowfield L, Kissin M, Sibbering M; ALMANAC Trialists Group. Sentinel lymph node biopsy in patients with multifocal breast cancer; Eur J Surg Oncol. 2004 Jun;30(5):475-9

• Gray RJ, Forstner-Barthell AW, Pockaj BA, Schild SE, Halyard MY. Breast-conserving therapy and sentinel lymph node biopsy are feasible in cancer patients with previous implant breast augmentation. Am J Surg 2004; 188:122-125.

• Gray RJ, Pockaj BA, Conley CR. Sentinel lymph node metastases detected by immunohistochemistry only do not mandate complete axillary lymph node dissection in breast cancer. Ann Surg Oncol 2004; 11(12):1056-1060.

• Grigolato D, Ballarin A, Franchini Z. Sentinel node biopsy: our clinical experience in 232 T1 breast cancers. Eur J Nucl Med Mol Imaging 33. 2006.

• Gruber G, Bonetti M, Nasi ML, Price KN, Castiglione-Gertsch M, Rudenstam CM, et al. Prognostic value of extracapsular tumor spread for locoregional control in premenopausal patients with node-positive breast cancer treated with classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: long-term observations from International Breast Cancer Study Group Trial VI. J Clin Oncol 2005; 23: 7089-97.

• Gwin J, Eisenberg B, Hoffman J, Ottery FD, Boraas M, Solin LJ. Incidence of gross and microscopic carcinoma in specimens from patients with breast cancer after re-excision lumpectomy. Ann Surg 1993; 218: 729-34.

• Haas JA, Schultz DJ, Peterson ME, Solin LJ. An analysis of age and family history on outcome after breast-conservation treatment: the university of Pennsylvania experience. Cancer J Sci Am 1998; 4: 308-15.

• Haffty BG, Harrold E, Khan AJ, Pathare P, Smith TE, Turner BC, et al. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status. Lancet 2002; 359: 1471-7.

• Haid A, Knauer M, Koberle-Wuhrer R, Ammann K, Koller L, Eiter H et al. Medium-term follow-up data after sentinel node biopsy alone for breast cancer. Eur J Surg Oncol 2006; 32(10):1180-1185.

• Haid A, Kuehn T, Konstantiniuk P, Koberle-Wuhrer R, Knauer M, Kreienberg R, et al. Shoulder-arm morbidity following axillary dissection and sentinel node only biopsy for breast cancer. Eur J Surg Oncol 2002; 28: 705-10.

• Halpern J, McNeese MD, Kroll SS, Ellerbroek N. Irradiation of prosthetically augmented breasts; a


- 101 -

retrospective study on toxity and cosmetic results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 189-91. • Handel N, Jensen JA, Black Q, Waisman JR, Silverstein MJ. The fate of breast implants; a critcal

analysis of complications and outcomes. Plast Reconstr Surg 1995; 96: 1521-31. • Handel N, Lewinski B, Jensen JA, Silverstein MJ. Breast conservation therapy after augmentation

mammaplasty appropiate? Plast Reconstr Surg 1996; 98: 1216-24. • Harrold EV, Turner BC, Matloff ET, Pathare P, Beinfield M, McKahn C, et al. Local recurrence in

the conservatively treated breast cancer patient: a correlation with age and family history. Cancer J Sci Am 1998; 4: 302-7.

• Heuts EM, van der Ent FW, Hulsewe KW, Heeren PA, Hoofwijk AG. Incidence of axillary recurrence in 344 sentinel node negative breast cancer patients after intermediate follow-up. A prospective study into the accuracy of sentinel node biopsy in breast cancer patients. Acta Chir Belg 2007; 107:279-283.

• Hladiuk M, Huchcroft S, Temple W, Schnurr BE. Arm function after axillary dissection for breast cancer. J Surg Oncol 1992; 50: 47-52.

• Hojris I, Andersen J, Overgaard M, Overgaard J. Late treatment-related morbidity in breast cancer patients randomized to postmastectomy radiotherapy and systemic treatment versus systemic treatment alone. Acta Oncol 2000; 39: 355-72.

• Hojris I, Overgaard M, Christensen JJ Overgaard J. Morbidity and mortality of ischaemic heart disease in high-risk breast-cancer patients after adjuvant postmastectomy systemic treatment with or without radiotherapy: analysis of DBCG 82b and 82c randomised trials. Lancet 1999; 354: 1425-30.

• Holland R, Hendriks JH, Verbeek AL, Mravunac M, Schuurmans-Stekhoven JH. Extent, distribution, and mammographic/histological correlations of breast ductal carcinoma in situ. Lancet 1990; 335: 519-22.

• Holland R, Veling SH, Mravunac M, Hendriks JH. Histologic multifocality of Tis, T1-2 breast carcinomas. Implications for clinical trials of breast-conserving surgery. Cancer. 1985 Sep 1;56(5):979-990.

• Holmes FA, Singletary SE, Kroll S. Fat necrosis in an autogenously reconstructed breast mimicking recurrent carcinoma at mammography. Breast Dis 1988; 1: 211-8.

• Hooning MJ, Aleman BM, Van Rosmalen AJ, Kuenen MA, Klijn JG, van Leeuwen FE. Cause-specific mortality in long-term survivors of breast cancer: A 25-year follow-up study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. (2006), 64 (4), pp. 1081-91.

• Hooning MJ, Botma A, Aleman BMP, Baaijens MHA, Bartelink H, Klijn JGM, Taylor CW, van Leeuwen FE. Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. (2007), 99, pp. 365-75.

• Huang J, Barbera L, Brouwers M, Browman G, Mackillop WJ.. Does delay in starting treatment affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review. J Clin Oncol 2003; 21: 555-63.

• Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, Cirrincione C, McCormick B, Shank B, et al. Cancer and Leukemia Group B; Radiation Therapy Oncology Group; Eastern Cooperative Oncology Group. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med. 2004 Sep 2;351(10):971-7

• Huo L, Sneige N, Hunt KK, Albarracin CT, Lopez A, Resetkova E. Predictors of invasion in patients with core-needle biopsy-diagnosed ductal carcinoma in situ and recommendations for a selective approach to sentinel lymph node biopsy in ductal carcinoma in situ. Cancer. 2006 Oct 15;107(8):1760-8.

• Hwang ES, Kinkel K, Esserman LJ, Lu Y, Weidner N, Hylton NM. Magnetic resonance imaging in patients diagnosed with ductal carcinoma-in-situ: value in the diagnosis of residual disease, occult invasion, and multicentricity. Ann Surg Oncol 2003; 10: 381-8.

• Imoto S, Wada N, Murakami K, Hasebe T, Ochiai A, Ebihara S. Prognosis of breast cancer patients treated with sentinel node biopsy in Japan. Jpn J Clin Oncol 2004; 34(8):452-456.

• Ivens D, Hoe AL, Podd TJ, Hamilton CR, Taylor I, Royle GT. Assessment of morbidity from complete axillary dissection. Br J Cancer 1992; 66: 136-8.

• Jager JJ, Volovics L, Schouten LJ, de Jong JMA, Hupperets PSGJ, von Meyenfeldt MF, et al. Locoregional recurrences after mastectomy in breast cancer: prognostic factors and implications for postoperative irradiation. Radiother Oncol 1999 50: 267-75.

• Jagsi R, Raad RA, Goldberg S, Sullivan T, Michaelson J, Powell SN, et al. Locoregional recurrence rates and prognostic factors for failure in node-negative patients treated with mastectomy: implications for postmastectomy radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62: 1035-9.


- 102 -

• Jakub JW, Pendas S, Reintgen DS. Current status of sentinel lymph node mapping and biopsy: facts and controversies. Oncologist 2003; 8(1):59-68.

• Jeruss JS, Winchester DJ, Sener SF et al. Axillary recurrence after sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol 2005; 12(1):34-40.

• Johansen J, Overgaard J, Blichert-Toft M, Overgaard M. Treatment of morbidity associated with the management of the axilla in breast-conserving therapy. Acta Oncol 2000; 39: 349-54.

• Johnson CH, van Heerden JA, Donahue JH, Kirk Martin J, Jackson IT, Ilstrup DM. Oncological aspects of immediate breast reconstruction following mastectomy for malignancy. Arch Surg 1998; 124: 819-23.

• Jugendburg M, Disa JJ, Pusic AL, Cordeiro PG. Impact of radiotherapy on breast reconstruction. Clin Plast Surg 2007 Jan;34(1):29-37

• Julian TB, Land SR, Fourchotte V, Haile SR, Fisher ER, Mamounas EP, Costantino JP, Wolmark N. Is Sentinel Node Biopsy Necessary in Conservatively Treated DCIS? Ann Surg Oncol. 2007 Aug;14(8):2202-8.

• Jung BF, Ahrendt GM, Oaklander AL, Dworkin RH. Neuropathic pain following breast cancer surgery: proposed classification and research update. Pain 2003; 104: 1-13.

• Kearny T, Morrow M. Effect of re-excision on the success of breast conserving therapy. Ann Surg Oncol 1995; 2: 303.

• Knauer M, Konstantiniuk P, Haid A, Wenzl E, Riegler-Keil M, Postlberger S et al. Multicentric breast cancer: a new indication for sentinel node biopsy--a multi-institutional validation study. J Clin Oncol 2006; 24:3374-3380.

• Konstantiniuk P, Schrenk P, Reitsamer R, Koeberle-Wuehrer R, Tausch C, Roka S et al. A nonrandomized follow-up comparison between standard axillary node dissection and sentinel node biopsy in breast cancer. Breast 2007.

• Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, Brown AM, Harlow SP, Ashikaga T et al. Technical outcomes of sentinel-lymph-node resection and conventional axillary-lymph-node dissection in patients with clinically node-negative breast cancer: results from the NSABP B-32 randomised phase III trial. Lancet Oncol 2007; 8(10):881-888.

• Kroll SS, Ames F, Singletary SE, Schusterman MA. The oncologic risks of skin preservation at mastectomy when combined with immediate reconstruction of the breast. Surg Gynaecol Obstet 1991; 172: 17-20.

• Kroll SS, Coffey JA, Winn RJ, Schusterman MA. A Comparison of factors affecting aesthetic outcomes of TRAM flap breast. Plast Reconstr Surg 1995; 96: 860-4.

• Kroll SS, Schusterman MA, Tadjalli HE, Singletary SE, Ames FC. Risk of recurrence after treatment of early breast cancer with skin-sparing mastectomy. Ann Surg Oncol 1997; 4: 193-7.

• Kroman N, Holtveg H, Wohlfahrt J, Jensen MB, Mouridsen HT, Blichert-Toft M, Melbye M. Effect of breast-conserving therapy versus radical mastectomy on prognosis for young women with breast carcinoma. Cancer. 2004;100:688-93

• Kuijt GP, van de Poll-Franse LV, Voogd AC, Nieuwenhuijzen GA, Roumen RM. Survival after negative sentinel lymph node biopsy in breast cancer at least equivalent to after negative extensive axillary dissection. Eur J Surg Oncol 2007; 33:832-837.

• Kurtz J, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Jacquemier J, Pietra JC, et al. Local recurrence after breast conservative surgery and radiotherapy: frequency, time course, and prognosis. Cancer 1989; 63: 1912-7.

• Kuske RR, Schuster R, Klein E, Young L, Perez CA, Fineberg B. Radiotherapy and breast reconstruction: Clinical results and dosimetry. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21: 399-446.

• Kuske RR, Winter K, Arthur D, Bolton AJ, Rabinovitch, White J, et al. A phase I/II trial of brachytherapy alone following lumpectomy for select breast cancer: Toxicity analysis of Radiation Therapy Oncology Group 95-17. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: S87(Abstr.)

• Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn Lymfoedeem. Utrecht, CBO, 2002. • Lakhani SR, Audretsch W, Cleton-Jensen AM, Cutuli B, Ellis I, Eusebi V, Greco M, Houslton RS,

Kuhl CK, Kurtz J, Palacios J, Peterse H, Rochard F, Rutgers E; EUSOMA. The management of lobular carcinoma in situ (LCIS). Is LCIS the same as ductal carcinoma in situ (DCIS)? Eur J Cancer. 2006;42(14):2205-11.

• Lambert LA, Ayers GD, Meric-Bernstam F. Validation of a breast cancer nomogram for predicting nonsentinel lymph node metastases after a positive sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol 2007; 14(8):2422-2423.

• Lambert PA, Kolm P, Perry RR: parameters that predict nipple involvement in breast cancer J Am Coll Surg ( 2000) 191:354-359


- 103 -

• Langer I, Marti WR, Guller U, Moch H, Harder F, Oertli D et al. Axillary recurrence rate in breast cancer patients with negative sentinel lymph node (SLN) or SLN micrometastases: prospective analysis of 150 patients after SLN biopsy. Ann Surg 2005; 241(1):152-158.

• Le Vu B, Dumortier A, Guillaume MV, Mouresse H, Barreau-Pouhaer L. Efficacy of massage and mobilization of the upper limb after surgical treatment of breast cancer. Bull Cancer 1997; 84: 957-61.

• Lin P, Allison D, Wainstock J, Miller KD, Dooley WC, Friedman N, et al. Impact of axillary lymph node dissection on the therapy of breast cancer patients. J Clin Oncol 1993; 11: 1536.

• Luini A, Galimberti V, Gatti G, Arnone P, Vento AR, Trifiro G et al. The sentinel node biopsy after previous breast surgery: preliminary results on 543 patients treated at the European Institute of Oncology. Breast Cancer Res Treat 2005; 89:159-163.

• Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, Benson AB, III, Bodurka DC, Burstein HJ et al. American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:7703-7720.

• Mandelblatt JS, Edge SB, Meropol NJ, Senie R Tsangaris T, Grey L, et al. Predictors of long-term outcomes in older breast cancer survivors: perceptions versus patterns of care. J Clin Oncol 2003; 21: 855-63.

• Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, Goyal A, Newcombe RG, Dixon JM et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98(9):599-609.

• Mark RJ, Zimmerman RP, Greif JM. Capsular contracture after lumpectomy and radiation therapy in patients who have undergone uncomplicated bilateral augmentation mammoplasty. Radiology 1996; 200: 621-5.

• Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97(3):188-194

• McCormick B, Rosen PP. Kinne D, Cox L, Yahalom J. Duct carcinoma in situ of the breast: an analysis of local control after conservation surgery and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21: 289-92.

• McCulley SJ, Macmillan RD Planning and use of therapeutic mammoplasty- Nottingham approach Br.J. Plast.Surg. 2005;58:889-901

• McKay C, Hart CL, Erbacher G. Objectivity and accuracy of mammogram interpretation using the BI-RADS final assessment categories in 40- to 49-year-old women. J Am Osteopath Assoc 2000; 100: 615-20.

• Meijnen P, Oldenburg HS, Loo CE, Nieweg OE, Peterse JL, Rutgers EJ. Risk of invasion and axillary lymph node metastasis in ductal carcinoma in situ diagnosed by core-needle biopsy. Br J Surg. 2007;94(8):952-6.

• Merson M, Andreola S, Galimberti V, et al. Breast carcinoma presenting as axillary metastases without evidence of a primary tumor. Cancer 1992; 70: 504.

• Mokbel K, Cutuli B. Heterogeneity of ductal carcinoma in situ and its effects on management. Lancet Oncol. 2006;7(9):756-65.

• Morrow M, Punglia RS, Winer EP, Harris JR. Local therapy and survival in breast cancer N Engl J Med. 2007 Jun 7;356(23):2399-405

• Naik AM, Fey J, Gemignani M, Heerdt A, Montgomery L, Petrek J et al. The risk of axillary relapse after sentinel lymph node biopsy for breast cancer is comparable with that of axillary lymph node dissection: a follow-up study of 4008 procedures. Ann Surg 2004; 240:462-468.

• National Institutes of Health Consensus Conference. Treatment of early stage breast cancer. JAMA 1991; 265-391.

• Nixon AJ, Neuberg D, Hayes EF, Gelman R, Connolly JL, Schnitt S, et al. Relationship of patients age to pathologic features of the tumor and prognosis for the patients with stage I and II breast cancer. J Clin Oncol 1994; 12: 888-94.

• Noone RB, Frazier TG, Noone GC, Blanchet NP, Murphy JB, and Rose D. Recurrence of the breast carcinoma following immediate reconstruction: a 13-year review. Plast Reconstr Surg 1994; 93: 96-106.

• Noone RB. A review of the possible health implications of silicone breast implants. Cancer 1997; 79: 1747-56.

• Nyren O, Yin L, Josefsson S, McLaughin JK, Blot WJ, Enquist M, Hakelius L, Boice JD, Adami HO. Risk of connective tissue disease and related disorders among women with breast implants; a nation wide retrospective cohort study in Sweden. Br Med J 1998; 316: 417-22.

• Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, Speers CH, Coldman AJ, Norris BD, Davis GJ, Chia SK, and


- 104 -

Gelmon KA: Population-Based Validation of the Prognostic Model ADJUVANT! for Early Breast Cancer, JCO 2005; 23(12): 2716-25

• Omlin, M. Amichetti and D. Azria et al. Boost radiotherapy in young women with ductal carcinoma in situ: a multicentre, retrospective study of the Rare Cancer Network, Lancet Oncol 7 (2006), pp. 652-656.

• Orr RK. The impact of prophylactic axillary node dissection on breast cancer survival--a Bayesian meta-analysis. Ann Surg Oncol 1999; 6:109-116.

• Ottesen GL, Graversen HP, Blichert-Toft M, Christensen IJ, Andersen JA. Carcinoma in situ of the female breast. 10 year follow-up results of a prospective nationwide study. Breast Cancer Res Treat 2000; 62: 197-210.

• Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 1997; 337: 949-55.

• Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, Hansen PS, Rose C, Andersson M, et al. Postoperative radiotherapy in high risk postmenopausal breast cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 1999; 353: 1641-8.

• Owen JR, Ashton A, Bliss JM, Homewood J, Harper C, Hanson J, et al. Effect of radiotherapy fraction size on tumour control in patients with early-stage breast cancer after local tumour excision: long-term results of a randomised trial. Lancet Oncol 2006; 7: 467-71

• Ozmen V, Muslumanoglu M, Cabioglu N, Tuzlali S, Ilhan R, Igci A et al. Increased false negative rates in sentinel lymph node biopsies in patients with multi-focal breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2002; 76(3):237-244.

• Park C, Mitsumori M, Noxon A, Recht A, Connolly J, Gelman R, et al. Outcome at 8 years after breast conserving surgery and radiation therapy for invasive carcinoma: influence of margins and systemic adjuvant therapy. J Clin Oncol 2000; 18: 1668-775.

• Perera F, Yu E, Engel J, Holliday R, Scott L, Chisela F, et al. Patterns of breast recurrence in a pilot study of brachytherapy confined to the lumpectomy site for early breast cancer with six years minimum follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: 1239-46.

• Peterson ME, Schultz DJ, Reynolds C, Solin LJ. Outcomes in breast cancer patients relative to margin status after treatment with breast conserving surgery and radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: 1029-35.

• Petit JY, Veronesi U, Orecchia R, Luini A, Rey P, Intra M, Didier F, Martella S, Rietjens M, Garusi C, DeLorenzi F,Gatti G, Leon ME, Casadio C Nipple sparing mastectomy in association with intraoperative radiotherapy( ELIOT) : a new type of mastectomy for breast cancer treatment Breast Cancer Research and Treatment (2006) 96:47-51

• Petrek JA, Peters MM, Nori S, Knauer C, Kinne DW, Rogatko A. Axillary lymphadenectomy. A prospective, randomize trial of 13 factors influencing drainage, including early or delayed arm mobilization. Arch Surg 1990; 3: 378-82.

• Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR, Ben-David MA, Friedman E, Soloin LJ, et al. Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/II breast cancer. JCO 2006; 24: 2437-43.

• Poggi MM, Danforth DN, Sciuto LC, Smith SL, Steinberg SM, Liewehr DJ, Menard C, Lippman ME, Lichter AS, Altemus RM. Eighteen year results in the treatment of early breast carcinoma with mastectomy versus breast conservation therapy: the National Cancer Institute Randomized Trial. Cancer. 2003 Aug 15;98(4):697-702

• Prognostic importance of occult axillary lymph node micrometastases from breast cancers. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. Lancet 1990; 335(8705):1565-1568.

• Pusic A, Thompson TA, Kerrigan CL, Sargeant R, Slezak S, Chang B, Helzlouer KJ. Surgical options for early stage breast cancer; factors associated with patient choice and postoperative quality of life. Plast Reconstr Surg 1999; 104: 1325-33.

• Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, Knowling MA, Coppin CM, Weir L, Gelmon K, Le N, Durand R, Coldman AJ, Manji M. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 19;97(2):116-26.

• Rahusen FD, Torrenga H, Van Diest PJ et al. Predictive factors for metastatic involvement of nonsentinel nodes in patients with breast cancer. Arch Surg 2001; 136(9):1059-1063.

• Ravaioli A, Tassinari D, Pasini G, Polselli A, Papi M, Fattori PP, et al. Staging of breast cancer: what standards should be used in research and clinical practice? Ann Oncol 1998; 9: 1173-7.

• Ravaioli A, Tassinari D. Staging of breast cancer: recommended standards. (abstract) Ann Oncol


- 105 -

2000; 11 S3: 3-6. • Ravardi-Kashani F, Hayers TG. Male breast cancer: a review of the literature. Eur J Cancer 1998;

34: 1341-7. • Rayan G, Dawson LA, Bezjak A, Lau A, Fyles AW, Yi QL, et al. Prospective comparison of breast

pain in patients participating in a randomized trial of breast-conserving surgery and tamoxifen with or without radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 154-61.

• Reaby LL. Reasons why women who have mastectomy decide to have or not to have breast reconstruction. Plast Reconstr Surg 1998; 101: 1810-18.

• Recht A, Edge SB, Solin LJ, Robison DS, Estabrook A, Fine RE, et al for the American Society of Clinical Oncology. Postmastectomy radiotherapy: Clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001; 5: 1539-69.

• Recht A, Gray R, Davidson NE, Fowble BL, Solin LJ, Cummings FJ, et al. Locoregional failure 10 years after mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen without irradiation: experience of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1999; 6: 1689-700.

• Recht A, Pierce SM, Abner A, Vicini F, Osteen RT, Love SM et al. Regional nodal failure after conservative surgery and radiotherapy for early-stage breast carcinoma. J Clin Oncol 1991; 9(6):988-996.

• Reitsamer R, Peintinger F, Prokop E, Rettenbacher L, Menzel C. 200 Sentinel lymph node biopsies without axillary lymph node dissection -- no axillary recurrences after a 3-year follow-up. Br J Cancer 2004; 90(8):1551-1554.

• Rietjens M, Urban CA, Rey PC, Mazzarol G, Maisonneuve P, Garusi C, Intra M, Yamaguchi S, Kaur N, De Lorenzi F, Matthes AGZ, Zurrida S, Petit JY Long term oncological results of breast conservative treatment with oncoplastic surgery The Breast 2007 16, 387-395

• Robson M, Levin D, Federici M, Satagopan J, Bogolminy F, Heerdt A, et al. Breast conservation therapy for invasive breast cancer in Ashkenazi women with BRCA gene founder mutations. JNCI 1999; 91: 2112-7

• Rodier JF, Velten M, Wilt M, Martel P, Ferron G, Vaini-Elies V et al. Prospective multicentric randomized study comparing periareolar and peritumoral injection of radiotracer and blue dye for the detection of sentinel lymph node in breast sparing procedures: FRANSENODE trial. J Clin Oncol 2007; 25:3664-3669.

• Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, Coquard R, Montbarbon X, Ardiet JM, et al. Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 963-8.

• Rosato FE, Horton Ce, Maxwell GP. Post mastectomy breast reconstruction. Curr Probl Surg 1980; 17: 585-629.

• Rosenquist S, Sandelin K, Wickman M. Patients' physological and cosmetic experience after immediate reconstruction. Eur J Surg Oncol 1996; 22: 262-6.

• Rosing DK, Dauphine CE, Vargas MP et al. Axillary regional recurrence after sentinel lymph node biopsy for breast cancer. Am Surg 2006; 72(10):939-942.

• Rowland JH, Dioso J, Holland JC, Chaglassian T, Kinne D. Breast reconstruction after mastectomy : Who seeks it, who refuses? Plast Reconstr Surg 1995; 95: 812-22.

• Rubin DI, Schonberg PJ, Shepperd RF, Panneton JM. Arteritis and brachial plexus neuropathy as delayed complications of radiation therapy. Mayo Clin Proc 2001; 76: 849-52.

• Rusby JE, Brachtel EF, Taghian A, Michaelson JS, Koerner FC, Smith B Microscopic anatomy within the nipple: implications for nipple-sparing mastectomy Am J Surg( 2007) 194: 433-437

• Rutgers EJ. Quality control in the locoregional treatment of breast cancer. Eur J Cancer 2001; 37: 447-53.

• Rutgers EJ. Sentinel node procedure in breast carcinoma: a valid tool to omit unnecessary axillary treatment or even more? Eur J Cancer 2004; 40:182-186.

• Samant R, Ganguly P. Staging investigations in patients with breast cancer: the role of bone scans and liver imaging. Arch Surg 1999; 134: 551-3.

• Sandelin K, Billgren AM, Wickman M. Management, morbidity, and oncologic aspects in 100 consecutive patients with immediate breast reconstruction. Ann Surg Oncol 1998; 5: 159-65.

• Sandrucci S, Casalegno PS, Percivale P, Mistrangelo M, Bombardieri E, Bertoglio S. Sentinel lymph node mapping and biopsy for breast cancer: a review of the literature relative to 4791 procedures. Tumori 1999; 85:425-434.

• Sarrazin D, Le M, Rouesse J, Contesso J, Petit JY, Lacour J, et al. Conservative treatment versus mastectomy in breast cancer tumors with macroscopic diameter of 20 millimetres or less. The experience of the Institut Gustave-Roussy, Cancer 1984; 53: 1209-13.

• Schinkelshoek M, Guinee N, Hohner S, Zandveld C, Wagenaar RC. Vroege versus late start van


- 106 -

fysiotherapie na een mammaprocedure met OKD. Research synthese en landelijke enquête. Ned T Fysiother 1998; 108: 120-7.

• Schmidt-Ullrich R, Wazer D, DiPetrillo T, Marchant DJ, Smith TJ, Safaii H, et al. Breast conservation therapy for early stage breast carcinoma with outstanding local control rates; a case for aggressive therapy to the tumor bearing quadrant. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 545-52.

• Schneidereit NP, Davis N, Mackinnon M, Speers CH, Truong PT, Olivotto IA. T1a breast carcinoma and the role of axillary dissection. Arch Surg. 2003 Aug;138(8):832-7.

• Schnitt S, Conolly J, Khettry U, Mazoujian G, Brenner M, Silver B, et al. Pathologic findings on reexcision of the primary site in breast cancer pattients considered for treatment for primary radiation therapy. Cancer 1987; 59: 675-81.

• Schule J, Frisell J, Ingvar C, Bergkvist L. Sentinel node biopsy for breast cancer larger than 3 cm in diameter. Br J Surg 2007; 94(8):948-951.

• Schultz I, Barhaolm M, Grondal S. Delayed shoulder exercises in reducing seroma frequency after modified radical mastectomy: a prospective randomized study. Ann Surg Oncol 1997; 293-7.

• Schulze T, Mucke J, Markwardt J, Schlag PM, Bembenek A. Long-term morbidity of patients with early breast cancer after sentinel lymph node biopsy compared to axillary lymph node dissection. J Surg Oncol 2006; 93(2):109-119.

• Schwartz GF, Solin LJ, Olivotto IA, Ernster VL, Pressman PI. Consensus Conference on the treatment of In Situ Ductal Carcinoma of the Breast. Cancer 2000; 88: 946-54.

• Seidman JD, Schnaper LA, Aisner SC. Relationship of size of the invasive component of the primary breast cancer to axillary lymph node metastasis. Cancer 1995; 75: 65-71.

• Siesling S, van de Poll-Franse LV, Jobsen JJ, Repelaer van Driel OJ, Voogd AC; Explanatory factors for variation in the use of breast conserving surgery and radiotherapy in the Netherlands, 1990-2001; Breast. 2007 Dec;16(6):606-14. Epub 2007 Jun 28

• Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, Waisman JR, Lewinsky BS, Martino S, et al. The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 1999; 340: 1455-61.

• Silverstein MJ, Lagios MD, Martino S, Lewinsky BS, Craig PH, Beron PJ, et al. Outcome after invasive local recurrence in patients with ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 1998; 16: 1367-73.

• Simpson PT, Gale T, Fulford LG, Reis-Filho JS, Lakhani SR. The diagnosis and management of pre-invasive breast disease pathology of atypical lobular hyperplasia and lobular carcinoma in situ'. Breast Cancer Res 2003; 5: 258-62.

• Smidt ML, Janssen CM, Kuster DM, Bruggink ED, Strobbe LJ. Axillary recurrence after a negative sentinel node biopsy for breast cancer: incidence and clinical significance. Ann Surg Oncol 2005; 12(1):29-33.

• Smith BD, Gross CP, Smith GL, Galusha DH, Bekelman JE, Haffty BG. Effectiveness of radiation therapy for older women with early breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2006 May 17;98(10):681-90

• Sobin LH. TNM, sixth edition: new developments in general concepts and rules. Semin Surg Oncol 2003; 21: 19-22.

• Solin LJ, Kurtz J, Fourquet A, Amalric R, Recht A, Bornstein BA, et al. Fifteen-year results of breast-conserving surgery and definitive breast irradiation for the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 1996; 14: 754-63.

• Spear LS, Onyewu C. Staged breast reconstruction with saline-filled implants in the irradiated breast: recent trends and therapeutic implications. Plast Reconstr Surg 2000; 105: 930-42.

• Spiegel AJ, Butler CE Recurrence following treatment of ductal carcinoma in situ with skin-sparing mastectomy and immediate breast reconstruction Plast Reconstr Surg. 2003 Feb;111(2):706-11

• Stevens LA, McGrath MH, Druss RG, Kister SJ, Gump FE, Forde KA. The psychological impact of immediate breast reconstruction for women with early breast cancer. Plast Reconstr Surg 1984; 73: 619-26.

• Straus K, Lichter A, Lippman M, Danforth D, Swain S, Cowan K, et al. Results of the National Cancer Institute early breast cancer trial. J Natl Cancer Inst Monogr 1992; 11: 15-8.

• Susini T, Nori J, Vanzi E, Livi L, Pecchioni S, Bazzocchi M et al. Axillary ultrasound scanning in the follow-up of breast cancer patients undergoing sentinel node biopsy. Breast 2007; 16(2):190-196.

• Tafra L. The learning curve and sentinel node biopsy. Am J Surg 2001; 182:347-350. • Taghian A, Jeong JH, Mamounas E, Anderson S, Bryant J, Deutsch M, et al. Patterns of

locoregional failure in patients with operable breast cancer treated by mastectomy and adjuvant


- 107 -

chemotherapy with or without tamoxifen and without radiotherapy: results from five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project randomized clinical trials. J Clin Oncol 2004; 22: 4247-54.

• Tanis PJ, Nieweg OE, Hart AA, Kroon BB. The illusion of the learning phase for lymphatic mapping. Ann Surg Oncol 2002; 9:142-147.

• Taylor CW, McGale P, Darby SC. Cardiac risks of breast-cancer radiotherapy: a contemporary view. J. Clin. Oncol. (2006), 18, pp. 236 - 246

• Taylor CW, Nisbet A, McGale P, Darby SC. Cardiac exposures in breast cancer radiotherapy: 1950s-1990s. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. (2007), 69 (5), pp. 1484-95.

• Taylor ME, Perez CA, Halverson KJ, Kuske RR, Philpott GW, Garcia DM, Mortimer JE et al. Factors influencing cosmetic results after conservation therapy for breast cancer Int. J. Radiation Biol. Phys. 1995; 31(4) 753-764

• Tengrup I, Tennvall-Nittby L, Christiansson I, Laurin M. Arm morbidity after breast-conserving therapy for breast cancer. Acta Oncol 2000; 39: 393-7.

• Thomas A. Buccholz, MD. Partial breast irradiation-is it ready for prime time? Int J Radiat Onc Biol Phys 2003; 57: 1214-6.

• Torrenga H, Fabry H, van dS, Jr., Van Diest PJ, Pijpers R, Meijer S. Omitting axillary lymph node dissection in sentinel node negative breast cancer patients is safe: a long term follow-up analysis. J Surg Oncol 2004; 88:4-7.

• Tousimis E, Van Zee KJ, Fey JV, Hoque LW, Tan LK, Cody HS, III et al. The accuracy of sentinel lymph node biopsy in multicentric and multifocal invasive breast cancers. J Am Coll Surg 2003; 197(4):529-535.

• Tran NV, Evans GRD, Kroll SS, Baldwin BJ, Miller MJ, Reece GP, Robb GL. Postoperative adjuvant irradiation: effects on transverse rectus abdominis muscle flap breast reconstruction. Plast Reconstr Surg 2000; 106: 313-20.

• Trisal V, Qian D, Wagman LD. Axillary recurrence in DCIs: is axillary lymphadenectomy warranted? Am Surg 2004; 70(10):876-880.

• Turner RR, Chu KU, Qi K et al. Pathologic features associated with nonsentinel lymph node metastases in patients with metastatic breast carcinoma in a sentinel lymph node. Cancer 2000; 89(3):574-581.

• UICC. TNM-classification of malignant tumours. 6th edition, Geneva, 2002. • UKCCCR DCIS Working Party* on behalf of DCIS trialists in the UK, Australia, and New Zealand.

Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 95-102.

• Valagussa P, Bonadonna G, Veronesi U. Patterns of relapse and survival following radical mastectomy: analysis of 716 consecutive patients. Cancer 1978; 41: 1170-8.

• van der Ent FW, Kengen RA, van der Pol HA, Povel JA, Stroeken HJ, Hoofwijk AG. Halsted revisited: internal mammary sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Ann Surg 2001; 234: 79-84.

• Van der Hoeven JJM, Krak N, Boom RPA, Meijer S, Teule GJJ. The impact of preoperative staging in breast cancer. Is there a place for new diagnostic procedures? Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 129.

• van der Ploeg IM, Kroon BB, Antonini N, Valdés Olmos RA, Rutgers EJ, Nieweg OE. Axillary and extra-axillary lymph node recurrences after a tumor-negative sentinel node biopsy for breast cancer using intralesional tracer administration. Ann Surg Oncol. 2008 Apr;15(4):1025-31

• Van Deurzen CHM, van Hillegersberg R, Hobbelink MGG, Seldenrijk CA, Koelemij R, van Diest PJ. Predictive value of tumor load in breast cancer sentinel lumph nodes for second echelon lymph node metastases. Cellular Oncology 2007;29:497-505.

• Van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, Legrand C, Sylvester RJ, Tong D, et al. Long-term results of a randomised trial comparing breast conserving therapy with mastectomy: EORTC 10801 trial. J Natl Can Inst 2000; 92: 1143-50.

• van Rijk MC, Nieweg OE, Rutgers EJ, Oldenburg HS, Olmos RV et al. Sentinel node biopsy before neoadjuvant chemotherapy spares breast cancer patients axillary lymph node dissection. Ann Surg Oncol 2006; 13:475-479.

• van Rijk MC, Tanis PJ, Nieweg OE, Olmos RA, Rutgers EJ, Hoefnagel CA et al. Clinical implications of sentinel nodes outside the axilla and internal mammary chain in patients with breast cancer. J Surg Oncol 2006; 94:281-286.

• Van Tienhoven G, Borger JH, Passchier DH, Hart AAM, Rutgers EJ, van Dongen JA, et al. The


- 108 -

prognostic significance of the apex positive axillary biopsy in clinically operable breast cancer. Eur J Cancer 1995; 31: 1965-8.

• van Tienhoven, G., A. C. Voogd, et al. (1999). "Prognosis after treatment for loco-regional recurrence after mastectomy or breast conserving therapy in two randomised trials (EORTC 10801 and DBCG-82TM). EORTC Breast Cancer Cooperative Group and the Danish Breast Cancer Cooperative Group." Eur J Cancer 35(1): 32-8.

• Van Wely BJ, Strobbe LJ, Smidt M, De Kievit IM. Fout negatieve sentinel lymph node biopsie; follow up van 391 sentinel lymph node negatieve

• Vandeweyer E, Hertens D, Nogaret JM, Deraemaecker R. Immediate breast reconstruction with saline filled implants: no interference with the oncologic outcome ? Plast Reconstr Surg 2001; 107: 1409-12.

• Vaughan A, Dietz JR, Aft R. Gillanders WE, Eberlein TJ, Freer P, Margenthaler JA. Scientific Presentation Award. Patterns of local breast cancer recurrence after skin-sparing mastectomy and immediate breast reconstruction. Am J Surg 2007 Oct;194(4): 438-43

• Verkooijen HM; Core Biopsy After Radiological Localisation (COBRA) Study Group. Diagnostic accuracy of stereotactic large-core needle biopsy for nonpalpable breast disease: results of a multicenter prospective study with 95% surgical confirmation. Int J Cancer 2002; 99: 853-9.

• Veronesi U, Banfi A, Salvadori B, Luini A, Saccozzi R, Zucali R, et al. Breast conservation is the treatment of choice in small breast cancer: longterm results of a randomized trial. Eur J Cancer 1990; 26: 668-70.

• Veronesi U, Cascinelli N, Bufalino R, Morabito A, Greco M, Galluzzo D et al. Risk of internal mammary lymph node metastases and its relevance on prognosis of breast cancer patients. Ann Surg 1983; 198:681-684.

• Veronesi U, Galimberti V, Mariani L, Gatti G, Paganelli G, Viale G et al. Sentinel node biopsy in breast cancer: early results in 953 patients with negative sentinel node biopsy and no axillary dissection. Eur J Cancer 2005; 41(2):231-237.

• Veronesi U, Gatti G, Luini A, Intra M, Ciocca M, Sanchez D, et al. Full-dose intraoperative radiotherapy with electrons during breast-conserving surgery. Arch Surg 2003; 138: 1253-6.

• Veronesi U, Luini A, Galimberti V, Zurrida S. Conservation approaches for the management of stage I/II carcinoma of the breast: Milan Cancer Institute trials. World J Surg 1994; 18: 70-5.

• Veronesi U, Marubini L, Valagussa P, Zucali R. The dissection of internal mammary nodes does not improve the survival of breast cancer patients. 30-years results of a randomised trial. Eur J Cancer 1999; 35: 1320-5.

• Veronesi U, Paganelli G, Viale G, Luini A, Zurrida S, Galimberti V et al. Sentinel-lymph-node biopsy as a staging procedure in breast cancer: update of a randomised controlled study. Lancet Oncol 2006; 7:983-990.

• Veronesi U, Paganelli G, Viale G, Luini A, Zurrida S, Galimberti V, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 546-53.

• Veronesi U, Salvadori B, Luini A, Greco M, Saccozzi R, del Vecchio M, Mariani L, Zurrida S, Rilke F. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast. Long-term results of three randomised trials on 1,973 patients. Eur J Cancer. 1995 Sep;31A(10):1574-9

• Viani GA, Stefano EJ, Afonso SL, De Fendi LI, Soares FV, Leon PG, Guimaraes FS. Breast-conserving surgery with or without radiotherapy in women with ductal carcinoma in situ: a meta-analysis of randomized trials. Radiat Oncol. 2007 Aug 2;2(1):28.

• Vicini F, Arthur D, Polgar C, Kuske R. Defining the efficacy of accelerated partial breast irradiation: the importance of proper patient selection, optimal quality assurance, and common sense. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: 1210-3.

• Vinh-Hung V, Verschraegen C. Breast-conserving surgery with or without radiotherapy: pooled-analysis for risks of ipsilateral breast tumor recurrence and mortality. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 115-21.

• Vinh-Hung V, Voordeckers M, Van de Steene J, Soete G, Lamote J, Storme G. Omission of radiotherapy after breast-conserving surgery: survival impact and time trends. Radiother Oncol 2003; 67: 147-58.

• Voogd AC, Repelaer van Driel OJ, Roumen RMH, Crommelin MA, van Beek MW, Coebergh JW. Changing attitudes towards breast conserving therapy of early breast cancer in the south-eastern Netherlands. Eur J Cancer 1997; 23: 134-8.

• Voogd AC, van Oost FJ, Rutgers EJ, Elkhuizen PH, van Geel AN,Scheijmans LJ et al. Long-term prognosis of patients with local recurrence after conservative surgery and radiotherapy for early


- 109 -

breast cancer. Eur J Cancer 2005; 41: 2637-44. • Voogd AC, van Tienhoven G, Peterse HL, Crommelin MA, Rutgers EJ, van de Velde CJ, et al.

Local recurrence after breast conserving treatment for early stage breast cancer; detection, treatment and outcome in 266 patients. Cancer 1999; 85: 437-46.

• Voogd AC, Ververs JMMA, Vingerhoets AJJM, Roumen RMH, Coebergh JWW, Crommelin MA. Lymphoedema and reduced shoulder function as indicators of quality of life after axillary lymph node dissection for invasive breast cancer. Br J Surg 2003; 90: 76-81.

• Voogd, A. C., M. Nielsen, et al. (2001). "Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: pooled results of two large European randomized trials." J Clin Oncol 19(6): 1688-97.

• Vrieling C, Collette L, Fourquet A, Hoogenraad WJ, Horiot JC, Jager JJ, et al. The influence of the boost in breast-conserving therapy on cosmetic outcome in the EORTC 'boost versus no boost' trial. EORTC RBCCG. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 677-85.

• Vrieling C. The beauty of the breast [dissertation]. Amsterdam: Vrije Universiteit; 2001. • Wallgren A, Bonetti M, Gelber RD, Goldhirsch A, Castiglione-Gertsch M, Holmberg SB, Lindtner J,

Thürlimann B, Fey M, Werner ID, Forbes JF, Price K, Coates AS, Collins J; International Breast Cancer Study Group Trials I through VII. Risk factors for locoregional recurrence among breast cancer patients: results from International Breast Cancer Study Group Trials I through VII. J Clin Oncol. 2003 Apr 1;21(7):1205-13

• Wallner P, Arthur D, Bartelink H, Connolly J, Edmundson G, Giuliano A, et al. Workshop on partial breast irradiation: state of the art and the science, Bethesda, MD, December 8-10, 2002. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 175-84.

• Wazer DE, DiPetrillo T, Schmidt-Ullrich R, Weld L, Smith TJ, Marchant DJ, et al. Factors influencing cosmetic outcome and complication risk after conservative surgery and radiation therapy for early stage breast cancer. J Clin Oncol 1992; 10: 356-63.

• Wellisch DK, Schain WS, Noone RB, Little JW,III. Psychosocial correlates of immediate versus delayed reconstruction of the breast. Plast Reconstr Surg 1985; 76: 713-8.

• Whelan T, MacKenzie R, Julian J, Levine M, Shelley W, Grimard L, et al. Randomized trial of breast irradiation schedules after lumpectomie for women with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1143-50.

• Whelan TJ, Julian J, Wright J, Jadad AR, Levine ML. Does locoregional radiation therapy improve survival in breast cancer? A meta-analysis. J Clin Oncol 2000; 18: 1220-9.

• Whelan TJ, Levine M, Julian J, Kirkbride P, Skingley P. The effects of radiation therapy on quality of life of women with breast carcinoma: results of a randomized trial. Ontario Clinical Oncology Group. Cancer 2000; 88: 2260-6.

• Wingate L, Croghan I, Natarajan N, Michalek AM, Jordan C. Rehabilitation of the mastectomy patient: a randomized blind, prospective study. Arch Phys Med Rehab 1989; 21-4.

• Wingate L. Efficacy of physical therapy for patients who have undergone GRMs. Physical Therapy 1985; 65: 896-900.

• Wittekind C, Compton CC, Greene FL, Sobin. TNM residual tumor classification revisited. Cancer 2002; 94: 2511-6.

• Wouters MW, van Geel AN, Menke-Pluijmers M, de Kanter AY, de Bruin HG, Verhoog L, Eggermont AM. Should internal mammary chain (IMC) sentinel node biopsy be performed? Outcome in 90 consecutive non-biopsied patients with a positive IMC scintigraphy. Breast. 2007 Sep 21

• Zavagno G, Carcoforo P, Franchini Z, Renier M, Barutta L, De Salvo GL et al. Axillary recurrence after negative sentinel lymph node biopsy without axillary dissection: a study on 479 breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2005; 31(7):715-720.

• Zhou P, Recht A. Young age and outcome for women with early-stage invasive breast carcinoma. Cancer 2004 Sep 15;101(6):1264-74.

• Zweifler M, Roderiguez E, Reilly J, Lewis T, Glasberg SB. Breast reconstruction among inner city women with breast carcinoma. Ann Plast Surg 2001; 47: 53-9.


- 110 -

HOOFDSTUK 4: PATHOLOGIE NA CHIRURGIE Inleiding Een aantal voor therapiekeuze belangrijke gegevens worden door pathologieonderzoek verschaft. Criteria en richtlijnen voor het zo uniform en objectief mogelijk vaststellen van deze gegevens worden vermeld in de volgende onderdelen:

• preoperatieve diagnostiek; zekerstelling van de diagnose carcinoom: zie paragraaf 2.3. • snijrandonderzoek bij MST; indicaties voor aanvullende chirurgie • stagering door middel van SWK-procedure en/of OKD • minimale criteria voor de diagnose DCIS; dd DCIS - invasief carcinoom • bepalen van de pT en de tumorgraad • bepalingen van hormoonreceptoren en Her2 • beoordeling na neoadjuvante chemo- of endocriene therapie • minimale pathologie-dataset voor therapie, follow-up en kwaliteitsbeoordeling.

Waar mogelijk zijn deze richtlijnen “evidence-based”; voor een groot deel zijn deze echter overgenomen uit nationale en internationale adviezen die gebaseerd zijn op “state of the art” ter verkrijging van een bestendig beleid [Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology, 1995; Henson, 1997; Morrow, 2000; Schnitt, 1992]. 4.1 Radicaliteitsbeoordeling bij MST voor invasief carcinoom: indicaties voor aanvullende chirurgie De meeste recidieven na MST ontstaan door lokale uitgroei van resttumor. Uitbreiding in snijvlakken is een van de belangrijkste voorspellers van resttumor. De beoordeling van radicaliteit heeft daarom belangrijke klinisch-therapeutische consequenties. De keuzen tussen MST of GRM, voor re-excisie en/of aanpassen van radiotherapie dosis- en veldgrootte, hangen af van de microscopische radicaliteitsbeoordeling. Hierbij moet worden ingeschat of er resttumor in de mamma is achtergebleven, of dat invasief carcinoom zal zijn of DCIS, en of het een geringe of aanzienlijke hoeveelheid kan zijn. Irradicaliteit per se zegt niet zoveel; deze dient te worden:

• gekwalificeerd: beoordeel uitbreiding van zowel invasief carcinoom als DCIS; vermeld van beide de minimale tumorvrije marge in mm

• gekwantificeerd: beoordeel de uitgebreidheid van de irradicaliteit in mm • zo mogelijk ook: gelokaliseerd: specificeer de zijde met de krapste marge, of de irradicaliteit.

Uiteraard is snijvlakonderzoek alleen betrouwbaar mogelijk indien het excisiepreparaat in toto, voorzien van markeringen, wordt ingestuurd, adequaat wordt bewerkt door inkten van de snijvlakken en coupes gericht worden uitgenomen [Schnitt 1992]. Voor uitnemen van coupes van de resectievlakken, en met name ook beoordeling van de tumor en de bepaling van optimale gradering, steroidreceptoren en de Her2 is optimale fixatie van groot belang. Voor optimale bewerking en fixatie heeft het veel voordelen als preparaten vers ontvangen kunnen worden. Dan kan een protocol gevolgd worden waarbij het preparaat, na inkten van de resectievlakken (het liefst volgens afspraak met verschillende kleuren), kortdurend wordt gekoeld (2 x 15 min. in aluminiumfolie bij -20°C), in 3 mm dikke plakken wordt gelamelleerd en daarna plat tussen gazen wordt gefixeerd. Ook vetrijke lobbige snijvlakken zijn dan goed snijdbaar en beoordeelbaar. Als preparaten door locale omstandigheden niet vers aangeleverd kunnen worden moet het laboratorium ervoor zorgen dat het weefsel voldoende kan fixeren; insnijden van preparaten zonder inkten van resectievlakken moet worden afgeraden, omdat daardoor een betrouwbare beoordeling van de resectievlakken wordt verhinderd. In geval van laesies met microcalcificaties wordt aangeraden een specimenfoto van het gelamelleerde preparaat te laten maken om representatieve coupes te kunnen uitnemen. Ook bij de beoordeling van snijvlakken is een lamellogram nuttig om bedreigde snijvlakken efficiënt te kunnen samplen. Een re-excisie of een GRM, is alleen geïndiceerd indien er op grond van de microscopische bevindingen in de segmentexcisie ingeschat wordt dat er een aanzienlijke tumorrest zal kunnen zijn achtergebleven, dat dit zal leiden tot verhoogde kans op recidief, en dat re-chirurgie deze kans zal verminderen. Hiervan is sprake bij:

• invasief carcinoom (of in DCIS component) meer dan focaal reikend in snijvlak • DCIS reikend tot in snijvlak


- 111 -

• een – onverwacht - groeipatroon met satellieten, waarbij de microscopische tumoruitbreiding de geschatte omvang bij macroscopie en beeldvorming overtreft (met name bij ILC).

Van tumorvrije marges kan gesproken worden indien in een adequaat bewerkt preparaat tumor nergens in geïnkte snijvlakken reikt. Onduidelijke termen als “dichtbij” of “tot vlak aan” dienen vermeden te worden. De kans op recidief blijkt alleen verhoogd bij evidente uitbreiding in snijvlakken [Morrow, 2000]. Van focale uitbreiding in een snijvlak is er sprake als tumor (invasief carcinoom en/of DCIS) in een beperkt gebied in een geïnkt vlak reikt. Meestal betreft dit een of meer van de radiaire uitlopers van een stervormig carcinoom. Dit is in principe geen noodzaak tot re-chirurgie. Door aanpassing van radiotherapie-velden en dosis kan lokale controle bereikt worden. Bij meer dan focale uitbreiding in een snijvlak reikt tumor in een groot gebied in geïnkt resectievlak. Arbitrair gesteld is hiervan sprake indien dit meer dan 2 LPF (obj.10 x) zijn. In de meeste gevallen betreft dit uitgebreid DCIS. Uitbreiding van LCIS in snijvlakken is geen indicatie voor re-chirurgie daar dit meestal sowieso een diffuse afwijking is waarbij radicaliteit door beperkte excisie moeilijk te bereiken is, en het risico op recidief bij LCIS beperkt is. Omdat het moeilijk is de begrippen focaal en meer dan focaal exact te definiëren de volgende tekeningen ter verduidelijking:

Bij MST van puur DCIS is volledige excisie met een bij microscopisch onderzoek tumorvrije marge (liefst 1 cm) vereist om risico op een invasief recidief tot een acceptabel minimum te beperken. De recidief kans hangt af van de wijdte van de vrije marge [Silverstein, 1999]. 4.2 Stadiëring door middel van SWK-procedure en/of OKD Tot voor kort was de OKD een vast onderdeel van de behandeling van operabel invasief mammacarcinoom. De okselklierstatus is een van de belangrijkste prognostische indicatoren en wordt daarom gebruikt als leidraad voor het geven van adjuvante systemische therapie. Daarnaast vormde de dissectie een deel van de lokale therapie. Bij de SWK-procedure worden selectief één of meer klieren uitgenomen die als eerste lymfafvloed van tumor draineren. De SWK-status voorspelt de kans op verdere okselkliermetastasering.

• Indien de SWK geen tumor bevat, is deze kans te verwaarlozen en kan de OKD achterwege blijven.

• Indien de SWK tumor bevat is een aanvullende okselbehandeling (chirurgisch of radio-therapeutisch) in principe geïndiceerd.

Gezien het belang van de SWK-status bij de beslissing de oksel wel of niet te behandelen, worden deze klieren uitvoeriger dan gebruikelijk onderzocht, waarbij gebruik wordt gemaakt van sprongseries en immunohistochemie. In de verschillende series over resultaten van SWK-status onderzoek zijn er grote verschillen in de bewerking, met name in het aantal niveaus en de afstand er tussen. Het is duidelijk dat er een directe relatie is tussen de kans tumor in de SWK aan te treffen en de uitgebreidheid van onderzoek. Er moet daarbij een keuze gemaakt worden tussen algemene uitvoerbaarheid en effectiviteit van de SWK bewerking. Puur pragmatisch wordt voor de bewerking van de SWK het volgende geadviseerd:

Radicaal Focaal niet radicaal Niet radicaal

→ Radiotherapie → Radiotherapie → Chirurgie


- 112 -

• lymfklieren tot 0,5 cm geheel insluiten; lymfklieren groter dan 0,5 cm overlangs halveren en beide helften zo inbedden dat de centrumzijde wordt aangesneden; klieren groter dan 1 cm in lamellen van 0,2 cm totaal inbedden.

• desgewenst kan vriescoupeonderzoek plaatsvinden, waarbij de SWK voorzichtig dient te worden aangesneden (ter voorkoming van materiaal verlies) totdat een gehele centrale doorsnede verkregen is.

• de paraffine blokken worden op tenminste 3 niveaus aangesneden met 250 μm tussenruimte; van elk niveau wordt een coupe HE gekleurd. Immunohistochemisch onderzoek met antilichaam tegen keratine (CAM5.2 of AE1/AE3) wordt hieraan toegevoegd in geval van HE-negatieve SWK.

In de praktijk betekent dit dat vrijwel alle SWK gehalveerd worden en dus op 6 niveau’s worden aangesneden. Wat betreft de rapportage van de SWK-status wordt geadviseerd de volgende categorieën te gebruiken: Categorie Beleidsconsequenties

SWK vrij van tumor (pN0 (sn)) Geen indicatie voor okselbehandeling SWK met geïsoleerde tumorcellen (ITC). (solitaire cellen of celclusters kleiner dan 0,2 mm in de randsinus) (pN0 (i+) (sn))

Geen indicatie voor okselbehandeling

SWK met micrometastase. (een focus groter dan 0,2 mm en kleiner of gelijk aan 2 mm) (pN1(mi)(sn))

Indicatie voor okselbehandeling

SWK met macrometastase (groter dan 2 mm) (pN1 (sn)); Indicatie voor okselbehandeling

De SWK-procedure heeft geleid tot een aantal dilemma’s en discussiepunten, waarover (nog) geen duidelijkheid en consensus bestaat. Dat betreft vooral de definitie van ITC en micrometastasen en de betekenis ervan. De UICC heeft micrometastase gedefinieerd op basis van omvang: een lymfklier met een tumorhaard groter dan 0,2 mm en kleiner dan 2 mm. Als er in een SWK een micrometastase gevonden wordt, is het aan te raden de klier nog dieper in te snijden om uit te sluiten dat het om macrometastasering gaat. De definitie van ITC is minder duidelijk; de UICC schrijft deze categorie voor in geval van ’geisoleerde tumorcellen (solitaire tumorcellen of kleine celclusters met een grootste diameter van niet meer dan 0,2 mm’, en voegt toe dat ‘metastaserende activiteit (bv proliferatie of stroma reactie) en uitbreiding in het lymfoide stroma ontbreken’. Wat betreft de stadiëring is er consensus over de betekenis en consequenties van ITC (te beschouwen als pN0), en macrometastasen (te beschouwen als pN1). Er is discussie over de prognostische betekenis van micrometastasen in de SWK. Het is bekend dat als een OKD uitsluitend micrometastasen bevat, de prognostische betekenis daarvan gering is en in multivariate analyse in vrijwel alle studies wegvalt tegen primaire tumorkenmerken (pT, graad, MAI). In OKDs na een micrometastase in de SWK worden echter in 10-20 % kliermetastasen gevonden, waarvan ongeveer ⅓ macrometastasen, waardoor up-staging plaatsvindt. Uit stageringsoogpunt is een aanvullende OKD na een micrometastase in de SWK dus vooral gewenst indien er op grond van de primaire tumorkenmerken geen indicatie voor adjuvante therapie is. Voor bereiken van lokale tumorcontrole speelt OKD ook een rol. Een van de onzekerheden van de SWK procedure is het effect op de locale tumorcontrole. We weten dat het foutnegatief percentage van de SWK procedure in verschillende series varieert maar gemiddeld omstreeks 5% is. We weten ook dat de hoeveelheid tumor in de SWK in zekere mate voorspellend is voor de kans op verdere kliermetastasering. Er is consensus dat aanvullende behandeling van de okselklieren (hetzij door aanvullende klierdissectie, of met radiotherapie) geïndiceerd is bij het vinden van macrometastasen in de SWK. Vooralsnog is er ook indicatie voor behandeling bij micrometastasen (in afwachting op resultaten van trials in Amerika). Over de indicatie bij ITC is echter geen consensus. Over meerdere series gezien is de kans op tumor in de rest van de okselklieren nog steeds 10-12%, waarbij in ongeveer de helft van de patiënten dit macrometastasen betreft. Indien er op basis van de primaire tumorkenmerken geen indicatie voor systeemtherapie bestaat, kan het dus zijn dat patiënten ten


- 113 -

onrechte geen systeemtherapie krijgen indien bij ITC geen klierdissectie wordt gedaan. Er zijn echter (nog) geen follow-up studies van patiënten met SWK met geïsoleerde tumorcellen die verder geen behandeling ondergingen. Bij de OKD dient de patholoog de volgende vragen te beantwoorden:

• aantal onderzochte lymfklieren • aantal klieren met metastasen en het soort metastasen (macro- (>2 mm), micro- (0,2 - ≤2

mm), ITC (<0,2 mm)). • status mediale okseltop klier • (massale) uitbreiding van tumor in het perinodale vet.

Adjuvante radiotherapie wordt gegeven indien er 4 of meer okselkliermetastasen zijn, of bij metastasering met convoluut vorming, of bij metastasering in de mediale okseltopklier. Adjuvante radiotherapie wordt overwogen indien er twijfel is over lokale radicaliteit/tumor spill door uitbreiding van tumor in het okselvet. Dit is een zeer zelden voorkomende situatie, die niet verward moet worden met kapselinvasie met minimale kapseldoorgroei en uitbreiding van tumor in een vervette lymfklier of lymfklierhilus; in de laatste gevallen is er geen indicatie voor radiotherapie, en in deze gevallen moet er niet gesproken worden van kapseldoorgroei. De chirurg dient het preparaat te markeren (mediale okseltop). In een regulier uitgevoerde dissectie kunnen tenminste 10 klieren gevonden worden. Gezien de belangrijke prognostische en therapeutische consequenties dient het preparaat optimaal te worden bewerkt. Klieren worden het gemakkelijkst gevonden op geleide van palpatie; bij lamelleren van een gefixeerd preparaat is de kans op fragmentatie van klieren groot, waardoor het aantal klieren niet betrouwbaar is vast te stellen. Alle klieren dienen te worden ingesloten als beschreven bij de SWK en te worden aangesneden op tenminste een niveau. De klier die het dichtst bij de topmarkering gevonden wordt, is de topklier; elk preparaat heeft dus een okseltopklier. 4.3 Minimale criteria voor de diagnose DCIS; dd DCIS - invasief carcinoom Er bestaan vele classificaties voor DCIS. Aangeraden wordt de classificatie te gebruiken die aansluit op die voor invasieve carcinomen. Daarbij worden LCIS en DCIS onderscheiden. DCIS wordt op basis van dezelfde cytonucleaire en architecturale kenmerken als gebruikt bij de histologische gradering van invasief carcinoom onderverdeeld in goed, matig en slecht gedifferentieerde typen, die de voorlopers vormen van invasieve carcinomen met graad I, II, en III [Holland, 1994]. Matig en slecht gedifferentieerde DCIS zijn histologisch gemakkelijk herkenbare laesies. Over de minimale criteria voor de diagnose goed gedifferentieerd DCIS bestaat geen consensus. Op grond van follow-up studies wordt aangeraden de goed gedifferentieerde laesies met een puur clinging patroon, die ontdekt worden door secretoire microcalcificaties, te classificeren als niet maligne laesie, dus niet als DCIS [Fraser, 1998; Eusebi, 1994]. De WHO gebruikt voor deze laesie de term ‘flat epithelial atypia’. Voor de diagnose goed gedifferentieerd DCIS zijn micropapillaire en/of cribriforme proliferaties met een monomorf kubisch of cylindrisch celtype vereist. Dit zijn meestal uitgebreide laesies. Uit praktische overwegingen kan voor volledig geëxcideerde goed gedifferentieerde DCIS met een geringe afmeting de term “atypische ductale hyperplasie” (ADH) gebruikt worden; arbitrair kan als maximale omvang 3 mm gekozen worden. In die gevallen verdient een afwachtend beleid met jaarlijkse mammografische controle de voorkeur boven behandeling als DCIS (MST of GRM). Internationaal bestaat er echter geen consensus over criteria voor de diagnose ADH, wat leidt tot geringe consensus in interobserverstudies. In geval van DCIS is het niet mogelijk invasie met zekerheid uit te sluiten; DCIS zonder invasie is een diagnose per exclusionem. Voor de behandeling is het onderscheid puur DCIS en DCIS met invasief carcinoom van groot belang, vooral wat betreft de noodzaak tot okselstadiërende ingreep. De WHO en TNM classificaties gebruiken een grens van 0,1 cm om micro-invasief carcinoom van macroinvasief te onderscheiden (pT1mic). Wat betreft de prognose en therapeutische consequenties (kans op okselkliermetastasen) is deze grens minder kritisch, en morfologisch niet goed toepasbaar; in veel gevallen van DCIS zijn de begrenzingen van ducten onscherp door reactieve fibrose en lymfocytaire infiltraten. Daarom wordt aangeraden invasie uitsluitend te diagnosticeren indien aan de volgende criteria worden voldaan:


- 114 -

• een haard met de gebruikelijke morfologie van invasief carcinoom • de haard ligt buiten de losmazige periductale/lobulaire stroma manchet

Uitsluiten van invasie vereist adequate sampling; specimen kleiner dan 4 cm dienen geheel te worden ingesloten en van grotere specimen tenminste 10 blokken met de tumor, bij voorkeur op geleide van een specimen lamellogram. Soms wordt geen invasief carcinoom gevonden, terwijl er evidente tumorembolieën in vaten zijn. In die gevallen dient behandeling als bij invasief carcinoom te volgen. 4.4 Bepalen van de pT en de tumorgraad De pT is de maximale diameter van de dominante invasieve carcinoomhaard. Deze maat wordt gebruikt voor stagering, prognosebepaling en therapie-evaluatie en ook voor de indicatie voor aanvullende therapie. In geval van pT3 is er een indicatie voor aanvullende radiotherapie van de borstwand en oksel. Bij pN0 en bij patiënten met uitsluitend micrometastasen bepaalt de pT mede de indicatie voor adjuvante systemische therapie. De pT wordt bepaald door meting van macroscopisch herkenbare tumor bij voorkeur in het verse preparaat. Bij stervormig uitstralende tumoren moet alleen de kern gemeten worden. De macroscopische maat moet vergeleken worden met de microscopische bevindingen in een centrale doorsnede van de tumor. De grootste maat dient als pT te worden beschouwd [Sobin 2002]. Bij multinodulariteit wordt de maximale diameter van het gebied met de nodi als pT gemeten indien deze conflueren. Indien er sprake is van separate nodi die door preëxistent klierweefsel gescheiden worden geldt de diameter van de grootste haard als pT. Omdat de omslagpunten voor de indicatie voor adjuvante therapie bij 1, 2 en 3 cm liggen, dienen deze maten zo mogelijk vermeden te worden door exacte metingen in mm. Van een pT4 tumor is sprake wanneer er ulceratie van de huid is door de tumor, een peau d’orange of oedeem van de huid (van de gehele huid van de mamma), een inflammatoir aspect van de huid, metastasen in de huid of ingroei in de borstwand. Een deel van de huidveranderingen is niet goed in een mastectomie preparaat te beoordelen en dient dus door de kliniek vermeld te worden. Wanneer bovengenoemde huidveranderingen niet aanwezig zijn en bij pathologisch onderzoek er wel ingroei in de huid is wordt de tumor geclassificeerd op basis van de afmeting. Bij bepalen van ingroei in de borstwand dient men zich te realiseren dat de m. pectoralis major daarbij niet wordt meegerekend. Wanneer ingroei in spierweefsel van alleen de m. pectoralis major wordt gezien wordt de pT classificatie bepaald door de afmeting [Sobin 2002]. Naast de pT wordt ook de tumorgraad gehanteerd voor de indicatiestelling voor adjuvante systemische therapie bij pN0. Alle invasieve carcinomen kunnen met behulp van de gemodificeerde Bloom en Richardson richtlijnen gegradeerd worden, dit geldt dus ook voor infiltrerend lobulair carcinoom [Elston 1991] en “speciale” typen als medullair, tubulair en mucineus carcinoom. De methode bestaat uit drie onderdelen van de tumormorfologie: de mate van buisvorming, de kernpolymorfie en de Mitotische Activiteits Index (MAI), welke laatste de belangrijkste rol speelt. Voor elk van deze onderdelen wordt een score van 1, 2 of 3 toegekend. De histologische graad wordt bepaald door de som van deze scores. Gradering (en vooral mitosentelling) vereist paraffine coupes van goed gefixeerd weefsel, dat niet voor vriescoupe onderzoek gebruikt mag zijn. score Mate van buisvorming: Kernpolymorfie: Mitosen*

1 > 75 % vergelijkbaar met normaal epitheel 0 t/m 6 2 10-75 % vergroot, vesiculair, kleine nucleoli 7 t/m 12 3 < 10 % polymorf, vesiculair, grote nucleoli 13 of meer

* Mitosen, te bepalen volgens het MAI protocol in aaneengesloten velden in de meest celrijke perifere gedeelten van de tumor, per 2 mm2 [Baak 2005; van Diest 1992]. Het aantal te tellen beeldvelden dat 2 mm2 beslaat hangt af van de gezichtsveldgrootte van de microscoop. Bij 2 mm2 zijn de afbreekpunten voor de gradering: De histologische graad is I bij de scores 3-5, II bij 6-7, en III bij 8-9. 4.5 Bepalingen van hormoonreceptoren en Her2 Bij de behandeling van mammacarcinoom speelt de bepaling van de expressie van de oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PgR) en sinds kort ook Her2 een in belang toenemende rol. De ER status (en in sommige situaties ook de PgR status) was in het verleden vooral


- 115 -

van belang bij behandeling van gemetastaseerde ziekte. Naast klinische factoren werd ook de ER status in overweging genomen bij de keuze tussen hormonale of chemotherapeutische behandeling. Tegenwoordig speelt de ER status ook een belangrijke rol bij de adjuvante behandeling van mammacarcinoom. Bij ER negativiteit wordt van adjuvante hormonale therapie afgezien en kan er een indicatie zijn voor het geven van adjuvante chemotherapie. Dit maakt dat een gestandaardiseerde receptorbepaling van zeer groot belang is. ER en PgR bepaling wordt vrijwel overal gedaan door middel van immunohistochemie op formaline-gefixeerd paraffine-ingebed tumormateriaal. Onderstaand worden richtlijnen gegeven voor de procedure van immunohistochemisch kleuren, kwaliteitscontrole en wijze van scoren. Her2 is een oncogen dat geamplificeerd is in ongeveer 15% van de mammacarcinomen. Het gen codeert voor een membraan-eiwit in de tumorcellen. In tumoren zonder Her2 amplificatie is er een normaal niveau van Her2 expressie; bij tumoren met amplificatie is er een sterk verhoogde expressie van dit eiwit [Purnomosari 2006, Wolff 2007]. Er is een antilichaam (trastuzumab) ontwikkeld, gericht tegen dit Her2 eiwit op intacte cellen. Gebleken is dat behandeling van patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom met dit antilichaam bij een deel van de patiënten effectief is. Ook is gebleken dat de effectiviteit alleen wordt gezien bij patiënten met tumoren waarbij er gen-amplificatie/eiwitoverexpressie van Her2 aanwezig is. Behandeling met antilichamen tegen Her2 is alleen geïndiceerd bij patiënten met tumoren waarbij er overexpressie is van Her2. Deze overexpressie moet, om binnen het indicatie gebied voor trastuzumab behandeling te vallen, gescoord worden als 3+ (zie verder voor betekenis van deze score). Er zijn sterke aanwijzingen dat de Her2 status ook geassocieerd is met gevoeligheid voor bepaalde soorten chemotherapeutica (m.n. anthracyclines en taxanen) en endocriene therapie (m.n. aromataseremmer). De Her2 status wordt daarom in toenemende mate gebruikt bij de specifiekere keuzen van adjuvante therapie. Om deze reden is het, net als voor de ER status, van groot belang dat de Her2 status op een gestandaardiseerde methode wordt bepaald in alle gevallen waarbij er een indicatie is voor adjuvante systemische therapie. 4.6 Richtlijnen voor ER en PgR bepaling [Barnes, 1996; Harvey, 1999; Zafrani, 2000]. Te gebruiken materiaal

• representatieve doorsnede door tumor, met daarnaast enig preëxistent mammaweefsel (bij voorkeur een niet te groot stukje van de tumor gebruiken)

• tumorresectiepreparaat moet vers gelamelleerd worden en vervolgens met gazen tussen de lamellen gefixeerd in een ruime hoeveelheid gebufferde formaline gedurende ten minste 12 uur (en bij voorkeur niet langer dan 24 uur)

• formaline-gefixeerd paraffine-ingebed materiaal wordt gebruikt voor de kleuring. Methode van kleuren

• uitgangsmateriaal is een paraffinecoupe • antigen retrieval (methode in eigen laboratorium standaardiseren) • coupe kan gekleurd worden met het standaard immunohistochemisch protocol met één van

de beschikbare antilichamen tegen de ER of PgR (validatie van de methode: zie verder). Methode van scoren

• het percentage tumorcellen met kernaankleuring wordt geschat in tientallen procenten; de intensiteit wordt niet in de scoringsmethode betrokken

• in het verslag wordt aangegeven welk percentage van de tumorcellen positief is. Als het percentage groter is dan 10% wordt gesproken van een positieve ER of PgR.10-12

• indien de ER of PgR status van de tumor negatief is, moet gezocht worden naar aankleuring van het normale epitheel van de lobjes en ducten rond de tumor. Indien een deel van de cellen hierin aankleurt, kan de uitslag ER of PgR negatief worden afgegeven; indien geen normale lobjes aankleuren, dient de kleuring herhaald te worden, eventueel op een ander blokje. In de uitslag moet aangegeven worden of de interne controle positief of negatief was (indien interne controle bij herhaling negatief: aangeven dat een negatieve uitslag mogelijk niet betrouwbaar is).

Kwaliteitscontrole en validatie van de techniek

• er dient een schriftelijk uitgewerkt protocol voor het uitvoeren van de kleuring te zijn, dat iedere keer gevolgd wordt


- 116 -

• bij elke kleuring moet een (bij voorkeur zwak) positieve controle worden meegenomen; indien de positieve controle negatief is of zwakker dan gebruikelijk, dient de kleuring herhaald te worden.

• door middel van externe audit dient de kleuringstechniek gevalideerd te worden; de SKKP verzorgt twee keer per jaar een audit.

4.7 Her2-testen Te gebruiken materiaal

• representatieve doorsnede door tumor, met daarnaast enig preëxistent mammaweefsel (bij voorkeur een niet te groot stukje van de tumor gebruiken).

• tumorresectiepreparaat moet vers gelamelleerd worden en vervolgens met gazen tussen de lamellen gefixeerd in een ruime hoeveelheid gebufferde formaline gedurende ten minste 12 (en bij voorkeur niet langer dan 24) uur.

• formaline-gefixeerd paraffine-ingebed materiaal wordt gebruikt voor de kleuring. Methode van kleuren

• uitgangsmateriaal is een paraffinecoupe. • antigen retrieval (methode in eigen laboratorium standaardiseren). • coupe kan gekleurd worden met het standaard immunohistochemisch protocol met één van

de beschikbare antilichamen tegen Her2 (validatie van de methode: zie verder). • er zijn aanwijzingen dat de intensiteit van kleuring achteruit gaat als een coupe langer geleden

gesneden is; om die reden moet de kleuring plaatsvinden binnen 2 maanden nadat een paraffinecoupe gesneden is.

Methode van scoren

• alleen membraneuze kleuring van invasief groeiende tumorcellen moet als positief worden beoordeeld (in sommige gevallen is er cytoplasmatische aankleuring; deze moet niet worden meegwogen in de score).

• er is een scoringssysteem ontwikkeld dat de kleuring categoriseert als 0, 1+, 2+ of 3+; dit systeem moet gevolgd worden.

0: minder dan 10% van de tumorcellen kleurt aan. 1+: meer dan 10% van de tumorcellen kleurt aan, waarbij er geen circumferentiële

aankleuring is van alle tumorcellen en de kleuringsintensiteit zwak is. 2+: meer dan 10% van de tumorcellen toont circumferentiële aankleuring van de

tumorcellen, waarbij de intensiteit van de kleuring als niet meer dan matig wordt beoordeeld.

3+: meer dan 30% van de tumorcellen kleurt circumferentieel membraneus aan, waarbij de intensiteit wordt beoordeeld als sterk.

• het gebied van de tumor met de sterkste aankleuring bepaalt de score. • in tumoren zonder amplificatie is er een normale expressie van Her2 aanwezig; meestal is

deze expressie te laag om aan te kunnen tonen. Indien de normale lobjes membraneuze aankleuring vertonen, is de intensiteit van de gehele kleuring te sterk en kan het resultaat niet betrouwbaar worden beoordeeld.

Kwaliteitscontrole en validatie van de techniek

• er dient een schriftelijk uitgewerkt protocol voor het uitvoeren van de kleuring te zijn, dat iedere keer gevolgd wordt.

• bij elke kleuring moet een combicoupe van een negatieve, een 1+ en 3+ controle worden meegenomen; indien de positieve controle negatief is of zwakker dan gebruikelijk, dient de kleuring herhaald te worden. Indien de 1+ of negatieve controle te sterk aankleuren moet de kleuring eveneens herhaald worden.

• door middel van externe audit dient de kleuringstechniek gevalideerd te worden; de SKKP verzorgt een jaarlijkse audit.

• er is een aantal gestandaardiseerde testkits verkrijgbaar; indien er geen andere gevalideerde methode is ontwikkeld in het laboratorium, verdient het aanbeveling om met deze gestandaardiseerde kits te werken.

Aangezien een deel van de tumoren met een 2+ kleuringsresultaat toch geamplificeerd is, moet bij 2+ een amplificatie test uitgevoerd worden. Hiervoor zijn de internationaal geaccepteerde methodes


- 117 -

fluorescente in situ hybridisatie (FISH) en chromogene in situ hybridisatie (CISH). Omdat deze testmethoden relatief weinig gebruikt wordt in de dagelijkse pathologiepraktijk, verdient het aanbeveling deze in een referentielaboratoria te laten doen. Recent zijn de aanbevelingen voor de interpretatie van immuunhistochemie en in FISH/CISH bijgesteld [van de Vijver 2007; Wolff 2007]. Zoals onder Her2 immuunhistoschemie te lezen is wordt de ondergrens voor een zeker Her2 positieve tumor gelegd bij 30% sterk aankleurende tumorcellen (deze grens was voorheen 10%). Bij FISH wordt, als er een chromosoom 17 centromeer probe wordt gebruikt, als volgt gescoord:

Ratio Her2/centromeer chromosoom 17 < 1,8 geen Her2 amplificatie > 2,2 wel Her2 amplificatie 1,8 -2,2 “equivocal” voor Her2 amplificatie

Indien in situ hybridisatie wordt gedaan zonder een centromeer probe (bijvoorbeeld CISH), is de cut-off voor Her2 amplificatie 6 copiëen van het Her2 gen. 4.8 Beoordeling na neoadjuvante chemo- of endocriene therapie [Schwartz, 2004] Beoordeling van preparaten na neoadjuvante therapie dient onder andere om de mate van respons vast te stellen. Adequate markering ter orientatie van het preparaat en met betrekking tot de plaats waar de tumor zit of zat is daartoe onontbeerlijk. Het gebruik van een coil ter markering van de tumor voor aanvang van de behandeling kan hierbij ook behulpzaam zijn. Lumpectomie preparaten worden bewerkt als boven beschreven. Kleine lumpectomie preparaten worden geheel ingesloten, van grotere preparaten en mastectomie preparaten worden coupes genomen op geleide van de macroscopische bevindingen en aanvullende gegevens van beeldvormend onderzoek. Voor het vaststellen van een pathologisch complete respons (pCR) is ruime sampling van het tumorbed nodig. Zo nodig moet opnieuw gesampled worden. Voor het vaststellen van een pCR wordt alleen gekeken naar invasieve tumor, DCIS telt niet mee. Van een partiele respons is sprake wanneer er invasieve tumor wordt aangetroffen met regressieve veranderingen zoals fibrotisch littekenweefsel met lymfoide infiltraten, groepen van schuimcellen of verlies van klierweefsel. Bepaling van overige pathologische parameters (grootte, graad, sneevlakken etc.) geschiedt als boven beschreven. 4.9 Minimale pathologie dataset voor therapie, follow-up, en kwaliteitsbeoordeling Primaire tumorkenmerken:

• grootte van de tumor in mm. • typering volgens WHO. • MAI (als onderdeel van de gradering). • gradering volgens gemodificeerde Bloom-Richardson. • ER in %. • PgR in %. • Her2 status. • bij sparende therapie: minimale tumorvrije marges in alle richtingen in mm, zowel voor invasief

carcinoom als DCIS. • de aan- of afwezigheid van lymfangioinvasie.

SWK-procedure: • aantal SWK. • aantal positieve SWK. • aantal met macro-, micrometastase, geïsoleerde tumorcellen.

OKD: • aantal klieren. • aantal positieve klieren. • aantal met macro/micrometastasen, of uitsluitend IHC solitaire cellen. • okseltop status. • okselvet uitbreiding.

Literatuur


- 118 -

• Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology. Recommendations for the reporting of breast carcinoma. Am J Clin Pat 1995; 104: 614.

• Baak JP, van Diest PJ, Voorhorst FJ, van der Wall E, Beex LV, Vermorken JB, Janssen EA. Prospective multicenter validation of the independent prognostic value of the mitotic activity index in lymph node-negative breast cancer patients younger than 55 years. J Clin Oncol 2005;23:5993-6001.

• Barnes DM, Harris WH, Smith P, Millis RR, Rubens RD. Immunohistochemical determination of oestrogen receptor: comparison of different methods of assessment staining and correlation with clinical outcome of breast cancer patients. Br J Canc 1996; 74; 716-24.

• Elston CW, Ellis IO.Pathologic prognostic factors in breast cancer. I. The value of grading in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopath 1991; 19:403-10.

• Eusebi V, Feudale E, Foschini MP, Micheli A, Conti A, Riva C, et al. Long term follow-up of in-situ carcinoma of the breast. Sem Diagn Path 1994; 11: 223-35.

• Fraser JL, Raza S, Chorny K, Connolly JL, Schnitt SJ. Columnar alteration with prominent apical snouts and secretions: a spectrum of changes frequently present in breast biopsies performed for microcalcifications. A J Surg Path 1998; 22: 1521-7.

• Harvey J, Clark G, Osborne C, Allred DC. Estrogen status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J Clin Onc 1999; 17: 1474-81.

• Henson DE, Oberman HA, Hutter RVP. Practice protocol for the examination of specimens removed from patients with cancer of the breast. A publication of the Cancer Committee, College of American Pathologists. Arch Pat Lab Med 1997; 121: 27-33.

• Holland R, Peterse JL, Millis RR, Eusebi V, Faverly D, Vijver MJ van de, et al. Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Sem Diag Pat 1994; 11: 167-80.

• Morrow M, Harris JR. Local Management of invasive breast cancer. p 523-524 in: Diseases of the Breast. ed. JR Harris, Lippincott Williams and Wilkins, 2000, Philadelphia.

• Purnomosari D, Aryandono T, Setiaji K, Nugraha SB, Pals G, van Diest PJ. HER-2/neu amplification analysis in invasive breast cancer by Multiplex Ligation dependent Probe Amplification in comparison to immunohistochemistry. Biotechnic & Histochemistry 2006;81:79-85.

• Schnitt SJ, Connolly JL. Processing and evaluation of breast excision specimens. A clinically oriented approach. Am J Clin Path 1992; 28: 125-9.

• Schwartz,GF, Hortobagyi GN, Masood S, et al . Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26-28, 2003, Philadelphia, PA. Human Pathol 2004;35:781-784

• Schwartz MD, Lerman C, Brogan B, Peshkin BN, Halbert CH, DeMarco T, et al. Impact of BRCA1/BRCA2 counseling and testing on newly diagnosed breast cancer patients. J Clin Oncol 2004; 22: 1823-9.

• Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, Waisman JR, Lewinsky BS, et al. The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Eng J Med 1999; 340: 1455-61.

• Sobin LH, Wittekind Ch. TNM classification of malignant tumours sixth edition 2002 • Van de Vijver MJ, Bilous M, Hanna W, Hofmann M, Kristel P, Penault-Llorca F, Ruschoff J.

Chromogenic in situ hybridisation for the assessment of HER2 status in breast cancer: an international validation ring study. Breast Cancer Research 2007, 9:R68

• van Diest PJ, Baak JP, Matze-Cok P, Wisse-Brekelmans EC, van Galen CM, Kurver PH, Bellot SM, Fijnheer J, van Gorp LH, Kwee WS, et al. Reproducibility of mitosis counting in 2,469 breast cancer specimens: results from the Multicenter Morphometric Mammary Carcinoma Project. Hum Pathol 1992;23:603-7.

• Verkooijen HM, Peeters PHM, Buskens E, Koot VC, Borel-Rinkes IH, Mali WP, et al. Diagnostic accuracy of large-core needle biopsy for nonpalpable breast disease: a meta-analysis. Br J Cancer 2000; 85: 1017-21.

• Wolff AC, Hammond MEH, Schwartz JN, Hagerty KL, Allred DC, Cote RJ, Dowsett M, Fitzgibbons PL, Hanna WM, Langer A, McShane LM, Paik S, Pegram MD, Perez EA, Press MF, Rhodes A, Sturgeon C, Taube SE, Tubbs R, Vance GH, van de Vijver M, Wheeler TM, Hayes DF. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Onc 2007; 25: 118-145

• Zafrani B, Aubriot M-H, Mouret E, Cremoux P de, Rijcke Y de, Nicolas A, et al. High sensitivity and specificity of immunohistochemistry for the detection of hormone receptors in breast carcinoma: comparison with biochemical determination in a prospective study of 793 cases. Histopathology 2000; 37: 536-45.


- 119 -

HOOFDSTUK 5: RISICOPROFILERING Risicoprofilering of prognosestratificatie houdt in dat patiënten met een goede prognose worden onderscheiden van de patiënten met een slechte(re) prognose, met als doel om het behandelen follow-up beleid af te stemmen op de ingeschatte prognose. Risicoprofilering ondersteunt het streven naar een optimalisatie van de balans tussen de gewenste en de ongewenste effecten van een interventie op populatieniveau en naar kostenbeheersing. Risicoprofilering wordt in de huidige richtlijn toegepast ter ondersteuning van de behandeling. Daarbij gaat het onder andere om: • de afweging tussen MST en GRM, op basis van het risicoprofiel met betrekking tot lokaal

recidief; • de toepassing van locoregionale radiotherapie, op basis van het risicoprofiel met betrekking tot

locoregionaal recidief en/of afstandsmetastasen; • de toepassing van adjuvante systemische therapie, op basis van het risicoprofiel met betrekking

tot hematogene metastasering. Risicoprofilering ter ondersteuning van het follow-up beleid betreft de bepaling van de frequentie van de follow-up en de aard van de te gebruiken diagnostische testen op basis van de geschatte kans op zowel hematogene metastasering als locoregionaal recidief. Er zijn verschillende classificatiesystemen in omloop om de kans op hematogene metastasering en borstkankergerelateerde sterfte van individuele patiënten in te schatten. De voornaamste zijn de Nottingham Prognostic Index [Galea, 1992], de Sankt Gallen classificatie [Goldhirsch, 2006] en “Adjuvant!” (www.adjuvantonline.com). Al deze classificatiesystemen zijn gebaseerd op de traditionele (en dus algemeen beschikbare) prognostische factoren tumorgrootte, lymfeklierstatus en tumorgradering. In de Sankt Gallen classificatie wordt daarnaast gebruik gemaakt van de leeftijd bij diagnose, het aantal positieve lymfeklieren, de oestrogeenreceptor status, de aanwezigheid van peritumorale vasculaire invasie en de overexpressie van het Her2 gen. “Adjuvant!” biedt bovendien de mogelijkheid om bij de predictie rekening te houden met de aanwezigheid van co-morbiditeit ten tijde van diagnose. De prognostische waarde van de traditionele prognostische factoren, zoals opgenomen in de Nottingham Prognostic Index, de Sankt Gallen classificatie en “Adjuvant!” is reproduceerbaar gebleken in grote, onafhankelijk van elkaar uitvoerde onderzoeken bij ongeselecteerde, elkaar niet overlappende patiëntenpopulaties [Boyages, 2002; Boyages, 2006; Colomer, 2004; Lundin, 2006; Olivotto, 2005] en de bruikbaarheid ervan betrekking tot het voorspellen van respons op behandeling is vastgesteld in gerandomiseerde klinische studies [EBCTCG, 2005]. Een kanttekening bij het Sankt Gallen classificatiesysteem is dat in de diverse validatiestudies een onevenredig groot deel van de patiënten met negatieve lymfeklieren (>70%) wordt geclassificeerd als “intermediate risk” of “high risk” en daarmee in aanmerking komt voor adjuvante systemische therapie. Ten opzichte van de andere risicoclassificatiesystemen biedt “Adjuvant!” het voordeel dat per patiënt een schatting wordt gemaakt van de reductie van de sterftekans en recidiefkans die met de gangbare medicamenteuze behandelingen gerealiseerd kan worden. Deze schattingen zijn afkomstig uit de meta-analyses van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Op die manier vormt het een waardevol hulpmiddel bij de advisering van en besluitvorming met de patiënt. Ook biedt het systeem de mogelijkheid om de schattingen te modificeren op basis van aanvullende prognostische informatie, waarbij o.a. gedacht kan worden aan de Her2 status of angioinvasieve groei. De risicoschattingen in “Adjuvant!” zijn gebaseerd op data van enkele tienduizenden patiënten uit de Amerikaanse Surveillance, Epidemiology, and End-Results (SEER) registratie [Ravdin, 2001]. De predicties van het systeem zijn gevalideerd in een onafhankelijke population-based serie van 4083 Canadese patiënten [Olivotto, 2005]. De predicties bleken in grote mate accuraat, met uitzondering voor vrouwen jonger dan 35 jaar, waar “Adjuvant!” de absolute borstkankergerelateerde sterftekans met ongeveer 10% overschatte in vergelijking met de waargenomen sterftekans. Mede op basis van deze bevindingen zijn in “Adjuvant!” de predicties voor vrouwen jonger dan 35 jaar bijgesteld. Een potentieel zwakke schakel in de beschikbare classificatiesystemen, waaronder Adjuvant!, is de bepaling tumorgradering, waarvan de reproduceerbaarheid in veel onderzoeken matig of slecht was (Kappa = 0,30-0,70) [Meyer, 2005]. Een gestandaardiseerde bepaling van de mitotische activiteit (MAI), zoals beschreven in het MAI-protocol van de MMCP-studie, resulteert in een hoge mate van reproduceerbaarheid (gemiddelde correlatiecoëfficiënt = 0,91) en een preciezere voorspelling van de prognose dan op basis van de gradering volgens de Nottingham systematiek, waarin een grovere bepaling van de mitosetelling wordt gecombineerd met informatie over de mate van buisvorming en nucleaire atypie welke echter beperkte toegevoegde prognostische waarde hebben [Baak, 2005; van


- 120 -

Diest, 1992]. Ondanks deze goede resultaten heeft de exacte, gestandaardiseerde bepaling van de MAI helaas nog geen brede toepassing gevonden in internationale behandelrichtlijnen voor mammacarcinoom. Op basis van de aanwezige evidence kan echter gesteld worden dat de mitosetelling als factor binnen de gradering het beste bepaald kan worden volgens het MAI-protocol (zie hoofdstuk 4: pathologie na chirurgie). Dit geeft in ieder geval een betere reproduceerbaarheid en waarschijnlijk betere prognostische waarde van de gradering.

Conclusies

Niveau 2

De prognostische waarde van de traditionele prognostische factoren, zoals opgenomen in de Nottingham Prognostic Index, de Sankt Gallen classificatie en “Adjuvant!”, is reproduceerbaar gebleken in grote, onafhankelijk van elkaar uitvoerde onderzoeken bij ongeselecteerde, elkaar niet overlappende patiëntenpopulaties en de bruikbaarheid ervan betrekking tot het voorspellen van respons op behandeling is vastgesteld in gerandomiseerde klinische studies. B Boyages 2002, Boyages 2006, Colomer 2004, Lundin 2006, Olivotto 2005

Niveau 2

Een gestandaardiseerde bepaling van de MAI zoals ontwikkeld in het MMCP protocol is beter reproduceerbaar en prognostisch sterker dan gradering waarin de traditionele grove bepaling van mitoseactiviteit is gedaan. Mitosetelling in het kader van gradering kan dan ook het beste volgens het MAI protocol worden gedaan. B Baak 2005, van Diest 1992, Meyer 2005

Niveau 2

Van verschillende genexpressie profielen is aangetoond dat ze bij patiënten met negatieve oksellymfeklieren beter de subgroepen met een gunstige of ongunstige prognose kunnen onderscheiden B Buyse 2006, Chang 2003, Desmedt 2007, Foekens 2006, Huang 2003, Paik 2004, Paik 2006, Sotoriou 2003, van ’t Veer 2002, van de Vijver 2002, Wang 2005

Overige overwegingen Naast de meer traditionele prognostische factoren, zoals tumorgradering, tumorgrootte en lymfeklierstatus, zijn talrijke andere tumorkenmerken bestudeerd op hun prognostische waarde. De factoren die ook in prospectieve onderzoeksdesigns van betekenis zijn gebleken bij het voorspellen van de prognose van patiënten met een lymfekliernegatief mammacarcinoom zijn de aanwezigheid van epitheliale kankercellen in het beenmerg en urokinase-type plasminogen activator (uPA) en de remmer hiervan (PAI-I) [Braun, 2000; Braun, 2001; Diel, 1996; Janicke, 2001; Look, 2002; Malmstrom, 2001; Wiedswang, 2003]. Voor de bepaling van deze factoren geldt dat de uitvoering en de standaardisatie van de techniek bewerkelijk is. Ook is het ook mogelijk gebleken om prognostische profielen te definiëren op basis van genexpressie profielen. Deze worden bepaald aan de hand van real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (PCR) en DNA microarray analyse. De laatste is een techniek waarbij in vers (diepgevroren) tumorweefsel de activiteit van honderden of zelfs duizenden genen in de tumor bestudeerd wordt. Dus in plaats van te kijken naar weefsel structuren, weefselopbouw en de eiwitten die daarbij betrokken zijn, kijkt men nu een stap eerder, namelijk naar het gedetailleerde bouwplan voor het weefsel (RNA expressie). Van verschillende genexpressie profielen is aangetoond dat ze bij patiënten met negatieve oksellymfeklieren significant beter de subgroepen met een gunstige of ongunstige prognose kunnen onderscheiden en respons op medicamenteuze behandeling kunnen voorspellen [Ayers 2004, Chang 2003, Huang 2003, Paik 2004, Paik 2006, Sotoriou 2003, van ’t Veer 2002, van de Vijver 2002, Wang 2005)]. Tot deze profielen behoren o.a. het MammaPrint® 70-genen profiel of “Amsterdam signature (van ’t Veer, 2002; van de Vijver, 2002], het 76-genenprofiel of “Rotterdam signature” [Wang, 2005] en het 21-genen profiel of Oncotype DXTM panel [Paik, 2004; Paik, 2006]. Er sprake van een groeiend aantal studies waarin de prognostische waarde van deze profielen gereproduceerd kon worden [Buyse, 2006; Desmedt, 2007; Foekens, 2006]. Deze onafhankelijke validatiestudies waren echter beperkt van omvang, waardoor de onnauwkeurigheidsmarge van de geschatte effectparameters groot is [Ioannidis, 2007; Simon, 2006]. Grote studies, in de orde van enkele duizenden patiënten, zijn de afgelopen jaren geïnitieerd om de prognostische en predictieve waarde van de beschikbare genprofielen op adequate wijze te kunnen


- 121 -

valideren en om hun bruikbaarheid in de klinische besluitvorming verder te toetsen. Op dit moment wordt daarom geadviseerd genexpressie profielen bij voorkeur in het kader van deze studies te bepalen.

Aanbevelingen “Adjuvant!” (www.adjuvantonline.com) is een handzaam en gevalideerd instrument voor de predictie van prognose van individuele patiënten en de reductie van absolute recidief- en sterftekans door adjuvante systemische therapie. Om die reden zijn de aanbevelingen voor de adjuvante systemische behandeling in deze richtlijn gebaseerd op de tabellen die met “Adjuvant!” zijn gegenereerd (zie hoofdstuk 6: adjuvante systemische therapie). De beschikbare commerciële genexpressieprofielen (het MammaPrint® 70-genen profiel en het Oncotype DXTM 21-genen profiel) worden bij voorkeur in studieverband toegepast. Literatuur • Ayers M, Symmans WF, Stec J, Damokosh AI, Clark E, Hess K, et al. Gene expression profiles

predict complete pathologic response to neoadjuvant paclitaxel and fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol 2004;22(12):2284-93.

• Baak JP, van Diest PJ, Voorhorst FJ, van der Wall E, Beex LV, Vermorken JB, et al. Prospective multicenter validation of the independent prognostic value of the mitotic activity index in lymph node-negative breast cancer patients younger than 55 years. J Clin Oncol 2005;23(25):5993-6001.

• Boyages J, Chua B, Taylor R, Bilous M, Salisbury E, Wilcken N, et al. Use of the St Gallen classification for patients with node-negative breast cancer may lead to overuse of adjuvant chemotherapy. Br J Surg 2002;89(6):789-96.

• Boyages J, Taylor R, Chua B, Ung O, Bilous M, Salisbury E, et al. A risk index for early node-negative breast cancer. Br J Surg 2006;93(5):564-71.

• Braun S, Cevatli BS, Assemi C, Janni W, Kentenich CR, Schindlbeck C, et al. Comparative analysis of micrometastasis to the bone marrow and lymph nodes of node-negative breast cancer patients receiving no adjuvant therapy. J Clin Oncol 2001;19(5):1468-75.

• Braun S, Pantel K, Muller P, Janni W, Hepp F, Kentenich CR, et al. Cytokeratin-positive cells in the bone marrow and survival of patients with stage I, II, or III breast cancer. N Engl J Med 2000;342(8):525-33.

• Buyse M, Loi S, van't Veer L, Viale G, Delorenzi M, Glas AM, et al. Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2006;98(17):1183-92.

• Chang JC, Wooten EC, Tsimelzon A, Hilsenbeck SG, Gutierrez MC, Elledge R, et al. Gene expression profiling for the prediction of therapeutic response to docetaxel in patients with breast cancer. Lancet 2003;362(9381):362-9.

• Colomer R, Vinas G, Beltran M, Izquierdo A, Lluch A, Llombart-Cussac A, et al. Validation of the 2001 St Gallen risk categories for node-negative breast cancer using a database from the Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM). J Clin Oncol 2004;22(5):961-2.

• Desmedt C, Piette F, Loi S, Wang Y, Lallemand F, Haibe-Kains B, et al. Strong time dependence of the 76-gene prognostic signature for node-negative breast cancer patients in the TRANSBIG multicenter independent validation series. Clin Cancer Res 2007;13(11):3207-14.

• Diel IJ, Kaufmann M, Costa SD, Holle R, von Minckwitz G, Solomayer EF, et al. Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery: prognostic value in comparison with nodal status. J Natl Cancer Inst 1996;88(22):1652-8.

• Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365(9472):1687-717.

• Foekens JA, Atkins D, Zhang Y, Sweep FC, Harbeck N, Paradiso A, et al. Multicenter validation of a gene expression-based prognostic signature in lymph node-negative primary breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(11):1665-71.

• Galea MH, Blamey RW, Elston CE, Ellis IO. The Nottingham Prognostic Index in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1992;22(3):207-19.

• Goldhirsch A, Coates AS, Gelber RD, Glick JH, Thurlimann B, Senn HJ. First--select the target: better choice of adjuvant treatments for breast cancer patients. Ann Oncol 2006;17(12):1772-6.

• Huang E, Cheng SH, Dressman H, Pittman J, Tsou MH, Horng CF, et al. Gene expression predictors of breast cancer outcomes. Lancet 2003;361(9369):1590-6.

• Ioannidis JP. Is molecular profiling ready for use in clinical decision making? Oncologist


- 122 -

2007;12(3):301-11. • Janicke F, Prechtl A, Thomssen C, Harbeck N, Meisner C, Untch M, et al. Randomized adjuvant

chemotherapy trial in high-risk, lymph node-negative breast cancer patients identified by urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1. J Natl Cancer Inst 2001;93(12):913-20.

• Look MP, van Putten WL, Duffy MJ, Harbeck N, Christensen IJ, Thomssen C, et al. Pooled analysis of prognostic impact of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor PAI-1 in 8377 breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 2002;94(2):116-28.

• Lundin J, Lehtimaki T, Lundin M, Holli K, Elomaa L, Turpeenniemi-Hujanen T, et al. Generalisability of survival estimates for patients with breast cancer--a comparison across two population-based series. Eur J Cancer 2006;42(18):3228-35.

• Malmstrom P, Bendahl PO, Boiesen P, Brunner N, Idvall I, Ferno M. S-phase fraction and urokinase plasminogen activator are better markers for distant recurrences than Nottingham Prognostic Index and histologic grade in a prospective study of premenopausal lymph node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2001;19(7):2010-9.

• Meyer JS, Alvarez C, Milikowski C, Olson N, Russo I, Russo J, et al. Breast carcinoma malignancy grading by Bloom-Richardson system vs proliferation index: reproducibility of grade and advantages of proliferation index. Mod Pathol 2005;18(8):1067-78.

• Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, Speers CH, Coldman AJ, Norris BD, et al. Population-based validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast cancer. J Clin Oncol 2005;23(12):2716-25.

• Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004;351(27):2817-26.

• Paik S, Tang G, Shak S, Kim C, Baker J, Kim W, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(23):3726-34.

• Ravdin PM, Siminoff LA, Davis GJ, Mercer MB, Hewlett J, Gerson N, et al. Computer program to assist in making decisions about adjuvant therapy for women with early breast cancer. J Clin Oncol 2001;19(4):980-91.

• Simon R. Development and evaluation of therapeutically relevant predictive classifiers using gene expression profiling. J Natl Cancer Inst 2006;98(17):1169-71

• Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, Korn EL, Long PM, Jazaeri A, et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100(18):10393-8.

• van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002;347(25):1999-2009.

• van Diest PJ, Baak JP, Matze-Cok P, Wisse-Brekelmans EC, van Galen CM, Kurver PH, et al. Reproducibility of mitosis counting in 2,469 breast cancer specimens: results from the Multicenter Morphometric Mammary Carcinoma Project. Hum Pathol 1992;23(6):603-7.

• van 't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, Mao M, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002;415(6871):530-6.

• Wang Y, Klijn JG, Zhang Y, Sieuwerts AM, Look MP, Yang F, et al. Gene-expression profiles to predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer. Lancet 2005;365(9460):671-9.

• Wiedswang G, Borgen E, Karesen R, Kvalheim G, Nesland JM, Qvist H, et al. Detection of isolated tumor cells in bone marrow is an independent prognostic factor in breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(18):3469-78.


- 123 -

HOOFDSTUK 6: ADJUVANTE SYSTEMISCHE THERAPIE

Inleiding Adjuvante systemische chemo- en/of endocriene therapie wordt gegeven als aanvulling op de primaire locoregionale behandeling, met het oogmerk eventueel aanwezige, maar nog niet vast te stellen, metastasen op afstand (occulte metastasen) te elimineren. Uit vele grote gerandomiseerde studies en enkele belangrijke meta-analyses is gebleken dat deze vorm van behandeling een duidelijke bijdrage levert aan de genezingskans van vrouwen met een vroeg stadium mammacarcinoom (EBCTCG, 2005). De kans op occulte metastasen is echter niet voor elke patiënte gelijk. Factoren als de oksellymfklierstatus, tumorgrootte, tumorgraad, leeftijd, Her2 overexpressie en uPA en PAI-I gehalte van de tumor bepalen de kans op de aanwezigheid van metastasen. De mate van absolute overlevingswinst door adjuvante therapie is afhankelijk van de kans op occulte metastasering. Aangenomen wordt dat combinatietherapie effectiever is dan single agent behandeling (Carrick, 2007). Elke patiënte met een primair operabel mammacarcinoom kan in principe baat hebben bij behandeling met adjuvante systemische therapie. De kans op occulte metastasen is echter niet voor elke patiënte gelijk. Risicoprofilering is noodzakelijk om patiënten met een goede prognose te onderscheiden van patiënten met een slechte(re) prognose met als doel de adjuvante therapie adviezen af te stemmen op de geschatte prognose (zie hoofdstuk 5: risicoprofilering). In voorgaande richtlijnen werd behandeling met adjuvante systemische therapie geadviseerd bij een te verwachten absolute 10-jaars overlevingswinst van tenminste 5%. De grens van wel of niet adjuvant behandelen werd toen gelegd bij een 10-jaars kans op mortaliteit van 20% of meer, omdat de meta-analyse van de EBCTCG globaal 25% RR reductie op overlijden aantoonde met de toen beschikbare adjuvante systemische therapieën. De effectiviteit van de huidige chemo- en hormonale therapie is echter groter. Uit de gegevens van de meta-analyse van 2000 (publicatie 2005) blijkt dat de 15-jaars RR reductie op overlijden door anthracycline-bevattende chemotherapie, tamoxifen of de combinatie van beide modaliteiten 20-57% bedraagt (zie tabel I). Consensus is bereikt om op grond hiervan de behandelcriteria als volgt aan te passen. Adjuvante systemische therapie wordt geadviseerd indien het absolute risico op een 10-jaars recidief 25% of meer bedraagt dan wel bij een 10-jaars mortaliteit van 15% of meer, zodat de absolute kans op 10-jaars recidief met 10% en de kans op overlijden na 10 jaar voor de meeste categorieën patiënten met tenminste 4-5% wordt gereduceerd. Er zijn verschillende richtlijnen die kunnen helpen bij de behandelbeslissing: St. Gallen, Cancer Care Ontario Practice Guidelines Group (CCOPG). Nadeel is dat geen van deze richtlijnen een kwantitatieve indruk geeft van de winst in (ziektevrije)overleving die kan worden verwacht door de geselecteerde behandeling. In het programma "Adjuvant!" (beter bekend als Adjuvant-Online [AOL]) wordt met patiënt- en tumor-gerelateerde kenmerken een inschatting gemaakt van de prognose en het effect van de verschillende behandelingsmogelijkheden (Ravdin 2001). Het programma is gevalideerd in verschillende grote datasets, on-line te bezoeken (www.AdjuvantOnline.com) en zeer gebruikersvriendelijk (Olivotto 2005). Opbouw van deze database berust op SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) data met op USA-data gebaseerde, kanker-specifieke overlevings- en recidief-curves. De relatieve winst door vermindering van recidief- en sterftekansen zijn afkomstig uit de meta-analyse van de EBCTCG en zijn verwerkt in deze curves, om te komen tot leeftijds- en tumorkenmerk-afhankelijke risico-schattingen (zie ook hoofdstuk 5). Het programma onderscheidt drie categorieën chemotherapieschema’s, gebaseerd op de effectiviteit in verhouding met het CMF regime. Zes kuren CMF en 4 kuren AC zijn eerste generatie schema’s. Tweede generatie schema’s zijn 6 kuren CAF, 6 kuren FE100C/CE120F, 4 kuren AC gevolgd door 12 kuren paclitaxel wekelijks, en 4 kuren CDocetaxel. Derde generatie schema’s zijn 6 kuren TAC, 3 kuren FE100C gevolgd door 3 kuren en dose-dense 4 kuren AC gevolgd door 4 kuren paclitaxel. De tweede en met name de derde generatie schema’s zijn voornamelijk onderzocht bij N+ patiënten. Bij de hormonale interventies worden m.b.t. de effectiviteit de volgende categorieën onderscheiden: tamoxifen, ovariële ablatie of de combinatie van beide behandelingen worden als even effectief beschouwd bij de premenopauzale patiënte. Voor de postmenopauzale patiënte is tamoxifen de “eerste generatie endocriene therapie” en zijn de behandeling met een aromataseremmer of de sequentiële behandeling van tamoxifen gevolgd door een aromataseremmer voor een periode van 5 jaar “de tweede generatie endocriene therapie”.


- 124 -

De sterfterisico’s van Her2 positiviteit en de overlevingswinst van behandelen met Herceptin zijn nog niet zijn opgenomen in AOL. De keuzes voor adjuvant behandelen of niet zijn in deze richtlijn gebaseerd op de tabellen van dit programma, en komen voor een belangrijk deel overeen met de nieuwe St. Gallen criteria. Enkele kwantitatieve voorbeelden van de te behalen winst met chemotherapie en/of hormonale therapie bij de verschillende patiëntencategorieën zijn toegevoegd in bijlage 5. In aanmerking voor behandeling komen:

• alle patiënten met een N+ tumoren, of • een ongunstige N0 tumor:

- leeftijd < 35 jaar behalve een graad I tumor ≤ 1cm - leeftijd ≥ 35 jaar met een tumor van 1,1-2 cm en ≥ graad II of met een tumor > 2 cm).


- 125 -

Win

st

..

15,1

7,4 ? ..

12,0

24,3

18,2

?

M=5

0 (b

.v. N

+)

Ris

ico

50

34,9

42,6

? 50

38,0

25,7

31,8

?

Win

st

.. 8,7

4,4 ? .. 7,0

13,4

10,3

?

M=2

5 (b

.v. N

0)

Ris

ico

25

16,3

20,6

? 25

18,0

11,6

14,7

?

Win

st

.. 4,6

2,4 ? .. 3,7

6,9

5,4 ?

15-ja

ar m

amm

acar

cino

om m

orta

litei

t ond

er

beha

ndel

ing

(ris

ico

[%] e

n ab

solu

te w

inst

) ver

sus

corr

espo

nder

end

risic

o zo

nder

beh

ande

ling

(M)

M=1

2.5

(b

.v. l

aag

risic

o N

0)

Ris

ico

12,5

7,9

10,1

?

12,5

8,8

5,6

7,1 ?

Pro

porti

onel

e re

duct

ie

..

38%

20%

? ..

31%

57%

45%

?

Prop

ortio

neel

effe

ct o

p de

jaar

lijks

e m

amm

a-ca

rcin

oom

mor

talit

eit

(ther

apie

vs

cont

role

)

HR

1,00

0,62

0,80

?

1,00

0,69

0,62

x

0,69

0,

80 x

0,

69

? x

0,69

Adj

uvan

te b

ehan

delin

g en

le

eftij

d bi

j dia

gnos

e (ja

ar)

C

hem

othe

rapi

e bi

j het

ER

- en

ER+

mam

mac

arci

noom

G

een

(alle

leef

tijen

)

A

nthr

acyc

line

(< 5

0 ja

ar)

A

nthr

acyc

line

(50

- 69

jaar

)

A

nthr

acyc

line

(≥ 7

0 ja

ar)

En

docr

iene

/che

mo-

endo

crie

ne th

erap

ie b

ij he

t ER

+ m

amm

acar

cino

om

G

een

(alle

leef

tijde

n)

Ta

mox

ifen

(alle

leef

tijde

n)

A

nthr

acyc

line

+ Ta

mox

ifen

(< 5

0 ja

ar)

A

nthr

acyc

line

+ Ta

mox

ifen

(50

- 69

jaar

)

An

thra

cycl

ine

+ Ta

mox

ifen

(≥ 7

0 ja

ar)

Tabe

l I:

Effe

ctiv

iteit

van

beha

ndel

ing

met

ant

hrac

yclin

e-be

vatte

nde

chem

othe

rapi

e (6

mnd

), ta

mox

ifen

(5 ja

ar),

of b

eide

op

de15

-jaar

s m

orta

litei

t doo

r mam

mac

arci

noom

(%) i

n re

latie

tot d

e E

R s

tatu

s, d

e le

eftij

d en

het

ond

erlig

gend

risi

co (1

0–15

%, 2

5%,

of 5

0%) [

EB

CTC

G, 2

005]

.


- 126 -

6.1 Chemotherapie

6.1.1 Anthracycline-bevattende chemotherapie Uit de meta-analyse van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group uitgevoerd in 2000 en gepubliceerd in 2005 blijkt dat chemotherapie de ziektevrije- en totale overleving van alle vrouwen met een vroeg stadium mammacarcinoom verbetert. In de meta-analyse worden de therapieresultaten uitgedrukt in de jaarlijkse reductie van het RR op overlijden en de uiteindelijke absolute 10 of 15-jaars overlevingswinst. Behandeling met 6-9 kuren anthracycline-bevattende chemotherapie reduceert het RR op overlijden aan mammacarcinoom met ± 38% per jaar voor vrouwen jonger dan 50 jaar en met ± 20% per jaar voor vrouwen van 50-69 jaar. De reductie in het RR op recidief of sterfte is grotendeels onafhankelijk van de hormoongevoeligheid van de tumor, het gebruik van tamoxifen, de klierstatus en andere tumorkenmerken. Deze anthracycline-bevattende chemotherapieschema’s zijn effectiever dan de CMF (C: Cyclophosphamide, M: Methotrexaat, F: 5-Fluorouracil) regimes en resulteren in een significante daling van de kans op een recidief (Hazard Ratio 0,89, 2p=0,0001) en overlijden (Hazard Ratio 0,84, 2p<0,00001) in vergelijking met het CMF schema (EBCTCG, 2005). Retrospectief onderzoek van enkele studies met een lange follow-up toont echter dat postmenopauzale patiënten met een hormoongevoelig (HR+), vroeg stadium mammacarcinoom (kliernegatieve (N0) en klierpositieve (N+) patiënten met metastasen in 1-3 klieren), een slechts beperkt absoluut voordeel hebben van de toevoeging van chemotherapie aan de standaard behandeling met tamoxifen (Colleoni 2005, Pritchard 1997, LBCSG 1984, Goldhirsch 1990, Fisher 1997, Fisher 2004, Albain 2004, Berry 2006, Wils 1999, Fargeot 2004, Namer 2006). Als verklaring van deze ogenschijnlijke tegenspraak met bovengenoemde conclusie van de meta-analyse geldt dat, hoewel de reductie van het RR op recidief en overlijden door chemotherapie voor het HR+ en hormoonongevoelig (HR-) mammacarcinoom ongeveer gelijk is, de absolute winst door chemotherapie bij de patiënten met de HR+ tumoren beperkter is dan bij HR- tumoren door het veel trager (ook nog na meer dan 10 jaren) manifest worden van de metastasering. Bovendien houdt de meta-analyse geen rekening met eventuele verschillen in effecten van chemotherapie bij patiënten met weinig of sterk hormoongevoelige tumoren. Ook dient gerealiseerd te worden dat endocriene effecten van chemotherapie, vooral bij jonge vrouwen, het effect van behandeling kunnen versterken. Uit de meta-analyse blijkt inderdaad dat er vooral bij patiënten met HR+ tumoren een leeftijds-gerelateerd effect is van adjuvante chemotherapie (hoe ouder, des te geringer de winst van behandeling). Onduidelijk is vooralsnog welk gehalte van ER expressie het weglaten van chemotherapie rechtvaardigt en welke andere prognostische factoren, anders dan een leeftijd boven 60 jaren meegewogen dienen te worden in de beslissing om chemotherapie toe te voegen aan endocriene behandeling. Ook zijn er nog geen gegevens over het nut van toevoeging van chemotherapie voorafgaand aan behandeling met aromataseremmers. In de St. Gallen Consensus wordt overigens sedert 2005 de hormoon-gevoeligheid (hormoon-gevoelig, onzeker of incompleet hormoon-gevoelig, en hormoon-ongevoelig) van de tumor centraal gesteld bij de therapiekeuze (Goldhirsch 2007). Over het effect van adjuvante chemotherapie bij patiënten van 70 jaar of ouder is weinig bekend. Optimale duur adjuvante anthracycline-bevattende chemotherapie Hoewel anthracycline-bevattende schema’s tot de standaard adjuvante chemotherapie worden gerekend, is nog onvoldoende onderzocht wat de optimale duur en dosering is van deze behandeling. Indirecte gegevens suggereren dat 6-9 cycli anthracycline-bevattende chemotherapie effectiever zijn dan 4 cycli. De argumenten hiervoor zijn: • De meta-analyse van 2000 (publicatie 2005) toont dat het weglaten van de data van de 4

studies waarin 4 of minder cycli AC of EC (C: cyclophosphamide, A: doxorubicine, E: epirubicine) werden gegeven resulteert in een toename in de winst in overleving door anthracycline-bevattende chemotherapie t.o.v. niet anthracycline-bevattende chemotherapie. Behandeling met 6 tot 9 cycli anthracycline-bevattende chemotherapie resulteert in ± 25% jaarlijkse reductie van het RR op overlijden tov de CMF regimes (EBCTCG 2005).

• Drie studies waarin 4 cycli AC/EC werden vergeleken met 6 cycli klassiek CMF toonden vergelijkbare uitkomsten (Fisher 1990, Fisher 2001, Galligioni 2000, terwijl 6 cycli CE120F effectiever bleken dan 6 cycli klassiek CMF (Levine 2005).

• Zes cycli FEC resulteerden in een betere overleving dan 3 cycli FEC bij premenopauzale patiënten met een klier-positive (N+) mammacarcinoom (Fumoleau 2003).

Op grond van deze argumenten wordt algemeen geaccepteerd dat 6 cycli intraveneus FAC/CAF of FEC/CEF beschouwd worden als de standaard adjuvante anthracycline-bevattende chemotherapie.


- 127 -

Optimale dosis adjuvante anthracycline-bevattende chemotherapie Dosisescalatie Zeven studies onderzochten het effect van dosis-escalatie van doxorubicine, cyclophosphamide en epirubicine als adjuvante chemotherapie (Galligioni 2000, Levine 2005, Henderson 2003, Budman 1998, Fisher 1997, Piccart 2001, FASG 2001, Bonneterre 2005). In de CALGB 9344 studie resulteerde behandeling met een hogere dan standaard dosis doxorubicine (60 mg/m2), gedurende 4 kuren, niet in een betere overleving (Henderson 2003). In de CALGB 8541 bleek behandeling met een cumulative dosis doxorubicine lager dan 240 mg/m2 wel minder effectief (Budman 1998). Dosis-escalatie van cyclophosphamide resulteerde in de NSABP B-22 en B-25 studie niet in een betere overleving. Dosis-escalatie van doxorubicine boven een standaard dosis van (60 mg/m2/gift) resulteert niet in een beter klinisch effect, terwijl er anderzijds een cumulatieve drempelwaarde lijkt te bestaan waaronder de effectiviteit wel afneemt (Burdette-Radoux 2003). Drie van de 4 studies die het effect onderzochten van “hoog-gedoseerde” epirubicine (epirubicine 100-120 mg/m2) schema’s bij patiënten met een N+/hoog-risico mammacarcinoom toonden een betere overleving ten opzichte van 6 kuren klassiek CMF en ten opzichte van epirubicine 50-60 mg/m2 (Galligioni 2000, Piccart 2001, FASG 2001, Bonneterre 2005). Er zijn geen studies waarin 4-6 cycli (F)A60C zijn vergeleken met 6 cycli (F)E100-120C. Dosisintensificatie Tenminste zes studies onderzochten het principe van dosisintensificatie (Bonadonna 2004, Fetting 1998, Linden 2007, Nitz 2005, Citron 2003, Venturini 2005) “Dose-dense therapy” intensiveert de dosis chemotherapie door het interval tussen de toedieningen te verkorten. In twee studies waarin niet de dosis, doch alleen de frequentie van doseren werd geïntensiveerd (het pure dose-dense principe) tonen de volgende resultaten. In de CALGB 9741 studie bleek behandeling met 4 kuren AC gevolgd door 4 kuren paclitaxel in een 14-daags schema te resulteren in een betere ziektevrije overleving dan dezelfde behandeling à 3 weken bij patiënten met een N+ mammacarcinoom. In de Italiaanse studie waarin het effect van 6 kuren FE60C, gegeven met een 2- of 3-wekelijks interval, werd vergeleken was er geen statistisch significant verschil in effectiviteit tussen beide schema’s (Venturini 2005). Hoge dosis chemotherapie De plaats van hoge dosis chemotherapie als adjuvante behandeling is nog niet uitgekristalliseerd. Vrijwel alle studies zijn te klein om een klinisch belangrijk voordeel voor hoge dosis chemotherapie statistisch betrouwbaar te kunnen detecteren. Zes studies hebben, in een symmetrische studieopzet, de waarde van de toevoeging van hoge dosis chemotherapie aan conventionele behandeling onderzocht. Alle studies tonen minder recidieven in de hoge dosis arm van de studie, doch slechts in één studie is dit verschil significant voor de (geplande) subgroep van patiënten met 10 of meer positieve okselklieren (Hazard Ratio 0,68; p=0,013) (Rodenhuis 2003, Tallman 2003, Peters 2001, Roche 2003, Tokuda 2001, Schrama 2002, Rodenhuis 2006). Na een follow-up van de 87 maanden toont de Nederlandse 4+ studie een trend in de actuariële 5-jaars ziektevrije overleving ten gunste van de hoge dosis arm van 4% voor de gehele groep (Hazard Ratio 0,84; p=0,076 (2-zijdig)). Een niet geplande subgroepanalyse toont een significante 5-jaars overlevingswinst van 7% voor de patiënten met een tumor zonder Her2 overexpressie die behandeld zijn met hoge dosis chemotherapie. Binnenkort zullen de resultaten van twee meta-analyses worden gepubliceerd die de vraag of hoge dosis chemotherapie zinvol is kunnen beantwoorden. Tot die tijd is deze behandeling experimenteel.

6.1.2 Taxaan-bevattende chemotherapie Naast de anthracyclines zijn de taxanen (paclitaxel en docetaxel) zeer effectief gebleken bij de behandeling van mammacarcinoom. Beide middelen tonen klinisch geen kruisresistentie met de anthracyclines. In verschillende gerandomiseerde studies is de meerwaarde van het toevoegen van een taxaan aan anthracycline-bevattende adjuvante chemotherapie onderzocht. De studies verschillen in studieopzet, het soort taxaan dat is gebruikt en het gelijktijdig of sequentieel toevoegen van het taxaan aan het anthracycline-bevattend schema. Met als uitgangsvraag: “resulteert de toevoeging van een taxaan aan een anthracycline-bevattend schema in effectievere chemotherapie voor alle categorieën patiënten met een vroeg stadium mammacarcinoom” is in de literatuur gezocht naar evidence-based bewijs. Sequentiële toediening van een taxaan aan anthracycline-bevattende chemotherapie Zes gerandomiseerde studies onderzochten het effect van de sequentiële toediening van een taxaan aan anthracycline-bevattende chemotherapie (Henderson 2003, Nowak 2004, Mamounas 2005,


- 128 -

Buzdar 2002, Martin 2005, Roche 2006, Burnell 2007). In de CALGB 9344 en de NSABP B-28 studie werden patiënten met een N+ mammacarcinoom na 4 kuren AC gerandomiseerd voor behandeling met 4 kuren paclitaxel (resp. 175 mg/m2 en 225 mg/m2) à 3 weken of geen aanvullende chemotherapie (Henderson 2003, Mamounas 2005). De MDACC 94-02 studie vergeleek behandeling met 4 kuren paclitaxel 250 mg/m2 gevolgd door 4 kuren FA50C met 8 kuren FA50C bij N0 en N+ patiënten (Buzdar 2002). In de GEICAM 99-06 studie werden 1248 patiënten behandeld met 6 kuren FE90C of 4 kuren FE90C gevolgd door 8 wekelijkse giften van 100 mg/m2 paclitaxel (Martin 2005), en in de PACS 01 studie werd het effect van 6 cycli FE100C vergeleken met 3 cycli FE100C gevolgd door 3 cycli docetaxel (D) 100 mg/m2 bij patiënten met een N+ mammacarcinoom (Roche 2006). In de 3-armige NCCI CTG MA21 studie werden 2104 patiënten (N0 en N+) gerandomiseerd voor behandeling met: 4 kuren AC gevolgd door 4 kuren paclitaxel (het Amerikaanse standaard schema); 6 kuren FE120C, of als derde arm 6 kuren à 2 weken dose dense EC-T (Burnell 2007). In 4 van de 6 studies werd, na een follow-up van ± 4 - 6 jaar, een statistisch significante verbetering van de ziektevrije overleving geobserveerd in de taxaan-bevattende arm, met een jaarlijkse reductie van het RR op recidief van 17 - 36% en een absolute winst van 4 - 6%. Twee studies (CALGB 9344 en PACS 01) toonden ook een significante verbetering van de overleving aan, met een jaarlijkse reductie van het RR op overlijden van resp.18% (p=0,0064) en 27% (p=0,017). De resultaten van de NCCI CTG MA21 studie zijn nog niet gepubliceerd maar tonen na een follow-up van 30 maanden een verbetering van de ziekte-vrije overleving in de FEC en dose-dense EC/T arm in vergelijking met het AC-taxol schema (Hazard Ratio resp. 1,49; p=0,005; Hazard Ratio 1,68; p=0,0006). Gelijktijdige toediening van een taxaan aan anthracycline-bevattende chemotherapie In 3 gerandomiseerde studies werd het effect van concomitante behandeling met een anthracycline en een taxaan onderzocht (Martin 2005, Clavarezza 2006, Goldstein 2005). De BCIRG 001 studie vergeleek het effect van 6 kuren FA50C met 6 kuren Tdocetaxel75A50C bij N+ patiënten. Ziektevrije- en totale overleving waren significant hoger in de TAC groep met een Hazard Ratio van resp. 0,72 en 0,70. In de ECT0 studie werd bij N+ patiënten het effect van 4 kuren doxorubicin monotherapie vergeleken met 4 kuren doxorubicine/paclitaxel, in beide armen gevolgd door 4 kuren CMF. Na een korte follow-up van 2,5 jaar was de Hazard Ratio voor de progressievrije overleving 0,65 in de paclitaxel-bevattende arm (Clavarezza 2006). In de E 2197 studie bleken 4 kuren A60T60 even effectief als 4 kuren standaard A60C600 voor patiënten met een N+ en hoog-risico (>1 cm) N0 mammacarcinoom (Goldstein 2005). Taxaan-bevattende, niet anthracycline-bevattende chemotherapie versus anthracycline-bevattende chemotherapie Een grote gerandomiseerde studie vergeleek de effectiviteit van taxaan-bevattende chemotherapie met die van anthracycline-bevattende chemotherapie (Jones 2006). In de studie van Jones et al werden 1016 patiënten (N+ en N0) gerandomiseerd tussen behandeling met 4 kuren AC of 4 kuren TC (docetaxel/cyclophosphamide). Na een mediane follow-up van 5,5 jaar was er een significant langere ziektevrije overleving voor TC (Hazard Ratio 0,67).

6.1.3 Chemotherapie in combinatie met trastuzumab Recent zijn de resultaten gepresenteerd van vier grote gerandomiseerde studies, die de waarde van 1 jaar behandeling met trastuzumab als onderdeel van de medicamenteuze adjuvante therapie hebben onderzocht bij patiënten met een tumor met Her2 overexpressie (Romond 2005, Smith 2007, Slamon 2007). In de NSABP-B31 werden N + patiënten behandeld met 4 kuren AC, gevolgd door 4 kuren paclitaxel (175 mg/m2/3 weken) versus dezelfde chemo waaraan toegevoegd 1 jaar behandeling met trastuzumab, te beginnen tegelijk met paclitaxel. In de 3-armige NCCTG N9831 studie werden N+ (na amendering ook N0) patiënten behandeld met 4 kuren AC, gevolgd door 12 wekelijkse kuren paclitaxel (80 mg/m2) als monotherapie of in combinatie met wekelijks trastuzumab gedurende 1 jaar of gevolgd door wekelijks trastuzumab gedurende 1 jaar (sequentieel trastuzumab). In de 3-armige HERA studie werden N0 en N+ patiënten na behandeling met adequate adjuvante chemotherapie gerandomiseerd voor behandeling met 0, 1 of 2 jaar trastuzumab in een 3-wekelijks schema (Smith 2007). In de 3-armige BCIRG 006 studie werden N+ en hoog-risico N0 patiënten in arm 1 en 2 behandeld met 4 kuren AC gevolgd door 4 kuren docetaxel (AC-T) als monotherapie of in combinatie met trastuzumab (AC-TH) gedurende 1 jaar (wekelijks tijdens de chemotherapie, daarna 3-wekelijks). In de derde arm bestond de behandeling uit 6 kuren docetaxel plus carboplatin (TCH) in combinatie met trastuzumab gedurende 1 jaar (wekelijks tijdens de chemotherapie, daarna 3-wekelijks) (Slamon 2007). In de veel kleinere FinHer studie werden patiënten, gerandomiseerd voor 3 kuren docetaxel of


- 129 -

vinorelbine gevolgd door 3 kuren FEC, waarbij de patiënten met Her2 overexpressie tevens werden gerandomiseerd voor wel of geen behandeling met trastuzumab gedurende 9 weken tijdens vinorelbine of docetaxel (Joensuu 2007). Omdat de opzet en de therapeutische interventies van de NSABP-B31 en NCCTG N9831 studie bijzonder op elkaar leken is besloten de studies m.b.t. de armen waarin de trastuzumab gelijktijdig met paclitaxel werd gegeven gezamenlijk te evalueren (Romond 2005). Na een mediane follow-up van 2,9 jaar, is de Hazard Ratio voor ziektevrije overleving 0,49 voor de patiënten die met trastuzumab zijn behandeld (p<0,0001). De 4-jaars ziektevrije-overleving voor de trastuzumab groep is 85,9% tegen 73,1% voor de controle groep. In de trastuzumab arm is 92,6% van de patiënten na 4 jaar nog in leven tegen 89,4% in de controle arm. Na een mediane follow-up van inmiddels 4 jaar is er een significant effect op de overleving (Hazard Ratio 0,63; p=0,0004). De resultaten van de sequentiële trastuzumab behandeling in de NCCTG N9831 studie toonde in een niet geplande interim analyse met nog relatief weinig events geen significant voordeel voor de sequentie 4 AC – 4 paclitaxel – trastuzumab ten opzichte van 4 AC - 4 paclitaxel met een Hazard Ratio voor de 2-jaars ziektevrije overleving van 0,87. De eerste resultaten van de HERA studie betreft de vergelijking van géén versus 1 jaar behandeling met trastuzumab. Na een mediane follow-up van 2 jaar, was er een significant overlevingsvoordeel voor de trastuzumab arm met een Hazard Ratio voor ziektevrije overleving van 0,63 (p<0,0001) en 0,63 voor de overleving (p=0,0051) De 3-jaars ziektevrije overleving in de trastuzumab arm was 80,6% versus 74,3% voor de controle arm en de corresponderende overleving bedroeg resp. 92,4% versus 89,7%. Ook in de FinHer studie was de ziektevrije overleving significant beter voor de groep patiënten in de trastuzumab arm. (89% versus 78%, p=0,01). Tevens was er een trend voor een betere overleving (96% vs 90%, p=0,07). In de BCIRG 006 studie toonden beide trastuzumab-bevattende behandelingsarmen (TCH en AC-TH) na een mediane follow-up van 3 jaar een significante verbetering in de ziektevrije overleving in vergelijking met het AC-T schema (Hazard Ratio resp. 0,67 en 0,61; p=0,0003 en p<0,0001). De 3-jaars ziektevrije overleving was voor AC-TH: 87%, voor TCH: 86% en voor AC-T: 81%. Tevens was er een significante verbetering in overleving door zowel TCH als AC-TH in vergelijking met AC-T (Hazard Ratio resp. 0,66 en 0,59; p=0,017 en p=0,004). 6.1.4 Toxiciteit Secundaire hematologische maligniteiten Patiënten behandeld met radiotherapie, alkylerende chemotherapeutica en topoisomerase-remmers hebben een licht verhoogde kans op het krijgen van een acute myeloide leukemie of myelodysplasie (AML/MDS). In een retrospectief onderzoek met de data van zes NSABP studies vonden Smith et al. (2003) een toename in de incidentie van AML/MDS bij de AC regimes met geïntensifieerde doses cyclophosphamide, waarbij GCS-F support nodig was. Praga et al. concludeerden in een review, met data uit negentien gerandomiseerde studies, dat de kans op het optreden van een secundaire AML/MDS 0,37% betrof bij cumulatieve doses van ≤ 720 mg/m2 epirubicine en ≤ 6.300 mg/m2 cyclophosphamide (Praga 2005). Hogere doses resulteerden na 8 jaar in een toename in de cumulatieve kans op het optreden van AML/MDS van 4,97%. De kans op het optreden van een therapiegeïnduceerde leukemie is beperkt bij de huidige standaard regimes en de winst in (ziekte-vrije-)overleving door de adjuvante behandeling met anthracyclines en cyclophosphamide van mammacarcinoom is vele malen groter dan het verlies van levens door AML/MDS. Cardiotoxiciteit De vorming van vrije radicalen en oxidatieve stress die optreedt door behandeling met anthracyclines kan resulteren in hartschade. Anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit wordt gekarakteriseerd door een langzaam progressieve verslechtering van de pompfunctie zonder spontane verbetering, en correleert sterk met de cumulatieve dosis van het anthracycline “de helft van de dosis veroorzaakt de helft van de schade” (Jensen 2006, Johnson 2006). De gevoeligheid voor hartschade neemt ook duidelijk toe met het stijgen van de leeftijd. De afname van de pompfunctie treedt met name op in de periode na de behandeling waardoor monitoring van de ejectiefractie tijdens behandeling weinig effectief is. De individuele gevoeligheid voor anthracycline cardiotoxiciteit varieert sterk. Shan et al. (1996) concluderen in een review dat cardiale schade bij sommige patiënten al optreedt bij cumulatieve doses van ≤300 mg/m2, terwijl andere patiënten doses van ≥1.000 mg/m2 doxorubicine tolereren. Een geschat cumulatief percentage klinisch hartfalen van 5% bleek in de studie van Swain et al. op te treden bij patiënten die behandeld waren met 400 mg/m2 en bij 26% van de patiënten die behandeld waren met 550 mg/m2 doxorubicine (Swain 2003). In de Franse adjuvante studie met FE100C werd na ruim 8 jaar follow-up bij 2 van 85 geëvalueerde patiënten klinisch hartfalen geobserveerd en bij 18 patiënten een asymptomatische linker ventrikel dysfunctie (Bonneterre 2004).


- 130 -

Meinardi et al. (2002) vonden bij geen van 56 patiënten behandeld in de Nederlandse 4+ studie klinisch hartfalen. Wel bestond er bij 11% van de patiënten een abnormale systolische functie en bij 38% een abnormale diastolische functie, twee of meer jaren na de behandeling met epirubicine doses tot 450 mg/m2. Vooralsnog is de winst in (ziektevrije)-overleving door de adjuvante behandeling met anthracyclines groter dan het verlies van patiënten aan cardiotoxiciteit. Echter door het toenemend gebruik van (hoger gedoseerde) anthracycline-bevattende chemotherapieschema’s, ook op hogere leeftijd, is het aannemelijk dat de volle omvang van het probleem in de loop van de komende jaren nog duidelijk moet worden en dat voorzichtigheid geboden is.

Ook bij behandeling met trastuzumab kan cardiotoxiciteit optreden. Dit treedt met name op indien trastuzumab in nauwe relatie met anthracyclines wordt gegegeven. Goed functionerende Her2 signalering is waarschijnlijk nodig voor het herstel van door anthracyclines geïnduceerde cardiomyocyt schade (Hudis 2007, de Korte 2007). Trastuzumab als monotherapie kan ook cardiotoxisch zijn. Binding van trastuzumab aan de Her2 receptoren aanwezig in het hart beperkt immers de respons op stress. Ondanks strenge selectie van patiënten vooraf werd cardiotoxiciteit gezien in de vier grote adjuvante studies waarin de patiënten behandeld werden met zowel anthracyclines als trastuzumab. Symptomatisch hartfalen werd in de HERA trial gezien bij 0,6% van de met trastuzumab behandelde patiënten, en in de BCIRG trial bij 1,6% van de patiënten in de anthracycline-bevattende arm (AC-TH) en bij 0,4% in de therapie arm zonder anthracycline (TCH). In de beide Amerikaanse studies waarin de trastuzumab gelijktijdig met paclitaxel werd gegeven lag dit tussen de 3 - 4%. De definitie van cardiotoxiciteit, en het daaraan gekoppelde (tijdelijk) staken van de behandeling bij asymptomatische afname van de linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) was in de studies onderling niet identiek, waardoor vergelijk moeilijk is. In de NSABPB-31 trad bij 34% van de patiënten een asymptomatische cardiale dysfunctie op (gedefinieerd als tenminste éénmalig een daling van de LVEF met ≥10 EF punten en een LVEF van <55%) in de trastuzumab behandelde groep, terwijl in de HERA studie een tenminste éénmalige daling van de LVEF van ≥10 EF punten tot een LVEF van <50% werd waargenomen bij 7% van de patiënten behandeld met trastuzumab (Telli 2007). In welke mate de cardiotoxiciteit van trastuzumab passagère zal zijn is onbekend. Telli et al. (2007) beschrijven in een recent review dat zowel in de NSABP B-31 als in de BCIRG studie bij een aanzienlijk aantal van de patiënten met een “cardiac event”, na ≥6 maanden follow-up nog steeds een significante daling van de LVEF werd gevonden (Suter 2007).

Conclusies

Niveau 1

Behandeling met 6-8 kuren anthracycline-bevattende chemotherapie reduceert het RR op overlijden aan mammacarcinoom met circa 38% per jaar voor vrouwen jonger dan 50 jaar en met circa 20% per jaar voor vrouwen van 50-69 jaar. Deze anthracycline-bevattende chemotherapieschema’s zijn effectiever dan de CMF regimes en resulteren in een significante daling van de kans op een recidief (Hazard Ratio 0,89; 2p=0,0001) en overlijden (Hazard Ratio 0,84; 2p<0,00001) in vergelijking met het CMF schema. A1 EBCTCG, 2005

Niveau 2

Behandeling met “hoog-gedoseerde” epirubicine (100-120 mg/m2) schema’s bij patiënten met een N+/hoog-risico mammacarcinoom tonen een betere overleving dan behandeling met 6 kuren klassiek CMF of schema’s met epirubicine 50-60 mg/m2. B Piccart 2001, French epirubicin study group 2001, Bonneterre 2005

Niveau 2

Toevoeging van een taxaan aan anthracycline-bevattende chemotherapie resulteert in een betere (ziektevrije) overleving voor vrouwen met een vroeg stadium mammacarcinoom. De verbetering van de (ziektevrije) overleving door toevoeging van een taxaan aan anthracyclinebevattende chemotherapie is met name aangetoond bij patiënten met een N+ mammacarcinoom. Er zijn geen subgroepen te onderscheiden (ER-status, Her2-status) waarin deze behandeling een meer of minder uitgesproken effect heeft. B Henderson 2003, Buzdar 2002, Mamounas 2005, Roché 2006, Martin 2005, Gianni 2005, Goldstein 2005


- 131 -

Niveau 1

De studies (NSABP-B31, NCCTG N9831, HERA, BCIRG 006) die de waarde van 1 jaar behandeling met trastuzumab als onderdeel van systemische adjuvante therapie hebben onderzocht, bij patiënten met een tumor met Her2 overexpressie, tonen allemaal een significante afname van het risico op recidief en overlijden. A2 Romond 2005, Smith 2007

Overige overwegingen

Richtlijnen gebruik taxanen in andere landen In 2007 verscheen een richtlijn van de Cancer Care Ontario Practice Guidelines Group over de rol van taxanen in de adjuvante behandeling van vrouwen met T1-3 operabel, klierpositief mammacarcinoom [CCOPG, 2007]. Een van de uitgangsvragen die hierin opgenomen is luidt als volgt: “Verbetert een taxaan-anthracyclinebevattend schema de ziektevrije en totale overleving in vergelijking met een standaard anthracyclinebevattend schema (AC, FAC, FEC-100 of CEF)?” De procedure waarmee deze richtlijn is ontwikkeld staat echter niet vermeld. Derhalve kan aan deze richtlijn geen waarde in de zin van bewijsvoering worden ontleend. De belangrijkste relevante aanbevelingen uit dit rapport worden echter wel navolgend aangegeven, om weer te geven welk beleid in landen met een vergelijkbare populatie wordt voorgesteld: • zes cycli van drie weken TAC heeft de voorkeur boven zes cycli van drie weken FAC • sequentiële toediening van een taxaan bij een anthracyclinebevattend schema moet worden

overwogen: vier cycli AC gevolgd door vier cycli paclitaxel (175 mg/m2 of 225 mg/m2) wordt aanbevolen boven vier cycli AC alleen.

In 2006 verschenen twee rapporten van het National Institute for Clinical Excellence uit het Verenigd Koninkrijk over de adjuvante behandeling van vroeg stadium klierpositief mammacarcinoom met paclitaxel, dan wel docetaxel (NICE 2006-I, NICE 2006-II). In deze rapporten wordt informatie over paclitaxel en docetaxel, die op verschillende manieren is verkregen (bijvoorbeeld evidence uit de literatuur, maar ook vanuit de industrie), gewogen en besproken in een nationaal panel. Een belangrijk resultaat van dit rapport is dat paclitaxel niet wordt aanbevolen voor de adjuvante behandeling van vrouwen met vroeg stadium klierpositief mammacarcinoom. De behandeling met docetaxel wordt, in combinatie met doxorubicine en cyclophosphamide (TAC) wel als optie aanbevolen voor deze vrouwen. Taxaanbevattende schema’s met docetaxel zijn volgens dit rapport effectiever dan schema’s zonder taxanen. Bovendien werd een voor Engeland acceptabele kosteneffectiviteit gerapporteerd. In de Sankt Gallen aanbevelingen van 2007 worden, behoudens een voorkeur voor taxaan-bevattende chemotherapie bij patiënten met HR- tumoren, geen specifieke chemoschema’s aanbevolen (Goldhirsch 2007). 6.2 Endocriene therapie 6.2.1 Uitschakeling van de ovariële functie In de EBCTCG-meta-analyse van 2005 werd het effect van uitschakeling of onderdrukking van de ovariële functie geanalyseerd bij 8000 vrouwen jonger dan 50 jaar met een HR+ mammacarcinoom . Uitschakeling van de ovariële functie bleek een gunstig effect te hebben op zowel de locoregionale controle als de totale overleving, alhoewel de auteurs aangeven dat het resultaat minder groot is dan in eerdere analyses is aangetoond. Het recidiefpercentage na 15 jaar was 47,5 voor vrouwen met ovariële ablatie in vergelijking met 51,6% voor de controlegroep (p=0,00001), de mortaliteit 40,3% in vergelijking met 43,5% voor de controlegroep (p=0,004). Retrospectieve analyses van verschillende studies suggereren echter dat patiënten, bij wie na behandeling met chemotherapie amenorrhoe optreedt, een betere (ziektevrije) overleving hebben dan patiënten die na de chemotherapie blijven menstrueren (Davidson 2001, Pagani 1998, del Mastro 1997). Deze gegevens hebben de belangstelling voor ovariële ablatie doen toenemen. In enkele grote gerandomiseerde studies is de effectiviteit van chemotherapie plus het uitschakelen van de ovariële functie (al dan niet gecombineerd met tamoxifen) vergeleken met het effect van chemotherapie alleen (Davidson 1999, Baum 2001, IBCSG 2003, Baum 2003). Een recente meta-analyse onderzocht, bij premenopauzale patiënten met een HR+ mammacarcinoom, het effect van behandeling met LHRH-agonisten gegeven als monotherapie of in combinatiebehandelingen [LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Group 2007], waarbij de LHRH-agonist gegeven werd na de chemotherapie, gedurende 2-5 jaar. De combinatie van een LHRH-agonist plus tamoxifen als enige systemische therapie t.o.v geen behandeling resulteerde in een afname van de kans op een recidief van 58,4% (p<0,0001) en van


- 132 -

46,6% (p=0,04) voor de kans op overlijden na een recidief. Wanneer behandeling met een LHRH-agonist +/- tamoxifen werd vergeleken met behandeling met chemotherapie (voornamelijk CMF regimes) bleek er geen significant verschil in effectiviteit. Toevoegen van een LHRH-agonist aan tamoxifen (n=1.013), aan chemotherapie (n=2.376) of aan chemotherapie plus tamoxifen (n=365) toonde wel een trend tot afname van de kans op recidief en overlijden, doch de verschillen waren niet significant. Gecombineerde analyse van de laatste 2 groepen (n=2.741) liet wel een significante afname zien van 12,2% (p=0,04) voor de Hazard Ratio voor recidief en van 15,0% (p=0,04) voor mortaliteit na recidief. Toevoeging van de combinatie van een LHRH-agonist plus tamoxifen aan behandeling met chemotherapie toonde vergeleken met behandeling met chemotherapie alleen, een reductie van de recidiefkans van 26,7% (p=0,001) en een afname van de mortaliteit na een recidief van 24,4% (p= 0,01). Gecombineerde analyse van het effect van het toevoegen van een LHRH-agonist aan tamoxifen, chemotherapie of de combinatie van beide modaliteiten resulteerde in een reductie van de kans op een recidief van 12,7% (p=0,02) en van 15,1% (p=0,03) voor de kans op overlijden na een eerder recidief. Bovenstaande analyses werden ook separaat uitgevoerd voor verschillende leeftijdsgroepen (≤ en > 40 jaar). De grootste afname van het risico op een recidief door behandeling met een LHRH agonist na chemotherapie (+/- tamoxifen) werd gevonden bij vrouwen van 35 jaar en jonger (Hazard Ratio 0,66), het effect was ook nog significant bij de groep tot 40 jaar (hazard ratio 0,77), maar was niet meer significant bij vrouwen ouder dan 40 jaar. Hoewel de winst door toevoeging van een LHRH-agonist aan chemotherapie gelijk was in aan- of afwezigheid van tamoxifen, zijn er zo weinig patiënten behandeld in studies waarin tamoxifen werd gegeven in beide armen dat nog geen uitspraak gedaan kan worden over de mate van voordeel door toevoegen van een LHRH-agonist in deze context. Tevens moet in ogenschouw genomen worden dat in de meeste studies CMF chemotherapie werd gegeven, een regime waarbij bij een hoog percentage van de vrouwen (toenemend met de leeftijd) een amenorroe optrad, waardoor het effect van de toegevoegde LHRH-agonist kan zijn beïnvloed. 6.2.2 Tamoxifen In de meta-analyse van de EBCTCG gepubliceerd in 2005 bleek dat 1-2 jaar behandeling met tamoxifen in vergelijking met geen behandeling een voordeel opleverde met een Hazard Ratio van 0,79 (SE=0,02) wat betreft locoregionale controle (5,8% recidieven per jaar versus 7,1%). Na 5 jaar behandeling met tamoxifen waren deze resultaten nog meer uitgesproken: hazard ratio 0,69 (SE=0,03) dwz recidieven in de tamoxifen groepen 3,2% vs 4,5% in de controles. Voor de totale overleving zijn deze cijfers vergelijkbaar. Na 1-2 jaar behandeling is de sterfte in de tamoxifengroep lager dan in de controlegroepen (33,6% vs 37,7%; hazard ratio 0,85 (SE=0,02). Bij behandeling met 5 jaar tamoxifen zijn de resultaten gunstiger. De HR ten faveure van tamoxifen is hierbij 0,76 (SE=0,03). Ook zijn er nu 15 jaarsresultaten beschikbaar gekomen. In de tamoxifengroepen was het recidiefpercentage na 15 jaar 33,2%, terwijl dit in de controlegroepen 45,0% was voor vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve tumoren. (p<0,00001). Ook voor sterfte werden deze verschillen gevonden: na 15 jaar is de sterfte in alle tamoxifengroepen samen 25,6% versus 34,8% in de controles (p<0,00001). In alle subgroepen (met verschillende doseringen tamoxifen, leeftijd, menopauzale status, klierstatus, aan– of afwezigheid van toxiciteit en verschillende chemotherapie combinaties) werd voordeel aangetoond van de behandeling met tamoxifen. De absolute winst is uiteraard afhankelijk van het absolute recidief-risico. Bij de klier-negatieve (N0) laag-risico patiënten is er een 15 jaars overlevingswinst van 3,7%, bij N0 met intermediair risico 7%, bij en bij klierpositieve (N+) 12%. Het effect van tamoxifen bij een ER negatief maar progesteronreceptor (PgR) positief mammacarcinoom is slechts bij een kleine groep patiënten onderzocht. De winst is in deze categorie beperkt doch wel aanwezig. Bij een ER-, PgR- mammacarcinoom is de winst van adjuvant tamoxifen beperkt tot een halvering van de kans op een contralateraal mammacarcinoom. 6.2.3 Aromataseremmers Het effect van behandeling met aromataseremmers is nog niet in de in 2005 gepubliceerde meta-analyse van de EBCTCG opgenomen, bij de meta-analyse uitgevoerd in 2006 is dit wel gedaan. (EBCTCG 2007 personal communication). In 2004 en 2007 verscheen een systematische review over de rol van aromataseremmers in de behandeling van het mammacarcinoom (Choueiri 2004, Eisen 2007). In dit review werd gekeken naar de eigenschappen van anastrozole, letrozole en exemestane in de verschillende fasen van het mammacarcinoom. Er zijn 3 soorten adjuvante studies met aromataseremmers verricht: (a) vergelijkende studies waarin na locoregionale behandeling en adjuvante chemotherapie tamoxifen wordt vergeleken met een aromataseremmer, beide gegeven


- 133 -

gedurende 5 jaar, ook wel “upfront” studies genoemd; (b) sequentiestudies waarin behandeling met 2-3 jaar tamoxifen, gevolgd door 3-2 jaar een aromataseremmer, wordt vergeleken met vijf jaar tamoxifen dan wel vijf jaar een aromataseremmer; (c) extensiestudies waarin wordt onderzocht of voortzetting van de behandeling met een aromataseremmer, na 5 jaar tamoxifen gebruik, een positieve bijdrage levert aan de recidiefvrije periode en de overleving. Upfront studies Er zijn wereldwijd 2 upfront studies: ”de Anastrozol, Tamoxifen, Alleen of in Combinatie” (ATAC)-studie begon met 3 behandelingsarmen. Echter, na de eerste interimanalyse werd inclusie in de combinatiearm gestaakt omdat geen winst werd gezien ten opzichte van tamoxifen monotherapie, terwijl wel winst werd waargenomen voor anastrozol. De tweede dubbelblinde studie was georganiseerd door de Breast International Group, de BIG 1/98 studie, en had 4 behandelingsarmen: 5 jaar tamoxifen, 5 jaar letrozole, sequentieel tamoxifen letrozol of letrozol tamoxifen. Beide studies tonen een voordeel voor aromataseremmers wat betreft ziektevrije overleving (ATAC Hazard Ratio 0,85; 95% BI: 0,76-0,94, p<0,003; BIG 1-98 hazard ratio 0,81; BI:0,70-0,93, p=0,003) maar (nog) geen overlevingswinst na een mediane follow-up van respectievelijk 100 en 26 maanden. (Howell 2005, ATAC 2008, Thurliman 2005). In de BIG 1-98 studie zijn vooralsnog alleen de armen met 5 jaar tamoxifen of 5 jaar letrozole geanalyseerd, In de ATAC studie werd met name een voordeel gezien bij patiënten die geen chemotherapie hadden gekregen en bij patiënten met negatieve okselklieren. Bij de BIG 1-98 vond men juist het tegenovergestelde. Daarnaast toonde de ATAC studie een groter voordeel voor anastrozol bij patiënten met een ER+PgR- mammacarcinoom dan bij patiënten met een ER+PgR+ mammacarcinoom, hetgeen niet bevestigd werd in de BIG 1-98 studie. In een niet geplande, retrospectieve analyse van PA preparaten van 1792 patiënten uit de ATAC studie (30% van het totale aantal) kon geen preferentieel voordeel van anastrozol worden vastgesteld van de patiënten met een ER+PgR- mammacarcinoom of met een mammacarcinoom met Her2 overexpressie (Dowsett 2006). In de BIG 1-98 studie voorkwam letrozol een vroeg recidief bij patiënten met prognostisch ongunstige kenmerken, waarbij geen enkele ongunstige prognostische factor voorspellend was voor het effect van letrozol (Mauriac 2007). Sequentie studies Er zijn 2 typen sequentie studies. Ten eerste studies waarin patiënten na 2-3 jaar tamoxifengebruik werden gerandomiseerd tussen het voortzetten van tamoxifen of behandeling met een aromataseremmer gedurende in totaal 5 jaar. Hierbij is er een selectie, omdat alleen die patiënten geïncludeerd zijn, die na 2-3 jaar tamoxifengebruik nog ziektevrij zijn. Tot dit type sequentiestudies behoren de “intergroup exemestane study” (IES), de “Italian Tamoxifen Anastrozole” (ITA)-studie, de Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group-trial 8 (ABCSG-8) en de “Arimidex Nolvadex 95” (ARNO95) studie. Alle studies toonden een verbetering van de ziektevrije overleving voor de sequentiële therapie: hazard ratio 0,75 (95% BI: 0,65-0,87) na mediane follow-up van 58 maanden in de IES studie (Coombes 2006; Coombes 2007), Hazard Ratio 0,35 (95% BI: 0,18-0,68) na een mediane follow-up van 36 maanden in de ITA studie (Boccardo 2005) en HR 0,60 (95% BI 0,40-0,76) in de gecombineerde analyse van ABCSG-8 en ARNO-95 (Jakesz 2005). In de IES studie werd ook een overlevingsvoordeel gerapporteerd bij 4724 patiënten na weglaten van 122 patiënten met negatieve hormoonreceptoren: hazard ratio 0,83 (95% BI: 0,69-1,00, p=0,05). Ook in de nog niet gepubliceerde ARNO studie is een overlevingsvoordeel gevonden(Kaufmann 2006). In het tweede type sequentiestudies worden patiënten aan het begin van de adjuvante hormonale therapie gerandomiseerd tussen monotherapie (met tamoxifen of een aromataseremmer) of sequentiële therapie (met tamoxifen en vervolgens een aromataseremmer of andersom). Hiertoe behoren de BIG 1-98 studie en de “tamoxifen exemestane adjuvant multicenter” (TEAM) studie. Resultaten van deze 2 studies zijn nog niet bekend. Extensiestudies De extensiestudies zijn de Mammary-17 (MA-17), de ABCSG-6A studie en de NSABP B-33 studie. De MA-17 randomiseerde tussen letrozol of placebo na vijf jaar tamoxifen en werd vroegtijdig gestopt omdat het absolute verschil in ziektevrije overleving tussen beide armen significant (4,7%) was in het voordeel van letrozol behandeling (Goss 2003). Patiënten uit de placebogroep konden hierna kiezen voor letrozol behandeling; daarvan maakten 1655 (73%) van de 2268 patiënten die ziektevrij waren gebruik. Patiënten die letrozol gebruikten, hadden een langere ziektevrije overleving dan degenen die niet met letrozol waren behandeld (Ingle 2006). Ook de ABCSG-6A studie en de NSABP B-33 studie


- 134 -

toonden voordeel van respectievelijk 3 jaar anastrozol na 5 jaar tamoxifen [Jakesz 2007] (hazard ratio voor ziektevrije overleving 0,62; 95%CI: 0,40-0,96, p=0,031) en 2 jaar exemestane na 5 jaar tamoxifen (Mamounas 2006).

Conclusies

Niveau 1

Adjuvante behandeling met vijf jaar tamoxifen heeft een gunstige invloed op de vijf-, tien- en vijftienjaarsoverleving voor vrouwen met een HR+, stadium I of II mammacarcinoom. Ook verbetert de locoregionale controle bij behandeling met tamoxifen. A1 EBCTCG, 2005

Niveau 1

Adjuvante behandeling met 2-3 jaar tamoxifen gevolgd door 2-3 jaar een aromataseremmer (totale behandelduur vijf jaar) geeft een betere ziektevrije overleving dan behandeling met vijf jaar tamoxifen alleen, bij vrouwen met een HR+, stadium I of II mammacarcinoom. A1 Coombes 2006, Coombes 2007, Boccardo 2005, Jackesz 2005, Choueri 2004

Niveau 1

Adjuvante behandeling met een aromataseremmer gedurende 5 jaar geeft een betere ziektevrije overleving dan 5 jaar behandeling met tamoxifen, bij vrouwen met een HR+ stadium I of II mammacarcinoom. A1 Howell 2005, BIG 1-98 2005, ATAC 2008

Niveau 1

Adjuvante uitschakeling of onderdrukking van de ovariële functie (door middel van chirurgie, radiotherapie of LHRH-agonisten) verbetert de locoregionale controle en de totale overleving bij premenopauzale vrouwen met een HR+ stadium I of II mammacarcinoom. A1 EBCTCG 2005

Niveau 1

Toevoeging van een LHRH-agonist aan tamoxifen, chemotherapie of de combinatie van beide modaliteiten resulteert in een betere (ziekte-vrije)- overleving bij premenopauzale vrouwen met HR+ stadium I of II mammacarcinoom. De grootste afname van het risico op een recidief door behandeling met een LHRH agonist na chemotherapie met of zonder toevoeging van tamoxifen) werd gevonden bij vrouwen onder de 40 jaar. A1 LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Group 2007

Niveau 1

Verlengde adjuvante hormonale therapie met een aromataseremmer na vijf jaar tamoxifen bij postmenopauzale vrouwen met een HR+ stadium I of II mammacarcinoom, heeft een gunstige invloed op de ziektevrije overleving, en op de totale overleving alleen bij patienten met okselkliermetastasen A1 Goss 2003, Goss 2006, Jakesz 2007

6.2.4 Preventie van osteoporose Naast de “evidence based” risicofactoren voor de ontwikkeling van osteopenie, osteoporose en daarmede samenhangende fracturen, zoals beschreven in de 2e herziene osteoporose richtlijn (CBO 2002), kunnen met name endocriene effecten van adjuvante behandeling bij patiënten met mammacarcinoom de kans op botverlies extra vergroten. Dit vooral door (toegenomen) depletie van oestrogenen, welke hormonen van belang zijn voor een optimale conditie van trabeculair- en in mindere mate corticaal bot. Vervroegde (tijdelijke) uitval van de ovariële functie door ovariectomie, LHRH analogen of ten gevolge van chemotherapie leidt tot een afname van de botmineraaldichtheid (BMD) van 4-10% gedurende de eerste jaren (Bruning 1990, Delmas 1997, Saarto 1997, Shapiro 2001, Greenspan 2007, Gnant 2007). Bij gebruik van aromataseremmers bij postmenopauzale vrouwen is de kans op extra botverlies en fracturen significant hoger dan bij gebruik van tamoxifen of


- 135 -

placebo (Coleman 2007, Perez 2006, Eastell 2006, Confravreux 2007). Daarentegen is het effect van SERM’s op het botmetabolisme minder eenduidig: bij premenopauzale vrouwen wordt door tamoxifen botverlies geïnduceerd, terwijl bij postmenopauzale vrouwen de meeste SERM’s een beschermend effect op het bot hebben (Powles 1996, Vehmanen 2006). Conclusie

Niveau 1

Vroeg ingetreden menopauze, premenopauzaal gebruik van tamoxifen en postmenopauzaal gebruik van aromataseremmers zijn risicofactoren voor het optreden van osteoporose. A2 Delmas 1997, Saarto 1997, Shapiro 2001, Greenspan 2007, Gnant 2007,

Coleman 2007, Perez 2006, Eastell 2006 B Confavreux 2007 C Bruning 1990

Maatregelen voor patiënten met een verhoogd risico op botverlies betreffen in ieder geval een advies voor voldoende lichaamsbeweging (Schwartz 2007) en voldoende inname van calcium en vitamine D (CBO consensus, niveau 2). Daarnaast kunnen medicamenteuze interventies aan de orde komen. Bij patiënten met primair mammacarcinoom die adjuvante endocriene therapie krijgen zijn vooral bisfosfonaten als anti-osteoporose behandeling gevalideerd. Toediening van zoledronaat aan patiënten die werden behandeld met LHRH analogen plus tamoxifen of anastrozole kan het vastgestelde botverlies als gevolg van de endocriene behandeling voorkomen (Gnant 2007). Greenspan (2007) vond bij een kleine groep patiënten (n=87) dat behandeling met risedronaat botverlies als gevolg van door chemotherapie geïnduceerde uitval van de ovariële functie significant verminderde. Eerder beschreven Delmas (1997) en Saarto (1997) overeenkomstige bevindingen met risedronaat en clodronaat. Bisfosfonaten zijn bewezen effectief bij de preventie van botverlies tijdens gebruik van aromataseremmers bij postmenopauzale vrouwen zoals aangetoond door Confravreux et al met risedronaat (2007) en Brufsky met zoledronaat (2007). Conclusies

Niveau 4

Bij alle vrouwen met een verhoogd risico op botverlies dient optimalisering van de calcium en vitamine inname te worden nagestreefd. Daarbij geldt tevens een advies voor voldoende lichaamsbeweging. D CBO 2002, Schwartz 2007

Niveau 1

Het is voldoende aangetoond dat gebruik van bisfosfonaten het botverlies als gevolg van oestrogenen depletie door behandeling van mammacarcinoom significant beperkt. A2 Delmas 1997, Saarto 1997, Greenspan 2007, Gnant 2007, Brufsky 2007 B Confavreux 2007

Aanbeveling Voor alle patiënten met primair mammacarcinoom die adjuvante systemische behandeling krijgen: advies voor voldoende lichaamsbeweging, voldoende inname van calcium (>1.000 mg, = naast basisvoeding vier eenheden zuivel of plakken kaas, dan wel suppletie met calciumtabletten. De CBO richtlijn osteoporose adviseert daarnaast vitamine D suppletie (10 microgram dd = 400 IE) in geval patiënten nauwelijks in de buitenlucht komen, dan wel indien vitamine D deficiëntie is vastgesteld. Diagnostiek en therapie van osteoporose Inleiding Conform de adviezen in de CBO richtlijn voor postmenopauzale osteoporose komt een behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met een door endocriene therapie veroorzaakt (extra) verhoogd risico op botverlies in aanmerking indien er al sprake is van een afgenomen BMD. Deze wordt momenteel meestal gemeten door middel van Dual Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) ter plaatse van de laag thoracale wervelkolom en/of de heup. Men spreekt van osteopenie respectievelijk osteoporose indien de BMD >1 respectievelijk >2,5 SD lager is dan de gemiddelde BMD van jong volwassenen (T-score) of >1 SD lager is dan bij sexe en leeftijdgenoten (Z-score).


- 136 -

Indicaties De richtlijn voor osteoporose geeft adviezen voor de indicatie voor het verrichten van een BMD. Met name gelden eerdere (wervel) fracturen. Dit geldt uiteraard ook voor patiënten met primair mammacarcinoom. Daarnaast is er een aanbeveling voor het uitvoeren van een BMD op grond van andere risicofactoren. Deze aanbeveling is hier aangepast voor patiënten bij wie sprake is van extra risicofactoren op grond van adjuvante behandeling van haar mammacarcinoom. Aanbevelingen Indicaties voor BMD niet traumatische (wervel-)fracturen postmenopauzale vrouwen die behandeld worden met aromataseremmers, vrouwen na een premature menopauze < 45 jaar dan wel bij langdurig gebruik van tamoxifen gedurende de premenopauze Tijdstip van meting van BMD. Bij postmenopauzale vrouwen in de beginfase van de behandeling met aromataseremmers. Bij premenopauzale vrouwen rond een jaar na de ovariele uitval cq behandeling met tamoxifen. Therapie met bisfosfonaten Volgens de richtlijn voor osteoporose komt behandeling met bisfosfonaten in aanmerking bij een T-score van ≤ -2,5 en doorgemaakte niet traumatische fracturen. De ASCO richtlijn voor vrouwen met primair mammacarcinoom (Hillner 2003) adviseert behandeling met bisfosfonaten bij een T-score van ≤ -2,5, ongeacht de aanwezigheid van fracturen. De richtlijn van de American Academy of Clinical Endocrinology (AACE 2003) adviseert behandeling (een of meer van verschillende interventies, waaronder bisfosfonaten) bij een T-score ≤ -2,5 of < -1,5 en de aanwezigheid van risicofactoren. In het artikel van Eekhoff (2007) wordt behandeling met bisfosfonaten geadviseerd indien de T-score ≤ -2,5 of < -2 indien er fracturen zijn of als er sprake is van een premature menopauze dan wel gebruik van aromataseremmers. Bovendien ongeacht de T-score indien er al niet traumatische wervelfracturen zijn. Gerealiseerd dient dat geen van deze aanbevelingen prospectief op effectiviteit zijn onderzocht. Aanbevelingen Bij een T-score van -1 tot -2,5 zonder doorgemaakte fracturen wordt herhaling van het onderzoek na een jaar geadviseerd. Behandeling met bisfosfonaten gedurende 2 tot 5 jaren wordt geadviseerd bij een T-score van ≤ -2,5 of < -2 indien er fracturen zijn of als er sprake is van een premature menopauze dan wel gebruik van aromataseremmers. Bovendien ongeacht de T-score indien er al niet traumatische wervelfracturen zijn. Langdurig gebruik van corticosteroïden is een indicatie voor behandeling met bisfosfonaten ALGEMENE aanbevelingen (chemotherapie, endocriene therapie en trastuzumab) Door de toegenomen effectiviteit van de huidige chemotherapieschema’s is er t.o.v. de vorige richtlijn een duidelijke verruiming van de behandelindicaties met chemotherapie. De indicaties voor behandeling met chemotherapie of hormonale therapie overlappen nu volledig. Echter, de bijdrage in (ziektevrije-)overlevingswinst door chemotherapie is beperkt bij de oudere patiënten met een ER+/laag stadium mammacarcinoom, met name indien een tweede generatie chemotherapie schema wegens co-morbiditeit niet mogelijk is. Adjuvant Online kan bij dergelijke dilemma’s helpen om deze categorie patiënten alleen hormonale therapie te adviseren. Chemotherapie Adjuvante chemotherapie bij N + patiënten met een tumor zonder Her2 overexpressie kan bestaan uit: derde generatie schema’s: 6 kuren TAC of 3 kuren FE100C gevolgd door 3 kuren docetaxel chemotherapie. patiënten die wegens een ongunstige N0 tumor chemotherapie krijgen geadviseerd, en N+ patiënten die wegens co-mobiditeit niet behandeld kunnen worden met een derde generatie schema’s, krijgen een tweede generatie schema, 6 kuren FE100C, geadviseerd.


- 137 -

indien zowel tweede als derde generatie schema’s niet wenselijk zijn, kan behandeling met een eerste generatie schema 4 kuren AC of 6 kuren klassiek CMF worden overwogen. Adjuvante chemotherapie bij patiënten met een tumor met Her2 overexpressie kan bestaan uit: 4 kuren AC chemotherapie gevolgd door 12 wekelijkse giften paclitaxel in combinatie met trastuzumab (wekelijks). Na beëindigen van de chemotherapie wordt de trastuzumab behandeling in een wekelijks of 3-wekelijks schema voortgezet tot een totale behandelingsduur van 1 jaar. Alternatieve schema’s zijn: 6 kuren anthracycline- of anthracycline-taxaan-bevattende chemotherapie gevolgd door 1 jaar trastuzumab. Gezien de mogelijke cardiotoxiciteit van anthracyclines en trastuzumab (kans neemt toe met de leeftijd), dient voor start chemotherapie en voor start trastuzumab en vervolgens elke 3 maanden tot einde trastuzumab therapie de LVEF gecontroleerd te worden. Indien voor start van de trastuzumab behandeling de LVEF ≥ 55% bedraagt en wanneer tijdens de therapie de LVEF ≥ 50% is, en niet meer dan 10 EF punten gedaald is vanaf beginwaarde, is trastuzumab behandeling accoord. Endocriene therapie Endocriene therapie bij postmenopauzale vrouwen met positieve hormoonreceptoren kan bestaan uit: een sequentiële behandeling met twee tot drie jaar tamoxifen gevolgd door drie tot twee jaar een aromataseremmer of een aromataseremmer gedurende 5 jaar. Als een contra-indicatie voor één van beide middelen bestaat, is behandeling gedurende 5 jaar met het andere middel een alternatief. Aan behandeling upfront met een aromataseremmer kan de voorkeur worden gegeven bij patiënten met een hoog risico op een vroeg recidief. Behandeling met de sequentie tamoxifen gevolgd door een aromataseremmer in het 3e jaar kan worden overwogen bij patiënten met een ongunstig profiel voor het ontwikkelen van osteoporose en/of een intermediair of laag risico op recidief. Voortgezette behandeling met een aromataseremmer na vijf jaar behandeling met tamoxifen wordt geadviseerd wanneer er sprake is van een verhoogd risico op een recidief na 5 jaar. Dit geldt vooral bij patiënten met okselkliermetastasen bij de primaire diagnose. De optimale duur van deze verlengde hormonale therapie is onbekend. Minimaal wordt 2 tot 3 jaar behandeling geadviseerd. Endocriene therapie bij premenopauzale vrouwen met een hormonaal gevoelig mammacarcinoom bestaat uit: tamoxifen gedurende 5 jaar of de combinatie van 5 jaar tamoxifen met ovariële ablatie met een LHRH agonist gedurende (2 tot) 5 jaar, (of definitieve ovariële uitschakeling). Er zijn onvoldoende gegevens voor superioriteit van een van deze twee modaliteiten, hoewel de recente meta-analyse wel aantoont dat toevoeging van LHRH-agonisten aan chemotherapie +/- tamoxifen een klein additioneel voordeel oplevert voor vrouwen tot 40 jaar. Er zijn nog geen gegevens over de combinatie van een LHRH analoog met een aromataseremmer en ook niet van een LHRH analoog met de sequentie tamoxifen-aromataseremmer. Aromataseremmers werken niet bij intacte ovariële functie, en zijn dus als enkelvoudige hormonale therapie gecontraïndiceerd bij premenopauzale vrouwen. Overige overwegingen Uitschakeling van de ovariële functie in combinatie met tamoxifen is voor premenopauzale patiënten met een hormonaal gevoelig mammacarcinoom een acceptabel alternatief indien behandeling met chemotherapie op medische gronden niet gewenst is of wanneer patiënte chemotherapie afwijst. Over de keuze voor de hormonale adjuvante behandeling informeert de arts de vrouw over de mogelijkheden, rekening houdend met haar risicoprofiel, de soorten hormonale behandelingen (upfront aromataseremmer versus sequentieel), de bijwerkingen en de mogelijkheid tot osteoporosepreventie. De arts en de vrouw maken in samenspraak een keuze. Vooral bij oudere patiënten met een (kleine) N0 tumor is de winst van chemotherapie beperkt. Indien een tweede generatie schema wegens co-morbiditeit niet mogelijk is, kan Adjuvant! (AOL) helpen bij


- 138 -

de beslissing deze categorie patiënten alleen hormonale therapie te adviseren. Indicatie en advies adjuvante systemische therapie: N+ Alle patiënten, tenzij 70+ met een hormoonreceptor negatieve tumor

Ongunstig N0:

- leeftijd < 35 jaar behalve een graad I tumor ≤ 1cm - leeftijd ≥ 35 jaar met een tumor van 1,1-2 cm en ≥ graad II of met een tumor > 2 cm

Keuze adjuvante systemische therapie Endocriene therapie

Indicatie Indien ER+ en/of PgR+ (geen maximumleeftijd)

Welke endocriene therapie (man: 5 jaar tamoxifen)

Premenopauzaal: eierstokfunctieuitschakeling (evt. LHRH agonist 5 jaar) plus 5 jaar tamoxifen of 5 jaar tamoxifen Postmenopauzaal: 2-3 jaar tamoxifen, gevolgd door 3-2 jaar aromataseremmer of 5 jaar aromataseremmer Extended (na 5 jaar tamoxifen) 2 jaar aromataseremmer bij hoog restrisico (N+)

Chemotherapie

Indicatie

Indien ER- en PgR- tot 70 jaar, zowel N+ als ongunstig N0 Indien ER+ en/of PgR+: tot 70 jaar, zowel N+ als ongunstig N0.

Her2 pos tumor ▪ N+ en ongunstige N0

- 4 x q3wk AC 12 x q1wk paclitaxel + trastuzumab (wekelijks) trastuzumab (wekelijks) + RT trastuzumab tot 1 jaar, of - 6 x anthracycline- of anthracycline-taxaan-bevattende chemotherapie gevolgd door 1 jaar trastuzumab

Her2 neg tumor ▪ N+

derde generatie schema: - 6 x TAC + primair G-CSF of - 3 x FE100C gevolgd door 3 x docetaxel

▪ Ongunstige N0 ▪ N+, indien derde generatieschema niet mogelijk of gewenst is

tweede generatie schema: - 6x FE100C

Welke chemotherapie (neem conditie van patiënte mee en kies evt. lichtere chemo, man identiek)

▪ Ongunstige N0 ▪ N+, indien tweede en derde generatie schema niet mogelijk of gewenst is

eerste generatie schema: - 4 AC of 6 CMF

Trastuzumab Indicatie trastuzumab Her2+++ (IHC) en/of FISH+; LVEF ≥ 55% kort voor start trastuzumab

Controles

Controleer LVEF voor start chemotherapie en voor start trastuzumab en vervolgens elke 3 maanden tot einde trastuzumab therapie. Indien LVEF ≥ 50% en niet meer dan 10 EF punten gedaald vanaf beginwaarde; trastuzumab behandeling accoord.

6.3 Volgorde chemotherapie, hormonale therapie, trastuzumab en radiotherapie Locoregionale controle en verbetering van de overleving zijn de belangrijkste doelstellingen bij het behandelen van het primaire mammacarcinoom. Zowel behandeling met radiotherapie als met de systemische therapieën resulteert in overlevingswinst (Huang 2003).


- 139 -

Er zijn geen gerandomiseerde studies die de optimale volgorde van adjuvante hormonale therapie en radiotherapie hebben onderzocht. Recent retrospectief onderzoek toont dat het gelijktijdig geven van tamoxifen en radiotherapie geen effect heeft op de behandelingsresultaten (Pierce 2005, Ahn 2005, Harris 2005). Zowel voor de chemotherapie als voor de radiotherapie geldt dat uitstel tot na het beëindigen van de eerst toegepaste therapie niet gewenst is (Bellon 2005). Adjuvante chemotherapie en radiotherapie kunnen in principe gelijktijdig worden gegeven. De ervaring is echter dat gelijktijdige behandeling met anthracycline bevattende chemotherapie en radiotherapie leidt tot meer toxiciteit. Daarom wordt het simultaan toedienen van deze twee therapie modaliteiten ontraden. CMF en radiotherapie kan wel simultaan worden toegediend (Dubey 1999, Markiewicz 1998, Fiets 2003). Gerandomiseerd onderzoek naar de optimale volgorde van beide modaliteiten is schaars. Huang et al toonde in een recente systematische review aan dat uitstel van radiotherapie langer dan 8 weken leidt tot een vermindering van locoregionale controle (Huang 2003). Hickey et al. (2006) baseren hun conclusies in een recent gepubliceerde Cochrane review op de resultaten van drie gerandomiseerde studies. In twee studies werd chemotherapie gevolgd door radiotherapie vergeleken met het gelijktijdig toedienen van beide behandelingen. De derde studie vergeleek radiotherapie gevolgd door chemotherapie met de omgekeerde volgorde (Bellon 2005). De conclusie van deze review is dat de verschillende volgorden van behandelen geen effect hebben op de (ziekte-vrije) overleving indien de radiotherapie wordt gestart binnen 7 maanden na de chirurgische behandeling. Er zijn onvoldoende gegevens over de cardiale toxiciteit van sequentiële toediening van trastuzumab en radiotherapie in vergelijking met gelijktijdige toediening. Gezien de potentiële cardiotoxiciteit is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening.

Conclusies

Niveau 2 Het is niet bekend wat de optimale volgorde is van adjuvante chemotherapie en radiotherapie. B Hickey 2006, Huang 2003, Bellon 2005

Niveau 3

Uitstel (zowel na sparende als na ablatieve behandeling) van radiotherapie langer dan 8 weken na chirurgie leidt tot een vergrote kans op een locoregionaal recidief. Dit geldt ook indien dit uitstel het gevolg is van voorafgaand gegeven adjuvante chemotherapie

B Huang 2003

Niveau 3

Het gelijktijdig toedienen van anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie en radiotherapie leidt tot een grote kans op toxiciteit. Het simultaan toedienen van CMF en radiotherapie leidt tot een beperkte mate van extra toxiciteit. C Dubey 1999, Markiewicz 1998, Fiets 2003

Aanbevelingen Op basis van ‘te verwachten overlevingswinst’ valt geen uitspraak te doen over de optimale volgorde van radiotherapie en chemotherapie. Het gelijktijdig toedienen van radiotherapie en chemotherapie wordt ontraden. Dit geldt met name voor anthracycline-bevattende schemata.

Literatuur • Ahn P.H., H.t. Vu, D. Lannin, et al. Sequence of radiotherapy with tamoxifen in conservatively

managed breast cancer does not affect local relapse rates. J Clin Oncol. 2005;23:17-23. • Albain K. ,Barlow W., O’Malley F. et al., Concurrent CAFT versus sequential CAF-

Tchemohormonal therapy (cyclophosphamide , doxorubicin, 5-fluorouracil, tamoxifen) versus T alone for postmenopausal, node-positive, estrogen and/or progesterone receptor-positive breast cancer: mature outcomes and new biologic correlates on phase III intergroup trial 0100 (SWOG-8814), Proc SABCS 88 (2004), p. 1 [Abstract 37].

• American Association of clinical endocrinologists. Medical guidelines for clinical practice for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003. Endocrine Practice 2003; 9: 544.

• Baum M, Houghton J, Odling-Smee W On behalf of the ZIPP Group. Adjuvant Zoladex in premenopausal patients with early breast cancer: results from the ZIPP trial. Breast 2001; S32-3.

• Baum M, Buzdar A, Cuzick J Forbes J, Houghton J, Howell A. et al. The ATAC Trialist’s Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment


- 140 -

of postmenopausal women with early breast cancer: results of the ATAC trial efficacy and safety update analysis. Cancer 2003; 98: 1802-10

• Baum M, Hackshaw A, Houghton J, Rutqvist T, Fornander T, Nordenskjold B, et al. Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer: Results from the ZIPP study. Eur J Cancer 2006; 42: 895-904.

• Bellon J.R. , S.E. Come, R.S. Gelman, et al. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy in early stage breast cancer: updated results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol. 2005; 23: 1934-40.

• Berry D.A. , C. Cirrincione, I.C. Henderson, et al. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. Jama, 2006;295:1658-67.

• Boccardo F, Rubagotti A, puntoni M, Guglielmini P, Amoroso D, Fini A, et al. Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treament of early breast cancer: preliminary results of the Italian Tamoxifen Anastrozole Trial. J Clin Oncol. 2005;23:5138-47

• Bonadonna G., M. Zambetti, A. Moliterni et al. Clinical relevance of different sequencing of doxorubicin and cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in operable breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22:1614.

• Bonneterre J., H. Roché and P. Kerbrat, et al. Epirubicin increases long-term survival in adjuvant chemotherapy of patients with poor-prognosis, node-positive, early breast cancer: 10-year follow-up results of the French adjuvant study group 05 randomized trial, J Clin Oncol 2005; 23:2686–2693.

• Bonneterre J., H. Roche, P. Kerbrat, et al. Long-term cardiac follow-up in relapse-free patients after six courses of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide, with either 50 or 100 mg og epirubicin, as adjuvant therapy for node-positive breast cancer; French Adjuvant Study Group. J Clin Oncol 2004; 22;3070-79.

• Brufsky A, Harker WG, Beck JT et al. Zoledronic acid inhibits adjuvant letrozole-induced bone loss in postmenopausal women with early breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 3194-7.

• Bruning PF, Pit MJ, de Jong-Bakker M et al. Bone mineral density after adjuvant chemotherapy for premenopausal breast cancer. Br J Cancer 1990; 61: 308-10.

• Budette-radoux s, muss H. Optimizing the use of anthracyclines in the adjuvant treatment of early-stage breast cancer. Clin Breast Cancer 2003;4:264-272

• Budman D.R., D.A. Berry and C.T. Cirrincione. et al. Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1205–1211.

• Burnell M., M. Levine, J. Chapman, et al. A phase III adjuvant trial of sequenced EC + epoetin-alpha followed bij paclitaxel compared to sequenced AC followed bij paclitaxel compared to CEF in women wirh node-positive or high-risk node-negative breast cancer (NCIC CTG MA 21. J Clin Oncol 2007, vol 25, suppl, abstract 550.

• Buzdar A.U., S.E. Singletary, V. Valero, et al. Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial. Clin Cancer Res 2002; 8: 1073-9.

• Carrick S., Parker S, Wilcken N,Ghersi D, Marzo M, Simes J. Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,Issue 4.The Cochrane Collaboration. John Wiley & Sons, Ltd.

• Choueiri TK, Alenay CA, Abou-Jawde RM, Budd GT. Role of aromatase inbibitors in the treatment of breast cancer. Clin Ther 2004; 26: 1199-1214.

• Citron M.L., D.A. Berry, C. Cirrincione, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003; 21:1431.

• Clavarezza M., L Delmastro, M Venturini et al. Taxane-containing chemotherapy in the treatment of early breast cancer patients. Ann Oncol 2006;17 (suppl 7):22-

• Coleman RE, Banks LM, Girgis SI et al. Skeletal effects of exemestane on bone-mineral density, bone biomarkers, and fracture incidence in postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup Exemestane Study (IES) : a randomizesed controlled study. Lancet Oncol 2007; 8: 89-91.

• Colleoni M., S. Li, R. Gelber, et al. Timing of CMF chemotherapy in combination with tamoxifen in postmenopausal women with breast cancer : role of endocrine responsiveness of the tumor. Ann Oncol 2005; 16:716-25.

• Confravreux CB, Fontana A, Guastalla JP et al. Estrogen-dependent increase in bone turnover and bone loss in postmenopausal women with breast cancer treated with anastrozole. Prevention


- 141 -

with bisphosphonates. Bone 2007; 41: 346-52. • Coombes RC et al J Clin Oncol 2006;24:18S • Coombes RC, Kilburn S, Snowdon C, et al. Survival and savety of exemestane versus tamoxifen

after 2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): randomized controlled trial Lancet 2007;369:559-70

• Davidson N, O’Neill S, Vukov CK. Effect of chemo-hormonal therapy in premenopausal Node +, receptor +, breast cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Phase III Intergroup trial (INT 01-01). Breast 1999; 232-3.

• Davidson NE. Ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer. J. Natl Cancer Inst Monogr 2001; 30: 67-71.

• de Korte MA, EG de Vries, MN Lub-deHooge et al. (111)Indium-trastuzumab visualises myocardial human epidermal growth factor receptor 2 expression shortly after anthracycline treatment but not during heart failure: A clue to uncover the mechanisms of trastuzumab-related cardiotoxicity.Eur J cancer 2007; 14:2046-51

• Del Mastro L, Venturini M, Sertoli MR, Rosso R. Amenorrhea induced by adjuvant chemotherapy in early breast cancer: prognostic role and clinical implications. Breast Cancer Res Treat 1997; 43: 183-90.

• Delmas PD, Balena R, Contravreux E et al. Bisphosphonate risedronate prevents bone loss in women with artificial menopause due to chemotherapy of breast cancer: a double blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol 1997; 15: 955-62.

• Dowsett M, AllredDC , Relationship between quantitative ER and PgR expression and HER2 status with recurrence in the ATAC trial, Breast Cancer Research and Treatment 2006, vol 100 supplement 1; abstract 48

• Dubey A., A. Recht, S.E. Come, et al. Concurrent CMF and radiation therapy for early stage breast cancer : results of a pilot study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 877-84.

• Early Breast Cancer Trialists’ Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005; 365: 1687-717.

• Eastell R, Hannon RA, Cuzick J et al. Effect of an aromatase inhibitor on bmd and bone turnover markers: 2-year results of the Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) trial (18233230). J Bone Miner Res 2006; 21: 1215-23.

• Eekhoff EMW, Pinedo HM, Lips P. Osteoporose bij patiënten die worden behandeld wegens kanker en de mogelijkheden voor preventie en behandeling. Ned ijdschr Geneesk 2007; 151: 1388-92

• Eisen A, Trudeau M, Shelley W, Messersmith H, Pritchard K. Aromatase inhibitors in adjuvant therapy for hormone receptor positive breast cancer: A systematic review. Cancer Treat Rev 2007; ahead of publication

• Fargeot P., J. Bonneterre, H. Roché, et al. Disease-free survival advantage of weekly Epirubicin plus Tamoxifen versus Tamoxifen alone as adjuvant treatment of operable, node-positive, elderly breast cancer patients: 6-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 08 trial. J Clin Oncol 2004; 22:4622-30.

• Fetting J.H., R. Gray, D.L. Fairclough, et al. Sixteen-week multidrug regimen versus cyclophosphamide , doxorubicin, and fluorouracil as adjuvant therapy for node-positive, receptor-negative breast cancer: an Intergroup study. J Clin Oncol 1998; 16:2382.

• Fiets W.E., R.P. van Helvoirt, J.W. Nortier, et al. Acute toxicity of concurrent adjuvant radiotherapy and chemotherapy (CMF or AC) in breast cancer patients; a prospective, comparative, non-randomised study. Eur J Cancer 2003; 39: 1081-8.

• Fisher B. , S. Anderson, E. Tan-Chiu, et al. Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol 2001; 19:931.

• Fisher B., A.M. Brown, N.V. Dimitrov, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 1990; 8:1483.

• Fisher B., J. Dignam and N. Womark, et al., Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer, J Natl Cancer Inst 1997; 89:1673–82.

• Fisher B., J. Jeong, J. Bryant, et al. Treatment of lymph-node-negative, oestrogen-receptor-positive breast cancer: long-term findings from national surgical adjuvant breast and bowel


- 142 -

project randomised clinical trials. Lancet 2004; 364:858-68. • Fisher B., S. Anderson and D.L. Wickerham, et al. Increased intensification and total dose of

cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22. J Clin Oncol 1997;15:1858–1869.

• French Adjuvant Study Group, Benefit of a high dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year follow-up results of French adjuvant study group 05 randomized trial. J Clin Oncol 2001; 19: 602–611.

• Fumoleau P., P. Kerbrat, P. Romestaing, et al. Randomized trial comparing six versus three cycles of epirubicin-based adjuvant chemotherapy in premenopausal, node-positive breast cancer patients: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 01 Trial. J Clin Oncol 2003; 21:298.

• Galligioni E. , G. Cetto, D. Crivellari, et al. High dose epirubicin and cyclophosphamide (EC) vs cyclophosphamide , methotrexate, fluorouracil (CMF) in high risk premenopausal breast cancer patients; 5-year results of a prospective randomised trial. Breast Cancer Res Treat 2000; 60: 63. abstr 230.

• Gnant MFX, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G et al. Zoledronic acid prevents cancer treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer: A report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 2007; 25: 820-28.

• Goldhirsch A, M. Castiglione and R.D. Gelber, Adjuvant chemo-endocrine therapy in postmenopausal women with breast cancer and axillary-node metastases [letter]. Lancet 1990; 335: 1099–1100.

• Goldhirsch A, W. Wood, R. Gelber, et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. Ann Oncol 2007; 18:1133-44.

• Goldstein L., A. O’Neill, E. Sparano, et al. E 2197; phase III AT vs AC in the adjuvant treatment of node positive and high-risk node negative breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23 (suppl 16):abstr 512.

• Goss P, Ingl J, Martino S, Robert N, Muss H, Piccart M et al A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1793-1802

• Greenspan SL, Bhattacharya RK, Sereika SM, Brufsky A, Vogel VG. Prevention of bone loss in survivors of breast cancer: a randomised, double blind, placebo-controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 131-6.

• Harris E.E. , V.J. Christensen, W.T. Hwang, et al. Impact of concurrent versus sequential tamoxifen with radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast conservation treatment. J Clin Oncol. 2005; 23:11-6.

• Henderson I.C , D.A. Berry and G.D. Demetri, et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 976–983

• Hickey B. , D. Francis, M. lehmann. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy for early breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Oct 18;(4):CD005212.

• Hillner BE, Ingle JN, Cheblowski RT et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 4042-57.

• Howell A et al Lancet • Huang J, Barbera L, Brouwers M, Browman G, Mackillop WJ.. Does delay in starting treatment

affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review. J Clin Oncol 2003; 21: 555-63 • Hudis C.A. . Trastuzumab-mechanism of action and use in clinical practice. NEJM 2007;357;39-

51. • Ingle J et al J Clin Oncol 2006;24:550 • International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Adjuvant chemotherapy followed by goserelin

versus either modality alone for premenopausal lymph node-negative breast cancer: A randomized trial. J Clin Oncol 2003; 95: 1833-46.

• Jakesz R, Jonat W, Gnant M, Mittlboeck M, Greil R, Tausch C, et al. ABCSG and the GABG. Switching op postmenopauzal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet. 2005;366:455-62

• Jakesz R, Greil R, Gnant M, Kwasny W, Kubista E, Mlineeritsch B et al. Extended adjuvant


- 143 -

therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Caner study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1825-1827

• Jansen SJT, Kievit J, Nooij MA, de Haes JCJM, Overpelt E, van Slooten H. Patients preferences for adjuvant chemotherapy in early-stage breast cancer: is treatment worthwhile. Br J Cancer 2001; 84: 1577-85.

• Jensen B.V. . Cardiotoxic consequences of anthracycline-containing therapy in patients with breast cancer. Semin Oncol 2006; 33:s15-21.

• Joensuu H. , P.L. Kellokumpu-lehtinen, P. Bono, R et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. NEJM 2007, 354:809-20.

• Johnson S.A. . Anthracycline-induced cardiotoxicity in adult hematologic malignancies.Semin Oncol 2006; 33:s22-27.

• Jones S.E. , M.A. Savin, F.A. Holmes, et al. Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24:5381–5387.

• Kaufmann M et al J Clin Oncol 2006;24:547 ( abstract nr?) • Levine M.N., K.L. Pritchard, V.H. Bramwell, et al. Randomized trial comparing cyclophosphamide,

epirubicin, and fluorouracil with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer: update of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5. J Clin Oncol 2005;23:5166.

• LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Group. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatmentin premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2007;369:1711-1723

• Linden H.M., C.M. Haskell, et al. Sequenced compared with simultaneous anthracycline and cyclophosphamide in high-risk stage I and II breast cancer: final analysis from INT-0137 (S9313). J Clin Oncol 2007; 25:656.

• Ludwig Breast Cancer Study Group. Randomised trial of chemo-endocrine therapy, endocrine therapy, and mastectomy alone in postmenopausal patients with operable breast cancer and axillary node metastasis. Lancet 1984; 1:1256–60.

• Mamounas E et al Breast Cancer Research and Treatment 2006, vol 100, suppl 1 abstract 49. • Mamounas E.P., J. Bryant, B.C. Lembersky, et al. Paclitaxel after doxorubicin plus

cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: Results from NSABP B-28. J Clin Oncol 2005;23:3686-96.

• Markiewicz D.A. , K.R. Fox, D.J. Schultz, et al. Concurrent chemotherapy and radiation for breast conservation treatmentr of early-stage breast cancer. The Cancer Journal from Scientific American. 1998; 3: 185-93.

• Martin M., A. Rodrigues-Lescure, A. Ruiz, et al.Multicenter, randomized phase II study of adjuvant chemotherapy for node positive breast cancercomparing six cycles of FEC90 versus 4 cycles of FEC90 followed by 8 weekly paclitaxel administrations: interim efficacy analysis of GEICAM 9906 trial. Breast Cancer Res Treat 2005; S20 (abstr 39)

• Martin M., T. Pienkowski, J. Mackey, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer., N Engl J Med. 2005;352(22):2302-13.

• Mauriac L , Keshavia A, Debled et al. Predictors of early relapse in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 2007;18:859-867

• Meinardi M..T, W.T. van der Graaf, et al. Evaluation of long term cardiotoxiciy after epirubicin containing adjuvant chemotherapy and locoregional radiotherapy for breast cancer using various detection techniques. Heart. 2002l; 88:81-2.

• Namer M., P. Fargeot, H. Roché, et al. Improved disease-free survival with epirubicin-based chemoendocrine adjuvant therapy compared with tamoxifen alone in one to three node-positive, estrogen-receptor-positive, postmenopausal breast cancer patients: results of French Adjuvant Study Group 02 and 07 trials. Ann Oncol 2006; 17:65-73

• National Institute for Clinical Excellence. Docetaxel for the adjuvant treatment of early node-positieve breast cancer. Part review of NICE technology appraisal guidance 30. NICE technology appraisal guidance 109, 2006. http://guidance.nice.org.uk/TA109/guidance/pdf/English.

• National Institute for Clinical Excellence. Paclitaxel for the adjuvant treatment of early node-positieve breast cancer. Part review of NICE technology appraisal guidance 30. NICE technology appraisal guidance 108, 2006. http://guidance.nice.org.uk/TA108/guidance/pdf/English.

• Nitz U.A., S. Mohrmann, J. Fischer, et al. Comparison of rapidly cycled tandem high-dose


- 144 -

chemotherapy plus peripheral-blood stem-cell support versus dose-dense conventional chemotherapy for adjuvant treatment of high-risk breast cancer: results of a multicentre phase III trial. Lancet 2005; 366:1935.

• Nowak A.K. , N.R. Wilcken, Stockler, et al. Systematic review of taxane-containing versus non-taxane-containing regimens for adjuvant and neoadjuvant treatment of early breast cancer. Lancet Oncol 2004; 5: 372-80.

• Olivotto I.A. , C.D. Bajdik, P.M. Ravdin, et al. Population-based validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:2716.

• Osteoporose.Tweede herziene richtlijn. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO; van Zuiden Communications, Alphen aan den Rijn, 2002.

• Pagani O, O’Neill A, Castiglione M, Gelber RD, Goldhirsch A, Rudenstam CM. et al. Prognostic impact of amenorrhea after adjuvant chemotherapy in premenopausal breast cancer patients with axillary node involvement: results of the IBCSG trial VI. Eur J Cancer 1998; 34: 632-40.

• Perez EA, Josse RG, Pritchard KI et al. Effect of letrozole versus placebo on bone mineral density in women with primary breast cancer completing 5 or more years of adjuvant tamoxifen : a companion study to NCIC CTG MA.17. J Clin Oncol 2006; 24: 3629-35.

• Peters W.P. , G. Rosner, J. Vredenburgh, et al. Updated results of a prospective, randomised comparison of two doses of combination alkylating agents (AA) as consolidation after CAF in high-risk primary breast cancer involving ten or more axillary lymphnodes (LN): CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC Ma-13. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 81.

• Piccart M., A. Di Leo, A. Beauduin A, et al. Phase III trial comparing two dose levels of epirubicin combined with cyclophosphamide with cyclophosphamide , methotrexate and fluorouracil in node-positive breast cancer, J Clin Oncol 2001;19: 3103–3110.

• Pierce L.J., L.F. Hutchins, S.R. Green, et al. Sequencing of tamoxifen and radiotherapy after breast-conserving surgery in early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2005 Jan 1;23(1):24-9.

• Powles TJ, Hickish T, Kanis JA et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density measured by dual energy X-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J Clin Oncol 1996; 14: 78-84.

• Praga C., J. Bergh, et al. Risk of acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome in trials of adjuvant epirubicin for early breast cancer: correlation with doses of epirubicin and cyclophosphamide. J Clin Onc 2005; 23;4179-91.

• Pritchard K.L., A. H. Paterson, S.Fine, et al. Randomized trial of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy added to tamoxifen as adjuvant therapy in postmenopausal women with node-positive estrogen and/or progesterone receptor-positive breast cancer: a report of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1997; 15: 2302–11.

• Ravdin P.M., L.A. Siminoff, G.J. Davis, GJ, et al. Computer program to assist in making decisions about adjuvant therapy for women with early breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19:980.

• Roche H., P. Fumoleau, M. Spielmann, et al. Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positieve breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 trial. J Clin Oncol 2006; 24:5664-71.

• Roche H., P. Viens, P. Biron, et al. High-dose chemotherapy for breast cancer: the French PEGASE experience. Cancer Control. 2003; 10: 42-7.

• Rodenhuis S., M. Bontenbal, L.V. Beex, et al. On behalf of the Netherlands Working Party on Autologous Transplantation in Solid Tumors. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for high-risk breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 7-16.

• Rodenhuis S., M. Bontenbal, O.G. van Hoesel, et al. Efficacy of high-dose alkylating chemotherapy in HER2/neu-negative breast cancer. Ann Oncol 2006; 17;588-96.

• Romond E., E.A. Perez, J. Bryant, et al. Doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab as adjuvant therapy for patients with HER-2 positive operable breast cancer: combined analysis of NSABP-B31/NCCTG-N9831. N Engl J Med 2005 353:1673-84.

• Saarto T, Blomqvist C, Välimäki M et al. Chemical castration induced by adjuvant Cyclophosphamide , Methotrexate and Fluorouracil chemotherapy causes rapid bone loss that is reduced by clodronate: a randomised study in premenopausal breast cancer patients.J Clin Oncol 1997; 15:1341-47.

• Schrama J.G. , I.F. Faneyte, J.H. Schornagel, et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy and hematopoietic progenitor cell support in operable breast cancer with extensive lymph node involvement : final analysis with 7 years of follow-up. Ann Oncol 2002; 13: 689-98.


- 145 -

• Schwartz AL, Winters-Stone K, Galluci B. Exercise effects on bone mineral density in women with breast cancer receiving adjuvant chemotherapy. Oncol Nurs Forum 2007; 34: 627-33.

• Shan K. , A.M. Linkoff, J.B. Young. Adriamycine-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med 1996; 125:47-58.

• Shapiro CL, Manola J, Leboff M. Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early stage breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3306-11.

• Slamon D., W. Eiermann, N. Robert, et al. Phase III trial comparing AC-T with AC-TH and with TCH the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: second interim efficacy analysis. Breast Cancer Research & Treatment 2007; vol 1206, suppl 1

• Smith L., M. Procter, R. Gelber, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369:29-36.

• Smith R., J. Bryant, A. DeCellis, et al. Acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome after doxorubicin-cyclophosphamide adjuvant therapy for operable breast cancer: the National Surgical adjuvant Breast and Bowel Project experience. J Clin Oncol 2003; 21:1195-120.

• Suter T., M Procter, D van Veldhuisen et al. Trastuzumab-associated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol 2007; 25;3859-65

• Swain S.M , F.S. Whaley, M.S. Ewer. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003; 97:2869-79.

• Tallman M..S , R. Gray, N.J. Robert, et al. Conventional adjuvant chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in high-risk breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 17-26.

• Telli M., S. Hunt, R. Carlson, et al. Trastuzumab-related cardiotoxicity: calling into question the concept of reversibility. J Clin Oncol 2007; 25:3525-33.

• The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenpausal women with early breast cancer. N Engl J Med.2005; 353: 2747-57

• The Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer . Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer. CMAJ 1998; 158: 1-83

• Tokuda Y., T. Tajima, M. Narabayashi, et al. Randomized phase III study of high-dose chemotherapy with autologous stem cell support as consolidation in high-risk postoperative breast cancer: Japan Clinical Oncology Group (JCOG9208). Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 38a (abstr. 148).

• Vehmanen L, Elomaa I, Blomqvist C, Saarto T. Tamoxifen treatment after adjuvant chemotherapy has opposite effects on bone mineral density in premenopausal patients, depending on menstrual status. J Clin Oncol 2006; 24: 675-80.

• Venturini M., L. Del Mastro, E. Aitini, et al. Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1724.

• Wils J.A., J.M. Bliss and M. Marty, et al, Epirubicin plus tamoxifen versus tamoxifen alone in node positive postmenopausal patients with breast cancer: a randomized trial of International Collaborative Cancer group, J Clin Oncol 1999; 17: 1988–1998.


- 146 -

HOOFDSTUK 7: NEOADJUVANTE SYSTEMISCHE THERAPIE BIJ HET OPERABELE EN LOKAAL UITGEBREIDE MAMMACARCINOOM Inleiding Neoadjuvante systemische therapie wordt al vele jaren toegepast en is algemeen geaccepteerd bij lokaal uitgebreid mammacarcinoom, met name indien primair irresectabel (zie hoofdstuk 8). De laatste jaren wordt ook in toenemende mate neoadjuvante systemische therapie toegepast bij vroege stadia mammacarcinoom. Potentiële voordelen zijn het vaker borstsparend kunnen opereren, het in situ kunnen beoordelen van de gevoeligheid van de tumor voor de systemische therapie met zonodig het vroegtijdig stoppen of aanpassen daarvan. Deze nieuwe behandelvolgorde bij het operabel mammacarcinoom heeft ons in de praktijk echter ook voor een aantal nieuwe dilemma’s geplaatst. Deze dilemma’s betreffen de vraag of neoadjuvante systemische therapie wel veilig is, welke patiënten ervoor in aanmerking komen, de keuze van de systemische therapie, het beleid indien er sprake is van afwezigheid van respons of progressie van ziekte tijdens de neoadjuvante behandeling, de uitgebreidheid van de chirurgie en veiligheid met betrekking tot locoregionale recidiefkans, de selectie voor en timing van de SWK-procedure, en het al dan niet aanvullend bestralen van thoraxwand en/of lymfeklierstations. 7.1 Neoadjuvante chemotherapie Een essentiële vraag is of neoadjuvante chemotherapie tenminste even effectief is als adjuvante chemotherapie. In een vrij recent gepubliceerde meta-analyse, werden negen fase III studies geïdentificeerd, waarbij in totaal ongeveer 4.000 patiënten waren gerandomiseerd voor dezelfde chemotherapie, neoadjuvant versus adjuvant (Mauri 2005). In deze tachtiger en negentiger jaren studies zijn 1e en 2e generatie chemotherapieschema’s gebruikt, soms in combinatie met endocriene therapie. In bijna alle studies werden patiënten ingesloten met een klinisch stadium T1-4N0-2. In deze meta-analyse werd er geen verschil gevonden in kans op overlijden, met een relatief risico van 1,0 (95%CI 0,90-11,2), en geen verschil in optreden van ziekteprogressie, met een relatief risico van 0,99 (95%CI 0,91-1,07). Wel werd een verschil in locoregionale controle gevonden ten nadele van de neoadjuvant behandelde patiënten, mede in samenhang met de gekozen locoregionale therapie (zie later). Neoadjuvante systemische therapie leidde vaker tot een MST in 5 van de 9 trials. In een recentere Cochrane review, met één studie en 600 patiënten extra, werd geen heterogeniteit tussen studies vastgesteld en werden vergelijkbare conclusies getrokken (Mieog 2007). Recent zijn de resultaten gepubliceerd van de NSABP-B27 studie (Bear 2006). Dit betrof een 3-armige fase III studie, waarin enerzijds de invloed van toevoegen van docetaxel aan neoadjuvante AC chemotherapie op een pathologisch complete remissie (pCR) percentage en de overleving werd onderzocht, en anderzijds de invloed van timing van docetaxel, pré- versus postoperatief, op de overleving. Voor de totale patiëntengroep gaf toevoeging van docetaxel geen overlevingsvoordeel. Na een mediane follow-up van 78 maanden, gaf préoperatief toegediend docetaxel een vergelijkbare overleving als postoperatief toegediend docetaxel. De toevoeging van docetaxel reduceerde wel de incidentie van lokale recidieven (p=0,0034) en tevens verbeterde met preóperatief docetaxel de ziektevrije overleving in patiënten met een klinisch partiële respons op AC chemotherapie (hazard ratio=0,71; p=0,007). Préoperatief docetaxel leidde tot een verdubbeling van het percentage met een pCR. Conclusie

Niveau 1

Het neoadjuvant toedienen van 1e, 2e of 3e generatie chemotherapie bij patiënten met een primair operabel of lokaal uitgebreid mammacarcinoom geeft vergelijkbare ziektevrije en totale overleving als postoperatief toedienen van dezelfde therapie. A1 Mauri 2005, Mieog 2007 A2 Bear 2006

7.1.1 Beleid bij afwezigheid van respons op neoadjuvante chemotherapie Met de huidige schema’s heeft 80-90% van de patiënten een klinische respons en minder dan 5-10% van de patiënten progressieve ziekte tijdens neoadjuvante chemotherapie (Kaufmann 2006). Bij progressie (RECIST > 20% toename in diameter) tijdens chemotherapie is het beleid minder duidelijk. Men zou ervoor kunnen kiezen om òf eerder over te gaan tot operatie òf te switchen naar een alternatief niet-kruisresistent chemotherapie schema. Een tegenargument tegen onmiddellijke wijziging van therapie in chirurgie en stoppen van de chemotherapie, is dat de patiënt initieel


- 147 -

verondersteld werd ‘at risk’ te zijn voor de aanwezigheid van occulte metastasen, en dat risico is alleen maar toegenomen bij progressie van ziekte. Slechts enkele studies hebben gekeken naar het effect van aangepaste chemotherapie bij progressie van ziekte tijdens het 1e inductie schema. In de Aberdeen studie, werd bij de eenderde non-responders op 2e generatie anthracycline-bevattende neoadjuvante chemotherapie (stabiele ziekte of progressie) alsnog een klinische respons gezien bij wijziging van therapie in docetaxel met 55% klinische respons, 2% pathologisch complete remissie (pCR) (Smith 2005). Het effect van deze extra responsen op de overleving is niet onderzocht. Overigens hadden ook de patiënten met een klinische respons op de anthracycline neoadjuvante chemotherapie voordeel van docetaxel: continueren met hetzelfde anthracycline schema versus switch naar docetaxel leidde tot een verdubbeling van het pCR percentage (van 15% naar 31%) met een toename in 5-jaars overleving van 78% naar 93% (p=0,04). In de grotere NSABP-B27 studie, leek er in de subgroep zónder klinische respons op AC chemotherapie geen voordeel van toevoeging van docetaxel te bestaan, terwijl in patiënten mét een klinische respons de ziektevrije overleving wel significant was verbeterd (Hazard Ratio 0,71) (Bear 2006). In een MD Anderson Cancer Centre studie werden 106 patiënten met onvoldoende respons (resttumor bij operatie van meer dan 1 cm3) gerandomiseerd voor postoperatief voortzetten van het anthracycline bevattend neoadjuvante schema of overgaan naar een alternatief niet kruisresistent schema (vinorelbine, methotrexaat en 5-fluorouracil) (Thomas 2004). Patiënten die met het alternatieve schema waren behandeld hadden een trend tot betere overleving. In de Gepartrio pilot studie werden alle patiënten met 2 kuren TAC neoadjuvante chemotherapie behandeld (von Minckwitz 2005). Patiënten met een klinische respons kregen nog vier TAC kuren. Patiënten die na de eerste 2 kuren geen klinische respons hadden werden gerandomiseerd voor continueren met 4 TAC kuren of switchen naar vinorelbine/capecitabine. De patiënten met een klinische respons na 2 kuren hadden in 23% van de gevallen een pCR. De klinisch niet-responders hadden in 7,3% van de gevallen een pCR bij doorgaan met TAC tegen 3,1% bij patiënten die al vroeg overgingen naar een niet-kruisresistent schema. Vinorelbine / capecitabine bleek minder effectief te zijn dan doorgaan met TAC bij patiënten met stabiele ziekte of progressie na 2 kuren chemotherapie. Te vroeg overstappen op een ander schema – als het nog te vroeg is om te beoordelen of er een klinische respons gaat optreden - is dus niet wenselijk. Conclusies

Niveau 1

Patiënten die initieel met vier kuren anthracyclinebevattende neoadjuvante chemotherapie worden behandeld blijken voordeel te hebben van vier extra kuren docetaxel of andere niet-kruisresistente chemotherapie. Dit voordeel betreft een toename in pathologisch complete remissie en/of overleving. A2 Bear 2006, Smith 2005, Thomas 2004

Niveau 3 De respons op neoadjuvante chemotherapie is niet betrouwbaar te meten na 2 kuren TAC. C von Minckwitz 2005

7.1.2 Selectie van patiënten voor neoadjuvante chemotherapie De in de 2 reviews genoemde studies en in de separaat gevonden RCT’s zijn patiënten met T1c t/m T4 en N0 t/m N2 ingesloten. In geen van de meta-analyses werd de vraag gesteld voor welke stadia de conclusies geldig zijn. In het algemeen werden de studies gedaan bij patiënten met grotere tumoren (≥ 2-3cm). Circa 5-20% van de geïncludeerde patiënten had een T4 tumor. De bevindingen uit de meta-analyses en grote gerandomiseerde studies zijn tenminste geldig voor de tumorstadia welke zijn ingesloten. Gezien het ontbreken van subgroepanalyses is het niet mogelijk om nadere selecties te maken. Indien een tumor primair irresectabel is, is het algemeen geaccepteerd te starten met neoadjuvante therapie. Indien vóór operatie al zeker is dat patiënten met een stadium I of II mammacarcinoom in aanmerking komen voor adjuvante chemotherapie, kan de keuze worden gemaakt voor neoadjuvante chemotherapie. Conclusie

Niveau 1 De gelijke effectiviteit (mbt ziektevrije en totale overleving) van neoadjuvante chemotherapie ten opzichte van adjuvante chemotherapie werd aangetoond bij patiënten met een cT1c t/m cT4 en cN0 t/m cN2 mammacarcinoom. Dit is niet per TN


- 148 -

stadium uitgezocht. A1 Bear 2006, Mauri 2005, Mieog 2007

7.1.3 Effectiviteit mbt overleving neoadjuvante chemotherapie Aangezien traditioneel een deel van de diagnostiek en prognostiek van het operabele mammacarcinoom tijdens de operatie werd uitgevoerd cq door de patholoog op het resectiepreparaat moeten we ons bij de keuze voor neoadjuvante systemische behandeling realiseren dat we voorafgaande aan deze behandeling goede diagnostiek moeten bedrijven. Immers, indien een complete remissie ontstaat, hebben we geen histologisch materiaal meer om de graad, hormoonreceptoren en Her2 te bepalen. De plaats van de oorspronkelijke tumor in de borst kan na een complete remissie onduidelijk zijn. Ook kan bij een goede remissie de okselklierstatus onduidelijk worden. Om deze redenen is het van belang dat niet alleen de medisch oncoloog, maar ook de chirurg en de radiotherapeut oncoloog de patiënten voor het begin van de behandeling zien en hun klinische bevindingen noteren. Een MRI van de mamma heeft in vergelijking met mammografie en echografie de hoogste nauwkeurigheid in het preoperatief bepalen van de tumorgrootte (Berg 2004) en het bepalen van additionele tumorhaarden (Deurloo 2005, Sardanelli 2004). Indien neoadjuvante chemotherapie wordt gegeven om nadien eventueel borstsparend te kunnen behandelen lijkt een MRI dus van toegevoegde waarde om de respons te bepalen. Er zijn overigens geen data bekend over waarde van MRI in relatie tot recidiefkans of overleving. Indien MST wordt overwogen, kan het primaire tumorbed met behulp van radio-opaque clips worden gemarkeerd om het lokaliseren voor de operatie bij een (bijna) complete klinische respons te ondersteunen. In een retrospectieve evaluatie werd aangetoond dat patiënten bij wie met radio-opaque clips het tumorbed was gemarkeerd een betere lokale controle werd bereikt (Oh 2007). Deze radio-opaque clips zijn van niet-magnetisch materiaal vervaardigd (o.a. Titanium) en interfereren niet noemenswaardig met het MRI-onderzoek. Gezien de veilige lange termijn cijfers kan neoadjuvante chemotherapie als alternatieve behandeloptie van adjuvante chemotherapie worden aangeboden, hoewel er op onderdelen verschillen zijn welke van invloed kunnen zijn bij de keuze voor een individuele patiënte (zie later). Een belangrijke vraag voor de dagelijkse praktijk is het beleid bij uitblijven van respons of met name bij evidente progressie van ziekte. Het is belangrijk om hierbij te realiseren dat een klinische respons bij mammacarcinoom vaak pas na 3 à 4 kuren optreedt, zodat niet te vroeg geconcludeerd mag worden dat de kuur ‘niet aanslaat’. Bij stabiele ziekte is het beleid om met de chemotherapie door te gaan, omdat er naderhand vaak toch sprake blijkt te zijn van een pathologische respons. Vier kuren anthracyclinebevattende chemotherapie kan in zijn algemeenheid als onvoldoende worden beschouwd, naar analogie van de bevindingen uit adjuvante chemotherapiestudies. De bevindingen van met name de Aberdeen en MD Anderson studie laten zien dat doorgaan met anthracycline bevattende chemotherapie na 4 kuren niet zinvol is. Een switch naar niet-kruisresistente chemotherapie lijkt echter wel te leiden tot extra response en soms tot een betere overleving. De resultaten zijn onduidelijk of dit voordeel beperkt is tot juist de patiënten met de chemosensitieve tumoren of ook de matige of niet-responders betreft. Voor patiënten die initieel met een taxaanbevattend schema worden behandeld zijn de gegevens met betrekking tot progressie van ziekte beperkt. In de Gepartrio studie werden patiënten al na 2 kuren gerandomiseerd. Dit betrof zowel patiënten met stabiele ziekte als progressie van ziekte. Switch naar een niet-taxaan bevattend schema bleek minder effectief dan doorgaan met het taxaanbevattend schema. Belangrijkste kanttekening bij deze studie is dat de responsevaluatie te vroeg plaatsvond, omdat een aantal patiënten met op dat moment stabiele ziekte alsnog een klinische respons kunnen laten zien na 4 kuren chemotherapie. 7.2 Neoadjuvante endocriene therapie De gegevens uit de bovengenoemde meta-analyses en latere studies zijn schaars wat betreft preoperatieve endocriene therapie; slechts in een drietal studies werd endocriene therapie en dan in combinatie met chemotherapie neoadjuvant gegeven. Er zijn geen directe vergelijkingen van preoperatieve met postoperatieve endocriene therapie bekend. Er zijn 2 kleine studies gepubliceerd over de keuze van soort endocriene therapie. In de Letrozole P024 studie werd vier maanden letrozole vergeleken met vier maanden tamoxifen in patiënten waarbij MST op voorhand niet mogelijk was. Letrozole bleek effectiever in termen van responspercentage dan tamoxifen (Eierman 2001). In de tweede gerandomiseerde studie (IMPACT) werden patiënten gerandomiseerd tussen 3 maanden anastrozole, tamoxifen of de combinatie. Er werd geen significant


- 149 -

verschil in responskans gezien (Smith 2005). De optimale duur van neoadjuvante endocriene therapie is niet goed uitgekristalliseerd. Met 4 maanden therapie in de letrozole P024 studie was het responspercentage voor beide behandelarmen hoger dan met 3 maanden therapie in de IMPACT studie. De selectiecriteria (ondergrens oestrogeenreceptor-positiviteit 10% resp. 1%) van beide studies waren onderling verschillend waardoor de studies moeilijk onderling te vergelijken zijn. Conclusie

Niveau 3

Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken die neoadjuvante hormonale therapie vergelijken met dezelfde hormonale behandeling postoperatief. De enige gepubliceerde gerandomiseerde trials vergeleken neoadjuvant tamoxifen met een aromataseremmer. Eén van deze twee kleine studies vond een verschil in responspercentage ten gunste van de aromataseremmer. B Eierman 2001, Smith 2005

Overwegingen neoadjuvante endocriene therapie Endocriene therapie is op zichzelf een effectieve behandeling van hormoongevoelig mammacarcinoom. In de in opzet curatieve setting zijn er echter geen direct vergelijkende data van neoadjuvant versus adjuvante behandeling. Op dit moment heeft endocriene therapie buiten studieverband dan ook nog geen duidelijke plaats in de neoadjuvante setting bij een primair resectabel mammacarcinoom. Indien er sprake is van een primair irresectabele tumor kan neoadjuvante endocriene therapie overwogen worden in een poging de primaire tumor te verkleinen. Daarbij is het echter belangrijk te realiseren dat naar de laatste inzichten het merendeel van de patiënten, dat in aanmerking komt voor endocriene therapie, ook een indicatie heeft voor chemotherapie, mits daarvoor voldoende ‘fit’. Deze patiënten met een irresectabel mammacarcinoom en indicatie voor chemotherapie komen niet in aanmerking voor neoadjuvante endocriene therapie (niet gelijktijdig toe te dienen). Patiënten met een slechts matig oestrogeen- en/of progesteronreceptor positieve tumor lijken ook minder geschikte kandidaten voor primaire behandeling met een endocriene therapie. Aangezien endocriene therapie per definitie tot een langzame verkleining van de tumor leidt, zal de behandeling tenminste 3 maanden onder strikte controle voortgezet moeten worden. Zodra de tumor resectabel is geworden, dient er meteen overgegaan te worden tot chirurgie en radiotherapie, met continueren van de endocriene therapie als adjuvante therapie. Aromataseremmers zijn op dit moment de meest effectieve endocriene therapie. Hoewel er subgroepen van patiënten zullen zijn die tenminste evenveel profijt hebben van tamoxifen, zijn we nu nog niet in staat die groep patiënten vooraf te identificeren. Een duidelijk nadeel van tamoxifen in de neoadjuvante setting is het risico van flare-up, wat in de praktijk niet te onderscheiden is van snelle tumorprogressie. Daarmee is tamoxifen een minder geschikte keuze voor de neoadjuvante situatie. 7.3 Neoadjuvant trastuzumab Er zijn meerdere fase II studies met neoadjuvant trastuzuamb (Kaufman 2006). In de enige fase III studie werden 42 patiënten gerandomiseerd voor 24 weken neoadjuvant trastuzumab (gelijktijdig met 4 x 3-wekelijks paclitaxel, gevolgd door 4x FEC chemotherapie) versus geen trastuzumab bij stadium II-IIIA Her2-positief mammacarcinoom. Met 24 weken neoadjuvant trastuzumab nam het percentage patiënten met een pCR toe van 26,3% naar 65,2% en de 3-jaar recidiefvrije overleving van 85% naar 100% (p=0,041) (Buzdar 2007). Vooralsnog werd er geen verschil in totale overleving aangetoond. Er zijn geen fase 3 studies verricht naar de meerwaarde van neoadjuvant trastuzumab ten opzichte van adjuvante trastuzumab. Conclusie

Niveau 3

Gelijktijdige toediening van neoadjuvant trastuzumab met anthracycline (en taxaan) bevattende chemotherapie geeft in een kleine gerandomiseerde studie een verdubbeling in pCR percentage en toename in 3-jaar recidiefvrije overleving van patiënten met een Her2 positief mammacarcinoom. B Buzdar 2007


- 150 -

Overwegingen neoadjuvant trastuzumab Bij patiënten met een Her2 positieve tumor leidt 1 jaar postoperatieve behandeling met trastuzumab tot een belangrijk significant overlevingsvoordeel (Smith 2005, Romond 2005). Neoadjuvante behandeling met trastuzumab heeft met een verdubbeling van pCR percentage ten opzichte van geen trastuzumab bemoedigende resultaten laten zien. Het lijkt dan ook aantrekkelijk om trastuzumab neoadjuvant te gaan geven, om vaker borstsparend te kunnen opereren. Er zijn echter geen direct vergelijkende data van neoadjuvant versus adjuvant trastuzumab beschikbaar, waardoor geen uitspraak mogelijk is over de veiligheid van eventueel vaker MST na neoadjuvant trastuzumab in relatie tot lokale recidiefkans of langetermijn overleving. In de studie van Buzdar (2007), werd trastuzumab gedurende 24 weken gegeven. De lokale therapie (chirurgie / radiotherapie) werd tot 24 weken na diagnose uitgesteld. Nu de totale behandelduur standaard één jaar is, is onduidelijk wat de beste timing van chirurgie zou moeten zijn na neoadjuvante behandeling met trastuzumab. Uitstel van locoregionale therapie tot één jaar na diagnose lijkt weinig aantrekkelijk. Vanwege de lange halfwaardetijd van trastuzumab is er bij neoadjuvant trastuzumab tevens interactie met de eventuele radiotherapie te verwachten. Een ander bijkomend punt van zorg is, dat in de studie van Buzdar et al, trastuzumab gelijktijdig met anthracyclinebevattende chemotherapie werd gegeven. Er zijn dan wel geen aanwijzingen dat de cardiale toxiciteit op korte termijn hiermee was toegenomen, echter de combinatie anthracyclines-trastuzumab wordt vooralsnog niet aanbevolen voor de dagelijkse praktijk, vanwege uitgebreide data over toegenomen cardiotoxiciteit bij patiënten met gemetastaseerde ziekte die werden behandeld met trastuzumab in combinatie met anthracyclines. Aangezien er op dit moment nog geen gepubliceerde gegevens beschikbaar zijn van niet-anthracycline bevattende chemotherapie in combinatie met trastuzumab, is het nog niet mogelijk een standaardschema te adviseren. Indien trastuzumab neoadjuvant wordt overwogen dient gelijktijdige toediening met anthracyclines te worden vermeden. Aanbevelingen Chemotherapie Het besluit om de chemotherapie neoadjuvant of adjuvant toe te dienen, wordt bepaald door de wens en de haalbaarheid van mammasparende behandeling. Randvoorwaarden voor start van neoadjuvante chemotherapie: • bepalen van Her2 en hormoonreceptoren in het biopt • echografie van de oksel, met zo nodig cytologische punctie bij verdenking (oksel)kliermetastasen • nauwkeurig vastleggen van de initiële tumoruitbreiding dmv MRI met radio-opaque clips van niet-

magnetisch materiaal (o.a. Titanium): grootte primaire tumor en regionale kliergebieden • cT4 tumoren fotograferen om uitbreiding in de huid vast te leggen • besluit nemen tot een SWK-procedure (indien cT1-2N0, zie later) • vooraf schriftelijk vastleggen van cTNM en behandelplan in het multidisciplinair overleg • voor start van de chemotherapie dient patiënte gezien te zijn door de chirurg en radiotherapeut De keuze voor de soort neoadjuvante chemotherapie hangt evenals adjuvante chemotherapie (taxaanbevattende chemotherapie of 6 x FEC100) af van de Her2, lymfeklieren, leeftijd en performance status (zie hoofdstuk 6: “adjuvante therapie”). De neoadjuvante behandeling bestaat uit 6, maximaal 8 kuren chemotherapie. Responsevaluatie met (in ieder geval) MRI vindt niet eerder plaats dan na 3 à 4 kuren, tenzij sprake is van evidente progressie (RECIST: toename > 20% unidimensionaal, grootste diameter). Bij stabiele ziekte is het beleid om de chemotherapie te continueren,omdat er alsnog een pathologische respons kan optreden. Bij progressieve ziekte (RECIST: toename > 20% in grootste diameter) wordt geadviseerd om, indien de patiënt met de sequentie anthracyclines-taxanen wordt behandeld, eerder op taxanen over te gaan. Bij primair taxaanbevattende chemotherapie (TAC) is onduidelijk welk beleid gevolgd moet worden bij progressie. Neoadjuvante toepassing van trastuzumab dient bij voorkeur in studieverband toegepast te worden.


- 151 -

Endocriene therapie Neoadjuvante endocriene therapie kan wegens het ontbreken van evidence voor een resectabel mammacarcinoom niet buiten studieverband worden geadviseerd. Een uitzondering kan gemaakt worden voor een primair irresectabel, sterk ER/PgR positief, mammacarcinoom en een contra-indicatie voor chemotherapie. Voorafgaande aan de locoregionale behandeling kan overwogen worden behandeling met 3 à 4 maanden aromataseremmer. 7.4 MST in relatie tot neoadjuvante chemotherapie Patiënten met een goede respons op neoadjuvante chemotherapie zijn potentieel kandidaat om bij oorspronkelijke indicatie voor GRM (Gemodificeerde Radicale Mastectomie) over te gaan op MST. In de NSABP-B27 studie had 87% een klinisch objectieve respons en 26,1% een pCR (incl. 7,2% DCIS) op AC–docetaxel neoadjuvante chemotherapie (Bear 2006). In de meta-analyses van neoadjuvante versus adjuvante chemotherapie wordt een significante afname in het aantal mastectomieën (GRMs) door gebruik van neoadjuvante chemotherapie gezien (absolute reductie 16,6%; 95%CI 15,1-18,1%) (Mieog 2007). De auteurs merken overigens wel op dat de keuze voor een MST mede ingegeven kan zijn door de wetenschap dat een patiënte neoadjuvante therapie heeft gekregen. Het is echter de vraag in hoeverre de keuze voor MST in deze categorie patiënten de lokale controle nadelig beïnvloedt. In de meta-analyses werd een 22% verhoogd risico op locoregionale recidieven gevonden bij gebruik van neoadjuvante chemotherapie (RR: 1,22; CI: 1,04-1,43). Dit risico bleek het hoogst in drie studies, waarin bij patiënten met een klinisch complete remissie (Mauriac,1999) of zelfs macroscopische tumor met uitsluitend radiotherapie zonder chirurgie werd toegepast (Broët 1999, Gazet 2001, Scholl 1994). Het relatief risico in deze drie studies bedroeg 1,53 (CI: 1,17-2,00). In de resterende studies samen werd geen significant verhoogd risico gevonden (RR 1,10; CI: 0,87-1,38). De slechtere lokale controle na neoadjuvante chemotherapie blijkt dus grotendeels te worden verklaard doordat macroscopische resttumor of zelfs de hoeveelheid tumor die bij een klinisch complete remissie nog achterblijft in de borst teveel is om met radiotherapie alleen onder controle te krijgen. Blijkbaar is dus zelfs bij een klinisch complete remissie een combinatie van chirurgie en radiotherapie nodig als locoregionale behandeling. Een mogelijke additionele verklaring voor de slechtere lokale controle na neoadjuvante chemotherapie is het uitstel van locoregionale behandeling (Huang, 2003). Indien specifiek gekeken wordt naar de patiëntencategorie met oorspronkelijk een indicatie voor GRM, later gewijzigd in een MST, dan laten enkele individuele studies een licht verhoogd risico zien op locoregionaal recidief. In de NSABP-B18 studie hadden patiënten met borstparende therapie een 5-jaars locoregionaal recidiefpercentage van 7,9% na neoadjuvante chemotherapie versus 5,8% met adjuvante chemotherapie (Fisher 1998). Dit percentage was 15% voor patiënten waarbij aanvankelijk GRM was gepland vergeleken met 7% in patiënten waarbij MST vanaf aanvang van therapie reeds was gepland. De afwezigheid van een pathologisch complete respons is geassocieerd met een slechtere uitkomst in neoadjuvante studies (Fisher 1998). Dat betekent dat ondanks goede klinische respons het oorspronkelijke tumorbed niet vrij hoeft te zijn van tumorcellen. De tumorrespons kan diffuus plaatsvinden, waardoor een verhoogd risico op locoregionaal recidief na te beperkte of afwezige chirurgie kan worden verklaard. Op basis van een prognostische studie bij 340 patiënten die na neoadjuvante chemotherapie een MST ondergingen, ontwikkelden onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center te Houston een prognostische index (Chen 2005). Patiënten met 2 of 3 van de volgende factoren zouden volgens deze index een onacceptabel hoog recidiefrisico hebben (resp. 12% en 18% na 5 jaar) indien borstsparend behandeld na neoadjuvante chemotherapie: cN2 of cN3, residuele pathologische tumor >2cm, lymfangioinvasie of een multifocaal patroon van de residuele tumor. Er zijn ook enkele minpunten van deze studie. Een beperkte groep patiënten had meerdere factoren. Positieve snijvlakken waren in deze studie zeer beperkt aanwezig zodat deze factor niet kon worden geanalyseerd. Patiënten die in deze studie geanalyseerd werden waren patiënten bij wie alle huidafwijkingen waren verdwenen, die geen macroscopische tumorrest hadden en bij wie op het mammogram geen afwijkingen meer waren te zien. Het betrof dus een geselecteerde groep (Chen 2005). De prognostische index werd gevalideerd op een andere dataset, te weten 815 patiënten die na neoadjuvante chemotherapie, chirurgie (lumpectomie of GRM) en radiotherapie hadden ondergaan (Huang 2006). Bij een score van 0/1 waren de 10 jaars locoregionale recidieven laag voor zowel GRM als met MST behandelde patiënten, echter bij een score van 2 werden lagere locoregionale


- 152 -

recidiefpercentages gevonden voor GRM versus MST (12% versus 28%). Voor patiënten met score 3 of 4 werden zelfs na 10 jaar recidief percentages gevonden van 19% na GRM versus 61% na MST. MST lijkt dus veilig, mits goed geselecteerd op basis van bovenstaande factoren. Conclusies

Niveau 2

Het risico op locoregionale recidieven is hoger na neoadjuvante chemotherapie dan wanneer deze chemotherapie postoperatief wordt toegediend. Dit lijkt grotendeels, maar niet volledig, te worden verklaard door het toepassen van alleen radiotherapie zonder chirurgie in drie van de negen studies. A2 Mauri 2005, Mieog 2007

Niveau 1

Het neoadjuvant toedienen van chemotherapie bij patiënten met een primair mammacarcinoom leidt tot ongeveer 16% reductie in het aantal mastectomieën vergeleken met postoperatief toedienen van deze therapie. A1 Mauri 2005, Mieog 2007

Niveau 3 Patiënten met oorspronkelijk o.b.v. klinische evaluatie een indicatie voor GRM, later gewijzigd in een MST, hebben een licht verhoogd risico op locoregionaal recidief. A2 NSABP-B18 2006

Niveau 2

Na neoadjuvante chemotherapie hebben patiënten met twee of meer van de volgende factoren een sterk verhoogd risico op locoregionaal recidief indien voor MST wordt gekozen: • cN2-N3 classificatie voor start van chemotherapie • een multifocale resttumor • een resttumor > 2cm bij pathologisch onderzoek • lymfangioinvasie in biopt of in postoperatief specimen B Chen 2005, Huang 2006

Overwegingen Dankzij neoadjuvante chemotherapie kan er vaker borstsparend geopereerd worden. Echter, zoals boven beschreven, patiënten kunnen hierbij een verhoogd risico hebben op locoregionaal recidief. Belangrijk is in elk geval dat het sneevlak tumorvrij dient te zijn. Het is dus zeker niet zo dat de keuze voor neoadjuvante chemotherapie altijd leidt tot de mogelijkheid van een MST en dit moet met de patiënte duidelijk besproken worden. Patiënten met microcalcificaties diffuus door de mamma op basis van ductaal carcinoma in situ of met meerdere tumoren in verschillende kwadranten van de borst zijn bijvoorbeeld à priori niet geschikt voor MST, omdat calcificaties niet zullen verdwijnen door de neoadjuvante therapie (Buchholz 2003, Cristofanilli, 2005). Bij een goede respons, zelfs bij een klinisch complete remissie kan na een lumpectomie histologisch sprake blijken van een meer dan focaal irradicale resectie. Dit impliceert een hoog locoregionaal recidiefrisico (zie paragraaf 3.2). Om vast te kunnen stellen of er een pathologisch complete remissie is moet het oorspronkelijk tumorgebied gemarkeerd zijn zodat dit kan worden gereseceerd. Dit onderstreept het belang van MDO vóór de start van de chemotherapie en van adequate diagnostiek met vastleggen van het oorspronkelijk tumorgebied met een radio-opaque marker (Oh, 2007). Op basis van de bovenbeschreven MD Anderson criteria kan het risico op locoregionaal recidief bepaald worden. Indien dit risico hoog is (meer dan 1-2% per jaar) wordt een MST ontraden. Wel is het zo, dat deze criteria niet zijn opgesteld op basis van gerandomiseerde vergelijkingen. Dat wil zeggen dat er een bias kan zijn opgetreden op basis van biologische kenmerken van de tumor. Van belang is tevens dat de studies met adjuvante systemische therapie inmiddels van wat oudere datum zijn. In eerder periode werden locoregionaal recidiefpercentages van 1-2% per jaar acceptabel geacht, na MST. Inmiddels zijn deze locoregionale recidiefpercentages verbeterd in de populatie zoals gezien wordt in de boost - no boost studie van Bartelink et al (2007). Hier werd op 10 jaar locoregionale recidiefpercentages van slechts 6,2% gevonden (met boost). Of de incidentie van locoregionale recidieven na neoadjuvante chemotherapie en MST hiermee overeenstemt is vooralsnog niet duidelijk.


- 153 -

Aanbeveling Voor de borstsparende behandeling na neoadjuvante chemotherapie gelden in principe dezelfde regels als bij primaire borstsparende behandeling. 7.5 SWK-procedure bij neoadjuvante systeemtherapie Zoals eerder betoogd, is een nadeel van de keuze voor neoadjuvante systemische therapie dat er bij een goede regressie onzekerheid bestaat over de (oorspronkelijke) okselklierstatus. Een goede klinische en radiologische vaststelling van de okselklierstatus voor de aanvang van de chemotherapie is daarom essentieel. Het klinisch of echografisch vermoeden op okselkliermetastasen moet middels punctie worden bevestigd (zie paragraaf 2.3.4). Bij klinisch kliernegatieve tumoren kan vóór de chemotherapie een SWK-procedure worden uitgevoerd voor optimale duidelijkheid. Xing et al. (2006) verrichtten een meta-analyse van 21 studies, waarbij 1.273 patiënten met primair resectabel mammacarcinoom ná neoadjuvante chemotherapie een SWK-procedure ondergingen. Het resultaat daarvan werd vergeleken met het resultaat van een daaropvolgende okselklierdissectie. Zij rapporteerden een identificatiepercentage van 90% en een foutnegatief percentage van 12%. Een belangrijk deel van de patiënten in deze studies had initieel een cT1-2N0 stadium. Indien vóór de chemotherapie sprake is van okselkliermetastasering, en de oksel na de chemotherapie klinisch en radiologisch negatief is geworden lijkt een SWK-procedure niet de aangewezen weg om resttumor in de oksel aan te tonen of uit te sluiten. Recent is een kleine retrospectieve studie gepubliceerd betreffende SWK-procedure na neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met een cytologisch gedocumenteerde okselkliermetastasering (Shen 2007). Deze groep had een zeer hoog fout-negatief percentage van 25%. Daarentegen vond men in de NSABP-B27 studie geen verschil in betrouwbaarheid voor patiënten met initieel cN0 versus cN+ mammacarcinoom (Mamounas 2005). In deze NSABP trial was de klinische okselstatus vóór de chemotherapie echter niet cytologisch bevestigd. Van belang is hierbij op te merken dat de SWK na neoadjuvante chemotherapie de okselstatus weergeeft op dat moment (na behandeling), en derhalve niet direct toepasbaar is op de eventuele radiotherapie indicaties, zoals die gedefinieerd zijn voor de okselstatus bij presentatie, zie hiervoor de volgende paragraaf betreffende radiotherapie indicaties. Conclusies

Niveau 3

Met een SWK-procedure na neoadjuvante chemotherapie worden circa 88% van de patiënten met positieve lymfklieren bij primair resectabel mammacarcinoom herkend (foutnegatief percentage 12%). B Xing 2006

Niveau 3 Bij patiënten met initieel een T1-2N+ classificatie lijkt een SWK-procedure na chemotherapie minder betrouwbaar in het vaststellen van downstaging. C Mamounas 2005, Shen 2007

Overwegingen De SWK-procedure na neoadjuvante systeemtherapie is alleen voor chemotherapie uitgezocht. Het foutnegatief percentage van deze uitgestelde procedure – na neoadjuvante chemotherapie - lijkt ongunstiger te zijn dan wanneer deze procedure zonder voorafgaande chemotherapie wordt uitgevoerd (12% versus 5-9%). Een deel van deze patiënten had aanvankelijk een N+ mammacarcinoom. Het fout-negatief percentage van de patiënten die aanvankelijk cN0 waren is niet apart gerapporteerd. Er zijn geen resultaten bekend van gerandomiseerde studies, waarbij lange termijnuitkomsten werden vergeleken tussen patiënten die een SWK-procedure ondergingen na neoadjuvante chemotherapie en patiënten die dat voorafgaand aan de neoadjuvante chemotherapie ondergingen. In hoeverre het post-chemotherapie verrichten van de SWK-procedure bijdraagt tot het sparen van de oksel is onduidelijk.

Aanbevelingen Het volledige behandelplan, inclusief het beleid ten aanzien van de SWK-procedure, moet multidisciplinair voor het begin van de behandeling vastgesteld worden. Patiënten die in aanmerking komen voor neoadjuvante systeemtherapie, dienen vooraf een


- 154 -

okselklierstadiëring middels echografie – en zo nodig cytologische punctie - te hebben ondergaan. Klinisch N0 Omdat de kans bij een cN0 mammacarcinoom op een foutnegatieve uitslag van de SWK-procedure, uitgevoerd na chemotherapie groter is dan voor chemotherapie, wordt vooralsnog aanbevolen deze procedure voorafgaand aan de neoadjuvante systeemtherapie uit te voeren. Klinisch N+ Bij een cN+ mammacarcinoom waarbij systeemtherapie heeft geleid tot cN0 dient geen SWK-procedure uitgevoerd te worden zonder okselbehandeling. 7.6 Radiotherapie na neoadjuvante chemotherapie Na neoadjuvante chemotherapie gelden in principe dezelfde indicaties voor postoperatieve radiotherapie als bij patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie hebben ondergaan. Wel zijn er enkele onzekerheden. De radiotherapie indicaties na MST of GRM en de regionale kliergebieden zijn traditioneel deels gebaseerd op de pathologische criteria. Daar de pathologische criteria verstoord worden door het geven van neoadjuvante chemotherapie met name indien goede respons, zijn er subgroepen (bv 1-3 positieve klieren na chemotherapie) voor wie het moeilijk is de indicatie te stellen voor locoregionale bestraling. Bij het gebrek aan prospectieve studies dient de aanbeveling voor deze groep gedaan te worden op basis van retrospectieve niet gerandomiseerde studies. De huidige beschikbare data die pathologische factoren correleren met locoregionale recidieven zijn immers afkomstig van patiënten die niet behandeld zijn met neoadjuvante chemotherapie. Voor een groot deel blijven de aanbevelingen voor postoperatieve radiotherapie gelijk als bij patiënten die behandeld zijn met postoperatief adjuvante chemotherapie. Patiënten die na neoadjuvante chemotherapie een borstsparende ingreep hebben ondergaan moeten altijd postoperatief op de mamma bestraald worden. Tevens dient altijd locoregionaal bestraald te worden bij patiënten met locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom ongeacht de respons op chemotherapie (zie hoofdstuk 8). In studies van het MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas werd gevonden dat het locoregionaal recidief risico na neoadjuvante chemotherapie en chirurgie zonder radiotherapie afhankelijk was van zowel het ziektestadium vóór chemotherapie als het postoperatieve ziektestadium. Ook voor patiënten met een complete remissie na chemotherapie gold het oorspronkelijk tumorstadium als risicofactor voor locoregionaal recidief (Buchholz 2001). Met toegevoegde radiotherapie bleek dit recidiefrisico verminderd en de ziektespecifieke overleving verbeterd (Huang 2004). Dit wordt bevestigd in een studie van Buchholz (2001) waar 150 patiënten werden bestudeerd, die neoadjuvant chemotherapie ondergingen gevolgd door GRM zonder aanvullend radiotherapie. In deze studie werd gevonden dat zowel het initieel klinisch stadium als de uiteindelijke pathologische uitbreiding van de ziekte het risico op locoregionaal recidief onafhankelijk voorspelden. Uit deze studie bleek dat locoregionaal recidief correleerde met T stadium (T3-T4), klinisch stadium (stadium IIIB, IV), pathologische residuale ziekte (>2 cm) en postieve klieren na chemotherapie. Er was geen verschil in locoregionaal recidief voor patiënten die een complete remissie hadden. Huang et al (2004) vergeleken in een volgende studie de resultaten van 542 patiënten die behandeld waren in 6 opeenvolgende prospectieve trials met neoadjuvante chemotherapie en GRM en postoperatieve radiotherapie met de patiënten uit de eerdere studie hierboven beschreven (Buchholz 2001) behandeld in dezelfde trials maar zonder radiotherapie. Hoewel radiotherapie geen gerandomiseerde variabele was werd in deze studie gevonden dat radiotherapie locoregionale controle verbeterde voor patiënten met klinisch T3 en T4 tumoren, stadium >IIB (T2N1, T3N0) en pathologische residuale ziekte >2 cm. Tevens werd in deze studie gevonden dat radiotherapie de ziekte specifieke overleving verbeterde bij stadium > stadium IIIB, cT4 en 4+ klieren. Ook hier werd gevonden dat patiënten met stadium III of IV die pCR hadden nog steeds een hoog locoregionaal recidief risico hadden. Recent verscheen de studie van McGuire et al (2007) Hierbij werd gekeken naar patiënten die een pathologische complete remissie hadden na neoadjuvante chemotherapie. Radiotherapie gaf geen verbetering van de locoregionale controle voor patiënten met stadium I en II ziekte, echter de 10 jaars lokale controle voor stadium III patiënten werd significant verbeterd met radiotherapie (7,3% vs 33%; p=0,004). Ook was postoperatieve radiotherapie geassocieerd met verbetering van de ziektevrije en totale overleving (totale overleving 77% vs 33%; p=0,002). Moeilijker is de indicatie voor radiotherapie te stellen voor patiënten met stadium I en II die na neoadjuvante chemotherapie GRM ondergaan. Garg et al (2004) bestudeerden 132 stadium I/II patiënten die neoadjuvante chemotherapie in prospectieve trials gevolgd door GRM zonder radiotherapie. T3 tumoren, >4 positieve klieren werden hier wederom geassocieerd met hoog


- 155 -

locoregionaal recidief risico. Patiënten met stadium I en II tumoren met 1-3 positieve klieren na chemotherapie hadden een beperkt locoregionaal recidief risico. In deze serie werd ook leeftijd onder de 40 jaar als risicofactor voor locoregionaal recidief gevonden. Er zijn geen data beschikbaar betreffende locoregionaal recidief risico welke kunnen adviseren hoe te handelen bij patiënten met positieve SWK voor chemotherapie en negatief OKD na chemotherapie. Daarenboven is bij een OKD na neoadjuvante chemotherapie onduidelijk of het aantal gevonden okselkliermetastasen niet geflatteerd is door downstaging. Downstaging door neoadjuvante chemotherapie lijkt niet te leiden tot een betere locoregionale controle (Bucholz, 2001, Huang 2004). Daarom lijkt het gerechtvaardigd om voor patiënten die na neoadjuvante chemotherapie een pN1 classificatie hebben (1-3 tumor positieve okselklieren) locoregionale radiotherapie te adviseren. Op grond van bovengenoemde MD Anderson studies komen ook Bucholz e.a. tot dit advies (Bucholz 2007, JNCI in press). Conclusies

Niveau 2

Na neoadjuvante chemotherapie zijn zowel het initiële klinisch ziekte stadium als het postoperatieve stadium onafhankelijke voorspellers van het locoregionale recidiefrisico. Zelfs indien een pathologische complete remissie is bereikt. B Buchholz 2007 (in press), Garg 2004, Huang 2004, McGuire 2007

Niveau 2

Na neoadjuvante chemotherapie lijkt de locoregionale controle, de ziektevrije overleving en de ziektespecifieke overleving door postoperatieve radiotherapie te worden verbeterd bij patiënten met een hoog risico (cT3-4, cN2-3, pN+). B Huang 2004, McGuire 2007

Overwegingen Er zijn geen gerandomiseerde studies betreffende de meest optimale patiëntenselectie voor radiotherapie op thoraxwand en/of regionale lymfeklierstations. De meeste gegevens over dit onderwerp komen van de MD Anderson Cancer Center. Redelijk overtuigend zijn de getallen dat patiënten die aanvankelijk een klinisch stadium T3 of T4 hebben, ongeacht de downstaging door de neoadjuvante systemische therapie, een verhoogd risico hebben op locoregionaal recidief indien niet bestraald op de thoraxwand. Lastiger is het beleid betreffende radiotherapie van de lymfeklierstations. Indien er 4 of meer oksellymfeklieren positief zijn is aanvullende radiotherapie zeker geïndiceerd, conform het beleid zonder voorafgaande systeemtherapie. Echter, onduidelijkheid is er wanneer één tot drie oksellymfeklieren zijn aangetast. Gezien de downstaging is de kans reëel dat er oorspronkelijk 4 of meer klieren waren aangetast, en lijkt in die situatie de meerwaarde van radiotherapie aannemelijk. In die situatie beveelt de NCI-paper wel aanvullende radiotherapie aan, maar de data zijn minder overtuigend. Aanbevelingen Na neoadjuvante chemotherapie gelden in beginsel dezelfde indicaties voor postoperatieve radiotherapie als bij patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie hebben ondergaan (zie paragraaf 3.2). Bij met neoadjuvante systeemtherapie en chirurgie behandelde patiënten wordt radiotherapie van de thoraxwand en regionale klierstations aanbevolen indien er sprake is van één of meer van de volgende drie kenmerken: • cT3 mammacarcinoom bij initiële diagnose, of pT3 ten tijde van de operatie. • cT4 mammacarcinoom bij initiële diagnose, of pT4 ten tijde van de operatie. • 4 of meer positieve oksellymfeklieren, cN2/N3 of pN2/N3. Patiënten met initieel cT3/cT4 mammacarcinoom en/of cN2/cN3 klieren dienen dus altijd postoperatieve locoregionale radiotherapie te ondergaan ongeacht hun respons op de neoadjuvante chemotherapie en ongeacht type chirurgie. Postoperatieve locoregionale radiotherapie bij pN1: Na neoadjuvante chemotherapie en OKD is het onduidelijk in hoeverre pN1 (1-3 positieve klieren) in deze situatie een mogelijke downstaging is (te weten 4 plus klieren bij start chemotherapie). Over deze situatie is onvoldoende evidence om radiotherapie te adviseren danwel achterwege te laten.


- 156 -

Voor de indicatie postoperatieve radiotherapie dienen mede andere risicofactoren mee te spelen (leeftijd onder 40 jaar, graad III en lymfangioinvasieve groei, zie paragraaf 3.2). Literatuur • Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, Struikmans H, Van den Bogaert W, Fourquet A, Jager JJ,

Hoogenraad WJ, Oei SB, Wárlám-Rodenhuis CC, Pierart M, Collette L. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3259-65

• Bear HD, Anderson S, Smith RE, Geyer CE Jr, Mamounas EP, Fisher B, Brown AM, Robidoux A, Margolese R, Kahlenberg MS, Paik S, Soran A, Wickerham DL, Wolmark N. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer:National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2019-27

• Berg WA, Guttierez,L, NressAiver MS, Carter WB, Bhargavan M, Lewis RS et al. Diagnostic accuracy of mammography, clinical examination, US and MR imaging in preoperative assessment of breast cancer. Radiology 2004; 233:830-49.

• Broët P, Scholl SM, de la Rochefordière A, Fourquet A, Moreau T, De Rycke Y, Asselain B, Pouillart P. Short and long-term effects on survival in breast cancer patients treated by primary chemotherapy: an updated analysis of a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. 1999 Nov;58(2):151-6.

• Buchholz TA, Hunt KK, Whitman GJ, Sahin AA, Hortobagyi GN. Neoadjuvant chemotherapy for breast carcinoma: multidisciplinary considerations of benefits and risks. Cancer. 2003 Sep 15;98(6):1150-60.

• Buchholz TA, et al. Statement of the science concerning loco-regional treatments after preoperative chemotherapy for breast cancer: a National Cancer Institute Conference. In press.

• Buzdar AU, et al. Neoadjuvant Therapy with Paclitaxel followed by 5-Fluorouracil, Epirubicin, and Cyclophosphamide Chemotherapy and Concurrent Trastuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Operable Breast Cancer: An Update of the Initial Randomized Study Population and Data of Additional Patients Treated with the Same Regimen Clinical Cancer Research 2007;13:228-233.

• Chen AM, Meric-Bernstam F, Hunt KK, Thames HD, Outlaw ED, Strom EA, McNeese MD, Kuerer HM, Ross MI, Singletary SE, Ames FC, Feig BW, Sahin AA, Perkins GH, Babiera G, Hortobagyi GN, Buchholz TA.. Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy; A prognostic index for clinical decision-making. Cancer 2005;103:689–95.

• Eiermann W et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol 2001; 12: 1527-32.

• Fisher B, Bryant J, Wolmark N, Mamounas E, Brown A, Fisher ER, Wickerham DL, Begovic M, DeCillis A, Robidoux A, Margolese RG, Cruz AB Jr, Hoehn JL, Lees AW, Dimitrov NV, Bear HD. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol. 1998 Aug;16(8):2672-85

• Garg AK, Strom EA, McNeese MD, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Kuerer HM, Perkins GH, Singletary SE, Hunt KK, Sahin A, Schechter N, Valero V, Tucker SL, Buchholz TA; T3 disease at presentation or pathologic involvement of four or more lymph nodes predict for locoregional recurrence in stage II breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiotherapy; Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 May 1;59(1):138-45

• Gazet JC, Ford HT, Gray R, McConkey C, Sutcliffe R, Quilliam J, Makinde V, Lowndes S, Coombes RC. Estrogen-receptor-directed neoadjuvant therapy for breast cancer: results of a randomised trial using formestane and methotrexate, mitozantrone and mitomycin C (MMM) chemotherapy. Ann Oncol. 2001;12:685-91

• Huang J, Barbera L, Brouwers M, Browman G, Mackillop WJ. Does delay in starting treatment affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review. J Clin Oncol. 2003;21:555-63

• Huang EH, Tucker SL, Strom EA, McNeese MD, Kuerer HM, Buzdar AU Meric-Bernstam F, Hunt KK, Thames HD, Outlaw ED, Strom EA, McNeese MD, Kuerer HM, Ross MI, Singletary SE, Ames FC, Feig BW, Sahin AA, Perkins GH, Babiera G, Hortobagyi GN, Buchholz TA. Postmastectomy radiation improves local-regional control and survival for selected patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin Oncol 2004; 22(23):4691-4699.

• Huang EH, Strom EA, Perkins GH, Oh JL, Chen AM, Meric-Bernstam F, Hunt KK, Sahin AA, Hortobagyi GN, Buchholz TA. Comparison of risk of local-regional recurrence after mastectomy or


- 157 -

breast conservation therapy for patients treated with neoadjuvant chemotherapy and radiation stratified according to a prognostic index score. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Oct 1;66(2):352-7

• Mamounas EP, Brown A, Anderson S, Smith R, Julian T, Miller B, Bear HD, Caldwell CB, Walker AP, Mikkelson WM, Stauffer JS, Robidoux A, Theoret H, Soran A, Fisher B, Wickerham DL, Wolmark N. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol. 2005 Apr 20;23(12):2694-702

• Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97(3):188-194

• Mauriac L, MacGrogan G, Avril A, Durand M, Floquet A, Debled M, Dilhuydy JM, Bonichon F. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with a 124-month median follow-up. Institut Bergonié Bordeaux Groupe Sein (IBBGS). Ann Oncol. 1999;10:47-52.

• McGuire SE, Gonzalez-Angulo AM, Huang EH, Tucker SL, Kau SW, Yu TK Strom EA, Oh JL, Woodward WA, Tereffe W, Hunt KK, Kuerer HM, Sahin AA, Hortobagyi GN, Buchholz TA.. Postmastectomy radiation improves the outcome of patients with locally advanced breast cancer who achieve a pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(4):1004-1009

• Mieog JSD, van der Hage JA, van de Velde CJH. Preoperative chemotherapy for women with operable breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2.

• Miltenburg DM, Miller C, Karamlou TB, Brunicardi FC. Meta-analysis of sentinel lymph node biopsy in breast cancer; J Surg Res. 1999 Jun 15;84(2):138-42

• Oh JL, Nguyen G, Whitman GJ, Hunt KK, Yu TK, Woodward WA, Tereffe W, Strom EA, Perkins GH, Buchholz TA. Placement of radiopaque clips for tumor localization in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy and breast conservation therapy. Cancer. 2007 Oct 16; [Epub ahead of print]

• Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, Knowling MA, Coppin CM, Weir L, Gelmon K, Le N, Durand R, Coldman AJ, Manji M. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 19;97(2):116-26

• Scholl SM, Fourquet A, Asselain B, Pierga JY, Vilcoq JR, Durand JC, Dorval T, Palangié T, Jouve M, Beuzeboc P, et al. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumours considered too large for breast conserving surgery: preliminary results of a randomised trial: S6. Eur J Cancer. 1994;30A:645-52.

• Shen J, Gilcrease MZ, Babiera GV, Ross MI, Meric-Bernstam F, Feig BW, Kuerer HM, Francis A, Ames FC, Hunt KK. Feasibility and accuracy of sentinel lymph node biopsy after preoperative chemotherapy in breast cancer patients with documented axillary metastases. Cancer. 2007 Apr 1;109(7):1255-63

• Smith IE et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 2005; 23: 5108-16.

• Thomas E, et al. The Use of Alternate, Non–Cross-Resistant Adjuvant Chemotherapy on the Basis of Pathologic Response to a Neoadjuvant Doxorubicin-Based Regimen in Women With Operable Breast Cancer: Long-Term Results From a Prospective Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology, 2004;22:2294-2302.

• von Minckwitz G, Blohmer JU, Raab G, Löhr A, Gerber B, Heinrich G, et al. German Breast Group. In vivo chemosensitivity-adapted preoperative chemotherapy in patients with early-stage breast cancer: the GEPARTRIO pilot study. Ann Oncol 2005; 16: 56-63

• Xing Y, Foy M, Cox DD, Kuerer HM, Hunt KK, Cormier JN. Meta-analysis of sentinel lymph node biopsy after preoperative chemotherapy in patients with breast cancer. Br J Surg 2006; 93(5):539-546


- 158 -

HOOFDSTUK 8: LOKAAL UITGEBREID MAMMACARCINOOM

Inleiding Van oudsher was lokaal uitgebreid mammacarcinoom synoniem met irresectabel mammacarcinoom. In de jaren vijftig werden irresectabiliteitscriteria geformuleerd door Haagensen et al (1986). Met name het bestaan van huid oedeem (peau d’orange), ulceratie, huidsatellieten, inflammatoir carcinoom (T4), aan elkaar of de thoraxwand gefixeerde palpabele okselkliermetastasen of klinisch detecteerbare parasternale kliermetastasen (N2), een combinatie daarvan of infra- of supraclaviculaire kliermetastasen (N3) of (door de tumorgroei veroorzaakt) lymfoedeem van de arm was een teken van irresectabiliteit. Patiënten met deze stadia van de ziekte hadden na radicale mastectomie een zeer slechte prognose en een hoge kans op een locoregionaal recidief (Haagensen 1986, Haagensen 1963, van Tienhoven 1995).

Aanvankelijk werd voor lokaal uitgebreid mammacarcinoom het onder controle houden van de lokale ziekte met zo min mogelijk mutilatie als voornaamste behandelingsdoel beschouwd en werden patiënten behandeld met radiotherapie alleen. In de jaren zeventig en tachtig bestond de hoop dat adjuvante systemische behandeling de prognose zou kunnen verbeteren en werd de behandeling intensiever. Ook wegens tegenvallende lokale controle van alleen radiotherapie werden neoadjuvante systemische behandeling en chirurgie aan het behandelingsarsenaal toegevoegd ter verbetering van de locoregionale controle (Hortobagyi 2000). Met de neoadjuvante chemotherapie werden sommige, aanvankelijk irresectabele, tumoren kleiner en toegankelijk voor borstsparende chirurgie, en tegenwoordig worden ook grote lokale tumoren (> 5cm; T3) zonder verdere klinische tekenen van irresectabiliteit tot de groep van lokaal uitgebreide borstkanker gerekend en behandeld met neoadjuvante chemotherapie, chirurgie, radiotherapie en hormonale behandeling (indien hormoonreceptor positief) (Hortobagyi 2000, Valero 1996, Eltahir 1998). Een supraclaviculaire palpabele kliermetastase werd volgens de UICC TNM classificatie beschouwd als een metastase op afstand (M1) (UICC 1997). Volgens de huidige classificatie (UICC 2002, hoofdstuk 15) wordt het echter als regionaal uitgebreide ziekte beschouwd (N3c). Dit doet recht aan het feit dat patiënten in dit stadium van de ziekte, indien geen simultane metastasen op afstand bestaan net als andere patiënten met een locoregionaal uitgebreide ziekte met curatieve intentie behandeld worden. Volgens de UICC TNM stadium indeling van 2002 kan de groep locoregionaal uitgebreide carcinomen worden ingedeeld in stadium IIB (T3N0) IIIA (T3 N1,2 of T0,1,2N2) IIIB (T4 N0,1,2) en IIIC (elke T N3), waarbij in grote lijnen de stadia IIIB en IIIC overeenkomen met de klassieke irresectabele carcinomen.

Definitie Onder locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom wordt verstaan: mammacarcinoom dat irresectabel is op basis van de klassieke irresectabiliteitscriteria: huid oedeem (peau d’orange), ulceratie, huidsatellieten, inflammatoir carcinoom, ingroei in de thoraxwand (T4), aan elkaar en/of diepgelegen structuren gefixeerde lymfkliermetastasen en/of klinisch detecteerbare parasternale, infraclaviculaire en/of supraclaviculaire lymfkliermetastasen (N2-3). Daarnaast vallen grote primaire tumoren (> 5 cm; T3) onder deze categorie (T3, T4, elke N, M0; Elke T, N2 of 3, M0).

8.1 Diagnostiek De diagnostiek van locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom is in principe niet anders dan die van de vroegere stadia borstkanker. De tumor is veelal klinisch palpabel en toegankelijk voor radiologische diagnostiek en cytologische punctie. Aangezien meestal zal worden gekozen voor behandeling met neoadjuvante chemotherapie, en het niet zeker is dat na chemotherapie nog vitaal tumorweefsel zal kunnen worden verkregen, is het raadzaam vóór de behandeling een histologische diagnose te stellen met een dikke naaldbiopsie, waarbij ook de hormoonreceptoren, Her2 receptor en andere prognostische kenmerken kunnen worden geanalyseerd. Ook is het raadzaam het bestaan van lymfkliermetastasen met een (eventueel echogeleide) cytologische punctie te bevestigen. De precieze uitbreiding en eventuele multifocaliteit van de tumor moet vóór de start van de behandeling worden vastgesteld, waartoe de MRI een belangrijk hulpmiddel is (zie paragraaf 2.4). Dit laatste is ook van belang voor responsmeting na neoadjuvante chemotherapie. Aangezien een (klinisch) complete remissie kan ontstaan verdient het aanbeveling om voorafgaande de neoadjuvante behandeling de plaats van de tumor in de borst te markeren, teneinde het betreffende gebied te kunnen verwijderen (Nadeem 2005). Bij locoregionaal uitgebreide ziekte is de kans op synchrone afstandsmetastasering groter dan bij een vroeger stadium borstkanker (Samant 1999, Ciatto 1988, Norum 2000). Derhalve


- 159 -

wordt een stadiëringsonderzoek bestaande uit een thoraxfoto, een echografie van de lever en een skeletscintigrafie ter uitsluiting van synchrone afstandsmetastasering aanbevolen. Bij het bestaan van synchrone metastasen op afstand moeten de multidisciplinaire behandelingskeuzes, afhankelijk van de aard en prognostische betekenis van de locoregionale situatie en de afstandsmetastasen, op individuele basis gemaakt worden. Dit hoofdstuk concentreert zich op locoregionaal uitgebreide ziekte zonder manifeste metastasen op afstand.

8.2 Behandeling Locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom is bij uitstek een ziekte waarbij multidisciplinaire behandeling op zijn plaats is. De prognose van een patiënte met locoregionaal uitgebreide ziekte is slechter dan die van een patiënte met zogenoemde ‘early disease’. De 5-jaars overleving is 40-60% en de 10 jaars overleving ongeveer 25%, afhankelijk van de tumorload. Genezing is niet uitgesloten en de behandeling is curatief van opzet. Een aparte categorie vormt het inflammatoire carcinoom of mastitis carcinomatosa, dat zich kenmerkt door diffuse roodheid, peau d’orange en eventueel zwelling van de gehele (althans meer dan een derde deel van de) borst (TNM Classificatie T4D). De 5-jaars overlevingskans wordt wisselend opgegeven 20-40%, vooral afhankelijk van de definitie die men gebruikt (de Boer 2000, Yang 2006). De gangbare behandeling van locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom bestaat uit neoadjuvante chemotherapie, gevolgd door meer of minder uitgebreide chirurgie en locoregionale radiotherapie. In geval de tumor hormoonreceptor positief is wordt daarna adjuvante hormonale behandeling geadviseerd. De ontwikkeling van de huidige behandelingsadviezen voor het locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom moet gezien worden in het licht van bovengenoemde historische ontwikkelingen. Radicale mastectomie en zelfs supraradicale chirurgie met parasternale en/of supraclaviculaire lymfadenectomieën bleken bij deze patiënten een slechte locoregionale controle te geven (Haagensen 1963, Dahl-Iversen 1963, Kaas 1963). Alleen radiotherapie gaf klinisch complete responspercentages van 70-90% en een blijvende locoregionale controle van 50-80%, maar 5 jaars overleving bleef slecht (30-40%) (Borger 1992, Levene 1977, Arriagade 1985, Thomas 1988, van Limbergen 1990). In de jaren 70 bestond de hoop dat de overleving verbeterd zou kunnen worden door (neo-)adjuvante chemotherapie.

8.2.1 Systemische behandeling De vijf gerandomiseerde klinische trials die de waarde van adjuvante en/of neoadjuvante behandeling boven locoregionale behandeling alleen voor irresectabel locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom onderzochten konden geen overlevingswinst aantonen (Schaake-Koning 1985, Rubens 1989, Derman 1989, Takatsuka 1994, Rodger 1992), ook niet op de lange termijn (Koning 1998, Bartelink 1997). Aanvankelijk leek EORTC trial 10792 (Rubens 1989) een voordeel in ziektevrije overleving en een trend tot betere overleving te geven, maar dit verdween bij langere follow-up (Bartelink 1997). Deze studie toonde op lange termijn wel overlevingswinst van adjuvante hormonale behandeling (Bartelink 1997). In dit kader moet ook de Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) trial 77B genoemd worden. In deze trial werd de toevoeging van CMF chemotherapie aan mastectomie en radiotherapie onderzocht in ‘high risk’ patiënten (T3 en of N+). Dit betrof patiënten met resectabele ziekte, maar een groot percentage had volgens de huidige criteria stadium IIB of IIIA ziekte en zou in de categorie ‘locoregionaal uitgebreid’ vallen. In deze trial werd wel een overlevingsvoordeel van chemotherapie gevonden, dat evenwel geringer was naarmate de ziekte uitgebreider was (Dombernowsky 1988). Een andere (veel kleinere) trial randomiseerde patiënten met inoperabel mammacarcinoom tussen hormonale en chemotherapeutische adjuvante behandeling en vond geen verschil in 5-jaars ziektevrije overleving (Alagaratnam 1986). Eén trial vergeleek neoadjuvante hormonale behandeling met chemotherapeutische behandeling. Behalve een hogere responskans met chemotherapie werden geen verschillen gevonden (Gazet 1991). Twee trials onderzochten toevoeging van hormonale behandeling aan een combinatie van chemotherapie radiotherapie en chirurgie. Deze studies toonden geen overlevingsverbetering, maar de follow-up was relatief kort (Cocconi 1990, Baldini 1997). Twee trials die verschillende chemotherapieschema’s vergeleken vonden ook geen verschil (Casper 1987, Cocconi 1999). Ook gerandomiseerde trials die hoog gedoseerde chemotherapie met stamcelreïnfusie met conventionele (neo)-adjuvante chemotherapie vergeleken hebben tot dusverre geen winst opgeleverd (Hortobagyi 2000, Rodenhuis 1998).

Conclusies

Niveau 1 Er is onvoldoende bewijs voor een overlevingsvoordeel van (neo-)adjuvante chemotherapie bij irresectabel mammacarcinoom (stadium IIIB of hoger).


- 160 -

A2 Schaake-Koning 1985, Rubens 1989, Derman1989, Koning 1998, Bartelink 1997

Niveau 3 Adjuvante chemotherapie lijkt de overleving te verbeteren bij stadium IIB en IIIA mammacarcinoom A2 Dombernowski 1988

Niveau 3 Adjuvante hormonale therapie bij lokaal uitgebreid mammacarcinoom geeft op de lange termijn een verbetering van de overleving. A2 Bartelink 1997

Overige overwegingen Een belangrijk doel van neoadjuvante systeemtherapie is de tumorload te verkleinen voorafgaande aan locoregionale behandeling. Daardoor lijkt het vaker mogelijk om aanvankelijk irresectabele carcinomen (stadium IIIB en IIIC) alsnog te opereren en bij de operabele carcinomen (stadium IIB en IIIA) vaker om een borstsparende behandeling uit te voeren. Voor meer informatie over neoadjuvante chemotherapie (en neoadjuvante hormonale therapie) wordt verwezen naar hoofdstuk 7.

8.2.2 Locoregionale behandeling Radiotherapie Evenals voor neoadjuvante chemotherapie is er geen afdoende bewijs omtrent de beste locoregionale therapie voor locoregionaal uitgebreide ziekte. De irresectabiliteitscriteria van Haagensen werden gedefinieerd omdat (zelfs zeer uitgebreide) chirurgie alléén onvoldoende was voor een goede overleving of locoregionale controle, en radiotherapie alleen gaf, met name bij een hoge tumorload, ook onvoldoende locoregionale controle (Borger 1992, Levene 1977, Arriagada 1985). Derhalve wordt (naast neoadjuvante chemotherapie) veelal gekozen voor een combinatie van chirurgie en radiotherapie. Er zijn twee gerandomiseerde trials uitgevoerd waarin chirurgie met radiotherapie werd vergeleken na neoadjuvante chemotherapie (Perloff 1988, de Lena 1981). In deze trials werd geen verschil in (ziektevrije) overleving gezien tussen beide locoregionale behandelingen afzonderlijk. Een tweetal trials randomiseerden na (neo-)adjuvante therapie en chirurgie tussen wel of geen aanvullende radiotherapie (Olson 1997, Papaioannou 1983). Deze studies vonden wel een verbetering van locoregionale controle maar geen overlevingsverschil tussen de beide behandelingsarmen. Er bestond zelfs een trend voor slechtere metastasevrije overleving in de radiotherapie-arm. In dit kader moeten ook de Deense en Canadese trials genoemd worden die randomiseerden tussen wel of geen aanvullende radiotherapie na chirurgie en chemotherapie bij (operabele) hoog risico patiënten (T3 en/of N+, stadium IIB of IIIA) (Overgaard 1997, Ragaz 2005, Overgaard 1999). Deze trials toonden winst in locoregionale controle en overleving in de radiotherapie arm. Ook de recente meta-analyse van radiotherapietrials toont een reductie van de locoregionale recidiefkans met een factor drie (EBCTCG 2000). Deze verbetering in locoregionale controle leidt ook tot een betere aan borstkanker gerelateerde overleving op lange termijn. Een punt van zorg is een grotere cardiovasculaire sterfte op lange termijn. Gezien het feit dat bij locoregionaal uitgebreide ziekte de borstkanker gerelateerde sterfte belangrijker is dan bijvoorbeeld cardiovasculaire sterfte (met name op lange termijn), is mogelijk de winst van radiotherapie in deze groep patiënten relatief groter. Chirurgie Er is geen niveau A bewijs voor het belang van chirurgie voor de locoregionale controle of (ziektevrije) overleving van locoregionaal uitgebreide ziekte. Wel zijn er sterke aanwijzingen dat de locoregionale controle na radiotherapie groter is naarmate de tumorload kleiner is (Yang 2006, Dahl-Iversen 1963, Kaae 1963, Borger 1992). Dit kan bereikt worden door neoadjuvante chemotherapie en verwijdering van de resttumor of mastectomie. De meeste auteurs adviseren de resttumor chirurgisch te verwijderen alvorens te bestralen (Pierce 1992, Ahern 1994, Valagussa 1990, Machiavelli 1998, Recht 2000). De beide recente systematische reviews die het verschil tussen neoadjuvante en postoperatief adjuvante chemotherapie onderzochten in operabel mammacarcinoom (stadium II en IIIA) tonen een betere lokale controle in de trials waarbij borstsparende behandeling mèt chirurgie werd toegepast (Mauri 2005, Mieog 2007). In hoeverre er radicale of minder radicale chirurgie moet worden gebruikt is niet duidelijk. Ook is de optimale volgorde tussen chirurgie en radiotherapie onbekend. Bij stadium IIIB of IIIC mammacarcinoom is het mogelijk dat de ziekte onvoldoende op de neoadjuvante behandeling


- 161 -

heeft gereageerd, en nog altijd irresectabel is, in welk geval het toevoegen van chirurgie na bestraling mogelijk een optie is. Bij de grotere operabele carcinomen (stadium II) met klinisch en radiologisch negatieve oksel lijkt het betrouwbaar om na neoadjuvante chemotherapie een SWK procedure uit te voeren (Yu 2007) en okselbehandeling achterwege te laten indien deze negatief is (zie ook hoofdstuk 7). Bij lokaal uitgebreid mammacarcinoom is er, gezien de uitgangssituatie vóór chemotherapie (T3 of T4 en/of N2 of N3) a priori een indicatie voor regionale behandeling. Indien klinisch of radiologisch na de neoadjuvante behandeling nog macroscopische tumor in de oksel aanwezig is ligt een okselklierdissectie voor de hand. Over de therapeutische waarde van de okselklierdissectie bij stadium III A,B,C bij klinisch negatieve oksel bestaat geen duidelijkheid (Kuerer 1999, Kuerer 1998). In een NSABP trial die randomiseerde tussen radicale mastectomie en total mastectomy met of zonder regionale bestraling werd zowel bij patiënten met klinisch onverdachte oksel als bij patiënten met een verdachte oksel geen verschil in overleving of ziektevrije overleving gevonden (Fisher 1985). In een Franse studie van 250 patiënten (waaronder 110 met klinisch palpabele okselklieren) die uitsluitend met neoadjuvante chemotherapie en radiotherapie behandeld werden, traden slechts 6 okselklierrecidieven op (Jacquillat 1990). Dit suggereert dat axillaire radiotherapie, zeker bij een klinisch onverdachte oksel, voldoende axillaire controle kan bewerkstelligen. Het combineren van een complete okselklierdissectie met radiotherapie verhoogt de toxiciteit van de behandeling aanzienlijk (Larson 1986, Ryttov 1988). Het is dus verstandig om terughoudend te zijn met het combineren van axillaire chirurgie en radiotherapie bij een klinisch negatieve oksel. Let wel, bovenstaande overwegingen gelden voor locoregionaal uitgebreide carcinomen. Een apart probleem vormt de mastitis carcinomatosa of het inflammatoire mammacarcinoom (T4D). Gezien de diffuse uitbreiding in de onderhuidse lymfplexus bij deze vorm van borstkanker is dit bij uitstek een irresectabele vorm. Hoewel de roodheid en peau d’orange vaak snel afnemen na chemotherapie is de kans op irradicale resectie zelfs na radicale mastectomie groot. Er zijn geen gerandomiseerde trials en de series in de literatuur zijn klein en heterogeen. Op basis van de literatuur is geen evidence te vinden op basis waarvan een advies te geven is over het uitvoeren of juist achterwege laten van (radicale) chirurgie (de Boer 2000, Yang 2006, Fields 1989, Perez 1994, Fleming 1997, Fein 1994, Morris 1983, Chevallier 1993).

Conclusies

Niveau 1

Bij resectabel lokaal uitgebreid mammacarcinoom verkleint radiotherapie, toegevoegd aan chemotherapie en chirurgie, de locoregionale recidiefkans met een factor drie en verbetert daarmee de lange-termijns ziektegerelateerde overleving. A1 EBCTCG 2000

A2 Overgaard 1997, Overgaard 1999, Ragaz 2005

Niveau 3

Bij een klassiek ‘irresectabel’ locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom is wel een verbetering in locoregionale controle door radiotherapie aangetoond, maar geen overlevingsvoordeel. A2 Papaioannou 1983

Niveau 2

Het chirurgisch verwijderen van residuele tumor na neoadjuvante chemotherapie (indien mogelijk) biedt bij locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom een voordeel in lokale controle. B Thomas 1988, Pierce 1992, Fisher 1985, Mauri 2005, Mieog 2007

Overige overwegingen Zoals gezegd is in de laatste decennia van de twintigste eeuw de algemene attitude ten aanzien van de behandeling van locoregionaal uitgebreide ziekte omgeslagen van een defaitistische houding ‘zorgen dat deze patiënten met een slechte prognose tot hun dood zo min mogelijk last van hun ziekte hebben, met een zo licht mogelijke/niet mutilerende behandeling’ naar een optimistischer houding ‘alles uit de kast halen om een maximale curatiekans en/of progressievrije overleving te behalen’. Elke tumor die klinisch in de huid ingroeit, verdient een multidisciplinaire behandeling, bestaande uit chirurgie, radiotherapie, chemotherapie en (bij positieve hormoonreceptoren) hormonale therapie. Bij


- 162 -

kleine, goed operabele, maar in de huid ingegroeide tumoren kan incidenteel de volgorde van de verschillende behandelingsmodaliteiten anders worden gekozen dan boven beschreven.

Aanbevelingen Patiënten met een locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom (stadium IIA, IIIA, IIIB) worden multidisciplinair en met een curatieve intentie behandeld. De behandeling bevat de volgende componenten: • Neoadjuvante systeemtherapie, zie hoofdstuk 7. • Chirurgie ter vermindering van de tumorload. Het is niet duidelijk of beperkte of radicale chirurgie

beter is. Bij klinisch onverdachte oksel lijkt achterwege laten van een okselklierdissectie gerechtvaardigd*

• Locoregionale radiotherapie. • Hormonale adjuvante behandeling, indien de hormoonreceptoren positief zijn. Aangezien niet bewezen is dat de bovengenoemde intensieve multidisciplinaire behandeling een betere overlevingskans geeft dan een minder intensieve behandeling kunnen in geval van bijkomende omstandigheden die een relatieve contra-indicatie vormen voor (onderdelen van) de multidisciplinaire aanpak, minder intensieve alternatieven worden aangeboden. *Bij inflammatoir mammacarcinoom is de rol van chirurgie onduidelijk. Ondersteunende zorg, voorlichting Evenals bij het vroege stadium borstkanker is bij locoregionaal uitgebreide ziekte het horen van de diagnose een belangrijke, emotioneel beladen, gebeurtenis. De prognose is slechter dan bij het vroege stadium. Een aanvullend stadiëringsonderzoek wordt geadviseerd en moet worden uitgelegd. Eén en ander moet in een aantal gesprekken, liefst in aanwezigheid van een partner of vertrouwd persoon worden besproken. De mogelijkheid aanvullende vragen te stellen moet geboden worden en de hulp van een mammacare-verpleegkundige in dezen is zeker nuttig. Het team van behandelaars moet openstaan voor de mogelijke behoefte van patiënte aan psychische ondersteuning tijdens, maar vooral ook na de behandeling, als na een langdurige periode van dagelijkse medische zorg patiënten weer zelf verder moeten. De mogelijkheden van lotgenotencontact via werkgroepen van de Integrale Kankercentra (IKC’s) en de Borstkanker Vereniging Nederland (BVN) moeten aan patiënten worden duidelijk gemaakt, de mogelijkheid folders en schriftelijke informatie te krijgen eveneens. De volgende aspecten moeten in de voorlichting aan de patiënten aan de orde komen: • De behandeling is curatief van opzet en hoewel de kans op het terugkomen van de ziekte na de

behandeling aanwezig blijft, is er wel degelijk een kans op langdurig uitstel en zelfs afstel van het terugkomen van de ziekte.

• De behandeling is zwaar om de kans op het (plaatselijk) terugkomen van de tumor zo gering mogelijk te maken.

• De bijwerkingen van de behandelingsmodaliteiten moeten worden besproken. Bij de multidisciplinaire behandeling moet daarbij speciaal aandacht worden besteed aan de bijwerkingen die een verhoogd risico van optreden hebben door het combineren van de behandelingsmodaliteiten, zoals de mogelijkheid van een extra heftige huidreactie op radiotherapie na anthracycline bevattende chemotherapie en de verhoogde kans op lymfoedeem en schouderproblematiek op langere termijn na het combineren van radiotherapie en chirurgie van de oksel.

Communicatie Met de patiënte: aangezien de behandeling multidisciplinair van karakter is en de patiënte derhalve met diverse specialisten te maken heeft is het van groot belang dat het team goed op elkaar ingespeeld is, zodat de patiënte niet verschillende verhalen te horen krijgt. Het is wenselijk dat specialisten van de diverse disciplines de patiënte vóór het begin van de behandeling kennen, zodat ze weet waar ze aan toe is. Coördinatie van de behandeling door één specialist is wenselijk. De mammacare-verpleegkundige kan in dit kader een belangrijke rol vervullen in het coördineren van de communicatie tussen de verschillende dokters en de patiënte. Intramuraal: Zoals voor iedere oncologische patiënt, geldt ook voor patiënten met een locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom de wenselijkheid de casus vóór de behandeling in een multidisciplinaire vergadering te bespreken. Het team moet ten minste uit een chirurg oncoloog, radiotherapeut oncoloog en internist-oncoloog bestaan, en bij voorkeur een patholoog, een radiodiagnost en een


- 163 -

mammacare-verpleegkundige. Transmuraal: De huisarts dient op de hoogte te zijn van de complexe behandeling van lokaal uitgebreid mammacarcinoom en de curatieve intentie ervan. Continuïteit van zorg De multidisciplinaire behandeling van locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom vergt veel tijd. Na afloop van de behandeling bestaat het risico dat patiënten in een ‘gat’ vallen, waarbij de impact van de ziekte ten volle doordringt en ze zich in de steek gelaten voelen. Het is daarom wenselijk in eerste instantie snel na de behandeling een afspraak te maken en op deze aspecten te letten. Aangezien veelal radiotherapie de laatste stap van de behandeling is zullen deze eerste afspraken ook dienen om de acute (huid)toxiciteit van de radiotherapie te evalueren. Nadien is de follow-up in feite niet anders dan die voor operabele ziekte, met dien verstande dat de kans op recidivering en metastasering hoger is (zie hoofdstuk 11). Spreiding en concentratie, infrastructuur Zoals boven geschetst vereist de behandeling van locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom een goede multidisciplinaire samenwerking. Er is geen specifieke infrastructuur voor nodig, wel een goede communicatie tussen de diagnosten en behandelaars van de verschillende disciplines, bij voorkeur in een gestructureerd wekelijks overleg.

Literatuur • Ahern V, Barraclough B, Bosch C, Langlands A, Boyages J. Locally advanced breast cancer:

defining an optimum treatment regimen. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28: 867 75. • Alagaratnam TT, Wong J. Tamoxifen versus chemotherapy as adjuvant treatment in stage III

breast cancer. Aust N Z J Surg 1986; 56: 39-41. • Arriagada R, Mouriesse H, Sarrazin D, Clark RM, DeBoer G. Radiotherapy alone in breast cancer.

I. Analysis of tumour parameters, tumour dose and local control: The experience of the Gustave-Roussy Institute and the Princess Margaret Hospital. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: 1751 7.

• Baldini E, Gardin G, Giannessi P, Brema F, Camorriano A, Carnino F, et al. A randomized trial of chemotherapy with or without estrogenic recruitment in locally advanced breast cancer. North-West Oncology Group (GONO) Study, Italy. Tumori 1997; 83: 829-33. Bartelink H, Rubens RD, van der Schueren E, Sylvester R. Hormonal therapy prolongs survival in irradiated locally advanced breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 1997; 15: 207-15.

• Borger JH, van Tienhoven G, Passchier DH, Hart AAM, van Dongen JA, Rutgers EJTh, et al. Primary radiotherapy for breast cancer. Treatment results in locally advanced breast cancer and in patients selected by positive axillary apex biopsy; Radiother Oncol 1992; 25: 1-11.

• Casper ES, Guidera CA, Bosl GJ, Hakes TB, Kaufman RJ, Shurgot B, et al. Combined modality treatment of locally advanced breast cancer: adjuvant combination chemotherapy with and without doxorubicin. Breast Cancer Res Treat 1987; 9: 39-44.

• Chevallier B, Bastit P, Graic Y, Menard JF, Dauce JP, Julien JP, et al. Becquerel studies in inflammatory non metastatic breast cancer. Combined modality approach in 178 patients. Br J Cancer 1993; 67: 594-601.

• Ciatto S, Pacini P, Azzini V, Neri A, Jannini A, Gosso P, et al. Preoperative staging of primary breast cancer. A multicentric study. Cancer 1988; 61: 1038-40.

• Cocconi G, Bisagni G, Ceci G, Di Blasio B, De Lisi V, Passalacqua R, et al. Three new active cisplatin-containing combinations in the neoadjuvant treatment of locally advanced and locally recurrent breast carcinoma: a randomized phase II trial. Breast Cancer Res Treat 1999; 56: 125-32.

• Cocconi G, di Blasio B, Bisagni G, Alberti G, Botti E, Anghinoni E. Neoadjuvant chemotherapy or chemotherapy and endocrine therapy in locally advanced breast carcinoma. A prospective, randomized study. Am J Clin Oncol 1990; 13: 226 32.

• Dahl-Iversen E, Tobiassen T. Radical Mastectomy with parasternal and Supraclavicular Dissection for Mammary Carcinoma. Ann Surg 1963; 157: 170-3.

• De Boer RH, Allum WH, Ebbs SR, Gui GP, Johnston SR, Sacks NP, et al. Multimodality therapy in inflammatory breast cancer: is there a place for surgery? Ann Oncol 2000; 11: 1147-53

• De Lena M, Varini M, Zucali R, Rovini D, Viganotti G, Valagussa P, et al. Multimodal treatment for


- 164 -

locally advanced breast cancer. Result of chemotherapy-radiotherapy versus chemotherapy-surgery. Cancer Clin Trials 1981; 4: 229-36.

• Derman DP, Browde S, Kessel IL, de Moor NG, Lange M, Dansey R, et al. Adjuvant chemotherapy (CMF) for stage III breast cancer: a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17: 257-61.

• Dombernowsky P, Brincker H, Hansen M, Mouridsen HT, Overgaard M, Panduro J, et al. Adjuvant therapy of premenopausal and menopausal high-risk breast cancer patients. Present status of the Danish Breast Cancer Cooperative Group Trials 77-B and 82-B. Acta Oncol 1988; 27: 691-7.

• Early Breast Cancer Triallists' Collaborative Group. Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 2000; 355: 1757-70.

• Eltahir A, Heys SD, Hutcheon AW, Sarkar TK, Smith I, Walker LG, et al. Treatment of large and locally advanced breast cancers using neoadjuvant chemotherapy. Am J Surg 1998; 175: 127-32.

• Fein DA, Mendenhall NP, Marsh RD, Bland KI, Copeland EM 3rd, Million RR. Results of multimodality therapy for inflammatory breast cancer: an analysis of clinical and treatment factors affecting outcome. Am Surg 1994; 60: 220-5.

• Fields JN, Perez CA, Kuske RR, Fineberg BB, Bartlett N. Inflammatory carcinoma of the breast: treatment results on 107 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17: 249-55.

• Fisher B, Redmond C, Fisher ER, Bauer M, Wolmark N, Wickerham DL, et al. Ten-year results of a randomized clinical trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation. N Engl J Med 1985; 312: 674 81.

• Fleming RY, Asmar L, Buzdar AU, McNeese MD, Ames FC, Ross MI et al. Effectiveness of mastectomy by response to induction chemotherapy for control in inflammatory breast carcinoma. Ann Surg Oncol 1997; 4: 452-61.

• Gazet JC, Ford HT, Coombes RC. Randomised trial of chemotherapy versus endocrine therapy in patients presenting with locally advanced breast cancer (a pilot study). Br J Cancer 1991; 63: 279-82.

• Haagensen CD, Cooley E, Kennedy CS, et al. Treatment of Early Mammary Carcinoma, a Cooperative International Study. Ann Surg 1963; 157, 157-79.

• Haagensen CD. Results with Halsted's Radical Mastectomy. In: Haagensen CD. Ed. Diseases of the breast, pp 663-667. Third ed. WB Saunders Company, New York, 1986.

• Hortobagyi GN, Buzdar AU, Theriault RL, Valero V, Frye D, Booser DJ, et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy and blood cell autografts for high-risk primary breast carcinoma. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 225-33.

• Hortobagyi GN, Singletary SE, Strom EA. Treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, Ed. Diseases of the breast. Second ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000: 645 67.

• Jacquillat C, Weil M, Baillet F, Borel C, Auclerc G, de Maublanc MA, et al. Results of neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy in the breast-conserving treatment of 250 patients with all stages of infiltrative breast cancer. Cancer 1990; 66: 119-29.

• Kaae S, Johansen H. Simple mastectomy plus postoperative irradiation by method of McWhirter for mammary carcinoma. Ann Surg 1963; 157: 175-9.

• Koning C, Hart G. Long-term follow-up of a randomized trial on adjuvant chemotherapy and hormonal therapy in locally advanced breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41: 397-400.

• Kuerer HM, Newman LA, Fornage BD, Dhingra K, Hunt KK, Buzdar AU, et al. Role of axillary lymph node dissection after tumor downstaging with induction chemotherapy for locally advanced breast cancer Ann Surg Oncol 1998; 5: 673-80.

• Kuerer HM, Sahin AA, Hunt KK, Newman LA, Breslin TM, Ames FC, et al. Incidence and impact of documented eradication of breast cancer axillary lymph node metastases before surgery in patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 1999; 230: 72-8

• Larson D, Weinstein M, Goldberg I, Silver B, Recht A, Cady B, et al. Edema of the arm as a function of the extent of axillary surgery in patients with stage I-II Carcinoma of the breast treated with primary radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 1575-82.

• Levene MB, Harris JR, Hellman S. Treatment of carcinoma of the breast by radiation therapy. Cancer 1977; 39: 2840-5.

• Machiavelli MR, Romero AO, Perez JE, Lacava JA, Dominguez ME, Rodriguez R, et al. Prognostic significance of pathological response of primary tumor and metastatic axillary lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast carcinoma. Cancer J Sci Am


- 165 -

1998; 4: 125-31. • Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast

cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97(3):188-194 • Mieog JSD, van der Hage JA, van de Velde CJH. Preoperative chemotherapy for women with

operable breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2 • Morris DM. Mastectomy in the management of patients with inflammatory breast cancer. J Surg

Oncol 1983; 23: 255-8. • Nadeem R, Chagla LS, Harris O, Desmond S, Thind R, Flavin A, Audisio RA. Tumour localisation

with a metal coil before the administration of neo-adjuvant chemotherapy Breast. 2005;14:403 7 • Norum J, Andreassen T. Screening for metastatic disease in newly diagnosed breast cancer

patients. What is cost-effective? Anticancer Res 2000; 20: 2193-6. • Olson JE, Neuberg D, Pandya KJ, Richter MP, Solin LJ, Gilchrist KW, et al. The role of

radiotherapy in the management of operable locally advanced breast carcinoma: results of a randomized trial by the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer 1997; 79: 1138-49.

• Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 1997; 337: 949 55.

• Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, Hansen PS, Rose C, Andersson M, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant Tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 1999; 353: 1641-8.

• Papaioannou A, Lissaios B, Vasilaros S, Miligos S, Papadimitriou G, Kondilis D, et al. Pre- and postoperative chemoendocrine treatment with or without postoperative radiotherapy for locally advanced breast cancer. Cancer 1983; 51: 1284-90.

• Perez CA, Fields JN, Fracasso PM, Philpott G, Soares RL Jr, Taylor ME, et al. Management of locally advanced carcinoma of the breast. II. Inflammatory carcinoma. Cancer 1994; 74: 466-76.

• Perloff M, Lesnick GJ, Korzun A, Chu F, Holland JF, Thirlwell MP, et al. Combination chemotherapy with mastectomy or radiotherapy for stage III breast carcinoma: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 1988; 6: 261-9.

• Pierce LJ, Lippman M, Ben-Baruch N, Swain S, O'Shaughnessy J, Bader JL, et al. The effect of systemic therapy on local-regional control in locally advanced breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 949-60.

• Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, Knowling MA, Coppin CM, Weir L, Gelmon K, Le N, Durand R, Coldman AJ, Manji M. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005;97:116-26

• Recht A. Locally advanced breast cancer and postmastectomy radiotherapy. Surg Oncol Clin N 2000; 9: 603-20.

• Rodenhuis S, Richel DJ, van der Wall E, Schornagel JH, Baars JW, Koning CC, et al. Randomised trial of high-dose chemotherapy and haemopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph-node involvement. Lancet 1998; 352: 515-21.

• Rodger A, Jack WJ, Hardman PD, Kerr GR, Chetty U, Leonard RC. Locally advanced breast cancer: report of phase II study and subsequent phase III trial. Br J Cancer 1992; 65: 761-5.

• Rubens RD, Bartelink H, Engelsman E, Hayward JL, Rotmensz N, Sylvester R, et al. Locally advanced breast cancer: the contribution of cytotoxic and endocrine treatment to radiotherapy. An EORTC Breast Cancer Cooperative Group Trial (10792). Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25: 667 78.

• Ryttov N, Holm NV, Ovist N, Blichert-Toft M. Influence of adjuvant irradiation on the development of late arm lymphedema and impaired shoulder mobility after mastectomy for carcinoma of the breast. Acta Oncol 1988; 27: 667-70. .

• Samant R, Ganguly P. Staging investigations in patients with breast cancer: the role of bone scans and liver imaging. Arch Surg 1999; 134: 551-3.

• Schaake-Koning CCE, Hamersma-Van der Linden EH, Hart AAM, Engelsman E. Adjuvant chemo- and hormonal therapy in locally advanced breast cancer: a randomised clinical study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: 1759-63.

• Takatsuka Y, Yayoi E, Kobayashi T, Aikawa T, Kotsuma Y. Neoadjuvant intra-arterial chemotherapy in locally advanced breast cancer: a prospective randomized study. Osaka Breast Cancer Study Group. Jpn J Clin Oncol 1994; 24: 20-5.

• Thomas F, Arriagada R, Mouriesse H, Sillet Bach I, Kunkler I, et al. Radical radiotherapy alone in


- 166 -

non operable breast cancer: the major impact of tumour size and histological grade on prognosis. Radiother Oncol 1988; 13: 267-76.

• UICC , Sobin LH, Wittekind Ch (eds) TNM Classification of malignant tumors, sixth edition, Wiley Liss, New York, 2002

• UICC. TNM classification of malignant tumours, fifth edition, John Wiley & sons inc., New York, 1997.

• Valagussa P, Zambetti M, Bonadonna G, Zucali R, Mezzanotte G, Veronesi U. Prognostic factors in locally advanced noninflammatory breast cancer. Long-term results following primary chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 1990; 15: 137-47.

• Valero V, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Locally Advanced Breast Cancer. Oncologist 1996; 1: 8-17. • Van Limbergen E, van der Schueren E, Van den Bogaert W, Wing J van. Local control of operable

breast cancer after radiotherapy alone. Eur J Cancer 1990; 26: 674 9. • Van Tienhoven G, Borger JH, Hart AAM, Rutgers EJTh, van Dongen JA, Bartelink H. The

prognostic significance of the axillary apex biopsy in clinically operable breast cancer. Eur J Cancer 1995; 31A: 1965-8.

• Yang CH and Cristofanilli M. Systemic Treatments for Inflammatory Breast Cancer. Breast Disease 2006;22:55 65

• Yu JC, Hsu GC, Hsieh CB, Yu CP, Chao TY. Role of sentinel lymphadenectomy combined with intraoperative ultrasound in the assessment of locally advanced breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2007;14:174-80


- 167 -

HOOFDSTUK 9: LOCOREGIONAAL RECIDIEF MAMMACARCINOOM

Inleiding Een locoregionaal recidief mammacarcinoom wordt gedefinieerd als een terugkomen van de ziekte in de borst, de thoraxwand, de oksel, het infraclaviculaire, supraclaviculaire of parasternale lymfekliergebied na in opzet curatieve behandeling (UICC 2002). In een uitvoerig literatuuroverzicht van Clemons et al is de overall 10 jaars incidentie van locoregionaal recidief 13% na GRM en 12% na MST (Clemons 2001). Driekwart van deze recidieven is lokaal en een kwart regionaal. De kans op het ontwikkelen van een lokaal recidief is vooral afhankelijk van het tumorstadium en na mammasparende behandeling (MST) ook van de leeftijd. Bij DCIS is de tien jaars lokale recidiefkans na borstsparende behandeling 10-15% en na mastectomie 0-4%. De helft van deze recidieven is invasief (EORTC 2006, Fisher 2001). Bij T1-2 N0-1 invasief mammacarcinoom, ‘early breast cancer’, varieert het 10 jaars lokale recidief percentage. In trials die randomiseerden tussen mastectomie en MST is het lokaal recidiefpercentage na GRM doorgaans lager dan na MST zonder dat dit invloed heeft op de overleving, ook op de lange termijn (Poggi 2003, Kroman 2004). Jonge leeftijd is specifiek bij MST ongunstig voor de lokale recidiefkans (Poggi 2003, Kroman 2004, Bartelink 2007). In de 10-jaars update van de EORTC ‘boost - no boost trial’ was de overall lokale recidiefkans 6% en voor vrouwen jonger dan 40 jaar 13,5% (Bartelink 2007). Regionale recidieven worden wisselend opgegeven, afhankelijk van het oorspronkelijk stadium van de ziekte, de uitgebreidheid van de axillaire chirurgie, postoperatieve radiotherapie etc. Bij DCIS komt in principe geen regionale metastasering of recidivering voor. Bij zogenoemde ‘early breast cancer’ worden percentages van 1-5% opgegeven (Newman 2000, de Boer 2001, Voogd 2001), bij pT3 of pN2 patiënten hogere percentages (7-15%) (van Tienhoven 1999, Jager 1999). Een aparte situatie vormt het okselrecidief na een schildwachtklierprocedure. Dit is zeldzaam. In een Amerikaanse serie van ruim 4.000 SWK procedures werd met een mediane follow up van 31 maanden een okselrecidiefpercentage gevonden van 0,25% (Naik 2004). Van de 210 patiënten met een positieve schildwachtklier bij wie geen okselklierdissectie was uitgevoerd kregen slechts 3 (1,4%) een okselrecidief (Naik 2004). Twee Nederlandse series bevestigen ook bij follow-up langer dan 4 jaar dat het okselrecidiefpercentage na schildwachtklierprocedure erg laag is (Torrenga 2004, Wely 2006). Het 5-jaars locoregionaal recidiefpercentage voor locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom is na behandeling met een combinatie van chemotherapie en radiotherapie, met of zonder chirurgie 20-30% (Piccart 1988, Hunt 1996, Merajver 1997). Voor alle groepen geldt dat de locoregionale recidiefkans toeneemt naarmate de tumorhoeveelheid (grootte/T-stadium, hoeveelheid tumorpositieve lymfklieren) toeneemt (Clemons 2001). Ongeveer 60% van de locoregionale recidieven na een GRM treedt binnen drie jaar na de oorspronkelijke behandeling op, maar ook na langere tijd kunnen recidieven nog optreden (Poggi 2003, Kroman 2004, Bartelink 2007, Recht 1988, Kurtz 1990). Na MST lijkt de kans op een lokaal recidief op langere termijn (na ongeveer 7 jaar) een tweede piek te vertonen (Recht 1988). De suggestie wordt gewekt dat deze late lokale recidieven zouden berusten op tweede primaire tumoren (Kurtz 1990). Een locoregionaal recidief impliceert een slechtere prognose, zowel na mastectomie (Aberizk 1986, Mendenhall 1988, Schwaibold 1991) als na MST (Voogd 2005, Fisher 1991, Whelan 1994, Elkhuizen 2001). Verschillende series zijn moeilijk te vergelijken, omdat het oorspronkelijk tumorstadium in mastectomie series in het algemeen hoger is dan in MST series. In bovengenoemde review van Clemons et al werd na borstwandrecidieven na GRM een 5 jaars overleving van gemiddeld 49% gevonden en na borstrecidieven na MST een vijf jaars overleving van gemiddeld 64% (Clemons 2001). In twee Europese fase III trials die randomiseerden tussen GRM en MST bleek de overleving en locoregionale controle van de 133 patiënten met een locoregionaal recidief na salvage behandeling identiek ongeacht de oorspronkelijke behandeling (GRM of MST) (van Tienhoven 1999). Zowel na MST als na GRM treedt tweederde van de locoregionale recidieven geïsoleerd op, dat wil zeggen: zonder gelijktijdige metastasering op afstand (Clemons 2001, van Tienhoven 1999, Jager 1999, Recht 1988, Kurtz 1990, Voogd 2005). Locoregionale recidieven langer dan vijf jaar na MST lijken een betere prognose te hebben (van der Sangen 2006). De vijfjaars overleving van patiënten met een geïsoleerde locoregionaal recidief is in de orde van ongeveer 40-65% (van Tienhoven 1999, Voogd 2005). Hoewel dit niet zeer gunstig is, blijft curatie zeker mogelijk. De behandeling van een geïsoleerd locoregionaal recidief moet dus curatief van opzet zijn. Conclusie

Niveau 2 Na een geïsoleerd locoregionaal recidief mammacarcinoom na GRM of MST varieert de 5-jaars overlevingskans tussen 40 en 65%.


- 168 -

A2 van Tienhoven 1999 B Clemons 2001, Voogd 2005

9.1 Diagnostiek Een locoregionaal recidief na (gemodificeerd radicale) mastectomie wordt meestal ontdekt door het lichamelijk onderzoek tijdens de routine controle (Rutgers 1989). Na MST wordt ⅓ van de recidieven door de patiënte ontdekt, ⅓ bij beeldvorming en ⅓ door lichamelijk onderzoek tijdens routine controle (Stomper 1987, Rutgers 1991, Sardi 1991, Dershaw 1992). Het verdient aanbeveling om de diagnose locoregionaal recidief te bevestigen door middel van een histologisch (naald) biopt. Cytologie kan fout-positieve uitslagen geven, met name bij puncties uit een bestraald gebied (Dornfeld 1992). Als er gelijktijdig metastasen op afstand bestaan zal de behandelingsintentie veranderen van curatief in palliatief. Daarom wordt een stadiërings onderzoek geadviseerd, bestaande uit een thoraxfoto, een skeletscintigrafie, een echografie van de lever. Ook een contralateraal mammogram ter uitsluiting van een contralaterale tumor wordt aanbevolen. Hoewel de exacte plaats in het diagnostisch arsenaal nog niet is vastgesteld, heeft FDG-PET scan een hoge voorspellende waarde bij restadiëren in deze situatie (Isasi 2005, Gallowitsch 2003). In geval van een lokaal recidief kunnen ook lymfogene metastasen opgetreden zijn. Na een eerdere schildwachtklierprocedure zullen deze veelal in de homolaterale oksel zitten. Indien oorspronkelijk een okselklierdissectie heeft plaatsgehad kunnen kliermetastasen ook in de parasternale, infraclaviculaire of supraclaviculaire regio of zelfs in de contralaterale oksel bestaan (Perre 1996). Een interessante ontwikkeling is de zogenaamde “repeat Sentinel node biopsy” Er zijn tot dusverre een aantal kleine series beschreven, met een identificatiepercentage van 86% (Roumen 2006, Newman 2006). In een Nederlandse serie werd in 33% (4/12) van de patiënten een contralateraal axillaire schildwachtklier aangetoond (Roumen 2006). In deze serie werd bij 7 van de twaalf patiënten het behandelingsplan gewijzigd op basis van de “repeat sentinel node”.

9.2 Behandeling De behandelingskeuze van een geïsoleerd locoregionaal recidief (zonder synchrone afstandsmetastasen) hangt af van een groot aantal factoren, zoals primaire behandeling (GRM/MST, wel of geen adjuvante radiotherapie, chemotherapie en/of hormonale therapie), interval tussen primaire behandeling en recidief, grootte/uitgebreidheid van het recidief en resectabiliteit. In het algemeen wordt gekozen voor een in opzet curatieve locoregionale behandeling. De belangrijkste prognostische factoren voor de overleving na salvage behandeling van een locoregionaal recidief na GRM zijn het interval tussen oorspronkelijke behandeling en de grootte of uitbreiding van het recidief (van Tienhoven 1999, Aberizk 1986, Mendenhall 1988, Schwaibold 1991, Jager 1998, van der Sangen 2003). Ook bij de oorspronkelijke behandeling ongunstige factoren zoals positieve okselklieren (van Tienhoven 1999, Jager 1998) en de plaats van het recidief (lokaal of regionaal of beide) worden genoemd als prognostische factor (van der Sangen 2003). Ook na MST is het interval de belangrijkste prognostische factor voor het effect van salvage behandeling (Aberizk, 1986, Voogd 2005, Elkhuizen 2001, Kurtz 1989, Fourquet 1989), naast de grootte van het recidief (Osborne 1994), de oorspronkelijke klierstatus (van Tienhoven 1999) en de lokalisatie (lokaal of regionaal) van het recidief (Haffty 1991). Na MST is een aparte subgroep borst recidieven te onderkennen, die mogelijk tweede primaire tumoren zijn (Recht 1988, Kurtz 1990, Kurtz 1989, Osborne 1994). Dit zijn de recidieven die laat, na ongeveer 7 jaar, optreden en/of op een andere plaats in de borst dan rond het oorspronkelijke lumpectomie litteken. Dezen hebben een veel betere prognose dan de vroege en/of rond het oorspronkelijke lumpectomie litteken gelokaliseerde recidieven. Interpretatie en vergelijking van behandelingsresultaten van verschillende studies is moeilijk omdat de patiënten met een locoregionaal recidief een zeer heterogene groep vormen en omdat in artikelen verschillende subgroepen beschreven worden. In de failure analyse van EORTC en DBCG trials werden alleen de geïsoleerde locoregionale recidieven beoordeeld (van Tienhoven 1999). Sommige studies gaan alleen over lokale (mamma) recidieven, of zelfs alleen over operabele mammarecidieven (Fourquet 1989, Fowble 1990, Abner 1993). De algemene tendens is om te kiezen voor een intensieve locoregionale behandeling met curatieve opzet. Afhankelijk van genoemde prognostische factoren lijkt hierbij voor behandeling van geïsoleerde locoregionale recidieven een 5-jaars locoregionale controle van 60-70% en een 5-jaars overleving tussen 40 en 65% haalbaar (Clemons 2001, van Tienhoven 1999, Voogd 2005). 9.2.1 Lokale behandeling van het lokaal recidief na mastectomie


- 169 -

Hoewel sommige auteurs bij lokaal recidief na (gemodificeerd radicale) mastectomie alleen hoog gedoseerde radiotherapie geven (Aberizk 1986, Jager 1998, Deutsch 1986, His 1998), is in de meeste series één of andere vorm van chirurgie voorafgegaan aan radiotherapie (Voogd 2001, van Tienhoven 1999, Mendenhall 1988, Schwaibold 1991, van der Sangen 2003, Mora 1996, Kamby 1997, Willner 1997, Nielsen 2006). Hiermee wordt een betere lokale controle bereikt (Schwaibold 1991, Kurtz 1989, Nielsen 2006). Verschillen in uitkomsten van deze retrospectieve studies moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd, door verschillen in patiëntenpopulaties, in uitgevoerde therapie en therapietechnieken. Bovendien blijkt in 20-40% van de gevallen het lokale recidief niet resectabel (Voogd 2001, van Tienhoven 1999, Schwaibold 1991). Zo vroeg mogelijke detectie van het lokale recidief, zo mogelijk volledige chirurgische verwijdering en hoog gedoseerde radiotherapie lijkt de beste behandelingsresultaten te geven. Met hoog gedoseerde radiotherapie wordt hier bedoeld: een dosis equivalent aan 50 Gy in 5 weken, in geval van microscopisch complete excisie (R0) met een boost dosis bij niet complete excisie (R1 of R2). Indien een geïsoleerd lokaal recidief optreedt in het mastectomielitteken of regionaal in een voorheen bestraald gebied is hoog gedoseerde radiotherapie niet mogelijk. In dat geval is laag gedoseerde herbestraling met hyperthermie de behandeling van keuze (Vernon 1996, Jones 2007, Kapp 1992, van der Zee 1999, Hehr 2001). Hiermee werd in een vijftal gerandomiseerde trials een significant betere lokale controle bereikt dan met herbestraling alleen (Vernon 1996). Ook voor deze situatie geldt dat de hoeveelheid tumor een belangrijke prognostische factor is. Er zijn aanwijzingen dat ook in deze situatie een betere lokale controle mogelijk is als het recidief eerst chirurgisch verwijderd is (kan worden) (Kapp 1992, van der Zee 1999, Hehr 2001). 9.2.2 Lokale behandeling van het lokaal recidief na mammasparende behandeling De meeste literatuur over lokale recidieven na MST gaat over recidieven in de borstklier (Fisher 1991, Whelan 1994, Elkhuizen 2001, van der Sangen 2006, Kurtz 1989, Fourquet 1989, Osborne 1994, Haffty 1991, Fowble 1990, Abner 1993, Dalberg 1998, Galper 2005, Osteen 1994, Salvadori 1999). De meeste auteurs adviseren salvage mastectomie als behandeling van keuze, hoewel sommigen in een geselecteerde groep ook lokale reëxcisie mogelijk achten, of zelfs herbestraling (Osteen 1994, Salvadori 1999, Mullen 1997). Galper et al. (2005) vonden in hun serie van 341 patiënten met een mammarecidief een significant slechtere ziektevrije en overall overleving voor de 27 patiënten wier recidief nogmaals met lumpectomie en radiotherapie was behandeld. Ook hier geldt dat de meeste series flink selecteren, zodat vergelijking van resultaten erg lastig is. Ook na MST is een deel (18-27%) van de lokale recidieven niet operabel (van Tienhoven 1999, Salvadori 1999, Mullen 1997). In die gevallen wordt herbestraling met hyperthermie geadviseerd. Indien na een mastectomie wegens een borstrecidief de tumor niet radicaal verwijderd is, of andere hoog risico kenmerken bestaan zoals lymphangitis cutis, kan ook aanvullende herbestraling plus hyperthermie worden overwogen (Kapp 1992, van der Zee 1999, Hehr 2001). 9.2.3 Lokale behandeling van regionale recidieven De regionale recidieven na mastectomie of borstsparende behandeling vormen een aparte, heterogene, categorie. In principe is een regionaal recidief na GRM niet verschillend van een regionaal recidief na MST. Hieronder vallen, in afnemende frequentie, supraclaviculaire, oksel, infraclaviculaire en parasternale recidieven. Er is weinig literatuur met adviezen voor behandeling en voor zover aanwezig, betreft het series waarin lokale en regionale recidieven als een gezamenlijke groep worden beschreven (van Tienhoven 1999, Aberizk 1986, Mendenhall 1988, Schwaibold 1991, Voogd 2005, Perre 1996, Jager 1998, His 1998, Mora 1996, Kamby 1997, Willner 1997, Nielsen 2006, Salvadori 1999). In feite is het gevoerde beleid voor de regionale recidieven in deze series niet anders dan voor de lokale recidieven, met dien verstande dat regionale recidieven doorgaans minder vaak resectabel zijn. In het algemeen kan dus een zelfde advies gelden als geformuleerd voor de lokale recidieven na GRM. Bij recidieven in onbestraald gebied: hoog gedoseerde radiotherapie, zo mogelijk voorafgegaan door chirurgische verwijdering van het recidief. Indien in tevoren bestraald gebied: herbestraling met hyperthermie, eveneens zo mogelijk na chirurgische verwijdering.

Conclusies

Niveau 3

Bij een geïsoleerd lokaal recidief mammacarcinoom na GRM en/of een geïsoleerd regionaal recidief na GRM of MST, in tevoren onbestraald gebied, lijkt hoog gedoseerde radiotherapie na chirurgische verwijdering van de tumor de beste salvage behandeling C Mendenhall 1988, Schwaibold 1991, Jager 1998, Mora 1996, Kamby 1997, Willner 1997, Nielsen 2006


- 170 -

Niveau 3

Bij een geïsoleerd mamma recidief na MST geeft salvage mastectomie de beste ziekte controle. C Kurtz 1989, Fourquet 1989, Osborne 1994, Haffty 1991, Fowble 1990, Abner 1993, Dalberg 1998, Galper 2005

Niveau 1

Bij een locoregionaal recidief mammacarcinoom na ablatieve behandeling in eerder bestraald gebied leidt laag gedoseerde herbestraling met hyperthermie tot een betere lokale tumorcontrole dan herbestraling alleen A1 Vernon 1996

B Jones 2007

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat bij een lokaal recidief in bestraald gebied cytoreductieve chirurgie voorafgaand aan hyperthermie met herbestraling een betere lokale controle geeft.

C Kapp 1992, van der Zee 1999, Hehr 2001

9.2.4 Systemische behandeling locoregionaal recidief Door de positieve resultaten van adjuvante systemische behandeling na primaire locoregionale behandeling van het stadium I en II mammacarcinoom en de veelal trage groeisnelheid van het mammacarcinoom, waardoor de recidieftumor vaak pas na jaren manifest wordt, dringt de vraag zich op of ‘uitgestelde’ of ‘secundaire’ adjuvante systemische behandeling ook tot overlevingsvoordeel zou kunnen leiden. In een recente Cochrane systematic review werden drie afgesloten en gepubliceerde studies gevonden met 4 gerandomiseerde vergelijkingen (Rauschecker 2001). Over één van deze gerandomiseerde vergelijkingen werd nooit gerapporteerd en twee hadden een te klein patiënten aantal en waren negatief. Alleen de trial van de Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) randomiseerde Tamoxifen versus niets in 178 patiënten. Deze trial toonde een verbetering in 5-jaars ziektevrije overleving van 36% versus 54%, maar geen overlevingswinst (Borner 1994). Op het moment van de review (2001) waren 3 trials op dit gebied gaande. Twee daarvan zijn inmiddels mislukt wegens onvoldoende accrual. Eén internationale trial loopt nog. De auteurs van de systematic review concluderen dat “the most appropriate form of practice for women with loco-regional recurrence of breast cancer is participation in randomised trials of systemic treatment versus observation” (Rauschecker 2001). Enkele studies onderzochten retrospectief de rol van aanvullende chemotherapie, maar vonden geen of geen significant verschil (Danoff 1983, Haylock 2000). Op basis van de SAKK trial kan secundair adjuvante hormonale therapie worden geadviseerd (Borner 1994). De waarde van secundair aanvullende chemotherapie blijft vooralsnog onbekend. Bij niet resectabele locoregionale recidieven kan mogelijk de locoregionale controle worden verbeterd met ‘secundaire neoadjuvante’ chemotherapie, naar analogie met primair locoregionaal uitgebreide ziekte (zie hoofdstuk 7), maar hiervoor bestaat in de literatuur geen evidence.

Conclusies

Niveau 3 Bij behandeling van een locoregionaal recidief geeft ‘secundaire adjuvante’ hormonale therapie een verbetering van de ziektevrije overleving. A2 Borner 1994

Niveau 3 Er is onvoldoende bewijs voor het nut van ‘secundaire adjuvante’ chemotherapie bij de behandeling van een locoregionaal recidief. C Rauschecker 2001, Danoff 1983, Haylock 2000

Overige overwegingen Er zijn enkele situaties denkbaar waarin ‘secundair adjuvante chemotherapie’ kan worden overwogen, ondanks het ontbreken van gerandomiseerde evidence. In het algemeen kan gedacht worden aan situaties waarbij oorspronkelijk geen indicatie was voor adjuvante chemotherapie, en waarbij het tumorstadium ten tijde van het ‘recidief’ zodanig is dat nu wel een indicatie bestaat.


- 171 -

• Invasief recidief met slechte tumorkenmerken na oorspronkelijke behandeling van een DCIS • Borstrecidief met slechte tumorkenmerken, na borstsparende behandeling voor een relatief

gunstige tumor, waarbij oorspronkelijk geen adjuvante chemotherapie gegeven was. Er lijkt sprake te zijn van een tweede primaire tumor met slechtere kenmerken.

• okselklier ‘recidief’ na tumorexcisie, SWK en radiotherapie, waarbij oorspronkelijk geen adjuvante chemotherapie gegeven is

In geval van locoregionale recidieven die tegelijkertijd met of na afstandsmetastasen optreden geldt dat op basis van risico-inschatting het relatieve belang van systemische en locoregionale behandeling moet worden afgewogen. Hierbij moet voor ogen worden gehouden dat een ongecontroleerd locoregionaal recidief een grote morbiditeit voor de patiënte met zich meebrengt en dat locoregionale behandeling een betere kans heeft dat te voorkomen dan systemische behandeling alleen.

Aanbevelingen Patiënten met een geïsoleerd locoregionaal recidief mammacarcinoom worden met een curatieve intentie als volgt behandeld: • Bij recidief in de gespaarde borst: salvage mastectomie* • Bij een lokaal recidief na mastectomie en/of een geïsoleerd regionaal recidief na mastectomie of

MST, in tevoren onbestraald gebied: hoog gedoseerde radiotherapie, zo mogelijk voorafgegaan door chirurgische verwijdering van de tumor.

• Bij een borstwandrecidief in voorheen bestraald gebied: herbestraling, met hyperthermie, zo mogelijk voorafgegaan door chirurgische verwijdering

• Indien de hormoonreceptoren positief zijn: ‘secundair adjuvante’ hormonale behandeling. ‘Secundaire adjuvante’ chemotherapie kan in enkele situaties overwogen worden. * Na salvage mastectomie met R1 resectie of lymphangitis cutis kan aanvullende herbestraling en hyperthermie worden overwogen Ondersteunende zorg, voorlichting De ontdekking van een locoregionaal recidief is voor de patiënte een emotioneel beladen gebeurtenis. Aan de patiënte moet worden uitgelegd, liefst in aanwezigheid van een partner of vertrouwd persoon, dat de prognose hiermee slechter is geworden en dat aanvullend onderzoek nodig is om metastasering uit te sluiten. De hulp van een mammacare-verpleegkundige is nuttig. Het team van behandelaars moet openstaan voor de mogelijke behoefte van de patiënte aan psychische ondersteuning tijdens, maar vooral ook na de behandeling, als na een langdurige periode van dagelijkse medische zorg patiënten weer zelf verder moeten. Continuïteit van zorg Na behandeling van het locoregionale recidief moet de behandelaar alert zijn op vragen van de patiënte en problemen met betrekking tot de verwerking van de terugslag. De kans op een recidief of metastasering is met name de eerste jaren vrij hoog. Een nieuwe periode van follow-up lijkt om deze beide redenen wenselijk. Spreiding en concentratie, infrastructuur Hyperthermie is slechts op enkele plaatsen in Nederland mogelijk (Amsterdam, Rotterdam, Tilburg).

Literatuur • Aberizk WJ, Silver B, Henderson IC, Cady B, Harris JR. The use of radiotherapy for treatment of

isolated locoregional recurrence of breast carcinoma after mastectomy. Cancer 1986; 58: 1214 8. • Abner AL, Recht A, Eberlein T, Come S, Shulman L, Hayes D, et al. Prognosis following salvage

mastectomy for recurrence in the breast after conservative surgery and radiation therapy for early stage breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 44 8.

• Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, Struikmans H, Van den Bogaert W, Fourquet A, Jager JJ, Hoogenraad WJ, Oei SB, Warlam-Rodenhuis CC, Pierart M, Collette L. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol. 2007;25:3259-65

• Borner M, Bacchi M, Goldhirsch A, Greiner R, Harder F, Castiglione M, et al.First isolated locoregional recurrence following mastectomy for breast cancer: results of a phase III multicenter


- 172 -

study comparing systemic treatment with observation after excision and radiation. Swiss Group for Clinical Cancer Research. J Clin Oncol. 1994; 12: 2071-7.

• Clemons M, Danson S, Hamilton T, Goss P. Locoregionally recurrent breast cancer: incidence, risk factors and survival. Cancer Treat Rev. 2001;27:67 82

• Dalberg K, Mattsson A, Sandelin K, Rutqvist LE. Outcome of treatment for ipsilateral breast tumor recurrence in early-stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1998; 49: 69-78.

• Danish Breast Cancer Cooperative Group, Nielsen HM, Overgaard M, Grau C, Jensen AR, Overgaard J. Study of failure pattern among high-risk breast cancer patients with or without postmastectomy radiotherapy in addition to adjuvant systemic therapy: long-term results from the Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82 b and c randomized studies.J Clin Oncol. 2006;24:2268-75

• Danoff BF, Coia LR, Cantor RI, Pajak TF, Kramer S. Locally recurrent breast carcinoma: the effect of adjuvant chemotherapy on prognosis. Radiology 1983; 147: 849-52.

• De Boer R, Hillen HF, Roumen RM, Rutten HJ, van der Sangen MJ, Voogd AC. Detection, treatment and outcome of axillary recurrence after axillary clearance for invasive breast cancer. Br J Surg 2001; 88: 118-22.

• Dershaw DD, McCormick B, Osborne MP Detection of local recurrence after conservative therapy for breast carcinoma. Cancer 1992; 70: 493-6.

• Deutsch M, Parsons JA, Mittal BB. Radiation therapy for local-regional recurrent breast carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 2061-5.

• Dornfeld JM, Thompson SK, Shurbaji MS. Radiation-induced changes in the breast: a potential diagnostic pitfall on fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 1992; 8: 79-80.

• Elkhuizen PH, Hermans J, Leer JW, van de Vijver MJ. Isolated late local recurrences with high mitotic count and early local recurrences following breast-conserving therapy are associated with increased risk on distant metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 387 96.

• EORTC Breast Cancer Cooperative Group; EORTC Radiotherapy Group, Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, Bogaerts J, Van Hoorebeeck I, Julien JP, Gennaro M, Rouanet P, Avril A, Fentiman IS, Bartelink H, Rutgers EJ. Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853-a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group.J Clin Oncol 2006;20:3381-7

• Fisher B, Anderson S, Fisher ER, Redmond C, Wickerham DL, Wolmark N, et al. Significance of ipsilateral breast tumour recurrence after lumpectomy. Lancet 1991; 338: 327 31.

• Fisher B, Land S, Mamounas E, Dignam J, Fisher ER, Wolmark N. Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol. 2001;28:400-18

• Fourquet A, Campana F, Zafrani B, Mosseri V, Vielh P, Durand J-C, et al. Prognostic factors of breast recurrence in the conservative management of early breast cancer: a 25 year follow up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17: 719-25.

• Fowble B. et al. Breast recurrence following conservative surgery and radiation: patterns of failure, prognosis, and pathologic findings from mastectomy specimens with implications for treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: 833-42.

• Gallowitsch HJ, Kresnik E, Gasser J, Kumnig G, Igerc I, Mikosch P, Lind P. F-18 fluorodeoxyglucose positron-emission tomography in the diagnosis of tumor recurrence and metastases in the follow-up of patients with breast carcinoma: a comparison to conventional imaging. Invest Radiol. 2003;38:250-6

• Galper S, Blood E, Gelman R, Abner A, Recht A, Kohli A, Wong JS, Smith D, Bellon J, Connolly J, Schnitt S, Winer E, Silver B, Harris JR. Prognosis after local recurrence after conservative surgery and radiation for early-stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61:348 57

• Haffty BG, Fischer D, Beinfield M, McKhann C. Prognosis following local recurrence in the conservatively treated breast cancer patient. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21: 293-8.

• Haylock BJ, Coppin CM, Jackson J, Basco VE, Wilson KS. Locoregional first recurrence after mastectomy: prospective cohort studies with and without immediate chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 355 62.

• Hehr T, Lamprecht U, Glocker S, Classen J, Paulsen F, Budach W, Bamberg M. Thermoradiotherapy for locally recurrent breast cancer with skin involvement. Int J Hyperthermia. 2001;17:291 301

• Hsi RA, et al. Radiation therapy for chest wall recurrence of breast cancer after mastectomy in a favorable subgroup of patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 495-9.


- 173 -

• Hunt KK, Ames FC, Singletary SE, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Locally advanced noninflammatory breast cancer. Surg Clin North Am 1996; 76: 393-410.

• Isasi CR, Moadel RM, Blaufox MD A meta-analysis of FDG-PET for the evaluation of breast cancer recurrence and metastases. . Breast Cancer Res Treat. 2005;90:105 12

• Jager JJ, Volovics L, Schouten LJ, de Jong JM, Hupperets PS, von Meyenfeldt MF, et al. Loco-regional recurrences after mastectomy in breast cancer: prognostic factors and implications for postoperative irradiation. Radiother Oncol 1999; 50: 267 75.

• Jager JJ, Volovics L, Schouten LJ, de Jong JM, Hupperets PS, von Meyenfeldt MF, et al. Loco-regional recurrences after mastectomy in breast cancer: Treatment results and prognostic factors, Thesis (ch. 6) University of Utrecht, 1998.

• Jones EL, Marks LB, Prosnitz LR. Point: Hyperthermia with radiation for chest wall recurrences. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5:339-44

• Kamby C, Sengelov L. Pattern of dissemination and survival following isolated locoregional recurrence of breast cancer. A prospective study with more than 10 years of follow up. Breast Cancer Res Treat 1997; 45: 181-92.

• Kapp DS, Cox RS, Barnett TA, Ben-Yosef R. Thermoradiotherapy for residual microscopic cancer: elective or post-excisional hyperthermia and radiation therapy in the management of local-regional recurrent breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;24:261-77..

• Kroman N, Holtveg H, Wohlfahrt J, Jensen MB, Mouridsen HT, Blichert-Toft M, Melbye M. Effect of breast-conserving therapy versus radical mastectomy on prognosis for young women with breast carcinoma. Cancer. 2004;100:688-93

• Kurtz JM, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Jaquemier J, Pietra J-C, et al. Local recurrence after breast conserving surgery and radiotherapy; frequency, time course, and prognosis. Cancer 1989; 63: 1912 7.

• Kurtz JM, Spitalier J-M, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Jaquemier J, et al. The prognostic significance of late local recurrence after breast-conserving therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 87 93.

• Mendenhall NP, Devine JW, Mendenhall WM, Bland KI, Million RR, Copeland EM. Isolated local-regional recurrence following mastectomy for adenocarcinoma of the breast treated with radiation therapy alone or combined with surgery and/or chemotherapy. Radiother Oncol 1988; 12: 177 85.

• Merajver SD, Weber BL, Cody R, Zhang D, Strawderman M, Calzone KA, et al. Breast conservation and prolonged chemotherapy for locally advanced breast cancer: the University of Michigan experience. J Clin Oncol 1997; 15: 2873 81.

• Mora EM, et al. Aggressive therapy for locoregional recurrence after mastectomy in stage II and III breast cancer patients. Ann Surg Oncol 1996; 3: 162-8.

• Mullen EE, Deutsch M, Bloomer WD. Salvage radiotherapy for local failures of lumpectomy and breast irradiation Radiother Oncol 1997; 42: 25-9.

• Naik AM, Fey J, Gemignani M, et al: The risk of axillary relapse after sentinel lymph node biopsy for breast cancer is comparable with that of axillary lymph node dissection: a follow-up study of 4008 procedures. Ann Surg 240:462-468, 2004

• Newman EA,Cimmino VM, Sabel, MS et al. Lymphatic mapping and sentinellymph node biopsy for patients with local recurrence after breast-conservation therapy Ann Surg Oncol 2006;13: 52-7

• Newman L, Hunt K, Buchholz T, Kuerer H, Vlastos G, Mirza N, et al. Presentation, management and outcome of axillary recurrence from breast cancer. Am J Surg 2000; 180: 252 6.

• Osborne MP, Simmons RM, Salvage surgery for recurrence after breast conservation. World J Surg 1994; 18: 93-7.

• Osteen RT. Risk factors and management of local recurrence following breast conservation surgery. World J Surg 1994; 18: 76-80.

• Perre CI, Hoefnagel CA, Kroon BB, Zoetmulder FA, Rutgers EJ. Altered lymphatic drainage after lymphadenectomy or radiotherapy of the axilla in patients with breast cancer. Br J Surg 1996; 83: 1258.

• Piccart MJ, de Valeriola D, Paridaens R, Balikdjian D, Mattheiem WH, et al. Six-year results of a multimodality treatment strategy for locally advanced breast cancer. Cancer 1988; 62: 2501-6.

• Poggi MM, Danforth DN, Sciuto LC, Smith SL, Steinberg SM, Liewehr DJ, Menard C, Lippman ME, Lichter AS, Altemus RM. Eighteen year results in the treatment of early breast carcinoma with mastectomy versus breast conservation therapy: the National Cancer Institute Randomized Trial. Cancer. 2003 Aug 15;98(4):697-702

• Rauschecker H, Clarke M, Gatzemeier W, Recht A. Systemic therapy for treating locoregional recurrence in women with breast cancer, Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD002195


- 174 -

• Recht A, Silen W, Schnitt SJ, Conolly JL, Gelman RS, Rose MA, et al. Time course of local recurrence following conservative surgery and radiotherapy for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15: 255-61.

• Roumen RMH, Kuijt GP, Liem IH. Lymphatic mapping and sentinel node harvesting in patients with recurrent breast cancer Eur J Surg Oncol 2006;

• Rutgers EJ, van Rossum AB, Peterse JL, Cohen P, Borger JH, Kemperman HW Breast-conserving therapy for invasive carcinoma: diagnosis of local recurrence. Neth J Surg 1991; 43: 110-3.

• Rutgers EJ, van Slooten EA, Kluck HM. Follow-up after treatment of primary breast cancer. Br J Surg 1989; 76: 187 90.

• Salvadori B, Marubini E, Miceli R, Conti AR, Cusumano F, Andreola S, et al. Reoperation for locally recurrent breast cancer in patients previously treated with conservative surgery. Br J Surg 1999; 86: 84-7.

• Sardi A, Eckholdt G, McKinnon WM, Bolton JS The significance of mammographic findings after breast-conserving therapy for carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1991; 173: 309-12.

• Schwaibold F, Fowble BL, Solin LJ, Schultz DJ, Goodman RL. The results of radiation therapy for isolated local regional recurrence after mastectomy. Int J Rad Oncol Biol Phys 1991; 21: 299 310.

• Stomper PC, Recht A, Berenberg AL, Jochelson MS, Harris JR Mammographic detection of recurrent cancer in the irradiated breast. Am J Roentgenol 1987; 148: 39-43.

• Torrenga H, et al: Omitting axillary lymph node dissection in sentinel node negative breast cancer patients is safe: a long term follow-up analysis. J Surg Oncol 2004 88:4-7

• UICC , Sobin LH, Wittekind Ch (eds) TNM Classification of malignant tumors, sixth edition, Wiley Liss, New York, 2002

• Van der Sangen MJ, Coebergh JW, Roumen RM, Rutten HJ, Vreugdenhil G, Voogd AC. Detection, treatment, and outcome of isolated supraclavicular recurrence in 42 patients with invasive breast carcinoma. Cancer. 2003 Jul 1;98(1):11-7

• Van der Sangen MJ, van de Poll-Franse LV, Roumen RM, Rutten HJ, Coebergh JW,Vreugdenhil G, Voogd AC. The prognosis of patients with local recurrence more than five years after breast conservation therapy for invasive breast carcinoma. Eur J Surg Oncol. 2006;32:34-8

• Van der Zee J, Rhoon GC van, Wijnmaalen AJ, Koper PC, van Putten WL. Reirradiatie met hyperthermie bij patiënten met een recidief mammacarcinoom. Ned Tijd Gen 1999; 143: 80 4.

• Van Tienhoven G, Voogd AC, Peterse JL, Nielsen M, Mignolet F, West Andersen K, et al on behalf of the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and the Danish Breast Cancer Cooperative Group. Prognosis after salvage treatment for loco-regional recurrence after mastectomy or breast conserving therapy in two randomized trials (EORTC 10801 and DBCG-82TM). Eur J Cancer 1999; 35: 32-8.

• Vernon CC, Hand JW, Field SB, Machin D, Whaley JB, van der Zee J, et al. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 35: 731-44.

• Voogd AC, de Boer R, van der Sangen MJ, Roumen RM, Rutten HJ, Coebergh JW. Determinants of axillary recurrence after axillary lymph node dissection for invasive breast cancer. Eur J Surg Oncol 2001;27:250–5

• Voogd AC, Rodrigus PT, Crommelin MA, Repelaer, van Driel OJ, Roukema JA et al. Lokaal recidief na borstsparende behandeling wegens mammacarcinoom; behandeling en prognose bij 82 patiënten. Ned Tijdschr Geneesk 1995; 139: 2422-7.

• Voogd AC, van Oost FJ, Rutgers EJ, Elkhuizen PH, van Geel AN, Scheijmans LJ, van der Sangen MJ, Botke G, Hoekstra CJ, Jobsen JJ, van de Velde CJ, von Meyenfeldt MF, Tabak JM, Peterse JL, van de Vijver MJ, Coebergh JW, van Tienhoven G; Dutch Study Group on Local Recurrence after Breast Conservation (BORST Group). Long-term prognosis of patients with local recurrence after conservative surgery and radiotherapy for early breast cancer.Eur J Cancer. 2005;41:2637 44

• Wely van B, Strobbe LJA, Smidt M et al: False negative sentinel lymph node biopsy: follow up of 391 node-negative patients with breastcancer.Nederlands Tijdschrift voor Heelkunde 2006

• Whelan T, Clark R, Roberts R, Levine M, Foster G. Ipsilateral breast tumor recurrence postlumpectomy is predictive of subsequent mortality: results from a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: 11-6.

• Willner J, Kiricuta IC, Kolbl O. Locoregional recurrence of breast cancer following mastectomy: always a fatal event? Results of univariate and multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: 853-63.


- 175 -

HOOFDSTUK 10: DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING VAN HET GEMETASTASEERDE MAMMACARCINOOM

Inleiding Op afstand gemetastaseerd mammacarcinoom moet worden beschouwd als een niet curabele ziekte. De mediane overleving na vaststelling van de metastasering is 1,5-2 jaar (Bloom 1962, Ellis 2000, Hayes 1995, Wood 2005). Er is echter een grote heterogeniteit in overleving; de marge kan variëren van enkele maanden tot vele jaren (Falkson 1990, Giordano 2004, Greenberg 1996, Hayes 1995, Yamamoto 1990). Een belangrijke doelstelling bij de behandeling van het gemetastaseerde mammacarcinoom is het handhaven of verbeteren van de kwaliteit van leven door het bestrijden van klachten. Door de toename in nieuwe hormonale en cytostatische behandelopties is de 10-jaars overleving van gemetastaseerde patienten de laatste decennia gestegen van 2% naar 10%. Een bescheiden aantal patienten met hormoongevoelige tumoren of met een complete remissie na chemotherapie kan zeer langdurige en stabiele remissies tonen na systemische behandeling (Bloom 1962, Ellis 2000, Hayes 1995, Wood 2005).

10.1 Diagnostiek Metastasering komt bij 75% van de patiënten aan het licht naar aanleiding van klachten (Rutgers 1989). De diagnostiek is gericht op de aard van de klachten van de patiënte en op de bevindingen bij lichamelijk onderzoek.

10.1.1 Beeldvormend onderzoek Klachten van het houdings- en bewegingsapparaat Bij 85% van alle patiënten met gemetastaseerde ziekte treedt metastasering naar het skelet op (Wood 2005, Ellis 2000). De skeletdelen met trabeculair bot (rood beenmerg) wordt het eerst aangetast. De skeletscintigrafie is het onderzoek van eerste keuze, aangevuld met skeletfoto’s van symptomatische gebieden en de afwijkingen gevonden met de scintigrafie. Bij interpretatieproblemen voldoet aanvullende diagnostiek met behulp van blanco CT-onderzoek in vele gevallen, maar MRI-onderzoek en PET-CT scan zijn sensitiever (Layer 1999, Nishimura 1999, Hamaoka 2004). Er bestaat geen consensus over de volgorde, waarin de aanvullende diagnostiek plaats moet vinden, omdat de skeletmetastasen verschillende verschijningsvormen hebben: osteolytisch, osteoblastisch of gemengd. Pleuritis carcinomatosa Pleuritis carcinomatosa is bij 20% van alle patiënten met gemetastaseerde ziekte het eerste symptoom van metastasering, voor longmetastasen worden frequenties van 15-25% genoemd. Solitaire longlaesies blijken in 50% van de gevallen te berusten op longkanker, en met name bij rooksters (Wilkins 1978). Voor het inventarisatieonderzoek wordt een X-thorax geadviseerd. Indien de longfoto onvoldoende informatie geeft volstaat een CT zonder contrast om longmetastasen aan te tonen en een CT met contrast bij verdenking op lymfogene metastasering. Interstitiële longafwijkingen op basis van lymfangitis carcinomatosa kunnen het beste in beeld worden gebracht met CT (Reynolds 1998). Vaak is echter een endoscopisch bronchusbiopt nodig om deze diagnose te kunnen stellen (Rutgers 1989). Pericarditis carcinomatosa is een weinig frequent voorkomende localisatie van het gemetastaseerde mammacarcinoom. De bevindingen bij lichamelijk onderzoek, een X-thorax en echografie van het hart volstaan. Buikklachten Bij 40-50% van alle patiënten met gemetastaseerde ziekte treedt metastasering naar de lever op (Wood 2005, Ellis 2000). Levermetastasen zijn zelden solitair. Als inventarisatie voldoet de echografie. Een CT scan is echter beter geschikt voor evaluatie van het effect van systemische therapie. Ook bij een negatief echografisch onderzoek kan een CT-scan met contrast sensitiever zijn (Frederick 1997, Sheafor 1999). Bij verdenking op maligne ascites zijn tumorcellen in het ascitesvocht bewijzend (Cave ovariumcarcinoom als tweede primaire tumor bij BRCA1 genmutatiedraagsters). Neurologische klachten Hersenmetastasen treden bij 6-16% van patiënten met gemetastaseerde ziekte op (Wood 2005, Ellis 2000). Beeldvormend onderzoek wordt alleen op indicatie verricht. De CT detecteert de meeste


- 176 -

hersenmetastasen maar MRI heeft een hogere sensitiviteit. Bij verdenking op epidurale metastasen is een MRI superieur. Tumorcellen in de liquor cerebrospinalis zijn bewijzend voor meningitis carcinomatosa (zie ook landelijke richtlijn hersenmetastasen 2004 (www.oncoline.nl)). Algemene klachten van vermoeidheid en malaise Hierbij is geen specifiek beeldvormend of markeronderzoek aan te geven. 10.1.2 Laboratoriumonderzoek Laboratoriumonderzoek wordt verricht om twee redenen: • in geval van specifieke klachten • om richting te geven aan nader onderzoek en keuze van therapie. Bepalingen zouden minimaal moeten omvatten: bloedbeeld, leverfuncties, nierfunctie, calcium en albumine. De bestaande data over tumormarkers voor vroegdiagnostiek geven onvoldoende steun voor routinematig gebruik (Harris 2007). De tumormarkers CA 27.29, CA 15.3 of CEA kunnen eventueel gebruikt worden als parameter van ziekte-activiteit indien er geen goede meetbare parameters zijn (zoals bij sclerotische skeletmetastasen). Soms kan men aan de hand van markerstijging eerder progressie vaststellen dan met andere parameters; dit geeft echter geen overlevingsvoordeel. Zonder klinische of radiologische progressie is dit in het algemeen onvoldoende reden om het therapiebeleid te wijzigen.

10.1.3 Histologisch (cytologisch) onderzoek Bij het vermoeden van metastasen kan het wenselijk zijn de diagnose histologisch (cytologisch) te stellen. Bepaling van de hormoon- en Her2 receptoren (van de primaire tumor of van de metastase) kan zinvol zijn, daar dit therapeutische consequenties kan hebben. De noodzaak van histologische bevestiging hangt af van een aantal factoren, zoals, de aard van de lesie, de multipliciteit van de afwijkingen, de lokalisatie en eventuele aanwijzingen voor een tweede maligniteit. Met name bij een solitaire metastase is histologische of cytologische bevestiging wenselijk ter uitsluiting van een andere oorzaak van de afwijking, zoals een tweede primaire tumor. Individueel dienen deze factoren te worden afgewogen. Na het stellen van de diagnose metastase van het mammacarcinoom is een volledig disseminatie-onderzoek aangewezen. Het doel hiervan is om andere en bedreigende tumorlokalisaties op te sporen, een prognose te bepalen en het effect van behandeling te evalueren. De lokalisatie en uitgebreidheid van de ziekte kunnen de therapiekeuze beïnvloeden. Conclusies

Niveau 3 Skeletscintigrafie, X-thorax en echografie van de lever zijn adequaat om de aanwezigheid van- en de uitgebreidheid van metastasering vast te leggen. C Ellis 2000, Frederick 1997, Layer 1999, Nishimura 1999, Sheafor 1999

Niveau 3 Met tumormarkers (CA 27.29, of CA 15.3 of CEA) kan het effect van systeemtherapie (bij het ontbreken van andere parameters) geëvalueerd worden. C ASCO guidelines 2007

Niveau 3

Histologische (evt. cytologische) bevestiging van de diagnose gemetastaseerd mammacarcinoom lijkt zinvol; vooral bij een primair solitaire laesie, ter uitsluiting van een benigne afwijking of een andere primaire tumor. C Wilkins 1978

Aanbevelingen Histologische (evt. cytologische) bevestiging van de diagnose gemetastaseerd mammacarcinoom is wenselijk, vooral bij een primair solitaire laesie, ter uitsluiting van een benigne afwijking of een andere primaire tumor. Na het stellen van de diagnose metastase van het mammacarcinoom is een volledig disseminatie-



- 177 -

onderzoek aangewezen. Skeletscintigrafie, X-thorax en echografie van de lever zijn onderzoeken van eerste keuze om de uitbreiding van de ziekte vast te leggen. Aanvullend onderzoek wordt verricht op indicatie. Tumormarkers: CA 27.29, of CA 15.3 of CEA zijn bij het ontbreken van meetbare/evalueerbare ziekte geschikt om het effect van de behandeling te evalueren. 10.2 Systemische therapie 10.2.1 Hormonale therapie Patiënten met een gemetastaseerd ER+ en/of PgR+ mammacarcinoom komen in aanmerking voor hormonale therapie. De clinical benefit (CB, aantal patienten met respons + stabiele ziekte) op eerstelijns hormonale therapie varieert van ± 50% bij ER+/PgR- tumoren tot ± 70% bij ER+/PgR+ tumoren (Clark 1988). De mediane duur van de clinical benefit is 12-18 maanden, maar kan zeer variabel zijn (Clark 1988). De reactie op hormonale therapie treedt soms langzaam op, een observatieperiode van 3 maanden of langer kan nodig zijn om regressie waar te nemen (Muss 1994). Patiënten met snelle progressie van de ziekte dan wel met uitgebreide viscerale metastasen worden mede daarom meestal primair behandeld met chemotherapie. De keuze van hormonale therapie hangt af van de menopauzale status van patiënte, het toxiciteitsprofiel van de medicamenten en het interval na adjuvante hormonale behandeling (Falkson 1991, Dickson 2000). De kans op een respons is voor alle hormonale manipulaties ongeveer gelijk. Tweedelijns hormoonbehandeling komt in aanmerking indien er een respons of stabilisatie van de ziekte op endocriene therapie is opgetreden. De kans op respons neemt echter bij elke volgende ‘lijn’ met ongeveer 50% af (Klijn 2001). Ook na chemotherapie kan hormonale therapie als consolidatie worden overwogen. De aanbevolen volgorde van hormonale manipulatie bij het gemetastaseerde mammacarcinoom is in onderstaande tabel samengevat. Recent gepubliceerde fase III studies tonen dat de aromataseremmers anastrozole, letrozole en exemestane als eerstelijns therapie bij postmenopauzale patiënten meerwaarde hebben in vergelijking met tamoxifen (Bonneterre 2000, Mouridsen 2001, Nabholtz 2000, Paridaens 2004). Deze meerwaarde bestaat uit een hogere responskans, een langere tijd tot progressie en langere tijd van overleven en minder trombo-embolische complicaties. Deze meerwaarde is een reden om aromataseremmers te adviseren als eerstelijns therapie bij postmenopauzale patiënten (Lonning 2000, Mauri 2006). Na falen van een niet-steroïdale aromataseremmer kan soms een respons optreden met de steroïdale aromataseremmer exemestane (Paridaens 2004). Het anti-oestrogeen fulvestrant, een selectieve oestrogeenreceptor modulator (SERM), is in een gerandomiseerde studie vrijwel even effectief gebleken als tamoxifen in de eerste lijn en als anastrozole in de tweede lijn (Gibson 2007, Howell 2004). Ook toont dit middel activiteit in de derde of vierde lijn (Osborne 2002). De plaats ten opzichte van progestativa is nog niet goed duidelijk. Conclusies

Niveau 1

Bij premenopauzale patiënten met een gemetastaseerd, hormoonreceptor positief mammacarcinoom geeft de combinatie tamoxifen met LHRH in de eerste lijn een langere ziektevrije overleving dan behandeling met een van beide middelen alleen. A1 Klijn 2001

Niveau 1

Bij postmenopauzale patiënten met een gemetastaseerd, hormoonreceptor positief mammacarcinoom geven aromataseremmers (steroidale en niet-steroidale) in de eerste lijn een hoger remissiepercentage en een langere ziektevrije overleving dan tamoxifen. A2 Bonneterre 2000, Mauri 2006, Mouridsen 2001, Nabholtz 2000, Paridaens 2004

Aanbevelingen Patiënten met een gemetastaseerd ER+ en/of PgR+ mammacarcinoom komen in aanmerking voor hormonale therapie. De keuze van de hormonale therapie wordt bepaald door de menopauzale status van patiënte en het toxiciteitprofiel van de behandeling (zie onderstaand schema) Bij snelle progressie, en vooral bij viscerale metastasen, verdient behandeling met chemotherapie de voorkeur.


- 178 -

Schema hormonale therapie

Behandeling Hormonale lijn

Premenopauzaal Postmenopauzaal

1* Inductie postmenopauzale status (bij LHRH liefst combineren met tamoxifen)*

A: Niet-steroïdale aromataseremmers B: Steroïdale aromataseremmers***

2 Als bij postmenopauzale patiënten Anti-oestrogenen

3**

Indien een postmenopauzale status is bereikt, is combinatie/ behandeling met aromatase remmers mogelijk

A: Steroïdale aromataseremmers*** B: Niet-steroïdale aromataseremmers Progestagenen Fulvestrant

* Bij gebruik van LHRH analogen is aangetoond dat combinatie met het anti-oestrogeen tamoxifen enig voordeel biedt (Klijn 2001).

** Er zijn onvoldoende gegevens over de optimale volgorde van hormonale interventie in de derde lijn. In uitzonderlijke situaties kan nog overwogen worden in laatste instantie farmacologische doseringen oestrogenen of androgenen te geven.

*** Er zijn geen studies die superioriteit voor steroidale versus niet-steroidale aromataseremmers hebben aangetoond.

10.2.2 Chemotherapie Chemotherapie is de behandeling van keuze indien: • de hormoonreceptoren negatief zijn. • hormonale therapie niet meer effectief lijkt te zijn; • de ziekte snel progressief is; • uitgebreide en snelgroeiende viscerale metastasen zijn opgetreden, (long, lever, lymfangitis); • ernstige cytopenie als gevolg van massale beenmerg metastasering aanwezig is; Bij chemotherapie is de kans op respons even groot bij een hormoonreceptor-positieve tumor, maar wordt vaak sneller effect gezien dan bij hormonale behandeling. Indien het mammacarcinoom meer dan 6-12 maanden na beëindiging van adjuvante chemotherapie recidiveert, kan dezelfde combinatie worden overwogen met redelijke kans op respons, afhankelijk van het gebruikte schema (cave cumulatieve dosis anthracyclines: doxorubicine 450 mg/m2) en epirubicine 900 mg/m2, mede afhankelijk van leeftijd en comorbiditeit. Bij een recidief binnen deze periode is het raadzaam een ander schema toe te passen. Voor patiënten met een tumor met Her2 overexpressie: zie paragraaf 10.2.3 doelgerichte therapie. Anthracyclines, taxanen en combinaties/volgorde De kans op een respons met de standaard chemotherapie schema’s als eerstelijns behandeling is ongeveer 40-60% met een mediane responsduur van ± 8-12 maanden (Bontenbal 1998). Eerstelijns chemotherapie kan bestaan uit een anthracycline bevattend schema (FAC, FEC, EC etc) of taxanen (paclitaxel/docetaxel). In de meeste studies is de responskans groter en de responsduur en tijd tot progressie langer bij gebruik van anthracycline bevattende schema’s ten opzichte van bijvoorbeeld CMF chemotherapie (Bontenbal 1998). Echter, slechts in enkele studies wordt een overlevingsvoordeel van anthracycline bevattende chemotherapie gezien ten opzichte van CMF (Fossati 1998). Er zijn 9 studies die een anthracycline + taxaan bevattende combinatie is vergeleken met een standaard anthracycline bevattend schema, FEC of FAC, AC of EC (Biganzoli 2002, Bontenbal 2005, Jassem 2001, Langley 2005, Luck 2000, Mackey 2002, Nabholtz 2003, Sledge 2003, Tubiana-Hulin 2003). De anthracycline/paclitaxel combinaties (5 studies) zijn minstens zo effectief als de standaard anthracycline bevattende schema’s, met een trend tot hogere respons percentages in de anthracycline/paclitaxel arm van de studies. In één studie is er een significante verbetering in de tijd tot progressie en de overleving voor de anthracycline/paclitaxel combinatie (Biganzoli 2002, Jassem 2001, Langley 2005, Luck 2000, Sledge 2003). Uit de 4 studies waarin een anthracycline/docetaxel schema vergeleken is met standaard, anthracycline-bevattende chemotherapie blijkt, dat de combinatie anthracycline/docetaxel in alle studies leidt tot significant hogere responspercentages en in 3 studies ook tot een langere ziektevrije overleving. De overleving is in 2 studies langer met de


- 179 -

anthracycline/docetaxel combinatie (Bontenbal 2005, Mackey 2002, Nabholtz 2003, Tubiana-Hulin 2003). De combinatie anthracycline/docetaxel is derhalve effectief, maar het verchil in neutropene koorts met standaardkuren (20-30% vs. 2-10%) maakt een dergelijk schema niet zonder meer toepasbaar. Slechts in enkele gerandomiseerde studies is sequentiële behandeling met een anthracycline en een taxaan vergeleken met een combinatie van beide middelen (Conte 2004). Ondanks hogere respons percentages en een langere ziektevrije overleving met combinatietherapie in één studie was er geen verschil in overleving. De meta-analyses m.b.t. de effectiviteit van de anthracycline/taxaan combinaties versus standaard chemotherapie schema’s laten zien dat deze combinaties wel een langere progressievrije overleving bewerkstelligen, maar geen toename in totale overleving (Ghersi 2005, Seidman 2004). Samenvattend: anthracyclines en taxanen zijn de meest effectieve middelen bij gemetastaseerde borstkanker. Bij de keuze van 1e en 2e lijns chemotherapie, moet rekening worden gehouden met eerdere adjuvante therapie (tijdsinterval, cumulatieve dosis anthracyclines), de noodzaak voor hoge responskans en responsduur versus toxiciteit (combinatie versus sequentiële behandeling). Voorlopige resultaten laten zien dat een wekelijks schema paclitaxel effectiever is dan 3-wekelijkse toediening, (Jones 2005, Piccart-Gebhart 2007, Sparano 2007, Tabernero 2004) terwijl een 3-wekelijks schema van docetaxel juist effectiever blijkt dan een wekelijks regiem (Jones 2005). Docetaxel is enigszins effectiever dan paclitaxel, met minder neurotoxiciteit maar meer beenmerg-toxiciteit (Piccart-Gebhart 2007, Sparano 2007). Conclusies

Niveau 3

De kans op een respons met de standaard chemotherapie schema’s als eerstelijns behandeling is ongeveer 40-60% met een mediane responsduur van ± 8-12 maanden. De responskans van anthracycline bevattende schema’s ten opzichte van bijvoorbeeld CMF chemotherapie is groter, de responsduur is langer en de tijd tot progressie langer bij gebruik. B Bontenbal 1998

Niveau 1

Taxoiden zijn minder effectief dan een adequaat gedoseerd anthracycline. Toevoegen van een taxoid aan anthracycline bevattende therapie verlengt wel het progressievrije interval, maar niet de overleving. A1 Ghersi 2005, Piccart-Gebhart 2007

Aanbevelingen Chemotherapie is de behandeling van keuze indien: • de hormoonreceptoren negatief zijn. • hormonale therapie niet meer effectief lijkt te zijn; • de ziekte snel progressief is; • uitgebreide en snelgroeiende viscerale metastasen zijn opgetreden, (long, lever, lymfangitis); • ernstige cytopenie als gevolg van massale beenmerg metastasering aanwezig is; Anthracycline bevattende schema’s verdienen de voorkeur. Volgende lijnen van chemotherapie Keuze van behandelschema, volgorde van behandeling, combinatie of sequentiëel Patiënten die al eerder behandeld zijn met een anthracycline/taxaan komen bij progressie na eerdere respons in aanmerking voor hernieuwde behandeling, afhankelijk van de conditie van de patiënt (performance status), behandelwens, leeftijd en co-morbiditeit. Er bestaat weinig tot geen vergelijkend onderzoek met eigentijdse alternatieven zoals capecitabine (O’Shaughnessy 2002, Seidman 2002), vinorelbine (Kerbrat 2007, Ejlertsen 2004), gemcitabine (Chan 2005, Martin 2007), (gepegyleerd) liposomaal doxorubicine (PLD) (Keller 2004, O’Brien 2004), of mitoxantrone (Namer 2001). Een optimale keuze of volgorde is derhalve niet aan te geven. De responspercentages en de duur van de respons op deze middelen na genoemde voorbehandeling zijn meestal beperkt (Seidman 2002). Bij het bereiken van remissie of stabiele situatie kan de behandeling na de eerste 6 kuren worden voortgezet, mits de kwaliteit van leven niet tezeer negatief wordt beinvloed. Meestal zullen echter niet


- 180 -

meer dan 6- 9 kuren worden gegeven. De overlevingswinst van een combinatie is bovendien zelden vergeleken met sequentiële toepassing van dezelfde middelen, hetgeen doorgaans resulteert in minder bijwerkingen met een betere kwaliteit van leven, en wat vooral bij oudere of minder fitte patienten gebruikelijk is (Carrick 2005, Jones 2006, Miles 2002). Conclusie

Niveau 1

Combinatie van twee cytostatica geeft een hogere responskans en langere progressievrije- dan sequentiële behandeling, maar ook meer bijwerkingen. Toevoeging van een derde middel levert geen extra overlevingswinst op, wel meer toxiciteit. A1 Carrick 2005, Jones 2006

Aanbeveling Na progressie onder eerstelijns chemotherapie is geen optimale keuze voor de volgorde van volgende lijnen chemotherapie aan te geven. De keus tussen een combinatie van cytostatica, danwel sequentiële toediening dient te worden gemaakt op grond van toxiciteit, kwaliteit van leven en kans op remissie. Intensieve chemotherapie Dosisverhoging (met of zonder groeifactoren en eventueel met stamceltransfusie) toonde in een aantal studies bij patiënten met gemetastaseerde ziekte hogere responspercentages maar geen verlenging van de responsduur of overleving (Farquhar 2005). De morbiditeit nam echter wel toe. Dosisescalatie moet dan ook alleen in studieverband worden toegepast. Dosisadherentie is echter ook van belang bij behandeling van gemetastaseerde ziekte. Toepassing van groeifactoren is aangewezen indien de kans op neutropene koorts 20% overstijgt (Aapro 2006, Smith 2006). Conclusie

Niveau 2

Dosisverhoging (met of zonder groeifactoren en eventueel met stamceltransfusie) bij patiënten met gemetastaseerde ziekte resulteert in hogere responspercentages maar geeft geen verlenging van de responsduur of overleving. A1 Farquhar 2005

Aanbeveling Dosisescalatie dient niet buiten studieverband te worden toegepast. 10.2.3 Doelgerichte Therapie Trastuzumab 15-25% van de mammacarcinomen toont overexpressie van het Her2 eiwit (Baselga 2000). Deze patiënten komen in aanmerking voor behandeling met trastuzumab (Herceptin). Behandeling met trastuzumab monotherapie resulteerde in fase II studies bij 10-20% van de intensief voorbehandelde patiënten in een objectieve respons, met een responsduur van ± 9 maanden (Cobleigh 1999, Estrevez 2003). In de studie van Vogel et al. (2002) werd trastuzumab monotherapie gegeven als eerstelijns behandeling. De kans op een respons was in deze studie ± 35% met een mediane responsduur van meer dan 12 maanden. Op grond van fase II studies lijkt trastuzumab bovendien de effectiviteit van diverse cytostatica te verhogen (Burstein 2001, Marty 2005, Slamon 2001). Combinaties van trastzumab met paclitaxel, doxorubicine en docetaxel toonden een langere (progressie-vrije) overleving in gerandomiseerde fase II/III studies (Slamon 2001, Chan 2007, Geyer 2006). Patiënten met Her2 overexpressie (IHC3+ of FISH positief) komen in aanmerking voor behandeling met trastuzumab, bij voorkeur in combinatie met chemotherapie. Patiënten die al anthracycline-bevattende chemotherapie hebben gehad komen in aanmerking voor een combinatie van een taxaan en trastuzumab. Combinatie met anthracyclines dient echter vermeden te worden vanwege de verhoogde kans op cardiotoxiciteit. Combinatie van trastuzumab met andere middelen zoals vinorelbine lijkt eveneens effectiever dan behandeling met deze middelen alleen (Bartsch 2007, Chan 2007). Behandeling met trastuzumab monotherapie wordt niet aangeraden, maar wel kan de behandeling na voltooien van de cytostatische kuren worden voortgezet. Of combinatie met een tweede- of derdelijns cytostatische therapie zinvol is kan nog niet worden beoordeeld. Ziekteprogressie tijdens behandeling met trastuzumab uit zich regelmatig door metastasen in het centraal zenuwstelsel, maar een effect van screening met een MRI-cerebrum of profylactische schedelbestraling is nog niet aangetoond.


- 181 -

De klein-moleculaire tyrosine-kinase remmer lapatinib, kan worden toegepast bij patienten die resistent zijn voor trastuzumab. In combinatie met capecitabine verlengt het de responsduur met enkele aantal maanden (Geyer 2006). In deze studie traden symptomatische hersenmetastasen minder vaak op in de met lapatinib behandelde onderzoeksarm. Conclusies

Niveau 1

Voor patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom met overexpressie (IHC3+) van Her2 blijkt dat de combinatie van trastuzumab met een taxaan (zowel paclitaxel als docetaxel) als eerstelijns therapie effectiever is. A2 Chan 2007, Marty 2005, Slamon 2001

Niveau 1

Toevoegen van trastuzumab aan taxane of vinorelbine bevattende chemotherapie in de eerste lijn vergroot de kans op remissies, verlengt het ziektevrije interval en de overleving bij patiënten met Her2 positieve tumoren. A2 Chan 2007, Marty 2005, Slamon 2001

Aanbeveling Voor patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom met overexpressie (IHC3+) van Her2 heeft de combinatie van trastuzumab met een taxaan (zowel paclitaxel als docetaxel) als eerste-lijns therapie de voorkeur. Bevacuzimab Bevacuzimab is een monoclonaal antilichaam, gericht tegen de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Hierdoor wordt de binding van VEGF aan de op het oppervlak van endotheelcellen aanwezige VEGFR-1 (Flt-1) en VEGFR-2 (KDR) receptoren belemmerd. De verminderde activiteit van VEGF belemmert de vorming van bloedvaten in tumoren waardoor de tumorgroei wordt vertraagd.

In combinatie met capecitabine is bevacuzimab aanvankelijk onderzocht bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker als tweede- of derdelijns therapie (Miller 2005). De combinatie werd vergeleken met capecitabine alleen. Hoewel combinatietherapie werkzamer was dan alleen capecitabine (20 vs 9%) resulteerde dit niet in een significante verlenging van de progressievrije (4,9 vs 4,2 maanden) of gehele overleving (15,1 vs 14,5 maanden). Toegevoegd aan capecitabine na de eerstelijnsbehandeling lijkt bevacuzimab dus geen meerwaarde te hebben.

In een recente studie van Miller (2007) werd bij patienten met gemetastaseerd mammacarcinoom, van wie het merendeel Her2 negatief was, bevacuzimab toegevoegd aan een wekelijks schema met paclitaxel als eerstelijns behandeling. De mediane progressievrije overleving van patienten behandeld met bevacuzimab en paclitaxel bedroeg respectievelijk 13,3 maanden, vs 6,7 maanden voor paclitaxel alleen (Hazard Ratio 0,48 (p<0,0001). Bij een mediane vervolgduur van 22,6 maanden bedroeg de mediane overleving 25,7 vs 23,8 maanden (Hazard Ratio 0,82 (95% BI: 0,66-1,03 p=0,082). Na één jaar was 82,3% van de patiënten nog in leven tegen 73,8% (p=0,007). De door de combinatie bevacuzimab/paclitaxel bereikte verbetering van het behandelresultaat werd echter niet waargenomen bij patiënten met een leeftijd boven de 65 jaar (Hazard Ratio 0,91; n.s.). Bevacuzimab in combinatie met paclitaxel heeft dus meerwaarde, en is onlangs door de EMEA voor deze indicatie geregistreerd. Conclusie

Niveau 3

Toevoeging van bevacizumab aan wekelijks paclitaxel is effectiever dan behandeling met paclitaxel alleen, en geeft een verdubbeling van de tijd tot progressie. Het effect van bevacizumab in combinatie met docetaxel is nog onderwerp van studie. B Miller 2007

Aanbevelingen Wanneer gekozen wordt voor wekelijks paclitaxel als eerstelijns palliatieve behandeling is het zinvol bevacizumab hieraan toe te voegen.


- 182 -

10.3 Bisfosfonaten Skeletmetastasen van een mammacarcinoom kunnen leiden tot pijn, hypercalciëmie, pathologische fracturen en wervelfracturen met myelumcompressie. Door behandeling met intraveneuze bisfosfonaten wordt het optreden van deze complicaties met ongeveer eenderde verminderd. Tevens wordt het interval tot de volgende complicatie met een aantal maanden verlengd (Hillner 2003, Theriault 1999, Kohno 2005, Rosen 2003, Pavlakis 2005). In meerdere studies is aangetoond dat bisfosfonaten de kwaliteit van leven kunnen verbeteren en de progressievrije periode van het mammacarcinoom verlengen (Hillner 2003). Studies die de effectiviteit van orale met intraveneuze bisfosfonaten hebben vergeleken, ontbreken helaas nog. (Theriault 1999, Kohno 2005). De bijwerkingen zijn in de regel mild. Ongeveer eenderde van de patiënten ervaart een acute reactie binnen 2 dagen na toediening van intraveneuze bisfosfonaten, die 24 tot 48 uur verdwenen is, bestaande uit koorts, griepachtige verschijnselen en botpijn. Bisfosfonaten mogen niet te snel intraveneus toegediend worden en de nierfunctie dient regelmatig gecontroleerd te worden wegens de kans op tubulusschade en nierinsufficiëntie (0,1-1%) (Hillner 2003). Een andere mogelijke bijwerking van langdurig intraveneus toegediende bisfosfonaten, met name van zoledronaat en pamidronaat, is osteonecrose van de kaak na tandheelkundige ingrepen Indien mogelijk dient een carieus gebit voor het begin van behandeling of liefst binnen 1 à 2 maanden gesaneerd te worden (Woo 2006). Orale bisfosfonaten kunnen met name gastrointestinale klachten geven, mede doordat inname voor de maaltijd met water moet geschieden zonder andere medicatie (die vaak calciumlactaat als vulmiddel bevat). Goede instructie voor inname is daarom van belang. Onduidelijk is nog op welk moment men het beste met de behandeling kan starten. Daarnaast is onbekend wat de optimale dosis, het optimale dosisinterval en de optimale duur van de behandeling met bisfosfonaten is. Vooralsnog wordt aanbevolen te starten zodra botdestructie is aangetoond en met de behandeling door te gaan tot de conditie van de patiënt ‘substantieel’ achteruit gaat (Pavlakis 2005, Body 2004).

Niveau 1 Bisfosfonaten verminderen de progressie en morbiditeit van botmetastasen. A1 Hillner 2003, Pavlakis 2005

A2 Theriault 1999, Kohno 2005, Body 2004 Aanbeveling Bij botmetastasering wordt behandeling met bisfosfonaten geadviseerd, zowel in combinatie met hormonale- als met chemotherapie.

10.4 Behandeling van oudere of fragiele patiënten Vooral bij cytostatische behandeling van oudere patienten moet rekening worden gehouden met verminderde orgaanfunctie. Gestoorde leverfuncties geven problemen met de afbraak en uitscheiding van taxanen, (vooral bij verhoogde AF in combinatie met verhoogde transaminasen: anthracyclines, vinorelbine en gemcitabine. Bij verhoogd bilirubine is zeker dosisreductie aangewezen. Het is nog steeds controversieel of ook voor cyclofosfamide dosisaanpassing noodzakelijk is. Verminderde nierfunctie (hetgeen bij ouderen ook bij een normale serum creatinine waarde het geval kan zijn) kan problemen geven bij toediening van methotrexaat en capecitabine. Pleuravocht of ascites kunnen vertraagde excretie van methotrexaat veroorzaken door ophoping van dit middel in deze derde ruimte met toename van mucositis en myelotoxiciteit. De cardiotoxiciteit van anthracyclines kan worden versterkt door de leeftijd, voorgaande bestraling, diabetes, hypertensie en voorgaande behandeling (Mary 2007, Ryberg 2007). De maximale tolereerbare dosis van epirubicine lijkt in deze categorie patienten dan ook lager te zijn dan de gebruikelijke cumulatieve dosis van 900 mg/m2. Conclusie

Niveau 2

Behandeling van oudere of fragiele patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom is complex: cardiotoxiciteit van anthracyclines, de leeftijd, voorgaande bestraling, diabetes, hypertensie en voorgaande behandeling kunnen hierin een belangrijke rol spelen. B Mary 2007, Ryberg 2007

Aanbeveling De bespreking van het beleid van oudere of fragiele patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom is multidisciplinair van karakter. Overwogen kan worden de huisarts, de geriater, de


- 183 -

cardioloog en/of de psychiater te raadplegen. 10.5 Radiotherapie Radiotherapie speelt een belangrijke rol bij de behandeling van metastasen van het mammacarcinoom. Hierbij zijn zowel éénmalige als meer gefractioneerde bestralingen zeer effectief in het verminderen of voorkomen van klachten. De belangrijkste indicaties voor palliatieve radiotherapie zijn: Pijnlijke skeletmetastasen of (dreigende) pathologische fracturen Bij pijnlijke botmetastasering is radiotherapie de meest effectieve behandelingsmodaliteit; het meerendeel van de patiënten ondervindt een significante afname van de pijn en bij 33-50% verdwijnt de pijn zelfs volledig (Agarawal 2006, van der Linden 2004). In de meeste gevallen, ook bij patienten met een verwachte betere prognose (van der Linden 2006), kan volstaan worden met een eenmalige bestraling (8Gy), die eventueel na verloop van tijd herhaald kan worden (Sze 2004). Bij grote, osteolytische laesies met kans op een pathologische fractuur (van der Linden 2003) of wervelmetastasen met myelumbedreiging wordt over het algemeen gekozen voor een hogere dosis en dus een gefractioneerd schema (Koswig 1999). Bij (dreigende) pathologische fracturen wordt een chirurgisch stabiliserende ingreep gecombineerd met postoperatieve radiotherapie om luxatie van het osteosynthese materiaal door lokale tumorprogressie te voorkomen (Townsend 1995). Hersen-/schedelbasismetastasen Hersenmetastasen veroorzaken vaak ernstige, neurologische symptomen die de kwaliteit van leven sterk doen afnemen. Gestart wordt met hoge dosis dexamethason, waardoor het tumorgeïnduceerde oedeem en daarmee de hersendruk verminderen. Indien hierdoor de neurologische conditie niet verbetert, is er veelal sprake van neurologische schade en wordt er doorgaans afgezien van bestraling. In de overige gevallen is radiotherapie de behandeling van eerste keus en leidt tot afname of stabilisatie van de neurologische uitvalsverschijnselen, vermindering van dexamethason-afhankelijkheid en een beperkte overlevingswinst (Bezjak 2002, Tsao 2005, Verhagen 2006). Bij hersenzenuwuitval door schedelbasismetastasen is spoed radiotherapie geïndiceerd om irreversibele uitval te voorkomen. In een klein percentage van de patiënten is er sprake van een solitaire hersenmetastase. Agressieve behandeling kan leiden tot een significante verbetering van de overleving. Hierbij kan overwogen worden om een metastasectomie te verrichten gecombineerd met postoperatieve radiotherapie (Tsao 2005). Overigens blijkt stereotactische bestraling een goed alternatief voor chirurgie te zijn (Akyurek 2007, Rades 2007). Meningitis carcinomatosa De behandeling kan bestaan uit radiotherapie op locaties die klinisch bedreigende verschijnselen veroorzaken. Meestal betreft dit de gehele hersenen t/m de schedelbasis. Aangezien de bloedhersenbarriere bij een meningitis carcinomatosa veelal niet functioneel meer is, is systemische therapie ook mogelijk, afhankelijk van de conditie van de patiënte. Voor intrathecale therapie is tegenwoordig geen indicatie meer wegens onvoldoende effectiviteit. Zie ook de richtlijn leptomeningeale metastasen van solide tumoren (www.oncoline.nl). Epidurale myelum- of caudacompressie Verschijnselen die duiden op epidurale myelumcompressie zijn een spoedindicatie voor radiotherapie. Deze dient zo snel mogelijk gegeven te worden omdat het behandelingsresultaat sterk afhankelijk is van de neurologische restfunctie en van de snelheid van het ontstaan van de neurologische klachten (Rades 2002). Spoed neurochirurgisch/orthopedisch ingrijpen heeft de voorkerur bij bij myelum- of caudacompressie (Patchell 2005). Het functieherstel is aanzienlijk gunstiger na neurochirurgisch ingrijpen gevolgd door radiotherapie dan na radiotherapie alleen Echter, veel patienten zijn in een te slechte conditie om een operatie te ondergaan. Kortdurende radiotherapie is voor de meerderheid van deze patiënten de behandeling van keuze. Indien de patiënt nog ambulant is, zal spoedradiotherapie (24 uur) kunnen leiden tot herstel of stabilisatie van de neurologische uitvalsverschijnselen, bij paraplegie zal een deel van de patiënten echter bedlegerig blijven (Rades 2006). Radiotherapie wordt meestal gecombineerd met hoog gedoseerd dexamethason. Zie ook de richtlijn spinale epidurale metastasen (www.oncoline.nl). Tumorinfiltratie van plexus brachialis Tumorinfiltratie van de plexus brachialis is meestal het gevolg van periclaviculaire

www.oncoline.nl

www.oncoline.nl


- 184 -

lymfkliermetastasering. Vroegtijdige diagnostiek is van belang om ernstige chronische pijnklachten en neurologische uitval te voorkomen. Hooggedoseerde radiotherapie biedt een deel van de patiënten goede palliatie van de pijn en voorkomt (verdere) neurologische uitval. Orbita- en intraoculaire metastasen Zowel orbita- als choroideametastasen vormen een indicatie voor radiotherapie: deze behandeling heeft een gunstige invloed op de ptosis en oogbolbewegingen en leidt bij de meeste patiënten tot afname van pijnklachten en herstel of behoud van de visus (Wiegel 2002). Ulcererend of bloedend mammacarcinoom of metastasen Radiotherapie heeft een gunstige invloed op ulcererende of bloedende primaire tumoren of op metastasen in huid, subcutis of lymfeklieren. Niet zelden verandert een ulcererend tumorproces in een schone, goed te verzorgen wond en is er op termijn sprake van een volledige re-epithelialisatie. Een eenmalige dosis heeft een goed hemostatisch effect. Bij grote ulcererende gezwellen zal, afhankelijk van de conditie van de patiënte, gekozen worden voor een hoger gedoseerd, gefractioneerd bestralingsschema. Levermetastasen Bij pijnlijke levermetastasen kan een palliatieve bestraling in geselecteerde gevallen leiden tot afname van pijn (Malik 2002). Conclusies

Niveau 1 Radiotherapie is effectief ter palliatie van pijnklachten veroorzaakt door skeletmetastasen. A2 Agarawal 2006, van der Linden 2006, van der Linden 2004, Sze 2004

Niveau 1 Een eenmalige dosis van 8 Gy en 6 x 4 Gy resulteert bij het merendeel van de patiënten eenzelfde en aanzienlijke afname van de pijn. A2 van der Linden 2006, Sze 2004

Niveau 2

Radiotherapie kan verdere neurologische uitval als gevolg van hersenmetastasering voorkomen, leiden tot functioneel herstel en tot een beperkte toename van de overleving. A2 Tsao 2005 B Bezjak 2002, Verhagen 2006

Niveau 2

Radiotherapie kan verdere neurologische uitval als gevolg van epidurale myelumcompressie voorkomen en leiden tot functioneel herstel. Bij patiënten met een goede prognose kan neurochirurgisch/ orthopedisch ingrijpen overwogen worden. A2 Patchell 2005

B Rades 2002, Rades 2006

Niveau 3 Bij pijnlijke levermetastasen kan een palliatieve bestraling (in geselecteerde gevallen) leiden tot afname van pijn. B Malik 2002

Aanbevelingen Bij (pijn-) klachten op basis van metastasering dient altijd radiotherapie overwogen te worden. Dit geldt voor metastasen in bijvoorbeeld hersenen, lymfeklieren, huid/subcutis, lever en skelet. Dosis: • Ter bestrijding van alleen pijnklachten veroorzaakt door skeletmetastasen heeft het geven van

een eenmalige dosis van 8Gy de voorkeur, bij andere indicaties heeft (in principe) een gefractioneerd schema de voorkeur.


- 185 -

• Eenmalige palliatieve stereotactische bestraling van beperkte intracerebrale metastasering (1-3) kan, indien beschikbaar, zeker overwogen worden.

Spoed (minder dan 24 uur na diagnose) radiotherapie is geïndiceerd bij aangetoonde epidurale myelumcompressie (MRI) ter voorkoming van progressie van het neurologische klachten patroon en kan leiden tot functioneel herstel. • Bij patiënten met een goede prognose moet de combinatie met neurochirurgisch / orthopedisch

ingrijpen overwogen worden. Dosis: Het schema van 2 x 8 Gy (dag 1 en dag 8) heeft de voorkeur. 10.6 Behandeling van specifieke problemen Extravasatie van anthracyclines Infusie van dexrazoxane zo snel mogelijk na accidentele extravasatie van doxo/epirubicine is aangewezen ter voorkoming van lokale necrose en ulceraties (Mouridsen 2007).

Pijnbestrijding Als onderdeel van de palliatieve behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom speelt adequate pijnbestrijding een grote rol, met name in het kader van verbetering van de kwaliteit van leven. Daar dit niet ziektespecifiek is wordt verwezen naar leerboeken en literatuur hieromtrent. Ascites De ascitesvorming bij peritonitis carcinomatosa kan worden behandeld met ontlastende puncties. Indien portale hypertensie een (mede) reden is voor de ascites vorming, kunnen, zoutbeperking en diuretica (spironolacton met lisdiuretica) worden gegeven. Pleuritis carcinomatosa Na aanvullende diagnostiek, indien de diagnose gemetastaseerd mammacarcinoom vaststaat, kan ontlastende punctie worden overwogen naast (wijziging van) systemische therapie. Bij snel recidiverende of niet goed op systemische behandeling reagerende pleuraeffusie kan drainage met pleurodese toegepast worden. Pericarditis carcinomatosa Pericardiocentese, eventueel gevolgd door pericardese of fenestratie. 10.7 Overige therapieën Psychosociale ondersteuning Het gegeven dat er bij gemetastaseerde ziekte geen curatie mogelijk is brengt veel angst en onzekerheid met zich mee. Daarnaast kunnen de patiënten een scala van symptomen als pijn en kortademigheid hebben die op zichzelf angst kunnen geven. Meestal is een patiënte al eerder met de diagnose borstkanker geconfronteerd en betekent dit in feite nog slechter nieuws. Het behandelingsteam dient hierop te anticiperen en mogelijkheden van begeleiding ter sprake te brengen. De benadering en de zorg bij het gemetastaseerde mammacarcinoom zal overigens overeenkomen met de benadering en de zorg in andere fasen van de ziekte (zie ook hoofdstuk 14). Palliatieve fysiotherapie Fysiotherapie in de palliatieve fase kan leiden tot het herwinnen van activiteiten bij patiënten in deze fase. Na fysiotherapie kon een substantieel deel van de patiënten terugkeren naar de eigen woning, omdat de toename in de mobiliteit en ADL-functies dit weer mogelijk maakte (Yoshioka 1994).

Conclusie

Niveau 3 Fysiotherapie in de palliatieve fase kan nuttig zijn om ADL-functies te herwinnen. C Yoshioka 1994

Literatuur • Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, Bohlius J, Crawford J, Ellis M European Organisation for

Research and Treatment of Cancer (EORTC) Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF) Guidelines Working Party EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor


- 186 -

to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer. 2006; 42: 2433-43

• Agarawal JP, Swangsilpa T, van der Linden Y, Rades D, Jeremic B, Hoskin PJ. The role of external beam radiotherapy in the management of bone metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006;18(10):747-60.

• Akyurek S, Chang EL, Mahajan A, Hassenbusch SJ, Allen PK. Stereotactic radiosurgical treatment of cerebral metastases arising from breast cancer. Am J Clin Oncol 2007;30(3):310-4.

• Bartsch R, Wenzel C, Altorjai G, Pluschnig U, Rudas M, Mader RM Capecitabine and trastuzumab in heavily pretreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2007 ;25: 3853-8.

• Baselga J. Monoclonal antibodies directed at growth factor receptors. Ann Oncol 2000; 11: 187-90 • Bezjak A, Adam J. Symptom response after palliative radiotherapy for patients with brain

metastases. Eur J Cancer 2002;38(487):496. • Biganzoli L, Cufer T, Bruning P, et al: Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and

cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: the European Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 multicenter phase III trial. J Clin Oncol 2002; 20: 3114-21.

• Bloom HJG, Richardson WW, Harries EJ. Natural history of untreated breast cancer (1805-1933); comparison of untreated and treated cases according to histological grade of malignancy. BMJ 1962;2:213.

• Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, Lazarev A, Pecherstorfer M, Bell R, et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomized, placebo-controlled phase III studies. Br J Cancer. 2004;90:1133-7

• Bonneterre J, Thürliman B, Robertson JFR. Anastrozole vs tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopauzal women: results of the Tamoxifen or Arimidex randomised group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol 2000; 18: 3748-57.

• Bontenbal M, Creemers GJ, Braun HJ, de Boer AC, Janssen JT, Leys RB Phase II to III study comparing doxorubicin and docetaxel with fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: results of a Dutch Community Setting Trial for the Clinical Trial Group of the Comprehensive Cancer Centre. J Clin Oncol. 2005;23:7081-8

• Bontenbal M, de Wit R, Klijn JGM, Seynaeve C. Chemotherapie bij het gemetastaseerde mammacarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 30: 1709 13.

• Burstein HJ, Kuter I, Campos SM, Gelmon RS, Tribou L, Parker LM et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 2722-30

• Carrick S, Parker S, Wilcken N, Ghersi D, Marzo M, Simes J. Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD003372.

• Chan A. A review of the use of trastuzumab (Herceptin®) plus vinorelbine in metastatic breast cancer Ann Oncol. 2007; 18: 1152-8

• Chan S, Romieu G, Huober J et al. Gemcitabine plus docetaxel (GD) versus capecitabine plus docetaxel (CD) for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer (MBC) patients (pts): Results of a European phase III study. J Clin Oncol 2005:23 (suppl 16):581

• Clark GM, McGuire WL. Steroid receptors and other prognostic factors in primary breast cancer. Semin Oncol 1988; 15(suppl 1): 20-5.

• Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, Robert NJ, Scholl S, Fehrenbacher L, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999; 17: 2639-48

• Conte PF, Guarneri V, Bruzzi P, Prochilo T, Salvadori B, Bolognesi A, Concomitant versus sequential administration of epirubicin and paclitaxel as first-line therapy in metastatic breast carcinoma: results for the Gruppo Oncologico Nord Ovest randomized trial. Cancer. 2004;101:704-12

• Dickson RB, Lippman ME. Cancer of the breast; management of metastatic disease. In: Cancer Principles and practice of Oncology deVita VT et al eds. Lippincott Raven, Philadelphia/New York 5th edition, 2000; pp: 1602-6.

• Ejlertsen B, Mouridsen HT, Langkjer ST, Andersen J, Sjöström J, Kjaer M; Scandinavian Breast Group Trial (SBG9403. Phase III study of intravenous vinorelbine in combination with epirubicin versus epirubicin alone in patients with advanced breast cancer: a Scandinavian Breast Group Trial (SBG9403). J Clin Oncol. 2004;22: 2313-20.


- 187 -

• Ellis MJ, Hayes DF, Lippman ME. Treatment of metastatic breast cancer. In: Diseases of the breast, eds Harris J et al. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2nd Ed., 2000; 749-97.

• Estevez LG, Seidman a. HER2-positive breast cancer. Incidence, prognosis, and treatment options. Am J. Cancer 2003; 2:169-79.

• Falkson G, Gelman R, Falkson CI, Glick J, Harris J. Factors predicticy for response, time to treatment failure and survival in women with metastatic breast cancer treated with DAVTH a prospective ECOG study. J Clin Oncol 1991; 9: 2153-61.

• Falkson G, Gelman RS, Leone L, Falkson CL. Survival of premenopausal women with metastatic breast cancer. Longterm follow up of Eastern Cooperative group and Cancer Leukemia Group B studies. Cancer 1990; 66: 1621-9.

• Farquhar C, Marjoribanks J, Basser R, Hetrick S, Lethaby A High dose chemotherapy and autologous bone marrow or stem cell transplantation versus conventional chemotherapy for women with metastatic breast cancer Cochrane Database Syst Rev. 2005;:CD003142.

• Fossati R, Confalonieri C, Torri V, Ghislandi E, Penna A, Pistotti V et al. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomised trials involving 31510 women. J Clin Oncol 1998; 16: 3439-60

• Frederick MG, Paulson EK, Nelson RC. Helical CT for detecting focal liver lesions in patients with breast carcinoma: comparison of noncontrast phase, hepatic arterial phase, and portal venous phase. J Comput Assist Tomogr 1997; 21: 229-35.

• Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355 (26): 2733-43

• Ghersi D, Wilcken N, Simes J, Donoghue E. Taxane containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005 CD003366. Review.Piccart metaA JCO in press).

• Gibson LJ, Dawson CK, Lawrence DH, Bliss JM. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1): CD003370

• Giordano SH, Buzdar AU, Smith TL, Kau SW, Yang Y, Hortobagyi GN. Is breast cancer survival improving? Cancer. 2004; 100(1):44-52.

• Greenberg P, Hortobagyi G, Smith T, Ziegler L, Frye K, Buzdar A. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996;14: 2197-205.

• Hamaoka T, Madewell JE, Podoloff DA, Hortobagyi GN, Ueno NT. Bone imaging in metastatic breast cancer.J Clin Oncol. 2004 Jul 15;22(14):2942-53.

• Harris L, Fritsche H, Mennel R Norton R, Ravdin P, Taube S et al. American Society of Clinical Oncology 2007 Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Breast Cancer J Clin Oncol 2007, 33: 5287-312

• Hayes DF, Henderson IC, Shapiro CL. Treatment of metastatic breast cancer: present and future prospects. Semin Oncol 1995; 22: 5-19.

• Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski T, Gralow J, Yee GC, Janjan NA et al. American Society of Clinical Oncology 2003 Update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 4042-57.

• Howell A, Robertson JF, Abram P, Lichinitser MR, Elledge R, Bajetta E, et al. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomised trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1605-13.

• HT Mouridsen, SW Langer, J Buter, H Eidtmann, G Rosti, M de Wit: Treatment of anthracycline extravasation with Savene (dexrazoxane): results from two prospective clinical multicentre studies Ann Oncol. 2007; 18: 546-50

• Jassem J, Pienkowski T, Pluzanska A, et al. Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer: Final results of a randomized phase III multicenter trial. J Clin Oncol 2001; 19:1707-15.

• Jones D, Ghersi D, Wilcken N Addition of drug/s to a chemo-therapy regimen for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD003368.

• Jones SE, Erban J, Overmoyer B et al. Randomized phase III study of docetaxel compared with paclitaxel in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:5542–5551.

• Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA, Nabholtz JM, Erazo A, Lluch A randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2004;22: 3893-901.

• Kerbrat P, Roche H, Bonneterre J, Veyret C, Lortholary A, Monnier A,; French adjuvant Study Group. Epirubicin-vinorelbine vs FEC100 for node-positive, early breast cancer: French Adjuvant


- 188 -

Study Group 09 trial. Br J Cancer. 2007;96: 1633-8. • Klijn JGM, Blamey RW, Boccardo F, Tominaga T, Duchateau L, Sylvester R on behalf of the

Combined Hormone Agents Trialists’ Group. Combined tamoxifen and LHRH-agonist versus LHRH-agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomised trials. J Clin Oncol 2001; 19: 343-53.

• Kohno N, Aogi K, Minami H, et al. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: A randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2005; 23:3314-21.

• Koswig S, Budach V. [Remineralization and pain relief in bone metastases after different radiotherapy fractions (10 x 3 Gy vs. 1 x 8 Gy). A prospective study]. Strahlenther Onkol 1999 Oct;175 (10):500-8.

• Langley RE, Carmichael J, Jones AL, Cameron DA, Qian W, Uscinska B, Phase III trial of epirubicin plus paclitaxel compared with epirubicin plus cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: United Kingdom National Cancer Research Institute trial AB01. J Clin Oncol. 2005;23 :8322-30

• Layer G, Steudel A, Schuller H, van Kaick G, Grunwald F, Reiser M, et al. MRI to detect bone marrow metastases in the initial staging of small cell lung carcinoma and breast carcinoma. Cancer 1999; 85: 1004-910.

• Lonning PE, Bajetta E, Murray R, Tubania-Hulin M, Eisenberg PD, Mickiewicz E, et al. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatise inhibitors: a phase II trial. J Clin Oncol 2000; 18: 2234-44

• Lück HJ, Thomssen C, Untch, et al: Multicentric phase III study in first line treatment of advanced metastatic breast cancer (ABC): epirubicin/paclitaxel (ET) vs epirubicin/cyclophosphamide (EC): A study of the AGO Breast Cancer Group. Proc Am Soc Clin Oncol 19:73a, 2000 (abstr 280)

• Mackey JR, Paterson A, Dirix LY, et al: Final results of the phase III randomized trialcomparing docetaxel (T), doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C) to FAC as first-line chemotherapy (CT) for patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 21:35a, 2002

• Malik et al, External-beam radiotherapy in the management of liver metastases,Semin Oncol 2002, 29:196-201)

• Martín M, Ruiz A, Muñoz M, Balil A, García-Mata J, Calvo L Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes: final results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial. Lancet Oncol. 2007; 8: 219-25.

• Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, Tubiana-Hulin M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005; 23:4265-74

• Mary C. Pinder MC, Duan Z, Goodwin JS, Hortobagyi GN, Giordano SH. Congestive Heart Failure in Older Women Treated With Adjuvant Anthracycline Chemotherapy for Breast Cancer J Clin Oncol, 2007, 25,: 3808-3815

• Mauri D, Pavlidis N, Polyzos NP, Ioannidis JP Survival with aromatase inhibitors and inactivators versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer: meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2006;98(18):1285-91.

• Miles, D., G. von Minckwitz, and A. D. Seidman. Combination versus sequential single-agent therapy in metastatic breast cancer. Oncologist. 2002; 7: 13-9

• Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 26: 2666-2676.2.

• Miller KD, Chap LI, Holmes FA, Cobleigh MA, Marcom PK, Fehrenbachr et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in pts with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23, 792-9

• Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Perez-Carrion R, Boni C, Monnier A et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer. Results of a phase III study of the international letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2001; 19: 2596-606.

• Muss HB, Case LD, Atkins JN, Bearden JD, Cooper MR, Cruz JM, et al. Tamoxifen versus high-dose oral medroxyprogesterone acetate as initial endocrine therapy for patients with metastatic breast cancer: a Piedmont Oncology Association study. J Clin Oncol 1994; 12: 1630-8.

• N Yamamoto, T Watanabe, N Katsumata, Y Omuro, M Ando, H Fukuda, et al. Construction and validation of a practical prognostic index for patients with metastatic breast cancer J Clin Oncol


- 189 -

1998, 14; 2401-08 • Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, Harwin W, Burton G, Mangalik A, et al. Anastrozole is superior

to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2000; 18: 3758-3767.

• Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, et al: Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter phase III trial. J Clin Oncol 21:968-975, 2003

• Namer M, Soler-Michel P, Turpin F, Chinet-Charrot P, de Gislain C, Pouillart P, et al. Results of a phase III prospective, randomised trial, comparing mitoxantrone and vinorelbine (MV) in combination with standard FAC/FEC in front-line therapy of metastatic breast cancer. Eur J Cancer. 2001;37: 1132-40

• Nishimura R, Nagao K, Miyayama H, Yasunaga T, Asao C, Matsuda Y, et al. Diagnostic problems of evaluating vertebral metastasis from breast cancer with a higher degree of malignancy. Cancer 1999; 85: 1782-8

• O’Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: Phase III trial results. J Clin Oncol 2002;20:2812–2823.

• O'Brien ME, Wigler N, Inbar M, Rosso R, Grischke E, Santoro A Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2004;15: 440-9

• Osborne CK, Pippen J, Jones SE, Parker LM, Ellis M, Come S, et al. Double-blind, randomised trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol 2002; 20: 3386-95.

• Paridaens R, Therasse P, Dirix L, Beex L, Piccart M, Cameron D. First-line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients- A randomized – phase III trial of the EORTC Group. 4th European Breast Cancer Conference, Hamburg, 15-18 March, 2004, abstract

• Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Payne R, Saris S, Kryscio RJ, Mohiuddin M, Young B Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet. 2005 26; 366 :643-8.

• Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. CD003474.pub2. DOI: 10.1002/ 14651858. CD003474.

• Piccart-Gebhart MJ, Burzykowski T, Buyse M, Sledge G, Carmichael J, Luck HJ et al. Effect of taxanes in combination with anthracyclines as first line therapy of patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007, in press.

• Rades D, Bohlen G, Pluemer A, Veninga T, Hanssens P, Dunst J, et al. Stereotactic radiosurgery alone versus resection plus whole-brain radiotherapy for 1 or 2 brain metastases in recursive partitioning analysis class 1 and 2 patients. Cancer 2007;109(12):2515-21.

• Rades D, Heidenreich F, Karstens JH. Final results of a prospective study of the prognostic value of the time to develop motor deficits before irradiation in metastatic spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(4):975-9.

• Rades D, Veninga T, Stalpers LJ, Schulte R, Hoskin PJ, Poortmans P, et al. Prognostic factors predicting functional outcomes, recurrence-free survival, and overall survival after radiotherapy for metastatic spinal cord compression in breast cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(1):182-8.

• Reynolds HY. Diagnostic and management strategies for diffuse interstitial lung disease. Review. Chest 1998; 113: 192-202.

• Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003; 98:1735-44

• Rutgers EJTh, van Slooten EA, Kluck HH. Follow-up after treatment of primary breast cancer. Br J Surg 1989; 76: 187-90.

• Ryberg M, Nielsen DL, Cortese G, Nielsen P, Andersen PK, Skovsgaard T et al. Epirubicin cardiac toxicity: A retrospective analysis of 1097 pts treated for metastatic breast cancer. Proceedings of Am Soc Clin Oncol 2007, 25, 18S, A1029.

• Seidman AD, Berry D, Cirrincione C et al. CALGB 9840: phase III study of weeklypaclitaxel via 1-


- 190 -

hour infusion versus standard 3h infusion every third week intreatment of metastatic breast cancer, with trastuzumab for HER2 positivemetastatic breast cancer and randomized for trastuzumab in HER2 normalmetastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Onc 2004;22 (Sup 14S)

• Seidman AD, O'Shaughnessy J, Misset JL Single-agent capecitabine: a reference treatment for taxane-pretreated metastatic breast cancer? Oncologist. 2002;7 Suppl 6:20-8

• Sheafor DH, Frederick MG, Paulson EK, Keogan MT, DeLong DM, Nelson RC. Comparison of unenhanced, hepatic arterial-dominant, and portal venous-dominant phase helical CT for the detection of liver metastases in women with breast carcinoma. AJR 1999; 172: 961-8.

• Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Pharm D et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpress HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783-92.

• Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al.: Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol 21 (4): 588-92, 2003.

• Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, 2007 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practiceguideline.J Clin Oncol. 2006; 24: 3187-205.

• Sparano JA, Wang M, Martino S et al. Jones V, Perez E, Saphner T, et al. Phase III study of doxorubicin-cyclophosphamide followed by paclitaxel or docetaxel given every 3 weeks or weekly in patients with axillary node-positive or high-risk node-negative breast cancer: results of North American Breast Cancer Intergroup Trial E1199 Proceedings of ASCO 2007, 25, 18S, Abstr 516.

• Tabernero J, Climent MA, Lluch A et al. A multicenter, randomised phase II study of weekly or 3-weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2004; 15: 1358–1365

• Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN, Leff R, Gluck S, Stewart JF, et al. Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized, placebo-controlled tial. J Clin Oncol 1999; 17: 846-54.

• Townsend PW, Smalley SR, Cozad SC, Rosenthal HG, Hassanein RE. Role of postoperative radiation therapy after stabilization of fractures caused by metastatic disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 Jan 1;31(1):43-9.

• Tsao MN, et al. Radiotherapeutic management of brain metastases: a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev 2005;31(4):256-73.

• Tubiana-Hulin M, Bonneterre J, Bougnoux P, et al: Better survival with epirubicin-docetaxel (ET) combination as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer (MBC): Final results of a phase II randomized study. Proc Am Soc Clin Oncol 22:46, 2003 (abstr 182)

• van der Linden YM, Kroon HM, Dijkstra PD, Lok JJ, Noordijk EM, Leer JWH, et al. Simple radiographic parameter predicts fracturing in metastatic femoral bone lesions: results from a randomized trial. Radiother Oncol 2003;69:21-31.

• van der Linden YM, Lok JJ, Steenland E, Martijn H, Houwelingen JC, Leer JWH, et al. Single fraction radiotherapy is efficacious: a further analysis of the Dutch Bone Metastasis Study controlling for the influence of retreatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59(2):528-37.

• van der Linden YM, et al. Patients with a favourable prognosis are equally palliated with single and multiple fraction radiotherapy: results on survival in the Dutch Bone Metastasis Study. Radiother Oncol 2006;48:245-53.

• Verhagen EH, Taphoorn MJ. Richtlijn hersenmetastasen. Utrecht, VIKC; 2006. • Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L et al. Efficacy and

safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 719-26.

• Wai Man Sze, Mike S, Ines H, Malcolm M. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy - a systematic review of the randomised trials. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD004721.

• Wiegel T et al. (2002): External beam radiotherapy of choroidal metastases – final results of a prospective study of the German Cancer Society (ARO 95–08). Radiother Oncol 64: 13–18

• Wilkins E, Head J, Burke J. Pulmonary resection for metastatic neoplasms in the lung. Experience at the Massachusetts general hospital. Am J Surg 1978; 135: 480-3.

• Woo S-B, Hellstein JW, Kalmar JR. Systematic review: Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Int Med 2006; 144:753-61.

• Wood WC, Muss HB, Solin LJ, Olopade OI. Malignant tumors of the breast. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer Principles and Practice of Oncology, 7th ed, 2005; 1415-1478

• Yoshioka H. Rehabilitation for the terminal cancer patient. Am J Phys Med Reh 1994; 73: 199-206


- 191 -

HOOFDSTUK 11: CONTROLE NA BEHANDELING Inleiding Controle na behandeling van een primair mammacarcinoom beschrijft de zorg voor patiënten in de periode die begint na voltooien van de behandeling van het primaire mammacarcinoom, dus inclusief adjuvante chemo- en radiotherapie. Begeleiding tijdens trastuzumab hoort bij de internist-oncoloog, die voor de duur van de behandeling ook de follow-up invult. Begeleiding tijdens enkel adjuvante hormonale therapie is strictu sensu geen onderdeel van follow-up, maar de zorg die in het kader van follow-up aan patiënten (zie hoofdstuk 6), is onderdeel van die begeleiding. Controle na behandeling van primair mammacarcinoom heeft in theorie vier motieven. 11.1. Detectie van recidief ziekteactiviteit 11.1.1. Locoregionaal recidief 11.1.2. Metastasen op afstand 11.2. Detectie van een 2e primaire tumor 11.3. Zorg voor de patiënte 11.3.1. Fysieke zorg 11.3.2. Psychosociale zorg 11.3.3. Specifieke problemen 11.4. Medisch-technische aspecten die gericht zijn op het in kaart brengen en behandelen van de late gevolgen van de behandeling 11.1 Detectie van recidief ziekteactiviteit Vroegtijdige opsporing van het locoregionale recidief lijkt samen te hangen met een betere overleving van patiënten met een eerder doorgemaakt mammacarcinoom. 11.1.1. Locoregionaal recidief De kans op het ontwikkelen van een locoregionaal recidief na primaire behandeling is vooral afhankelijk van het stadium van de oorspronkelijke ziekte en bij mammasparende behandeling (MST) ook van de leeftijd. Een factor die zowel na MST als na mastectomie tot een verhoogde kans op een locoregionaal recidief leidt is de aanwezigheid van angio-invasieve groei; het risico is in beide groepen ongeveer twee maal hoger wanneer hiervan sprake is (Voogd 2001). Factoren die uitsluitend na MST bepalend zijn voor een verhoogde kans op een locoregionaal recidief zijn de aanwezigheid van een uitgebreide in situ component, in het bijzonder bij een irradicale verwijdering van de tumor, en een leeftijd beneden de 40 jaar bij diagnose (Voogd 2001, Arriagada 2005). Adjuvante systemische therapie reduceert, evenals bij patiënten boven de 40 jaar, de kans op een locoregionaal recidief met circa 50% (Rose 1989, Haffty 1991, Levine 1992, Haffty 1994, Park 2000, Buchholz, 2001, van der Leest 2007). Bij vrouwen boven de 40 jaar bedraagt het risico minder dan 10% na 10 jaar (Elkhuizen 1998, Bartelink 2007). In een niet gerandomiseerde retrospectieve analyse van EORTC trial data werd een locoregionaal recidief bij 5,9% van de patiënten die een Gemodificeerde Radicale Mastectomie (GRM) ondergingen gedocumenteerd tegenover 10,8% van de patiënten die mammasparend werden behandeld (van der Hage 2003). Als in eerdere meta-analyses werd geen effect op overleving gezien (Morris 1997, van der Hage 2003). Het 5-jaars locoregionaal recidiefpercentage voor het “locally advanced mammacarcinoom” is na behandeling met een combinatie van chemotherapie, radiotherapie en vrijwel altijd ook met chirurgie 20-30% (Piccart 1988, Merajver 1997). Ongeveer 60% van de locoregionale recidieven na een GRM treedt op binnen drie jaar, hoewel recidieven ook na vele jaren nog worden waargenomen (Jager 1999). Na MST lijkt de kans op een locoregionaal recidief op langere termijn (na ongeveer 7 jaar) een tweede piek te vertonen (Recht 1988). De suggestie wordt gewekt dat deze late locoregionale recidieven berusten op tweede primaire tumoren (Kurtz 1990). De kans op een locoregionaal recidief is omgekeerd evenredig met de leeftijd ten tijde van de primaire diagnose, na het 75e levensjaar is het zeer zeldzaam. De kans op een locoregionaal recidief is voor vrouwen die voor hun 40e levensjaar een eerste mammacarcinoom hadden twee tot vier keer zo groot in vergelijking met vrouwen die borstkanker kregen boven het 50e jaar (Elkhuizen 1998, Bartelink 2007, van der Leest 2007). Zowel na MST als na GRM treedt tweederde van de locoregionale recidieven geïsoleerd op; dat wil zeggen: zonder gelijktijdige metastasering op afstand (Jager 1999, Rangan 2000). Ondanks een adequate behandeling manifesteren zich echter bij 60% van de patiënten op termijn toch metastasen op afstand (Recht 1988, van Tienhoven 1999). Aanvankelijk werd gedacht dat de prognose van een recidief in de borst na MST beter was dan die


- 192 -

van een thoraxwandrecidief na GRM, maar dit is niet het geval (Whelan 1994, van Tienhoven 1999). Een langer interval tussen de oorspronkelijke behandeling en het optreden van het recidief is positief gecorreleerd met een gunstige prognose van salvage behandeling. Daarnaast wordt ook de grootte/uitbreiding van het locoregionale recidief als prognostische factor genoemd (Haffty 1991, van Tienhoven 1999). Met name het laatste pleit voor een beleid wat streeft naar detectie van het locoregionale recidief in een zo vroeg mogelijke fase. In hoeverre een langdurige routinematige follow-up (na 5 jaar jaarlijks een lichamelijk onderzoek en een mammografie) hiertoe een garantie biedt is niet bekend. Hoewel borstzelfonderzoek niet bijdraagt in een reductie van borstkankersterfte wordt “breast awareness” gepropageerd als middel meer controle over de eigen borst gerelateerde gezondheidstoestand te krijgen (McCready 2005). Na MST kan zelfonderzoek en mammografisch onderzoek problematisch zijn, als gevolg van littekenretractie of bestraling. Hierdoor worden zowel de uitvoerbaarheid als de beoordeelbaarheid van het mammografisch onderzoek nadelig beïnvloed. Het detectiepercentage van jaarlijks mammografie ligt tussen 30 en 50%. In combinatie met periodiek lichamelijk onderzoek en aanvullend echografisch onderzoek loopt dit percentage op tot 85% (Drew 1998, Kramer 1998). MRI met intraveneuze toediening van contrast is de meest sensitieve onderzoeksmethode om een recidief in de borst op te sporen, en heeft tevens als voordeel, dat het in deze patiëntenpopulatie zeer specifiek is en in staat is met grote zekerheid niet-aankleurend littekenweefsel van een aankleurend recidief te onderscheiden. Deze methode is echter kostbaar, tijdrovend, (nog) niet overal beschikbaar en vereist specifieke radiologische expertise. Voor routine screening blijft de combinatie mammografie en lichamelijk onderzoek derhalve de strategie van keuze, waarbij in probleemgevallen een MRI met intraveneuze toediening van contrast geadviseerd wordt (Mumtaz 1997, Warren 2002). Een (thoraxwand)recidief na GRM wordt in het algemeen niet door de patiënte zelf, maar door de controlerend arts ontdekt m.b.v. lichamelijk onderzoek (lokale gebied en lymfklierstations). Specifieke beeldvorming of laboratoriumonderzoek heeft geen toegevoegde waarde in de vroegdetectie ervan (Rutgers 1989). Conclusies

Niveau 2

Ofschoon ⅔ van de locoregionale recidieven zich presenteert als geïsoleerde ziekte, blijkt dat ondanks een in opzet curatieve behandeling ervan bij 60% van de patiënten alsnog metastasen op afstand optreden. B Recht 1988, van Tienhoven 1999

Niveau 3

De grootte/uitbreiding van het locoregionale recidief wordt als belangrijke prognostische factor beschreven. Dit suggereert dat vroege detectie van belang kan zijn voor de prognose. C Haffty 1991, van Tienhoven 1999

Niveau 3

Voor detectie van het locoregionaal recidief blijft de combinatie mammografie en lichamelijk onderzoek de strategie van keuze, maar in probleemgevallen wordt MRI met intraveneuze toediening van contrast geadviseerd. C Mumtaz 1997, Belli 2002, Warren 2002

11.1.2. Metastasen op afstand Het risico op het ontwikkelen van afstandsmetastasen is gecorreleerd aan het primaire ziektestadium (T en N stadium), en wordt in gunstige zin beïnvloed door de behandeling van het primaire mammacarcinoom (chirurgie, radiotherapie, adjuvante systemische therapie). In het algemeen treden 25% van de afstandsmetastasen pas op meer dan 5 jaren na de primaire diagnose, hetgeen zelfs hoger kan zijn bij de vrouwen die ook nog adjuvante hormonale therapie krijgen. Het manifest worden van metastasen op afstand in de follow-up periode betekent dat de ziekte niet meer gecureerd kan worden (Harris 1986, Harris 1998). De overleving van patiënten met detecteerbare asymptomatische afstandsmetastasen bleek gelijk aan die van een groep patiënten die symptomatische ziekte had (Joseph 1998). Er zijn drie retrospectieve studies die een overlevingswinst aantoonden wanneer systemische ziekte-activiteit asymptomatisch ontdekt werd. Dit berust echter waarschijnlijk op een lead time bias in plaats van op het effect van vroege behandeling. Drie recente reviews concluderen dat de overleving en kwaliteit van leven niet beïnvloed werden door


- 193 -

de intensiteit van follow-up en wie de follow-up uitvoert. Patiënten waarderen follow-up wel, maar geven aan grote psychologische druk te ervaren rondom follow-up bezoeken, onafhankelijk van wie de follow-up uitvoert en waar dit plaatsvindt (Vaittinen 2000, Collins 2004). De conclusie van de reviews is dat intensieve follow-up met routine aanvullend laboratorium- en beeldvormend onderzoek niet is geïndiceerd na primaire en adjuvante behandeling. Conclusie

Niveau 1

Van intensieve follow-up (middels laboratorium- en standaard beeldvormend onderzoek) met de bedoeling asymptomatische afstandsmetastasen op te sporen is geen overlevingsvoordeel te verwachten. A2 Emens 2003, Collins 2004, Hayes 2007

11.2 Detectie van een 2e primaire tumor De kans op het ontstaan van een contralateraal mammacarcinoom varieert van 4 tot 8 per 1000 vrouwen per jaar (0,4-0,8%). De kans is hoger naarmate de leeftijd bij diagnose van het eerste mammacarcinoom lager is, wanneer de eerste tumor van het lobulaire type is en wanneer er sprake is van een positieve familieanamnese en/of genetische predispositie (Storm 1986, Vaittinen 2000). In het algemeen geldt dat vrouwen bij wie het eerste mammacarcinoom wordt vastgesteld voor het 45e levensjaar een kans hebben van 25% dat er voor het 75e jaar een tumor in de contralaterale borst manifest wordt. Waarschijnlijk betreft dit grotendeels een subgroep met een familiaire/genetische predispositie. Immers, bij vrouwen met een BRCA1 of BRCA2 mutatie, die al eerder voor borstkanker zijn behandeld, is het risico op tweede primaire tumor significant verhoogd (Kirova 2005). In vroege studies werd gerapporteerd dat het risico voor een BRCA1/2 mutatiedraagster om tijdens het leven (CLTR = Cumulatief Life Time Risico) een contralateraal mammacarcinoom te ontwikkelen 50-65% bedroeg. Uit een recentere, retrospectieve studie blijkt de jaarlijkse incidentie van een contralateraal mammacarcinoom bij BRCA1/2 mutatiedraagsters ongeveer 3% per jaar te bedragen (Brekelmans 2007). Het CLTR op het krijgen van een contralateraal mammacarcinoom in deze groep wordt echter ook meebepaald door de leeftijd van optreden van het primaire mammacarcinoom, en is hoger als het primaire carcinoom op jonge leeftijd optreedt. Bij BRCA1 mutatiedraagsters die al voor mammacarcinoom waren behandeld was, na een follow-up van 10 jaren, het percentage contralaterale mammatumoren 40% bij de vrouwen die mammacarcinoom ontwikkelden onder de 50 jaar versus 12% bij vrouwen die mammacarcinoom ontwikkelden boven de 50 jaar (Verhoog 2000). Het risico loopt lang door: in de groep die een primair mammacarcinoom krijgt tussen 51-60 jaar is het risico na 5 jaar 4%, na 10 jaar 15% (Berns 2001), of na 5 jaar 17% en na 10 jaar 30% (Metcalfe 2004). Het exacte risico op een tweede primaire tumor bij een patiënte uit een belaste familie (zonder aangetoonde BRCA1/2 mutatie) is nog onvoldoende duidelijk, mede omdat dit een heterogene patiëntengroep betreft. Brekelmans et al. (2007) vonden geen significant verhoogd risico bij vrouwen uit non-BRCA1/2 families versus sporadische mammacarcinoompatiënten, indien gematcht werd op leeftijd ten tijde van de diagnose (resp. 1% vs 0,7%). Moderne radiotherapietechnieken lijken de kans op contralateraal mammacarcinoom niet significant te verhogen (Obedian 2000). Of dit ook geldt voor de subgroep jonge vrouwen met een familiaire/genetische predispositie is vooralsnog onvoldoende duidelijk. Recente retrospectieve gegevens laten zien dat jonge vrouwen en des te meer in het geval van een familiaire belasting een verhoogd risico hebben op een tweede primaire tumor na MST. Zowel chemotherapie (Bernstein 1992, Broet 1995) als de adjuvante hormonale therapie (Tamoxifen, aromataseremmers) reduceren de kans op een tweede primaire tumor met ongeveer 30%-40% (EBCTCG,1998). Een dergelijke risicoreductie door de adjuvante therapie geldt ook voor de genmutatiedraagsters, hoewel er geen data uit grote prospectieve studies beschikbaar zijn. Jaarlijks mammografie, in aanvulling op het klinisch borstonderzoek, draagt bij aan de vroegtijdige diagnose van het tweede primaire carcinoom en een betere prognose (Mellink 1991, Kaas 2001). Bij oudere patiënten (> 60 jaar) lijkt het gerechtvaardigd om na een ziektevrij interval van tenminste 10 jaar het mammografie-interval te verruimen naar twee jaar (Kaas 2001). Als de primaire chirurgische tumor behandeling bestond uit een GRM kan die mammografische controle via het BOB worden georganiseerd (zie hoofdstuk 1.3.3). Bij patiënten boven de 75 jaar met een ziektevrij interval van tenminste 5 jaar kan bij bestaande co-morbiditeit worden besloten van verdere mammografische controle af te zien, omdat preventief beeldvormend onderzoek op deze leeftijd niet aan de eis van sterftereductie met behoud van een redelijke balans tussen voor- en nadelen kan voldoen (Boer 1995).


- 194 -

Conclusie

Niveau 2 Mammografie en mogelijk ook klinisch borstonderzoek dragen bij aan een vroegtijdige diagnose van een tweede primaire in de algemene populatie. B Mellink 1991, Robinson 1993, Roubidoux 1995, Kaas 2001

Overwegingen Op grond van de beschikbare data uit genoemde studies is in Nederland beslist dat mutatiedraagsters in aanmerking komen voor een jaarlijks MRI onderzoek, naast de jaarlijkse mammografie (zie ook hoofdstuk 1.1.5 en 1.3.2 tabel 4). Dit screeningsschema moet vanzelfsprekend worden gecontinueerd als patiënte een primair mammacarcinoom heeft ontwikkeld. 11.3 Zorg voor de patiënte Patiënten met mammacarcinoom worden geconfronteerd met verwerkingsproblematiek. Bovendien kunnen klachten die specifiek aan de therapie zijn gerelateerd en als bijwerkingen daarvan geduid worden om verzorging vragen. Ten aanzien van de bijwerkingen op de korte en lange termijn en de aandachtspunten bij adjuvante therapie met trastuzumab en hormonaal actieve medicijnen wordt verwezen naar hoofdstuk 6. 11.3.1. Fysieke zorg Lymfoedeem en andere armen schoudermorbiditeit, zoals mobiliteit- en functieproblemen, gerelateerd aan de chirurgische en radiotherapeutische behandeling van de oksel kunnen m.b.v. fysiotherapie verbeteren of beter draaglijk worden. Zie voor behandelopties hoofdstuk 14: bijdrage ‘fysiotherapeutische behandeling in de follow-up bij bewegingsbeperking, lymfoedeem en conditieverlies’. De langere overleving van patiënten na behandeling van borstkanker met chirurgie, chemotherapie, radiotherapie, hormonale therapie betekent dat deze patiënten klachten kunnen hebben (premature menopauze, afnemende botdichtheid, seksuele problemen), die klinisch relevant zijn en dus verzorgd dienen te worden (Vaittinen 2000, Hayes 2007). Inmiddels lijkt ook de vroeger gedocumenteerde verhoogde kans op hart- en vaataandoeningen geassocieerd met radiotherapie minder groot bij de radiotherapie technieken die tegenwoordig worden gebruikt. De late bijwerkingen van het ondergaan van radiotherapie hebben geen consequenties voor de follow-up. Het spreekt echter voor zich dat in geval van relevante klachten hieraan aandacht besteedt dient te worden, dan wel wordt verwezen naar specialisten met deskundigheid op het terrein. Een groep patiënten geeft cognitieve functiestoornissen aan na de kankerbehandeling. Deze functiestoornissen worden aan chemotherapie toegeschreven. Deze cognitieve functiestoornissen zijn echter complex en vele factoren spelen een rol: naast chemotherapie zijn de chirurgische interventie, anesthesie, hormonale behandeling, menopauze, angst, depressie, moeheid, medicatie voor co-morbiditeit en genetische predispositie van belang. Er is in de literatuur geen eenduidige definitie voor cognitieve functiestoornissen, zodat vergelijking en interpretatie moeilijk zijn, de meeste studies zijn beperkt in omvang, en niet gericht op de in het algemeen oudere patiënten categorie. Deze cognitieve functiestoornissen hebben geen consequenties voor de frequentie en inhoud van de follow-up (Hurria 2007). Vooralsnog heeft het optreden van cardiotoxiciteit en van secundaire hematologische maligniteiten geen consequenties voor de frequentie en inhoud van de follow-up (zie ook hoofdstuk 6). 11.3.2. Psychosociale zorg In vele studies is het effect van psychologische interventies bij mensen met kanker aangetoond (Trijsburg 1992, Meyer 1995). Meestal verbetert de stemming en worden minder problemen gerapporteerd (verlaging van psychologische distress) en neemt de kwaliteit van leven toe. Ook wordt vaak een verbetering in aanpassing aan/omgaan met de ziekte en in zelfwaardering gerapporteerd en neemt het gevoel van controle toe. Soms vindt men een verbetering in relaties/meer ervaren sociale steun. Lichamelijke klachten, zoals pijn en vermoeidheid nemen vaak af. In een systematisch opgezette evaluatie bespraken Trijsburg et al. (1992) 22 studies, terwijl Meyer (1995) de resultaten van 45 studies samenvatte in een meta-analyse. Concluderend kan gesteld worden dat psychologische interventies leiden tot significante verbeteringen in emotioneel welbevinden, dagelijks functioneren en lichamelijke symptomen.


- 195 -

Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat psychologische interventies voor mensen met kanker een positief effect hebben op verschillende dimensies van kwaliteit van leven (stemming, psychologische problemen, omgaan met de ziekte, zelfwaardering, gevoel van controle, relaties). A1 Trijsburg 1992, Meyer 1995

Sociale steungroepen/lotgenotencontact Het effect van deze vorm van psychologische begeleiding is slechts in enkele studies onderzocht. De redenen voor borstkankerpatiënten om deel te nemen aan steungroepen is meer te weten te komen van lotgenoten over de ziekte, de behandeling en de gevolgen ervan in het dagelijks functioneren, emoties en zorgen te delen, en te leren van de wijze waarop anderen zich aanpassen aan de ziekte (Samarel 1997, Helgeson 1999). Over de effectiviteit ervan in het bereiken van die doelen is geen zekere uitspraak te doen. Samenvattend kan gesteld worden dat het effect van psychologische begeleiding door gespecialiseerde psycho-oncologische zorgverleners overtuigend is aangetoond, terwijl te weinig studies zijn gedaan naar het effect van sociale steungroepen en lotgenotencontact om daar een uitspraak over te doen. Mede gezien het belang van wederzijdse herkenning en erkenning van problemen en klachten, het belang van sociale steun en de nadelige effecten van sociale isolatie verdient de laatste vorm stellig aandacht. Verwijzing naar psycho-oncologische zorgverlening kan geschieden op grond van inschatting van artsen en verpleegkundigen van de noodzaak daartoe bij hun patiënten. Artsen blijken deze echter niet altijd goed in te schatten en daarom verdient het gebruik van een screeningslijst de voorkeur. Een dergelijke lijst kan tevens met een ander oogmerk worden toegepast, namelijk als aanleiding van het bespreken van mogelijke psychosociale problemen (de term “signaleringslijst” is dan op zijn plaats). Er zijn wel enkele projecten uitgevoerd naar het gebruik van screenings/signaleringslijsten, maar het is nog niet aangetoond dat met dit hulpmiddel de beoogde doelen (adequaat doorverwijzen; gesprek stimuleren) worden bereikt. Patiënten die zelf begeleiding wensen dienen bij het vinden daarvan geholpen te worden, ongeacht de ingeschatte of vastgestelde noodzaak. Betekenis van follow-up bezoeken Uit een Engels onderzoek kwam naar voren, dat patiënten vooral tevreden zijn over de follow-up bezoeken vanwege de geruststelling die hen dit verschafte. Wel bleek dat bij artsen de toon soms overmatig positief was en gericht op de korte termijn, terwijl de verpleegkundigen actiever waren in het detecteren van onbegrepen aspecten en het geven van mondelinge en schriftelijke informatie (Beaver 2005). De behoefte aan meer informatie en de voorkeur voor additionele onderzoeken tijdens de follow-up hangt positief samen met het angst niveau van de patiënt (de Bock 2004). Het feit dat patiënten verwachten meer kans te hebben op een langere overlevingsduur door het uitvoeren van meer testen en dat metastasen in een vroeger stadium worden ontdekt, betekent dat ze niet voldoende geïnformeerd zijn over de primaire doelstellingen van de follow-up (de Bock 2004). Follow-up door de huisarts leidt niet tot delay in de diagnostiek van recidief ziekte activiteit of afname in de kwaliteit van leven. Er bestaat derhalve geen voorkeur voor een bepaalde discipline binnen het mammateam om de follow-up uit te voeren (Grunfeld 1996). Conclusie

Niveau 3 Uit onderzoek blijkt geen voorkeur voor een bepaalde discipline binnen het mammateam om de follow-up uit te voeren. C Grunfeld 1996

11.3.3. Specifieke problemen Hormonale suppletietherapie Indirect bewijs voor het afwijzen van hormonale substitutie therapie (HST) aan patiënten die een in opzet curatieve behandeling voor primair mammacarcinoom ondergingen is gelegen in de bevindingen dat HST bij gezonde vrouwen het risico op het ontstaan van mammacarcinoom verhoogt, met name wanneer oestrogeen-progestageen combinaties worden gebruikt (Chlebowski 2003). Het hardste argument tegen het gebruik van HST is de bevinding uit recent gerandomiseerd onderzoek


- 196 -

dat voor vrouwen die in opzet curatief werden behandeld voor mammacarcinoom HST de kans op een recidief verhoogt (Holmberg 2004). Dit laat onverlet dat menopauzale klachten een aanzienlijke inbreuk kunnen maken op de kwaliteit van leven. Dergelijke klachten dienen tijdens de follow-up dan ook steeds bespreekbaar gemaakt te worden. Zorgvuldige afweging, mèt de patiënte, van de ernst van de klachten en de voor de betrokken situatie specifieke risico’s van interventies moeten tot oplossingen leiden die toegesneden kunnen zijn op de specifieke klacht. HST is overigens in combinatie met tamoxifen niet effectief in het beteugelen van menopauzale klachten. Het gebruik van niet hormonale alternatieve medicatie is effectief en veelbelovend: serotonine heropnameremmers (SSRI’s: venlafaxine (low dose 37,5-75 mg), paroxetine en fluoxetine) of GABA (low dose 300-900 mg). In combinatie met tamoxifen moet gebruik van paroxetine en fluoxetine vermeden worden. Slijmvliesproblemen kunnen locaal behandeld worden met niet hormonale vochtinbrengende crèmes en glijmiddel (KY gel, Hyaluronzuur, estriol crème kortdurend). Conclusie

Niveau 2

HST verhoogt het risico op het ontstaan van mammacarcinoom bij gezonde vrouwen. Voor patiënten na behandeling van mammacarcinoom geeft HST een verhoogde kans op een recidief. B Chlebowski 2003, Holmberg 2004

Overige overwegingen Het is de vraag of medisch-technische aspecten die gericht zijn op het in kaart brengen van late gevolgen van de behandeling besproken moeten worden in deze richtlijn. De belangrijkste parameters om de kwaliteit van zorg op de lange termijn te evalueren bestaan uit overleving en locoregionaal recidief. Deze beide parameters zijn te achterhalen via burgerlijke stand en PALGA - respectievelijk. Als iets meer geëvalueerd dient te worden (bijv. QoL, cosmetiek, lymfeoedeem, schouderfunctie etc etc) kunnen verschillende strategieën gekozen worden, bijv: A) patiënten vragen 1 x per 5 à 10 jaar langs te komen - en een zogenaamde "late effecten poli"

opzetten B) alleen evalueren binnen een geprotocolleerde onderzoekszetting C) een subset van patiënten die graag langdurig willen blijven komen toestaan om toch 1 x per 2

jaar te blijven komen, en dan hopen dat dat een representatieve afspiegeling van de totale populatie is.

Voor deze richtlijn volstaat het te zeggen dat er aandacht moet zijn voor het evalueren van eigen handelen en opleiding, maar dat daar nog een efficiënte strategie voor ontwikkeld moet worden. Aanbevelingen Het doel van de follow-up na behandeling voor een mammacarcinoom is de begeleiding van verlengde adjuvante systemische therapie, het geven van voorlichting en het in een zo vroeg mogelijk stadium opsporen van een locoregionaal recidief en/of een tweede primaire tumor. Bij de aanvang van de follow-up periode dienen de hulpverleners helder voor ogen te hebben wat de follow-up bij de individuele patiënt(e) beoogt. Zo moet een inschatting gemaakt worden van het risico op een locoregionaal recidief en een 2de primaire tumor, de behoefte aan psychosociale zorg, etc. Op deze wijze kan met een mix aan maatregelen gericht op de behoefte en risico’s van de individuele patiënt(e) de follow-up worden ingevuld, waarbij ook een inschatting moet worden gemaakt wanneer de follow-up bij de specialist zal eindigen. Het volstaat niet in de routine van het onderstaande schema te vervallen, onder meer omdat belangrijke aspecten in de zorg onderbelicht blijven, maar ook omdat onnodige belasting van de gezondheidszorgstructuren achterwege dient te blijven. Het moet patiënte en haar huisarts glashelder zijn wie de follow-up coördineert. Dat is afhankelijk van de expertise en bereikbaarheid van de participanten in de mammazorg, m.n. mammacare-verpleegkundige of nurse practitioner, physician assistant, oncologisch chirurg, internist-oncoloog, radiotherapeut. De volgende overwegingen kunnen bij de keuze wie de follow-up coördineert gemaakt worden: • Tijdens de behandeling met trastuzumab blijft de patiënte onder controle bij de internist-oncoloog. • Bij een premenopauzale vrouw die naast de chemotherapie ook adjuvante hormonale therapie

krijgt en daardoor postmenopauzaal wordt gemaakt, staan meer klachten van endocriene aard op de voorgrond. Het valt te overwegen om de controles tijdens de follow-up bij deze groep patiënten ook (deels) bij de internist-oncoloog te laten plaatsvinden.


- 197 -

• De follow-up dient goed gecoördineerd te worden, zodat de vereiste expertise beschikbaar is en de coördinatie in tijd klopt teveel detail, zie schema!

• De advisering en begeleiding van patiënten met een BRCA1 of BRCA2 mutatie en een voorgeschiedenis van borstkanker betreft naast de genoemde doelen, ook de terugkoppeling van inzichten met betrekking tot erfelijke borstkanker (voor henzelf en de familie) en risicoreducerende opties, en het bijhouden van de ontwikkelingen in de familie teneinde de advisering aan te passen. Daarom is het wenselijk dat deze patiënten ook de Polikliniek Erfelijke Tumoren blijven bezoeken (zie Hoofdstuk 1.3.2, tabel 4).

Artsen en verpleegkundigen dienen op de hoogte te zijn van verwijsmogelijkheden naar gespecialiseerde psycho-oncologische zorg en sociale steungroepen/lotgenotencontact. Patiënten die hiervan gebruik willen maken, dienen geïnformeerd te worden hoe deze zorgvormen te verkrijgen Als de patiënte een GRM heeft ondergaan, kan zij na 5 jaar en indien ouder dan 60 jaar, terugkeren naar het bevolkingsonderzoek (BOB). De specialist moet haar dan actief terugverwijzen naar het BOB, omdat zij anders geen oproep krijgt. Ook moet het de patiënt en de huisarts duidelijk zijn hoe te handelen in geval van klachten. Als de patiënte een MST heeft ondergaan, kan zij na 5 jaar en indien ouder dan 60 jaar, worden terugverwezen naar de huisarts voor jaarlijks klinisch borstonderzoek waarbij het mammografisch onderzoek om de 2 jaar gebeurt via het ziekenhuis waar patiënte tot dan toe werd gecontroleerd m.n. in verband met positionering- en beoordelingsproblemen van de geopereerde en bestraalde borst. De specialist moet haar dan ook actief en met duidelijke instructies voor follow-up en hoe te handelen in geval van klachten terugverwijzen naar de huisarts (inclusief brief). De duur van de follow-up dient in overleg tussen arts en patiënt te worden bepaald. De keuze voor de duur kan niet gemaakt worden zonder invulling te geven aan de primaire aspecten van follow-up, zoals voorlichting en zorg voor de patiënte. Mammacare-verpleegkundigen of nurse practitioners kunnen worden ingeschakeld voor de follow-up van mammacarcinoompatiënten Schema voor follow-up van vrouwen na chirurgie en adjuvante radio- en chemotherapie voor een primair mammacarcinoom (zie ook 1.3.3).

Eerste vijf jaar na primaire behandeling (vanaf eind radio-/chemotherapie)

Patiënten zonder BRCA1/2 mutatie Patiënten met BRCA1/2 mutatie Klinisch

borstonderzoek Mammografie Klinisch borstonderzoek Mammografie MRI

Eerste jaar 3 mnd Jaarlijks 3 mnd Jaarlijks JaarlijksTweede jaar 6 mnd Jaarlijks 6 mnd Jaarlijks Jaarlijks3e tot 5e jaar 1 jaar Jaarlijks 1 jaar Jaarlijks Jaarlijks

Tenminste vijf jaar na primaire behandeling

Patiënten zonder BRCA1/2 mutatie Follow-up via ziekenhuis

Patiënten met BRCA1/2 mutatie

Follow-up via ziekenhuis / P.E.T. * ≤ 60 jaar

Na mastectomie Na MST Lichamelijk onderzoek - Jaarlijks Jaarlijks

Mammografie Jaarlijks Jaarlijks Jaarlijks MRI - - Jaarlijks

Patiënten zonder BRCA1/2 mutatie In aanmerking voor ontslag uit

specialistische controle

Patiënten met BRCA1/2 mutatie

Follow-up via ziekenhuis / P.E.T. *

60-75 jaar

Na mastectomie Na MST Na amputatie Na MST Lichamelijk onderzoek - Jaarlijks - Jaarlijks

Mammografie 1x per 2 jaar 1x per 2 jaar 6e-10e jaar: 6e-10e jaar:


- 198 -

Jaarlijks >10 jaar: 1x per 2

jaar

Jaarlijks >10 jaar: 1x per 2 jaar

Regie BOB Huisarts Ziekenhuis / P.E.T.* Ziekenhuis / P.E.T.*

Patienten zonder BRCA1/2 mutatie Patienten met BRCA1/2 mutatie > 75 jaar Follow-up overwegen te staken Follow-up overwegen te staken

*) Polikliniek Erfelijke Tumoren Literatuur • EBCTCG (1998) "Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. "

Lancet 351(9114): 1451-67. • Arriagada, R. et al. (2005). "Results of two randomized trials evaluating adjuvant anthracycline-

based chemotherapy in 1146 patients with early breast cancer." Acta Oncol 44(5): 458-66. • Bartelink, H., J. C. Horiot, et al. (2007). "Impact of a higher radiation dose on local control and

survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial." J Clin Oncol 25(22): 3259-65.

• Beaver, K. and K. A. Luker (2005). "Follow-up in breast cancer clinics: reassuring for patients rather than detecting recurrence." Psychooncology 14(2): 94-101.

• Berns, E. M., et al. (2001). "Molecular profiles of BRCA1-mutated and matched sporadic breast tumours: relation with clinico-pathological features." British Journal of Cancer 85(4): 538-45.

• Bernstein, J. L., et al. (1992). "Risk factors predicting the incidence of second primary breast cancer among women diagnosed with a first primary breast cancer." Am J Epi 136(8): 925-36.

• Bluemke, D. A., C. A. Gatsonis, et al. (2004). "Magnetic resonance imaging of the breast prior to biopsy." Jama 292(22): 2735-42.

• Boer, R., H. J. de Koning, et al. (1995). "In search of the best upper age limit for breast cancer screening." Eur J Cancer 31A(12): 2040-3.

• Brekelmans, C. T., M. M. Tilanus-Linthorst, et al. (2007). "Tumour characteristics, survival and prognostic factors of hereditary breast cancer from BRCA2-, BRCA1- and non-BRCA1/2 families as compared to sporadic breast cancer cases." Eur J Cancer 43(5): 867-76.

• Broet, P., A. de la Rochefordiere, et al. (1995). "Contralateral breast cancer: annual incidence and risk parameters." J Clin Oncol 13(7): 1578-83.

• Buchholz, T. A. et al. "Impact of systemic treatment on local control for patients with lymph node-negative breast cancer treated with breast-conservation therapy." J Clin Onc 2001;19(8): 2240-6.

• Chlebowski, R. T., S. L. Hendrix, et al. (2003). "Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial." Jama 289(24): 3243-53.

• Collins, R. F., H. L. Bekker, et al. (2004). "Follow-up care of patients treated for breast cancer: a structured review." Cancer Treat Rev 30(1): 19-35.

• de Bock, G. H., J. Bonnema, et al. (2004). "Patient's needs and preferences in routine follow-up after treatment for breast cancer." Br J Cancer 90(6): 1144-50.

• Drew, P. J., M. J. Kerin, et al. (1998). "Routine screening for local recurrence following breast-conserving therapy for cancer with dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging of the breast." Ann Surg Oncol 5(3): 265-70.

• Elkhuizen, P. H., M. J. van de Vijver, et al. (1998). "Local recurrence after breast-conserving therapy for invasive breast cancer: high incidence in young patients and association with poor survival." Int J Radiat Oncol Biol Phys 40(4): 859-67.

• Emens, L. A. and N. E. Davidson (2003). "The follow-up of breast cancer." Semin Oncol 30(3): 338-48.

• Grunfeld, E., D. Mant, et al. (1996). "Routine follow up of breast cancer in primary care: randomised trial." Bmj 313(7058): 665-9.

• Haffty, B. G. et al. (1994). "Adjuvant systemic chemotherapy and hormonal therapy. Effect on local recurrence in the conservatively treated breast cancer patient." Cancer 73(10): 2543-8.

• Harris, J. R. and S. Hellman (1986). "Observations on survival curve analysis with particular reference to breast cancer treatment." Cancer 57(5): 925-8.

• Hayes, D. F. (2007). "Clinical practice. Follow-up of patients with early breast cancer." N Engl J Med 356(24): 2505-13.

• Helgeson, V. S., S. Cohen, et al. (1999). "Education and peer discussion group interventions and adjustment to breast cancer." Arch Gen Psychiatry 56(4): 340-7.


- 199 -

• Holmberg, L. and H. Anderson (2004). "HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped." Lancet 363(9407): 453-5.

• Hurria, A., G. Somlo, et al. (2007). "Renaming "chemobrain"." Cancer Invest 25(6): 373-7. • Jager, J. J. et al. (1999). "Loco-regional recurrences after mastectomy in breast cancer:

prognostic factors and implications for postoperative irradiation." Radiother Oncol 50(3): 267-75. • Joseph, E., M. Hyacinthe, et al. (1998). "Evaluation of an intensive strategy for follow-up and

surveillance of primary breast cancer." Ann Surg Oncol 5(6): 522-8. • Kaas, R., A. A. Hart, et al. (2001). "Impact of mammographic interval on stage and survival after

the diagnosis of contralateral breast cancer." Br J Surg 88(1): 123-7. • Kirova, Y. M., D. Stoppa-Lyonnet, et al. (2005). "Risk of breast cancer recurrence and

contralateral breast cancer in relation to BRCA1 and BRCA2 mutation status following breast-conserving surgery and radiotherapy." Eur J Cancer 41(15): 2304-11.

• Kramer, S., R. Schulz-Wendtland, et al. (1998). "Magnetic resonance imaging in the diagnosis of local recurrences in breast cancer." Anticancer Res 18(3C): 2159-61.

• Kurtz, J. M., J. M. Spitalier, et al. (1990). "The prognostic significance of late local recurrence after breast-conserving therapy." Int J Radiat Oncol Biol Phys 18(1): 87-93.

• Levine, M. N., V. Bramwell, et al. (1992). "The effect of systemic adjuvant chemotherapy on local breast recurrence in node positive breast cancer patients treated by lumpectomy without radiation." Br J Cancer 65(1): 130-2.

• McCready, T., D. Littlewood, et al. (2005). "Breast self-examination and breast awareness: a literature review." J Clin Nurs 14(5): 570-8.

• Mellink, W. A., R. Holland, et al. (1991). "The contribution of routine follow-up mammography to an early detection of asynchronous contralateral breast cancer." Cancer 67(7): 1844-8.

• Merajver, S. D. et al. (1997). "Breast conservation and prolonged chemotherapy for locally advanced breast cancer: the University of Michigan experience." J Clin Oncol 15(8): 2873-81.

• Metcalfe, K., H. T. Lynch, et al. (2004). "Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers." J Clin Oncol 22(12): 2328-35.

• Meyer, T. J. and M. M. Mark (1995). "Effects of psychosocial interventions with adult cancer patients: a meta-analysis of randomized experiments." Health Psychol 14(2): 101-8.

• Morris, A. D., R. D. Morris, et al. (1997). "Breast-conserving therapy vs mastectomy in early-stage breast cancer: a meta-analysis of 10-year survival." Cancer J Sci Am 3(1): 6-12.

• Mumtaz, H., T. Davidson, et al. (1997). "Comparison of magnetic resonance imaging and conventional triple assessment in locally recurrent breast cancer." Br J Surg 84(8): 1147-51.

• Obedian E., et al. (2000). "Second malignancies after treatment of early-stage breast cancer: lumpectomy and radiation therapy versus mastectomy." J Clin Oncol 18(12): 2406-12.

• Park, C. C., M. Mitsumori, et al. (2000). "Outcome at 8 years after breast-conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence." J Clin Oncol 18(8): 1668-75.

• Piccart, M. J., D. de Valeriola, et al. (1988). "Six-year results of a multimodality treatment strategy for locally advanced breast cancer." Cancer 62(12): 2501-6.

• Rangan, A. M., V. Ahern, et al. (2000). "Local recurrence after mastectomy and adjuvant CMF: implications for adjuvant radiation therapy." Aust N Z J Surg 70(9): 649-55.

• Recht, A., W. Silen, et al. (1988). "Time-course of local recurrence following conservative surgery and radiotherapy for early stage breast cancer." Int J Radiat Oncol Biol Phys 15(2): 255-61.

• Rose, M. A., I. C. Henderson, et al. (1989). "Premenopausal breast cancer patients treated with conservative surgery, radiotherapy and adjuvant chemotherapy have a low risk of local failure." Int J Radiat Oncol Biol Phys 17(4): 711-7.

• Rutgers, E. J., E. A. van Slooten, et al. (1989). "Follow-up after treatment of primary breast cancer." Br J Surg 76(2): 187-90.

• Samarel, N., J. Fawcett, et al. (1997). "Effect of support groups with coaching on adaptation to early stage breast cancer." Res Nurs Health 20(1): 15-26.

• Storm, H. H. and O. M. Jensen (1986). "Risk of contralateral breast cancer in Denmark 1943-80." Br J Cancer 54(3): 483-92.

• Trijsburg, R. W., F. C. van Knippenberg, et al. (1992). "Effects of psychological treatment on cancer patients: a critical review." Psychosom Med 54(4): 489-517.

• Vaittinen, P. and K. Hemminki (2000). "Risk factors and age-incidence relationships for contralateral breast cancer." Int J Cancer 88(6): 998-1002.

• van der Hage, J. A., H. Putter, et al. (2003). "Impact of locoregional treatment on the early-stage breast cancer patients: a retrospective analysis." Eur J Cancer 39(15): 2192-9.


- 200 -

• van der Leest, M., L. Evers, et al. (2007). "The safety of breast-conserving therapy in patients with breast cancer aged < or = 40 years." Cancer 109(10): 1957-64.

• van Tienhoven, G., A. C. Voogd, et al. (1999). "Prognosis after treatment for loco-regional recurrence after mastectomy or breast conserving therapy in two randomised trials (EORTC 10801 and DBCG-82TM). EORTC Breast Cancer Cooperative Group and the Danish Breast Cancer Cooperative Group." Eur J Cancer 35(1): 32-8.

• Verhoog, L. C., C. T. Brekelmans, et al. (2000). "Contralateral breast cancer risk is influenced by the age at onset in BRCA1-associated breast cancer." Br J Cancer 83(3): 384-6.

• Voogd, A. C., M. Nielsen, et al. (2001). "Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: pooled results of two large European randomized trials." J Clin Oncol 19(6): 1688-97.

• Warren, R. M. and A. Crawley (2002). "Is breast MRI ever useful in a mammographic screening programme?" Clin Radiol 57(12): 1090-7.

• Whelan, T., R. Clark, et al. (1994). "Ipsilateral breast tumor recurrence postlumpectomy is predictive of subsequent mortality: results from a randomized trial. Investigators of the Ontario Clinical Oncology Group." Int J Radiat Oncol Biol Phys 30(1): 11-6.


- 201 -

HOOFDSTUK 12: MAMMACARCINOOM BIJ DE MAN Algemeen Ongeveer 0,5% van alle mammacarcinomen komt voor bij de man. Gepredisponeerd zijn dragers van erfelijke aanleg (mutatie in BRCA1 of BRCA2), mannen met het syndroom van Klinefelter en mannen met een mutatie in androgeenreceptoren (gedeeltelijke androgeenreceptor ongevoeligheid). Differentiaal diagnostisch moet gedacht worden aan gynaecomastie door andere oorzaken. De incidentie van mammacarcinoom bij mannen neemt toe, maar is veel lager dan de screeningsdrempel in Nederland. De gemiddelde leeftijd van mammacarcinoom bij mannen ligt 5 jaar hoger dan bij vrouwen [Chen 2006; Giordano 2005], zie tevens paragraaf 2.2.5. 12.1 Diagnostiek en primaire therapie De diagnostiek is conform die bij vrouwen: mammografie, bij onduidelijke bevindingen aangevuld met echografie en punctie. Bij de man komen dezelfde histologische varianten van het mammacarcinoom voor als bij de vrouw (Jepson 1998). Mannen met een mammacarcinoom lijken, vergeleken met vrouwen, een slechtere prognose te hebben, samenhangend met verschillen in biologie, pathologie, initiële T/N status en met etniciteit (Nahleh 2007). Studies uit de VS duiden op een slechtere prognose bij negers (vergeleken met blanke mannen) met een mammacarcinoom (Crew 2007, Nahleh 2007). De schildwachtklierprocedure lijkt ook bij mannen veilig en betrouwbaar te zijn (Gentilini 2007). De behandeling van het mammacarcinoom bij de man is afgeleid van het beleid bij de vrouw (Margaria 2000, Kamila 2007). Gepleit wordt voor extra aandacht voor optimale locoregionale therapie (inclusief postoperatieve bestraling) (Kamila 2007). Er zijn geen gerandomiseerde studies naar het effect van adjuvante systemische therapie bij de man. Adjuvante systemische therapie wordt geadviseerd conform het beleid bij de premenopauzale vrouw ouder dan 35 jaar. Van taxaan-bevattende adjuvante chemotherapie bij de man zijn geen gegevens bekend. Als adjuvante hormonale therapie wordt tamoxifen en geen aromatase remmers geadviseerd (Arriola 2007, Goss 1999, Ravardi-Kashani 1998). Mannen met een mammacarcinoom hebben, vergeleken met vrouwen, een duidelijk grotere kans op het ontstaan van een tweede primair mammacarcinoom (Auvinen 2002, Bagchi 2007, Satram-Hoang 2007). 12.2 Gemetastaseerd mammacarcinoom bij de man Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht naar het effect van systemische therapie bij de man met een gemetastaseerd mammacarcinoom. De behandeling van het gemetastaseerde mammacarcinoom bij de man is afgeleid van het beleid bij de vrouw (Giordano 2002, Volm 2003). Er is onvoldoende ervaring met de behandeling van het mammacarcinoom bij de man met de derde generatie aromataseremmers. Theoretisch zou deze behandeling onvoldoende effectief kunnen zijn omdat de productie van oestradiol door de testes (± 20% van de hoeveelheid circulerende oestrogenen) aromatase-onafhankelijk is (Volm 2003). Betreffende de hormonale behandeling dient de richtlijn geldend voor de premenopauzale vrouw gevolgd te worden. Conclusies

Niveau 2

De incidentie van mammacarcinoom bij mannen neemt toe, maar is veel lager dan de screeningsdrempel in Nederland. De gemiddelde leeftijd van mammacarcinoom bij mannen ligt 5 jaar hoger dan bij vrouwen. B Chen 2006, Giordano 2005

Niveau 2

Mannen met een mammacarcinoom hebben, vergeleken met vrouwen, een duidelijk grotere kans op het ontstaan van een tweede primair mammacarcinoom, waarschijnlijk samenhangend met hogere kans op mutatie in het BRCA1 of 2 gen. B Auvinen 2002, Bagchi 2007, Satram 2007

Niveau 2 Mannen met een mammacarcinoom lijken, vergeleken met vrouwen, een slechtere prognose te hebben, ook locoregionaal. B Nahleh 2007, Kamila 2007

Aanbevelingen Mammadiagnostiek (primair en tijdens follow-up)


- 202 -

Beeldvorming • jonger dan 30 jaar: echografie. • ouder dan 30 jaar: mammografie, eventueel aangevuld met echografie en punctie (zie 2.2.5). Consult klinische genetica is geïndiceerd, omdat de kans op een mutatie in het BRCA1 of 2 gen tenminste 10% bedraagt (zie 1.3.2. tabel 3). Behandeling • conform het beleid bij de vrouw (met extra aandacht voor optimale locoregionale therapie), echter

(indien van toepassing) geen aromatase remmers, maar tamoxifen. Follow-up • conform het beleid bij de vrouw. Literatuur • Arriola E, Hui E, Dowsett M, Smith IE. Aromatase inhibitors and male breast cancer. Clin Transl

Oncol. 2007 Mar;9(3):192-4. • Auvinen A, Curtis RE, Ron E. Risk of subsequent cancer following breast cancer in men. J Natl

Cancer Inst. 2002 Sep 4;94(17):1330-2. • Bagchi S. Men with breast cancer have high risk of second cancer. Lancet Oncol. 2007

Mar;8(3):198. • Chen L, Chantra PK, Larsen LH, Barton P, Rohitopakarn M, Zhu E, et al. Imaging characteristics

of malignant lesions of the male breast. Radiographics 2006; 26: 993-1006. • Crew KD, Neugut AI, Wang X, Jacobson JS, Grann VR, Raptis G. Racial disparities in treatment

and survival of male breast cancer. J Clin Oncol. 2007 Mar 20;25(9):1089-98. • Gentilini O, Chagas E, Zurrida S, Intra M, De Cicco C, Gatti G, Silva L, Renne G, Cassano E,

Veronesi U. Sentinel lymph node biopsy in male patients with early breast cancer. Oncologist. 2007 May;12(5):512-5

• Giordano SH, Valero V, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Efficacy of anastrozole in male breast cancer. Am J Clin Oncol. 2002; 25:235-7

• Giordano SH. A review of the diagnosis and management of male breast cancer. The Oncologist 2005; 10: 471-9.

• Goss PE, Reid C, Pintilie M, Lim R, Miller N. Male breast carcinoma; a review of 229 patients who presented to the Princess Margaret Hospital during 40 yrs: 1955-1996. Cancer 1999; 85: 629-39.

• Jepson AS, Fentiman IS. Male breast cancer. Int J Clin Pract 1998; 52: 571-6. • Kamila C, Jenny B, Per H, Jonas B. How to treat male breast cancer. Breast 2007 Nov

2;16(2S):147-154 • Margaria E, Chiusa L, Ferrari L, Dal Canton O, Pich A. Therapy and survival in male breast

carcinoma: A retrospective analysis of 50 cases. Oncol Rep 2000; 7: 1035-9. • Nahleh ZA, Srikantiah R, Safa M, Jazieh AR, Muhleman A, Komrokji R. Male breast cancer in the

veterans affairs population: a comparative analysis. Cancer. 2007 Apr 15;109(8):1471-7. • Ravardi-Kashani F, Hayers TG. Male breast cancer: a review of the literature. Eur J Cancer 1998;

34: 1341 7. • Satram-Hoang S, Ziogas A, Anton-Culver H. Risk of second primary cancer in men with breast

cancer. Breast Cancer Res. 2007;9(1):R10. • Volm MD. Male breast cancer. Current Treatment Options in Oncology. 2003; 4:159-64


- 203 -

HOOFDSTUK 13: ZWANGERSCHAP EN FERTILITEIT Ongeveer 6% van de vrouwen bij wie mammacarcinoom wordt geconstateerd is jonger dan 40 jaar [NKR 2003]. Door de maatschappelijke trend zwangerschap uit te stellen tot latere leeftijd worden we steeds vaker geconfronteerd met mammacarcinoom optredend tijdens een zwangerschap of met mammacarcinoom bij een jonge vrouw die nog kinderwens heeft. Onze behandelingen, radiotherapie, chemotherapie, endocriene therapie kunnen alle invloed hebben op de fertiliteit. Behandeling van mammacarcinoom tijdens/rond de zwangerschap is bij uitstek een multidisciplinaire behandeling, waarbij naast de mammateam specialisten ook een gynaecoloog obstetricus en kinderarts neonatoloog betrokken moeten zijn. Gezien de mogelijke invloed van behandelingsmodaliteiten op niet alleen de aanstaande moeder, maar ook haar ongeboren kind zijn specifieke maatregelen en een optimale afstemming nodig. Daarom is dit hoofdstuk in de richtlijn behandeling mammacarcinoom opgenomen. 13.1 Zwangerschap geassocieerde mammacarcinoom Onder zwangerschap geassocieerde mammacarcinoom (Pregnancy Associated Breast Cancer, PABC) wordt verstaan mammacarcinoom optredend tijdens of in het eerste jaar na de zwangerschap. De incidentie van het PABC wordt geschat op 0,2-3,8% van alle mammacarcinomen (Wallack 1983) en het treedt op in 1 op de 3.000 – 10.000 zwangerschappen (Pavlides 2005, Ring 2005, Sauders 1993, Wallack 1983). PABC stelt patiënte en behandelaars voor een diagnostisch, therapeutisch en ethisch dilemma. Het stellen van de diagnose wordt bemoeilijkt door de veranderingen in de mamma die ontstaan door de zwangerschap en door de beperkingen in de diagnostische mogelijkheden, waardoor vertraging in het vaststellen van de diagnose frequent voorkomt. Van oudsher wordt mammacarcinoom tijdens de periode van zwangerschap of lactatie geassocieerd met een slechte prognose (Gemignani 2000, Gross 1880, Gwyn 2001, Haagensen 1943, Keleher 2001, Moore 2000). In studies die corrigeren voor het ziektestadium werd geen verschil in de prognose van mammacarcinoom tussen zwangere en niet zwangere vrouwen gevonden, vooral voor de patiënten met een laag stadium mammacarcinoom (Gemignani 2000, Gwyn 2001, Keleher 2001, Moore 2000). De slechtere prognose berust dus niet op een nadelige beïnvloeding door de zwangerschap, maar op een ongunstig stadium door laat ontdekken van de ziekte. Het adviseren van een zwangerschapsafbreking is dus niet gerechtvaardigd om de prognose van het mammacarcinoom te verbeteren (Anderson 1996, Clark 1989, Gemignani 2000, Petrek 2004). Conclusie

Niveau 3

De slechtere prognose van zwangerschaps geassocieerde mammacarcinoom berust niet op een nadelige beïnvloeding van de prognose door de zwangerschap, maar op een ongunstig stadium door laat ontdekken van de ziekte. C Gwyn 2001, Keleher 2001, Moore 2000

13.1.1 Diagnostisch onderzoek Door de zwangerschap (of lactatie) verandert de mamma. Het klierweefsel prolifereert, een in de mamma aanwezige tumor kan aanvankelijk als onderdeel van dat proces worden beschouwd en/of moeilijk te voelen zijn. Ook de beoordeling van het beeldvormend onderzoek wordt hierdoor nadelig beïnvloed. Radiologisch en nucleair geneeskundig onderzoek Radiodiagnostisch onderzoek is mogelijk tijdens de zwangerschap. Met name als de uterus zich niet binnen de bundel bevindt (of binnen 10 cm van de bundel), dan is de dosis op de foetus zo klein, dat er geen noemenswaardig risico bestaat. Men streeft er bovendien naar de dosis van de foetus zo laag mogelijk te houden (As Low As Reasonably Achievable, het ALARA principe). Het mammografisch onderzoek kan pijnlijker zijn, de diagnostiek wordt vooral bemoeilijkt door de toegenomen densiteit van het mammaweefsel. De belangrijkste indicatie is dan ook de beoordeling op microcalcificaties. Er kan patiënte een loodschort worden aangeboden, met name ter geruststelling, want de dosis op de uterus bij mammografie is te verwaarlozen: minder dan 0,001 mSv. Echografie van mamma en oksel wordt minder door de zwangerschap beïnvloed. De bij mammacarcinoom gangbare nucleair geneeskundige onderzoeken, de SWK procedure en de skeletscintigrafie maken gebruik van isotopen die de placenta niet passeren. De belangrijke foetale stralenbelasting bij een botscan bestaat hierin, dat het Technetium renaal wordt uitgescheiden, en een


- 204 -

tijdje in de urineblaas blijft zitten. Het advies aan een zwangere vrouw die toch een indicatie voor een skeletscintigrafie heeft is dan ook om de eerste dag na het onderzoek veel te drinken en vaak te plassen (ICRP 2001, Russell 1997). Tabel 1 vermeldt de geschatte maximale foetale stralingsdosis van een aantal bij vrouwen met mammacarcinoom gangbare diagnostische onderzoekingen (EC 1998, Fenig 2001, ICRP 2001, Kal 2005, Nicklas 2000, Russell 1997, Streford 2003, Valentin 2003). Tabel 1: foetale stralenbelasting bij een aantal gangbare diagnostische onderzoeken in het eerste trimester van de zwangerschap.

Diagnostisch onderzoek Foetale belasting in milliSievert (mSv) Mammografie 2 richtingen < 0,001 X-Thorax < 0,01 X-Lumbale wervekolom 1,7 X-Bekken 2,0 X Buikoverzicht 1,4 CT Abdomen 10-30 Skeletscintigrafie* < 4,5 Schildwachtklierprocedure < 0,007 * Neemt af met de duur van de zwangerschap; dosis kan worden verminderd door moeder te

vragen vaak te plassen Over MRI met gadolinium contrast tijdens de zwangerschap zijn de meningen verdeeld. Verschillende auteurs verklaren MRI met gadolinium veilig tijdens zwangerschap en lactatie, omdat de hoeveelheid gadolinium dat door de foetus of het kind wordt opgenomen verwaarloosbaar klein is (Kok 2004, Webb 2005, de Wilde 2005). Wel is de MRI moeilijker te beoordelen, omdat door hoge hormoonspiegels en toegenomen doorbloeding sprake is van sterk toegenomen aankleuring (Talele 2003). Zoals eerder beschreven in paragraaf 3.2 is stageringonderzoek, (thoraxfoto, echografie van de lever en botscan) bij stadium I en II mammacarcinoom niet geïndiceerd omdat het vrijwel niets oplevert. Bij locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom kan een stageringonderzoek gewoon worden uitgevoerd. Conclusies

Niveau 1

Tijdens de zwangerschap zijn gangbare radiologische en nucleair geneeskundige onderzoeken (mammografie, thoraxfoto, echografie van de mamma, oksel en lever, skeletscintigrafie en schildwachtklierscan*) zonder noemenswaardig risico op foetale schade mogelijk. A1 ICRP 2001, C Kal 2005, Streford 2003 Russell 1997

* Bij een schildwachtklierprocedure wordt het gebruik van patent blauw ontraden (zie onder)

Niveau 3

Over de bruikbaarheid van MRI met gadolinium contrast bij zwangere of lacterende vrouwen bestaat (nog) onduidelijkheid. Indien geïndiceerd kan het onderzoek worden uitgevoerd, zonder toepassing van speciale maatregelen. C Webb 2005

Cytologische punctie en histologische punctie Cytologisch onderzoek en een histologische dikkenaald biopten zijn betrouwbare onderzoeken tijdens de zwangerschap, waarbij echter zowel foutnegatieve (sampling errors) uitslagen, door de grote en gestuwde mamma, als foutpositieve uitslagen, door de toegenomen proliferatie van het klierweefsel, mogelijk zijn. De patholoog moet dus ook goed op de hoogte zijn van het feit dat patiënte zwanger is (Mitre 1997). Er zijn vrijwel geen data over de invloed van zwangerschap op de bepaling van de steroïdhormoonreceptoren. De immuunhistochemische assays tonen zowel de gebonden als ongebonden receptor aan en zouden betrouwbaar moeten zijn tijdens de zwangerschap.


- 205 -

Aanbevelingen De diagnostiek en behandeling van het bij zwangerschap geassocieerde mammacarcinoom is bij uitstek multidisciplinair. De volgende zaken zijn in het diagnostische traject van belang: • Bespreking in het multidisciplinair overleg (MDO), ook met de gynaecoloog-obstetricus • Consultatie chirurg, radiotherapeut oncoloog, internist oncoloog en gynaecoloog obstetricus voor

start behandeling. Radiologische diagnostiek is mogelijk met inachtneming van het ALARA principe. • Mammografie en echografie voor locoregionale diagnostiek. • MRI (met intraveneus gadolinium) staat ter discussie, maar kan overwogen worden. • Stagerings onderzoek (X-Thorax, lever echografie en skeletscintigrafie) alleen bij locoregionaal

uitgebreide ziekte of verdenking op metastasen (klachten). Pathologisch onderzoek. • Cytologie en histologie mogelijk. Patholoog moet nadrukkelijk geïnformeerd worden over

zwangere of lacterende status. 13.1.2 Behandeling Net als de diagnostiek moet ook de behandeling van PABC in multidisciplinair verband plaatsvinden. Bespreking vooraf in het MDO is essentieel om de verschillende behandelingsmodaliteiten, de volgorde daarvan, en de eventuele obstetrische acties op elkaar af te stemmen. Er moet gekozen worden voor een behandelingssequentie die een maximale genezingskans voor de patiënte koppelt aan een zo gering mogelijk risico op foetale schade. Eén en ander is gerelateerd aan het moment in de zwangerschap waarop de diagnose wordt gesteld. Voor behandeling van mammacarcinoom tijdens de zwangerschap zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gedaan. Het onderstaande komt dus vooral voort uit retrospectieve casuïstiek. Chirurgie Chirurgie van mamma en oksel onder algehele anesthesie kan met een gering risico voor de foetus worden uitgevoerd tijdens elk trimester van de zwangerschap. De keuze voor een GRM of MST hangt af van meerdere factoren: de wens van patiënte, de mogelijkheid tot ruime lumpectomie, de duur van de bestaande zwangerschap en de noodzaak tot behandeling met adjuvante chemotherapie. MST is niet per definitie een contra-indicatie. Zwangere vrouwen waren tot op heden uitgesloten in de studies naar de waarde van de SWK-procedure (Gentilini 2004). Onvoldoende gegevens over de veiligheid van de SWK-procedure heeft in 2002 geleid tot het advies van het panel van de “Consensus Conference on the role of the Sentinel-Node Biopsy” deze procedure niet uit te voeren bij de zwangere patiënte (Swartz 2002). De geschatte foetale dosis van een SWK-scan is evenwel zeer laag (zie hierboven tabel 1) (ICRP 2001, Kal 2005, Russell 1997). Van patent blue (blue patent V) zijn allergische reacties beschreven. Er is geen ervaring met het middel tijdens de zwangerschap (Gentilini 2004). Wellicht moet een eventuele SWK-procedure zonder patent blauw worden uitgevoerd tot hier meer duidelijkheid over bestaat. Radiotherapie

In tegenstelling tot wat vaak gezegd wordt is zelfs therapeutische radiotherapie tijdens de zwangerschap niet a-priori onmogelijk. We moeten ons realiseren dat de foetus gevoeliger is voor eventuele schade en dat de eventuele schade ernstiger is naarmate de zwangerschap jonger is. Aan de andere kant is de uterus bij een jonge zwangerschap kleiner en ligt verder af van de radiotherapiesvelden waardoor de totale foetale dosis beter beperkt kan worden (Kal 2005). De risico’s kunnen worden onderverdeeld in deterministische en stochastische effecten. Deterministische effecten hebben een drempeldosis waar beneden het effect niet optreedt. Voorbeelden van deterministische effecten zijn een verhoogde kans op misvormingen van organen (bij 2-8 weken zwangerschap), of mentale retardatie (van 8-15 weken en in mindere mate van 16-26 weken zwangerschap). Deze effecten zijn dosisafhankelijk en hebben een drempeldosis. De International Committee for Radiological Protection (ICRP) beschrijft in haar regelmatig verschijnende rapporten deze risico’s in kans per millisievert (1 Sievert (Sv) komt overeen met 1 Gray (Gy), zie tabel 2) (ICRP 2001, Valentin 2003). In het ICRP-90 rapport wordt voor deze bijwerkingen een drempeldosis genoemd van 100 mSv (in één dosis toegediend) (Valentin 2003). Stochastische effecten, meer in het bijzonder inductie van tumoren, kunnen in principe bij beschadiging van één celkern optreden en kennen geen drempeldosis. De dosis op de uterus bij radiotherapie is afhankelijk van de grootte van de gebruikte


- 206 -

radiotherapiesvelden en de afstand van de uterus tot de velden (van der Giessen 1996, van der Giessen 2001, Kase 1983, Stovall 1995). Deze dosis is meestal laag en kan per radiotherapiestoestel enigszins verschillen. Ook kan ze door afscherming maatregelen met een factor 3 à 4 verkleind worden. Indien radiotherapie van een zwangere patiënte wordt overwogen moet de uterusdosis worden berekend en met behulp van een fantoom gemeten worden, met en zonder afscherming (van der Giessen 2001). Hierna kan in overleg met patiënte een besluit genomen worden over al of niet uitstellen van de radiotherapie. Bij radiotherapie van de mamma of de thoraxwand met een referentiedosis van 50 Gy in 5 weken kan de berekende maximale dosis ter plaatse van de foetus bijvoorbeeld 0,03 Sv zijn bij een zwangerschap van 8 weken tot 0,2 Sv bij een zwangerschapsduur van 24 weken. Door toepassing van de juiste afscherming kan de (fysische) dosis ter plaatse van de ongeboren vrucht met een factor 3 à 4 worden verzwakt tot 0,05-0,07 Sv = 50-70 mSv. In dit voorbeeld wordt de in het ICRP-90 rapport genoemde drempeldosis van 100 mSv niet overschreden (zie tabel 2). De kans op tumorinductie zou maximaal 1,5 * 10-4 * 70 = 0,0105 ofwel 1% zijn. Tabel 2: Risico’s van straling van de ongeboren vrucht

Zwangerschapstermijn Risico Risicoschatting Drempeldosis

Pre-implantatie 0-8 dagen vroege abortus 10-3* mSv-1 onbekend

Organogenese 2-8 weken orgaanafwijkingen 4*10-4* mSv-1 100 mSv

Aanleg hersenen#

8-15 weken mentale retardatie 4*10-4* mSv-1 100mSv

Aanleg hersensteunweefsel 16-25 weken mentale retardatie 10-4* mSv-1 100 mSv

Rijping 25-40 weken Groeiachterstand## (< 10-4* mSv-1) 100 mSv

Tumorinductie Gehele zwangerschap jeugdkanker 1,5*10-4*mSv-1 Geen

# Retardatie is anders te kwantificeren als ongeveer 30 IQ punten verlies per Sievert ## Twijfel over rol van straling; groeiachterstand is een algemeen gevolg van stress. Bovengenoemde deterministische risico’s moeten worden afgewogen tegen de “spontane kans op congenitale afwijkingen”, die ongeveer 4% bedraagt. De verhoogde kans op tumorinductie moet worden gerelateerd aan de algemene kans op het ontstaan van een maligniteit bij kinderen (0-15 jaar) in Nederland van 0,2%. De risico’s voor de vrucht moeten in goed overleg met het multidisciplinaire team en patiënte zelf worden afgewogen ten opzichte van de risico’s van (verder) uitstel van radiotherapie, zoals vermindering van de kans op locoregionale controle (Huang 2003). Conclusies

Niveau 1

De stralingsrisico’s voor de foetus kunnen goed worden ingeschat. De aard en grootte van deze risico’s zijn afhankelijk van de zwangerschapsduur. De drempeldosis voor deterministische effecten is 100 mSv. Voor stochastische effecten bestaat geen drempeldosis. A1 ICRP 2003 C Kal 2005

Niveau 3

De uterusdosis als gevolg van een geplande therapeutische radiotherapie kan nauwkeurig worden berekend en met behulp van een fantoom worden gemeten. Met afscherming kan deze met een factor 3 à 4 worden verminderd. C van der Giessen 1996, van der Giessen 2001

Hormonale therapie Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat tamoxifen gebruik tijdens de zwangerschap kan leiden tot congenitale afwijkingen bij de foetus (Chamness 1979, Diwan 1997). Er zijn bij de mens 6


- 207 -

casus beschrijvingen over tamoxifen tijdens de zwangerschap (Barthelmes 2004, Isaacs 2001, Koizumi 1986, Ökzüzoglu 2002, Tewari 1997). Eén kind werd geboren met afwijkingen aan de genitalia en een tweede kind, dat ook blootgesteld was aan andere potentieel toxische stoffen, had een cranio-faciaal defect. Bij de vier andere kinderen werden geen afwijkingen gevonden. Aanvullende maar minder gedetailleerde informatie is verkregen van de producent van tamoxifen (Cullins 1994). Uit 50 zwangerschappen ontstaan in relatie met tamoxifen gebruik werden 19 gezonde kinderen geboren, 10 hadden een geboorteafwijking, 8 zwangerschappen eindigden in een abortus en van 13 zijn geen gegevens bekend. Abortus en congenitale afwijkingen zijn beschreven na blootstelling van de foetus aan LHRH analogon (Goldhirsch 2004, Jimenez-Gordo 2000). Op grond van deze (weliswaar schaarse) gegevens moet hormonale behandeling (tamoxifen of LHRH analoga) tijdens de zwangerschap worden afgeraden. Conclusie

Niveau 3 Van het gebruik van tamoxifen en van LHRH analoga tijdens de zwangerschap zijn congenitale afwijkingen beschreven. C Barthelmes 2004, Goldhirsh 2004, Isaacs 2001

Chemotherapie Toediening van chemotherapie gedurende de organogenese gaat gepaard met een verhoogde kans op een spontane abortus en congenitale afwijkingen bij de foetus (Doll 1989, Ebert 1997). In de studie van Ebert (1997) waren de meeste van de 15 vrouwen die een spontane abortus kregen behandeld met methotrexaat. Drie grotere studies beschrijven de foetale effecten van chemotherapie voor mammacarcinoom tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (Berry 1999, Giacalone 1999, Ring 2005). In een Franse retrospectieve studie waarin 18/20 vrouwen met verschillende soorten chemotherapie werden behandeld werden geen foetale malformaties geconstateerd (Giacalone 1999). In de (niet gerandomiseerde) prospectieve studie uit het MD Anderson behandelden Berry et al. (1999) in een periode van 8 jaar 24 zwangeren met mediaan 4 kuren FAC chemotherapie. Zij observeerden geen toename van congenitale aandoeningen of complicaties tijdens de zwangerschap. De mediane zwangerschapsduur bij de geboorte was 38 weken. Het geboortegewicht, de Apgar score en de gezondheid van de kinderen direct na de geboorte waren normaal. Ring et al. (2005) beschrijven de ervaringen van 5 Londense ziekenhuizen waarin 16 zwangere vrouwen werden behandeld met anthracycline bevattende chemotherapie en 11 vrouwen met CMF. Eén kind werd geboren met een hemangioom op de buik (mogelijk niet gerelateerd). Eén partus werd ingeleid bij 32 weken wegens intra-uteriene groeiachterstand door placenta insufficiëntie. Geen van de kinderen had een geboorte gewicht onder het 10de percentiel voor de zwangerschapsduur. Twee kinderen hadden ademhalingsmoeilijkheden, en 5 werden opgenomen op de neonatale intensive care. Chemotherapie dient enkele weken voor de bevalling te worden gestaakt, omdat de bevalling hierna spontaan op gang kan komen, met als risico dat de foetus zich door onrijp beenmerg en onrijpe nierfunctie onvoldoende kan herstellen, terwijl in utero de eliminatie via de placenta plaatsvindt (Cardonick 2004). Chemotherapie met AC of FAC gegevens tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap lijkt geen toename van teratogene effecten te geven. Er blijft echter nog onzekerheid over mogelijke negatieve effecten op de ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel, intra-uteriene groeiachterstand, de kans op vroeggeboorte, cardiale schade bij de foetus, de kans op tumoren van het kind op volwassen leeftijd, vruchtbaarheid van het kind, en eventuele genetische afwijkingen bij de nakomelingen van deze kinderen (Epstein 2007, Gwyn 2005). Aviles publiceerde in 2001 gegevens over de gezondheid en ontwikkeling van 84 kinderen die in utero aan combinatie chemotherapie, gegeven voor een hematologische maligniteit bij de moeder, waren blootgesteld (Aviles 2001). Na een mediane follow-up van 18,7 jaar waren er geen afwijkingen in fysieke, neurologische en psychologische ontwikkeling bij de 84 eerste generatie kinderen, noch bij de 12 tweede generatie kinderen. De ontwikkeling van kinderen die gezond geboren worden na blootstelling aan chemotherapie voor mammacarcinoom in utero lijkt dus in de meeste gevallen normaal, maar de follow-up van deze groep is nog te kort voor een definitieve conclusie. Andere middelen Mir et al (2007) publiceerden een review over het gebruik van andere middelen. Bij 9 gedocumenteerde casus over paclitaxel werden geen aangeboren afwijkingen gevonden. Dit gold ook


- 208 -

voor de 6 vrouwen die docetaxel kregen en 5 die met vinorelbine behandeld werden. Deze middelen werden tijdens het tweede of derde trimester toegediend. De mediane follow-up van de kinderen varieerde tussen de 16 en 23 maanden. Drie kinderen, van wie de moeder de laatste drie weken voor de partus chemotherapie had gekregen, hadden een anemie of neutropenie. In de zelfde serie werden zes patiënten beschreven die trastuzumab kregen en één die lapatinib gebruikte tijdens de zwangerschap. Bij het kind van deze laatste moeder werden geen bijzonderheden vastgesteld. Bij 3 van de 6 vrouwen die trastuzumab gebruikten, ontstond een anhydramnion, vermoedelijk toe te schrijven aan de rol van Her2 bij de renale organogenese (Mir 2007). Conclusies

Niveau 3 Methotrexaat tijdens de zwangerschap kan leiden tot abortus en schade voor de foetus. C Doll 1989

Niveau 3 AC of FAC chemotherapie kan indien geïndiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap worden gebruikt. C Berry 1999, Giacalone 1999, Ring 2005

Niveau 3

In enkele case reports werden, bij toediening van taxanen en vinorelbine gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap, geen congenitale afwijkingen beschreven. C Mir 2007

Niveau 3 Trastuzumab en lapatinib tijdens de zwangerschap kunnen mogelijk interfereren met de renale ontwikkeling bij de foetus. C Mir 2007

Overige overwegingen Het ontdekken van mammacarcinoom tijdens de zwangerschap is voor patiënten, hun partners en hun dokters een ingewikkelde, emotioneel belastende gebeurtenis die vele vragen oproept en behandelaars en patiënten voor ethische dilemma’s kan stellen.

De zwangerschap lijkt geen nadelige invloed te hebben op het beloop van de ziekte. Dit moet helder en duidelijk met patiënte worden gecommuniceerd. Een volledige behandeling voor mammacarcinoom tijdens de zwangerschap is mogelijk zonder noemenswaardige belasting voor de foetus, zelfs indien het mammacarcinoom vroeg in de zwangerschap ontdekt wordt. Een zwangerschapsafbreking is niet nodig om te zorgen dat de moeder adequaat behandeld kan worden. Ook dit moet aan patiënte worden duidelijk gemaakt.

Beeldvormende diagnostiek moet niet omwille van de zwangerschap worden geschuwd en de behandelingsadviezen moeten vroegtijdig in het MDO worden besproken. Deze adviezen hangen af van het tumorstadium en zijn in principe niet veel anders dan in het geval de vrouw niet zwanger zou zijn, behalve dat de volgorde van de behandelingsmodaliteiten anders kan zijn wegens de potentieel schadelijke effecten van de diverse modaliteiten voor de foetus. Hormonale behandeling moet worden uitgesteld tot na de zwangerschap. De foetale dosis tengevolge van radiotherapie moet individueel berekend en (mbv een fantoom) gemeten worden met minimalisering van die dosis door afschermende maatregelen. Op basis van de risico berekening bij de aldus bepaalde foetale dosis kan het optimale moment voor radiotherapie worden bepaald. Chemotherapie met AC of FAC kan in het tweede en derde trimester worden ingezet, liever later dan vroeger. Vanaf enkele weken voor de bevalling moet chemotherapie worden vermeden. Chirurgie kan in alle fasen van de zwangerschap worden toegepast. Indien daarbij een SWK-procedure aan de orde is, moet deze zonder methyleenblauw worden uitgevoerd. Bij een T1,2;N0 mammacarcinoom maakt de keuze voor GRM in plaats van MST de kans dat radiotherapie nodig is kleiner, dat kan een overweging zijn voor deze keuze. Bij grotere tumoren of klinisch suspecte klieren (cN1,2) is ook bij de keuze voor GRM de kans dat postoperatieve radiotherapie geïndiceerd is groot.

Aanbevelingen Behandeling van mammacarcinoom tijdens de zwangerschap is mogelijk, de zwangerschap lijkt de


- 209 -

prognose niet te beïnvloeden en hoeft niet omwille van de behandeling te worden afgebroken. Behandeling is afhankelijk van het ziektestadium en de termijn van de zwangerschap. Vaak bestaat ze uit de onderdelen: Chirurgie: • GRM of MST; • SWK- procedure, indien geïndiceerd, zonder methyleen blauw, is verantwoord in alle stadia van

de zwangerschap. Chemotherapie: • Chemotherapie met AC of FAC tijdens het 3e (en 2e) trimester als uitstel voor de moeder niet

verantwoord is. Bij voorkeur chemotherapie staken 3 weken voor de (al of niet ingeleide) partus ter vermijding beenmerg en nierfunctie problemen bij de pasgeborene en neutropenie bij de moeder.

• Voor paclitaxel, docetaxel, vinorelbine: vooralsnog te weinig data. • Methotrexaat is gecontraïndiceerd wegens foetale schade. • Trastuzumab is gecontraïndiceerd wegens (soms reversibel) risico op hydramnion. Radiotherapie: • Indien uitstel voor de moeder onverantwoord is (samenhangend met ongunstige

tumorkenmerken) of indien patiënte kiest voor MST. In dat geval: • Berekenen en fantoom meting foetale dosis en berekening foetale risico’s. • Afschermende maatregelen voor de zwangere uterus toepassen. Hormonale therapie: • Tamoxifen: gecontraïndiceerd; congenitale afwijkingen. Starten na zwangerschap. • LHRH analoga: gecontraïndiceerd; congenitale afwijkingen. Behandeling van een zwangere vrouw met mammacarcinoom moet multidisciplinair zijn. Naast het mammateam moeten ook de gynaecoloog-obstetricus en de kinderarts-neonatoloog betrokken zijn.

13.2 Zwangerschap na mammacarcinoom Het uitstellen van een zwangerschap tot latere leeftijd brengt met zich mee dat vrouwen geconfronteerd kunnen worden met de diagnose mammacarcinoom terwijl hierna nog kinderwens bestaat. Het is de vraag of een zwangerschap na de behandeling voor mammacarcinoom risico’s oplevert voor de vrouw in kwestie of haar ongeboren vrucht. Bij veel patiënten en behandelaars bestaat aarzeling over de wenselijkheid van een zwangerschap na behandeling voor een mammacarcinoom. De vrees bestaat dat hormoongevoelige micrometastasen onder invloed van de zwangerschap kunnen uitgroeien. Verscheidene retrospectieve, voornamelijk “case control” studies, onderzochten het effect van zwangerschap op de (ziektevrije-) overleving bij vrouwen die eerder behandeld waren voor mammacarcinoom (Averette 1999, Blakely 2004, Mueller 2003, Upponi 2003). Vrijwel alle studies tonen dat zwangerschap na behandeling voor een mammacarcinoom geen negatief effect heeft op de (ziektevrije-) overleving. Enkele auteurs beschrijven zelfs een betere overleving. Zij suggereren als verklaring hiervoor een anti tumor effect van de zwangerschap veroorzaakt door isoimmunisatie (Botelho 1998). Een selectie bias is echter niet uitgesloten. Het is van belang dat een vrouw die ervoor kiest na de behandeling voor mammacarcinoom zwanger te worden zich van haar prognose bewust is. Tijdens hormonale behandeling wordt zwangerschap afgeraden. Mocht een vrouw zwanger worden tijdens het gebruik van Tamoxifen, dat zonder het aanvullende gebruik van LHRH analogen geen anti-conceptieve werking heeft en zelfs ovulaties induceert, dan moet het risico van een aangeboren afwijking met haar besproken worden en is echografie bij 20 weken zwangerschapsduur geïndiceerd. Lange termijn gevolgen zijn niet bekend, maar de mogelijkheid van nadelige gevolgen, vergelijkbaar met die van DiEthylStilbestrol (DES) zoals het ontwikkelen van een clearcell-carcinoom moeten ook ter sprake komen (Tewari 1997). Conclusie

Niveau 3 Zwangerschap na behandeling voor mammacarcinoom lijkt geen nadelige invloed op de prognose van de ziekte te hebben. C Blakely 2004, Mueller 2003, Upponi 2003


- 210 -

13.3 Fertiliteit Door de behandeling voor mammacarcinoom kan in principe schade aan de functie van de gonaden optreden waardoor een zwangerschap niet meer mogelijk is. Radiotherapie van de ovaria tot een dosis hoger dan ongeveer 20 Gy veroorzaakt de menopauze en dus infertiliteit. Radiotherapie tot een lage dosis in de laatste 6 maanden voor een zwangerschap kan in principe aanleiding geven tot stochastische effecten, met name dominante afwijkingen of translocaties in rijpe eicellen (ICRP 2001, Valentin 2003). Bij radiotherapiesdoses zoals in het bovengenoemde voorbeeld van radiotherapie van de mamma of mammawand zou dit neerkomen op een risico van 70 * 10-6 = 0,00007 ofwel 0,007%. Dit is een bijzonder klein risico vergeleken bij het ‘spontane’ risico van 10% op waarneembare congenitale afwijkingen. Behandeling met chemotherapie kan resulteren in ovariële dysfunctie of Chemotherapy Induced Amennorrhea (CIA) waardoor een vervroegde menopauze en dus infertiliteit kan ontstaan. Het risico hierop is afhankelijk van de soort chemotherapie, de cumulatieve dosis en de leeftijd van de behandelde patiënte (Tham 2007). In een recente cohort studie van 191 vrouwen (157<40 en 34>40) behandeld met AC of AC-Taxaan bleek CIA bij 60% voor te komen (Partridge 2004). CIA kwam meer voor bij vrouwen tussen 40 en 50, en meer bij vrouwen die AC-Taxaan hadden gekregen. Blijvende amenorroe was niet verschillend voor beide chemotherapie schema’s en kwam bij 52/157 (33%) jonge vrouwen voor. Het ontstaan van CIA en mogelijke onvruchtbaarheid wordt door patiënten met kinderwens ervaren als een ernstige bijwerking met verlies van kwaliteit van leven tot gevolg (Partridge 2004). Over de mogelijkheid en de wenselijkheid de ovariële functie tijdens chemotherapie te beschermen door middel van GnRH-analogen bestaan twee diametraal tegengestelde meningen (Blumenfeld 2007, Oktay 2007). Uitkomsten van prospectieve onderzoeken, ondermeer de Zoladex Rescue of Ovarian Function (ZORO) studie in Duitsland, een Italiaanse multicenter studie bij vrouwen met mammacarcinoom en de Southwest Oncology Group led U.S. Intergroup trial S0230 waarin ook vrouwen uit de International Breast Cancer Study Group participeren, zullen moeten worden afgewacht ten aanzien de kansen op behoud van fertiliteit. In de conceptrichtlijn van het kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg 'Cryopreservatie van ovariumweefsel' wordt geconcludeerd dat voorafgaand aan chemotherapie, ter bescherming van onvruchtbaarheid, het mogelijk is embryo's tot stand te laten komen in een IVF-procedure en in te vriezen. Dit is een bewezen effectieve en veilige procedure die 2-6 weken, afhankelijk van de cyclus van patiënte, vergt. De noodzaak van aanwezigheid van een mannelijke partner en hormonale stimulatie zijn complicerende factoren van deze behandeling. Indien er sprake is van een oestrogeenreceptor positieve tumor dient een alternatief stimulatieprotocol met behulp van tamoxifen of aromataseremmers te worden overwogen (Casper 2007, Kim 2006, Oktay 2005). Vrouwen zonder partner of wanneer hormonale stimulatie zeer onwenselijk is kunnen in de toekomst mogelijk gebruik maken van thans experimentele technieken als cryopreservatie van ovariumweefsel of oöcyt cryopreservatie (Donnez 2006, Lee 2006, Oktay 2006). Conclusies

Niveau 3 Door chemotherapie geïnduceerde onvruchtbaarheid tast de kwaliteit van leven aan bij patiënten met kinderwens. C Partridge 2004

Niveau 3

Voorafgaand aan chemotherapie, ter bescherming tegen onvruchtbaarheid, is het mogelijk embryo's tot stand te laten komen in een ivf-procedure en in te vriezen. Dit is een bewezen effectieve en veilige procedure die 2-6 weken, afhankelijk van de cyclus van patiënte, vergt. C Lee 2006

Aanbevelingen Met jonge vrouwen tussen de 25 en 40 jaar, die behandeling met adjuvante chemotherapie zullen ondergaan, moet worden gesproken over eventuele kinderwens. Indien kinderwens bestaat moet tijdig overleg over de kans op amenorroe en de mogelijkheden om de


- 211 -

kans op vervulling van de kinderwens te vergroten worden gesproken. Zo nodig moet patiënte worden verwezen naar een centrum met expertise op dit gebied Literatuur • Anderson BO, Petrek JA, Byrd DR, Senie RT, Borgen PI. Pregnancy influences breast cancer

stage at diagnosis in women 30 years of age and younger. Ann Surg Oncol 1996;3:204-11 • Averette HE, Mirhashemi R, Moffat FL. Pregnancy after breast cancer: the ultimate medical

challenge. Cancer 1999;85:2301-4 • Aviles A, Neri N. Hematologic malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who

received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma 2001;2:173-7 • Barthelmes L, Gateley CA. Tamoxifen and pregnancy. Breast 2004;13:446-51 • Berry DL, Theriault RL, Holmes F, et al. Management of breast cancer during pregnancy using a

standarized protocol. J Clin Oncol 1999;17:855-61 • Blakely LJ, Buzdar AU, Lozada JA, Shullaih SA, Hoy E, Smith TL et al. Effects of pregnancy after

treatment for breast carcinoma on survival and risk of recurrence. Cancer 2004;100:465-9 • Blumenfeld Z. How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of

GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya, oocytes, or ovaries. Oncologist 2007;12:1044-54.

• Botelho F, Clark DA. How might pregnancy immunize against breast cancer? Am J Reprod Immunol 1998;39:279-83

• Cardonick E, Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol 2004;5:283-291

• Casper RF. Aromatase inhibitors in ovarian stimulation. J Ster Biochem Mol Biol 2007;106:71-5. • Chamness GC, Bannayan LA, Landry JR. Abnormal reproductive development in rats after

neonatally administered antiestrogen (tamoxifen). Biol Reprod 1979;21:1087–90 • Clark RM, Chua T. Breast caner and pregnancy: the ultimate challenge. Clin Oncol R Col Radiol

1989 ;1:11-18 • Cullins SL, Pridjian G, Sutherland CM. Goldenhar's syndrome associated with tamoxifen given to

the mother during gestation. J Am Med Assoc 1994;271:1905–6 • De Wilde JP, Rivers AW, Price DL. A review of the current use of magnetic resonance imaging in

pregnancy and safety implications for the fetus. Prog Biophys Mol Biol 2005;87:335-353 • Diwan BA, Anderson LM, Ward JM. Proliferative lesions of oviduct and uterus in CD-1 mice

exposed prenatally to tamoxifen, Carcinogenesis 1997;18:2009–20 • Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Antineoplastic agents and pregnancy. Semin Oncol

1989;16;337-46 • Donnez J, Martinez-Madrid B, Jadoul P, Van Langendonckt A, Demylle D, Dolmans MM: Ovarian

tissue cryopreservation and transplantation: a review. Hum.Reprod.Update. 2006;12:519-35 • Ebert U, Loeffler H, Kirch W. Cytotoxic therapy and pregnancy. Pharmacol Ther 74:207-20, 1997 • Epstein RJ. Adjuvant breast cancer chemotherapy during late-trimester pregnancy: not quite a

standard of care. BMC Cancer 2007;7:92 • European Commission. Radiation protection 100; Guidance for protection of unborn children and

infants irradiated due to parental medical exposures. Directorate General Environment, Nuclear Safety and Civil Protection, 1998

• Fenig E, Mishaeli M, Kalish Lishner M. Pregnancy and radiation. Cancer treatment reviews 2001;27:1�7

• Gemignani ML, Petrek JA. Breast cancer during pregnancy: diagnostic and therapeutic dilemma’s. Advances in Surgery 2000;34: 273-286

• Gentilini O, Cremonesi M, Trifiro G et al. Safety of sentinel node biopsy in pregnant patients with breast cancer. Ann Oncol 2004;15:1348-51

• Giacalone Pl, Laffargue F, Benos P. Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy: A French national survey. Cancer 1999;86:2266-72

• Goldhirsch A, Gelber RD. Life with consequences of breast cancer: pregnancy during and after endocrine therapies. Breast, 2004;13:443-5

• Gross SW. A Practical Treatise on Tumors of the Mammary Gland. London: Lewis HK., 1880 • Gwyn K, Theriault RL. Breast cancer during pregnancy. Oncology 2001;15:39-45 • Gwyn K. Children exposed to chemotherapy in utero. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;34:69-71 • Haagensen CD, Stout AP. Carcinoma of the breast: criteria for operability. Ann Surg


- 212 -

1943;118:859-870 • Huang J, Barbera L, Brouwers M, Browman G, Mackillop WJ. Does delay in starting treatment

affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review. J Clin Oncol 2003;21:555-63 • International Commission on Radiological Protection. Doses to the embryo and fetus from intakes

of radionuclides by the mother. Ann ICRP 2001;31:19-515 • Isaacs RJ, Hunter W, Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast cancer

during pregnancy -- case report and literature review. Gynecol Oncol 2001;80:405-8 • Jimenez-Gordo AM, Espinosa E, Zamora P, Feliu J, Rodrigues-Salas N, Gonzalez-Baron.

Pregnancy in a breast cancer patient treated with a LHRH analogue at ablative doses. Breast 2000;9:110-2

• Kal HB, Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction. Lancet Oncol 2005;6:328-333

• Kase KR, Svensson GK, Wolbarst AB, Marks MA, Measurements of dose from secondary radiation outside a treatment field. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:1177-1183

• Keleher AJ, Theriault RL, Gwyn KM, Hunt KK, Stelling CB, Singletary SE et al. Multidisciplinary management of breast cancer concurrent with pregnancy. J Am Coll Surg 2001;194:54-64

• Kim SS: Fertility preservation in female cancer patients: current developments and future directions. Fertility and Sterility 2006;85:1-11

• Koizumi K, Aono T. Pregnancy after combined treatment with bromocriptine and tamoxifen in two patients with pituitary prolactinomas. Fertil Steril 1986;46:312–4

• Kok RD, de Vries MM, Heerschap A, van den Berg PP. Absence of harmful effects of magnetic resonance exposure at 1.5 T in utero during the third trimester of pregnancy: a follow-up study. Magn reson imaging 2004;22:851-4

• Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, Beck LN, Brennan LV, Oktay K: American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 2006;24:2917-31

• Mir O, Berveiller P, Ropert S, Goffinet F, Pons G, Treluyer JM, Goldwasser F. Emerging therapeutic options for breast cancer chemotherapy during pregnancy. Ann Oncol. 2007 Oct 5; [Epub ahead of print]

• Mitre BK, Kanbour AI, Mauser N. Fine needle aspiration biopsy of breast carcinoma in pregnancy and lactation. Acta Cytol. 1997;41:1121�30

• Moore HC, Foster RS. Breast cancer and pregnancy. Semin Oncol 2000;27:646-653 • Mueller BA, Simon MS, Deapen D, Kamineni A, Malone KE, Daling JR. Child bearing and survival

after breast carcinoma in young women. Cancer 2003;98:131-40 • Nicklas A, Baker M. Imaging strategies in pregnant patients. Semin Oncol 2000 ;27:623-632 • Oktay K, Cil AP, Bang H: Efficiency of oocyte cryopreservation: a meta-analysis. Fertility and

Sterility 2006;86:70-80 • Oktay K, Sonmezer M, Oktem O, Fox K, Emons GBang H. Absence of conclusive evidence for

the safety and efficacy of gonadotropin-releasing hormone analogue treatment in protecting against chemotherapy-induced gonadal injury. Oncologist 2007;12:1055-66.

• Oktay K: Further evidence on the safety and success of ovarian stimulation with letrozole and tamoxifen in breast cancer patients undergoing in vitro fertilization to cryopreserve their embryos for fertility preservation. J Clin Oncol 2005;23:3858-9

• Ökzüzoglu B, Güler N, An infertile patient with breast cancer who delivered a healthy child under adjuvant tamoxifen therapy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;104:79

• Partridge AH, Gelber S, Peppercorn J, Sampson E, Knudsen K, Laufer M, Rosenberg R, Przypyszny M, Rein A, Winer EP: Web-based survey of fertility issues in young women with breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:4174-83

• Pavlides N, Pentheroudakis G. The pregnant mother with breast cancer: Diagnostic and therapeutic management. Cancer Treat Rev 2005;31:439-47

• Petrek JA, Moore A. Breast cancer treatment in pregnant or postpartum women and subsequent pregnancy in breast cancer survivors. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK eds. Diseases of the Breast. 3rd ed. Lippincott: Williams and Wilkins, Philadelphia, USA, 2004, pp. 691�701

• Ring AE, Smith IE, Ellis PA. Breast cancer and pregnancy. Ann Oncol Ann Oncol 2005;16:1855-60

• Ring AE, Smith IE, Jones A, Shannon C, Galani E, Ellis P. Chemotherapy for breast cancer during pregnancy. An 18-year experience from five London teaching hospitals. J Clin Oncol 2005;23:4192�7


- 213 -

• Russell JR, Stabin MG, Sparks RB, Watson E. Radiation absorbed dose to the embryo/fetus from radiopharmaceuticals. Health Phys 1997;73:756-769

• Saunders CM, Baum M. Breast cancer and pregnancy. J R Soc Med, 1993;86:162-5 • Stovall et al: Stovall M, Blackwell CR, Cundiff J, Novak DH, Palta JR, Wagner LK, Webster EW,

Shalek RJ, Fetal dose from radiotherapy with photon beams: report of AAPM Radiation Therapy Committee Task Group no 36, Medical Physics, 1995 (22-1): 63-82

• Streford C, Shore R, One-man G, Meadows A, Yuma Devil P, Preston Withers J, Holm LE, Sather J, Mabuchi K, H R. Biological effects after prenatal irradiation (embryo and fetus). A report of the International Commission on Radiological Protection. Annals of the ICRP 2003:33:5 -206

• Swartz GF, Guliano AE, Veronesi U, Consensus Conference Committee, Proccedings of the consensus conference on the role of sentinel lymph node biopsy in carcinoma of the breast, April 19-22, 2001, Philadelphia, PA. Cancer 2002;94:2542-51

• Talele AC, Slanetz PJ, Edmister WB, Yeh ED, Kopans DB. The lactating breast: MRI findings and literature review. Breast J 2003;9:237-40

• Tewari K, Bonebrake RG, Asrat T, Shanberg AM. Ambiguous genitalia in infant exposed to tamoxifen in utero. Lancet 1997;350:183

• Tham YL, Sexton K, Weiss H, Elledge R, Friedman LC, Kramer R. The rates of chemotherapy-induced amenorrhea in patients treated with adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide followed by a taxane. Am J Clin Oncol. 2007;30:126-32

• Upponi SS, Ahmad F, Whitaker IS, Purushotham AD. Pregnancy after breast cancer. Review. Eur J Cancer 2003;39:736-41

• Valentin J (ed). International Commission on Radiological Protection. Biological effects after prenatal irradiation. Ann ICRP; ICRP publication 90, ISBN 008 044 265X, 2003

• Van der Giessen PH. A simple and generally applicable method to estimate the peripheral dose in radiation teletherapy with high energy x-rays or gamma radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35:1059-68

• Van der Giessen PH. Peridose, a software program to calculate the dose outside the primary beam in radiation therapy. Radiother Oncol. 2001;58:209-13

• Wallack MK, Wolf JA, Bedwinek J et al. Gestational carcinoma of the female breast. Curr Probl Cancer, 1983;7:1-58

• Webb JA, Thomsen HS, Morcos SK; Members of Contrast Media Safety Committee of European Society of Urogenital Radiology (ESUR). The use of iodinated and gadolinium contrast media during pregnancy and lactation. Eur Radiol. 2005;15:1234-40


- 214 -

HOOFDSTUK 14. FYSIEKE EN COGNITIEVE EFFECTEN, VOORLICHTING EN PSYCHOSOCIALE ZORG Inleiding: Zorg voor de patiënte Patiënten met mammacarcinoom worden geconfronteerd met verwerkingsproblematiek. Bovendien kunnen klachten die specifiek aan de therapie zijn gerelateerd en als bijwerkingen daarvan geduid worden om verzorging vragen. Ten aanzien van de bijwerkingen op de korte en lange termijn en de aandachtspunten bij adjuvante therapie met trastuzumab en hormonaal actieve medicijnen wordt verwezen naar hoofdstuk 6: “adjuvante systemische therapie”. De langere overleving van patiënten na behandeling van borstkanker met chirurgie, chemotherapie, radiotherapie en hormonale therapie betekent dat deze patiënten klachten kunnen hebben die klinisch relevant zijn en dus verzorgd dienen te worden. De kwaliteit van leven toont ook op de lange duur grote onderlinge verschillen (Vaittinen 2000, Hayes 2007). 14.1 Late fysieke effecten Inmiddels lijkt de vroeger gedocumenteerde verhoogde kans op hart- en vaataandoeningen, geassocieerd met radiotherapie, minder groot bij de radiotherapietechnieken die tegenwoordig worden gebruikt. De late bijwerkingen van het ondergaan van radiotherapie hebben geen consequenties voor de follow-up. Ook het mogelijke optreden van secundaire hematologische maligniteiten heeft geen consequenties voor de frequentie en inhoud van de reguliere follow-up. Het spreekt voor zich dat in geval van relevante klachten hieraan wel aandacht besteed dient te worden, dan wel wordt verwezen naar specialisten met deskundigheid op het terrein. Zie hiervoor ook paragraaf 11.3.1. 14.2 Specifieke fysieke problemen 14.2.1 Problemen ten gevolge van hormonale therapie Hormonale therapie kan leiden tot osteoporose, premature menopauze en seksuele problemen. Voor diagnostiek en behandeling van osteoporose wordt verwezen naar paragraaf 6.2.4. Voor hormonale substitutietherapie wordt verwezen naar paragraaf 11.3.3. 14.2.2 Lymfoedeem na OKD Na een GRM of MST met OKD bestaat een verhoogde kans op het ontstaan van stoornissen in het bewegingsapparaat (Mandelblatt 2003, Box 2002, Voogd 2003). Verschillende studies vermelden een frequentie van tenminste 16% voor elk van de meest voorkomende klachten: bewegingsbeperking van de schouder, krachtsverlies, sensibiliteitsstoornissen (inclusief neuropathische pijn ten gevolge van beschadiging van de nervus intercostobrachialis) en lymfoedeem van de arm (Ivens 1992, Lin 1993, Haid 2002, Hladiuk 1992, Cairns 1999). De patiënt aan wie een OKD wordt voorgesteld, moet voorbereid worden op deze complicaties. Adjuvante radiotherapie vergroot de kans op bewegingsbeperking van de schouder en lymfoedeem (Veronesi 2003, Baumeister 1990, Tengrup 2000, Hojris 2000, Whelan 2000). Sommige auteurs geven aan, dat vooral radiotherapie van de axilla ernstige bewegingsbeperking kan veroorzaken (Chetty 2000, Johansen 2000). Sporadisch treedt stenose van de a. subclavia op, evenals brachialisneuralgie door fibrose rond de plexus brachialis bij subclaviculaire radiotherapie (Jung 2003, Rubin 2001). Neurogene pijn (plexus brachialis neuralgie, intercostaal neuralgie) wordt in 13-68% van de patiënten geregistreerd na OKD en radiotherapie (Voogd 2003, Tengrup 2000, Whelan 2000, Johansen 2000, Jung 2003), hoewel dit niet in alle studies gevonden werd (Box 2002, Rayan 2003). Beperking van mobiliteit en spierkracht hebben een negatief effect op neurogene pijn (Jung 2003, le Vu 1997). Conclusies

Niveau 1

De combinatie van OKD en radiotherapie heeft een negatief effect op de functie van de schouder. A2 Chetty 2000, Whelan 2000 B Hojiris 2000, Haid 2002, Voogd 2003

Niveau 1 De combinatie van OKD en radiotherapie verhoogt de kans op plexus brachialis neuralgie.


- 215 -

A1 Jung 2003 A2 Whelan 2000 B Haid 2002, Le Vu 1997

14.2.3 Fysiotherapie Fysiotherapie in acute fase Fysiotherapeutische interventie kan een positief effect hebben op het herstel van de mobiliteit en de functionaliteit van het schoudergewricht (Box 2002, Wingate 1985, Wingate 1989). Fysiotherapeutische interventie kan een positief effect hebben op het herstel van de mobiliteit en de functionaliteit van het schoudergewricht (Box 2002, Wingate 1985, Wingate 1989). Vroeg starten van intensieve oefentherapie (dat wil zeggen: in de eerste postoperatieve week) heeft een ongunstig effect op het wonddrainagevolume en de wonddrainageduur (Schinkelshoek 1998, Schultz 1997, Petrek 1990), hoewel dat niet in alle studies gevonden werd (Rodier 1987). Daarenboven lijkt late start van intensieve oefentherapie geen nadelig effect te hebben op de schouderfunctie in de follow-up van drie tot zes maanden postoperatief (Baumeister 1990, Flew 1979, Lotze 1981, Horst 1985, Jansen 1990, Dawson 1989). Voor de behandelingsadviezen ten aanzien van lymfoedeem wordt verwezen naar de richtlijn lymfoedeem (CBO 2002). Conclusies

Niveau 2 Fysiotherapeutische interventie in de eerste maanden na OKD kan effectief zijn. B Box 2002, Le Vu 1997, Wingate 1985, Wingate 1989

Niveau 2

Start van fysiotherapie na de vijfde tot zevende dag postoperatief heeft een gunstig effect op wonddrainagevolume en wonddrainageduur in vergelijking met start na de eerste tot tweede dag postoperatief na OKD. A2 Schultz 1997 B Schinkelshoek 1998, Petrek 1990

Overige overwegingen Als gevolg van de korter wordende klinische fase na OKD is een fysiotherapeutisch consult bij de follow-up ter beoordeling van de schouderfunctie en lymfoedeem wenselijk. Bij beperking en/of lymfoedeem wordt patiënte voor fysiotherapie doorverwezen. Een overdracht tussen intramuraal en extramuraal is hiervoor noodzakelijk. Aanbevelingen Fysiotherapie direct na OKD: • In de direct postoperatieve fase dient de fysiotherapeutische interventie gericht te zijn op

voorlichting en bewegingsinstructie over preventieve maatregelen ten aanzien van lymfoedeem en adviezen aangaande belasting en belastbaarheid van de arm/schouder;

• In de fase na vijf tot zeven dagen postoperatief dient de fysiotherapeutische interventie gericht te zijn op oefentherapie gericht op herstel van de schouderfunctie tot pre-operatief niveau.

Voor de controle op en de fysiotherapeutische interventie bij lymfoedeem als complicatie van de OKD wordt ook verwezen naar de richtlijn lymfoedeem (CBO 2002). Fysiotherapie bij klachten Na een mastectomie of mammasparende behandeling met okselklierdissectie bestaat een verhoogde kans op het ontstaan van stoornissen in het bewegingsapparaat (Mandelblatt 2003, Box 2002, Voogd 2003). Adjuvante radiotherapie vergroot de kans op bewegingsbeperking van de schouder en lymfoedeem (Veronesi 2003, Baumeister 1990, Tengrup 2000, Hojris 2000, Whelan 2000). Lymfoedeem is een aandoening die ernstig ingrijpt op de kwaliteit van leven. Sommige auteurs geven aan, dat vooral radiotherapie van de axilla ernstige bewegingsbeperking kan veroorzaken (Chetty 2000, Johansen 2000). Fysiotherapie is geïndiceerd indien er grote kans op stoornissen in mobiliteit van de schouder en spierkracht en stabiliteit bestaat. Strengvorming heeft invloed op abductie en anteflexie: fysiotherapie geeft een significante verbetering. Herhaaldelijk controleren van schoudermobiliteit en fysiotherapeutische begeleiding indien noodzakelijk geeft een beter herstel na 3 maanden, wat zich gedurende 2 jaar handhaaft (Box 2002, de Rezende 2006, Lauridsen 2005). Fysiotherapeutische


- 216 -

interventie kan een positief effect hebben op het herstel van de mobiliteit en de functionaliteit van het schoudergewricht (Box 2002, Wingate 1985, Wingate 1989). De incidentie van lymfoedeem na OKD is 5-7%. Daarom lijkt het niet zinvol routinematig armdiktemetingen te verrichten, maar dit beperkt te houden tot studieverband (Fleissig 2006, Wilke 2006). Bij een toename in het volume van 10% of meer dient een verwijzing en behandeling volgens een oedeemprotocol plaats te vinden (CBO-richtlijn 2002). Waar het afkappunt ligt voor meten om bij de individuele patiënt het ontstaan van lymfoedeem vast te leggen is discutabel, hierover moeten met de patiënte gedurende de follow-up wel duidelijke afspraken worden gemaakt. Bij de besluitvorming dient overwogen te worden dat de gevolgen van het lymfoedeem erger worden naarmate het lymfoedeem langer bestaat (Weisleder 2006). Voor het meten van het volume wordt de 4-punts meting volgens Herpertz aanbevolen, zowel voor als na de behandeling van het lymfoedeem. De bewegingsinstructie is gericht op functieherstel van de schouder door een in de postklinische fase zelfstandig uit te voeren oefenprogramma. Postoperatieve oefentherapie onder leiding van een fysiotherapeut wordt geadviseerd indien er een bewegingsbeperking van de schouder en/of pijn aanwezig is. De bewegingsinstructie is tevens gericht op ADL-handelingen, leefstijladviezen tijdens en na de adjuvante therapie om de conditie zoveel mogelijk te behouden en osteoporose en gewichtstoename te zoveel mogelijk te voorkomen (Basen-Engquist 2006, Markes 2007). Conclusie

Niveau 2 Fysiotherapeutische interventie in de eerste maanden na okselklierdissectie kan effectief zijn. B Box 2002, Le Vu 1997, Wingate 1989, de Rezende 2006, Lauridsen 2005

Aanbeveling Postoperatieve oefentherapie onder leiding van een fysiotherapeut wordt geadviseerd indien er een bewegingsbeperking van de schouder en/of pijn aanwezig is. 14.2.4 Postmastectomie Pijnsyndroom (PMPS) Hieronder wordt verstaan een neuropathie van oppervlakkige zenuwbanen, die beschadigd zijn als gevolg van een GRM of een MST. De n. intercostobrachialis, tak van de tweede n. intercostalis is hier meestal bij betrokken. Deze n. intercostobrachialis komt de oksel binnen door de m. serratus anterior. Door een netwerk met de n. cutaneus brachii medialis wordt ook de dorsomediale zijde van de bovenarm geïnnerveerd, in 25% bestaat ook plexusvorming met de n.cutaneus antebrachii, die de ulnaire zijde van de onderarm innerveert. Dit verklaart het verschil in uitgebreidheid van de pijnlokalisatie. De pijnklachten kunnen meteen na de operatie of na maanden optreden: knellende, brandende sensatie aan achterzijde arm, voorzijde thoraxwand en oksel, gepaard gaande met anesthesie. Secundair bestaat de kans op een frozen shoulder door immobiliteit. De klachten kunnen variëren van storend tot zeer hevig (Keyer 1994, Paredes 1990, Vecht 1989). Ze kunnen gekwantificeerd worden met behulp van de de VAS-pijnscore. De behandeling is symptomatisch, er moet worden gestreefd naar vermindering van de pijn, waardoor het lichamelijke en sociale functioneren verbetert. Er zijn verschillende behandelingsmethoden, maar er zijn geen representatieve gerandomiseerde studies naar de effecten ervan (Vielvoye-Kerkmeer, 2000) Alvorens een ervan te starten moet met patiënte worden besproken: 1. Wat is de oorzaak van de neuropathische pijn en de aangrijpingspunten van de verschillende

behandelingsmethoden 2. Is het doel van de behandeling duidelijk? 3. Is het haalbaar dat de patiënte compleet pijnvrij wordt of is het streven naar gedeeltelijke

verlichting meer realistisch? 4. Is het mogelijk de copingmechanismen van de patiënte positief te beïnvloeden? Behandelingsmethoden kunnen bestaan uit: 1. Medicatie met topische analgetica, in het bijzonder capsaïcine of een mengesle van lidocaïne

en prilocaïne (EMLA), lokaal geappliceerd, en opioïde analgetica. Paracetamol en NSAID’s zijn niet effectief.

2. Medicatie met tricyclische antidepressiva, anti-epileptica, klasse I anti-aahytmica en diverse


- 217 -

andere middelen, bijvoorbeeld clonidine en cannabinoïden. 3. Zenuwblokkades, het effect is zeer wisselend, soms kan toename van de pijn optreden. 4. Overige methoden, zoals transcutane electrische zenuwstimulatie, fysiotherapeutische en

psychologische interventies. Aanbevelingen Behandeling van het Postmastectomie Pijnsyndroom is symptomatisch. De keuze voor een van de verschillende behandelmethoden moet plaatsvinden na uitleg en overleg met da patiënte. Zij kan daarvoor terecht bij de follow-up poliklinieken, de pijnpoli’s. De patiëntenvereniging (BVN, www.borstkanker.nl) kan een rol spelen bij informatieverschaffing, steun en lotgenotencontact. 14.2.5 Cognitieve functiestoornissen en psychosociale klachten Een groep patiënten geeft cognitieve functiestoornissen aan na behandeling voor kanker. Deze functiestoornissen worden aan chemotherapie toegeschreven. Deze cognitieve functiestoornissen zijn echter complex en vele factoren spelen een rol: naast chemotherapie zijn de chirurgische interventie, anesthesie, hormonale behandeling, menopauze, angst, depressie, moeheid, medicatie voor co-morbiditeit en genetische predispositie van belang. Er is in de literatuur geen eenduidige definitie voor cognitieve functiestoornissen, zodat vergelijking en interpretatie moeilijk zijn, de meeste studies zijn beperkt in omvang, en niet gericht op de in het algemeen oudere patiëntencategorie. Deze cognitieve functiestoornissen hebben geen consequenties voor de frequentie en inhoud van de follow-up (Hurria, 2007). In vele studies is het effect van psychologische interventies bij mensen met kanker aangetoond (Trijsburg 1992, Meyer 1995). Meestal verbetert de stemming en worden minder problemen gerapporteerd (verlaging van psychologische distress) en neemt de kwaliteit van leven toe. Ook wordt vaak een verbetering in aanpassing aan/omgaan met de ziekte en in zelfwaardering gerapporteerd en neemt het gevoel van controle toe. Soms vindt men een verbetering in relaties/meer ervaren sociale steun. Lichamelijke klachten, zoals pijn en vermoeidheid nemen vaak af. In een systematisch opgezette evaluatie bespreekt Trijsburg (1992) 22 studies, terwijl Meyer (1995) de resultaten van 45 studies samenvat in een meta-analyse. Concluderend kan gesteld worden dat psychologische interventies leiden tot significante verbeteringen in emotioneel welbevinden, dagelijks functioneren en lichamelijke symptomen. Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat psychologische interventies voor mensen met kanker effect hebben op verschillende dimensies van kwaliteit van leven: stemming, psychologische problemen, omgaan met de ziekte, zelfwaardering, gevoel van controle, relaties. A1 Trijsburg 1992, Meyer 1995

Overige overwegingen Artsen blijken de noodzak van psycho-oncologische zorg niet altijd goed in te schatten en daarom verdient het gebruik van een screeningslijst de voorkeur. Een dergelijke lijst kan tevens met een ander oogmerk worden toegepast, namelijk als aanleiding van het bespreken van mogelijke psychosociale problemen (de term “signaleringslijst” is dan op zijn plaats). Er zijn wel enkele projecten uitgevoerd naar het gebruik van screenings/signaleringslijsten, maar het is nog niet aangetoond dat met dit hulpmiddel de beoogde doelen (adequaat doorverwijzen; gesprek stimuleren) worden bereikt. Aanbevelingen Verwijzing naar psycho-oncologische zorgverlening kan geschieden op grond van inschatting van artsen en mammacare-verpleegkundigen van de noodzaak daartoe bij hun patiënten. Patiënten die zelf begeleiding wensen dienen bij het vinden daarvan geholpen te worden, ongeacht de ingeschatte of vastgestelde noodzaak. 14.2.6 Sociale steungroepen/lotgenotencontact Het effect van deze vorm van psychologische begeleiding is slechts in enkele studies onderzocht. De redenen voor mammacarcinoompatiënten om deel te nemen aan steungroepen is om meer te weten te komen van lotgenoten over de ziekte, de behandeling en de gevolgen ervan in het dagelijks



- 218 -

functioneren, emoties en zorgen te delen, en te leren van de wijze waarop anderen zich aanpassen aan de ziekte (Samarel 1997, Helgeson 1999). Over de effectiviteit ervan in het bereiken van die doelen is geen zekere uitspraak te doen. Mede gezien het belang van wederzijdse herkenning en erkenning van problemen en klachten, het belang van sociale steun en de nadelige effecten van sociale isolatie verdient de laatste vorm stellig aandacht. Conclusie

Niveau 2 Deelname aan een sociale steungroep/lotgenotencontact kan een belangrijke bron van steun en informatie voor de patiënt betekenen. B Samarel 1997, Helgeson 1999

Overige overwegingen De BorstkankerVereniging Nederland (BVN) is de belangrijkste vereniging voor lotgenotencontact voor mammacarcinoompatiënten. De Nederlandse richtlijn is grotendeels gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek (evidence based), de BVN hecht tevens aan ‘ervaringsdeskundigheid’ (experience based). Zij is lid van Europa Donna (de Europese patiëntenvereniging) en heeft meegewerkt aan de totstandkoming van de “European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis” (EBCN 2006). Enkele belangrijke kwaliteitseisen, genoemd in de Europese richtlijn zijn:

• Minimum ervaringseisen: - voor de radioloog: Per jaar 5.000 mammogrammen voor screening beoordelen en per jaar

1.000 mammogrammen in de kliniek beoordelen - voor de chirurg: 50 nieuw gediagnosticeerde mammacarcinomen per jaar behandelen - voor een ‘breast cancer-unit’: meer dan 150 nieuw gediagnosticeerde mammacarcinomen

per jaar moeten worden behandeld. • Capaciteitseisen voor de mammacare-verpleegkundige / nurse practisioner:

- tenminste 2 mammacare-verpleegkundigen per mammateam. • Richtlijnen voor training van de verschillende betrokken specialisten. • Certificeringsprotocollen.

Aanbevelingen Goede voorlichting heeft een positieve invloed op de resultaten van behandeling en kwaliteit van leven. Hieronder volgt een opsomming van onderwerpen, die indien van toepassing met de patiënte en haar begeleiders besproken moet worden. De lijst gebruikt kan worden als checklist, hoewel niet volledig. Meer informatie vindt u in het handboek organisatie mammazorg 2008 (bijlage x). Hoofdstuk 1: Screening • Objectieve voorlichting Bevolkingsonderzoek. • Objectieve voorlichting Screeningsmiddelen. • Screening buiten het bevolkingsonderzoek (erfelijkheid): ● Erfelijkheid en risicoinschatting: uitleg over de grootte van het risico en de gevolgen met betrekking tot screening. ● Bespreken of de screening kan verlopen via de huisarts, op een reguliere mammapolikliniek of op een polikliniek erfelijke tumoren. Hoofdstuk 2: Diagnostiek • Tot welk lid van het mammateam kan de patiënte zich wenden bij vragen? • Informatie over type onderzoeken die patiënte moet ondergaan en de tijd, nodig voor de uitslag

van deze onderzoeken. • Indien een carcinoom wordt vastgesteld: ruim tijd voor slecht nieuws gesprek, bij voorkeur in 2

sessies. Onderwerpen die aan de orde moeten komen: ● Individuele kenmerken tumor (grootte, receptoren etc.). ● Individuele kenmerken patiënte en rol hiervan bij de behandeling (leeftijd, erfelijkheid). ● Behandelopties, inclusief okselstadiëring. ● Deelname trials.


- 219 -

● Alternatieven, als niet alle mogelijke behandelopties in het ziekenhuis voorhanden zijn (bijvoorbeeld directe reconstructie). ● Mogelijkheid second opinion. ● Gang van zaken rond primaire behandeling bespreken: opname of dagbehandeling. Hoofdstuk 3-5: Primaire behandeling, risicoprofilering en definitieve pathologie. • Tot welk lid van het mammateam kan de patiënte zich wenden bij vragen? • Voorlichting over noodzaak/wenselijkheid GRM. • Voorlichting MST en bijbehorende kans op locoregionaal recidief. • Uitwendige effecten en bijwerkingen tijdens de radiotherapie. • Effecten op de lange termijn, met name op cosmetiek . • Effecten van axillaire radiotherapie op mogelijke armfunctiebeperking. • Voorlichting over okselingreep: SWK-procedure of OKD. • Fysiotherapeutische mogelijkheden. • Definitieve diagnose: ● Wijzigingen tov preoperatieve diagnose. ● Uitleggen noodzaak aanvullende radiotherapie en adjuvante therapieën, naar aanleiding van definitieve pathologie en risicoprofilering. ● Planning in relatie tot de primaire behandeling en in relatie tot de adjuvante therapie. • Wachttijden en volgorde van de diverse behandelingen. Hoofdstuk 6 -7: Adjuvante chemotherapie/ Neoadjuvante chemotherapie. • Tot welk lid van het mammateam kan de patiënte zich wenden bij vragen? • Waarom komt de patiënte ervoor in aanmerking? • Type en grootte van het mammacarcinoom, risicoprofiel. • Bijwerkingen tijdens het gebruik. • Bijwerkingen op de lange termijn (cardiotoxiciteit). • Invloed van behandeling op fertiliteit. Hoofdstuk: 14: Fysieke en cognitieve effecten, voorlichting en psychosociale zorg. • Uitleg over het follow-up schema en duidelijke afspraken over aanspreekpunt. • Tijdig bespreken van beëindiging follow-up. • Bespreken en organiseren van follow-up buiten het ziekenhuis: huisarts of BOB. • Afspraken over aanspreekpunt bij onverwachte problemen: psychosociaal en fysiek. Literatuur • Basen-Engquist K, Taylor CL, Rosenblum C, Smith MA, Shinn EH, Greisinger A, Gregg X,

Massey P, Valero V, Rivera E. Randomized pilot test of a lifestyle physical activity intervention for breast cancer survivors. Patient Educ Couns. 2006 Dec;64(1-3):225-34.

• Baumeister RG, Suida S. Treatment of lymphedema by microsurgical lymphatic grafting: what is proved: Plast Reconstr Surg 1990; 64-76.

• Box RC, Reul-Hirche HM, Bullock-Saxton JE, Furnival CM. Shoulder movement after breast cancer surgery: results of a randomised controlled study of postoperative physiotherapy. Breast Cancer Res Treat 2002; 75: 35-50

• Cairns W, Smith S, Bourne D, Sqair J, Philips DO, Chambers A. A retrospective cohort study of post mastectomy pain syndrome. Pain 1999; 83: 91-5

• Chetty U, Jack W, Prescott RJ, Tyler C, Rodger A. Management of the axilla in operable breast cancer treated by breast conservation: a randomized clinical trial. Brit J Surg 2000; 87: 163-9

• Dawson I, Stam L, Heslinga JL, Kalsbeek HL. Effect of shoulder immobilization on wound seroma and shoulder dysfunction following modified radical mastectomy: a randomized prospective clinical trial. Brit J Surg 1989; 76: 311-2

• de Rezende LF, Franco RL, de Rezende MF, Beletti PO, Morais SS, Gurgel MS: Two exercise schemes in postoperative breast cancer: comparison of effects on shoulder movement and lymphatic disturbance. Tumori. 2006 Jan-Feb;92(1):55-61.

• EBCN: European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis”, 4th Edition, European Communities, 2006 ISBN 92-79-01258-4

• Fleissig A, Fallowfield LJ, Langridge CI, Johnson L, Newcombe RG, Dixon JM. Post-operative arm morbidity and quality of life: Results of the ALMANAC randomised trial comparing sentinel


- 220 -

node biopsy with standard axillary treatment in the management of patients with early breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 2006. 95:279-293.

• Flew TJ. Wound drainage following radical mastectomy: The effect of restriction of shoulder movement. Brit J Surg 1979; 66:302-5

• Haid A, Kuehn T, Konstantiniuk P, Koberle-Wuhrer R, Knauer M, Kreienberg R, et al. Shoulder-arm morbidity following axillary dissection and sentinel node only biopsy for breast cancer. Eur J Surg Oncol 2002; 28: 705-10

• Hayes, D. F. (2007). "Clinical practice. Follow-up of patients with early breast cancer." N Engl J Med 356(24): 2505-13.

• Helgeson, V. S., S. Cohen, et al. (1999). "Education and peer discussion group interventions and adjustment to breast cancer." Arch Gen Psychiatry 56(4): 340-7.

• Hladiuk M, Huchcroft S, Temple W, Schnurr BE. Arm function after axillary dissection for breast cancer. J Surg Oncol 1992; 50: 47-52

• Hojris I, Andersen J, Overgaard M, Overgaard J. Late treatment-related morbidity in breast cancer patients randomized to postmastectomy radiotherapy and systemic treatment versus systemic treatment alone. Acta Oncol 2000; 39: 355-72

• Horst ChMAM, Kenter JAL, Jong MT, Keeman JN. Shoulder function following early mobilization of the shoulder after mastectomy and axillary dissection. Neth J Surg 1985; 37: 105-7.

• Hurria, A., G. Somlo, et al. (2007). "Renaming "chemobrain"." Cancer Invest 25(6): 373-7. • Ivens D, Hoe AL, Podd TJ, Hamilton CR, Taylor I, Royle GT. Assessment of morbidity from

complete axillary dissection. Br J Cancer 1992; 66: 136-8 • Jansen R, Geel A van, Groot H de, Rottier A, Olthuis G, Putten W van. Immediate versus delayed

shoulder exercises after axillary lymph node dissection. Am J Surg 1990; 160: 481-4 • Johansen J, Overgaard J, Blichert-Toft M, Overgaard M. Treatment of morbidity associated with

the management of the axilla in breast-conserving therapy. Acta Oncol 2000; 39: 349-54 • Jung BF, Ahrendt GM, Oaklander AL, Dworkin RH. Neuropathic pain following breast cancer

surgery: proposed classification and research update. Pain 2003; 104: 1-13 • Keijer HL, Vielvoye-Kerkmeer APE, Welvaart K. Complicaties na okselkliertoilet wegens

mammacarcinoom. NTvG 1994;138:157-8. • Lauridsen MC, Christiansen P, Hessov I. The effect of physiotherapy on shoulder function in

patients surgically treated for breast cancer: a randomized study. Acta Oncol. 2005;44(5):449-57. • Le Vu B, Dumortier A, Guillaume MV, Mouresse H, Efficacy of massage and mobilization of the

upper limb after surgical treatment of breast cancer. Bull Cancer 1997; 84: 957-61 • Lin P, Allison D, Wainstock J, Miller KD, Dooley WC, Friedman N, et al. Impact of axillary lymph

node dissection on the therapy of breast cancer patients. J Clin Oncol 1993; 11: 1536 • Lotze MT, Duncan RPT, Gerber LH, Woltering EA, Rosenberg SA. Early versus delayed shoulder

motion following axillary dissection: A randomized prospective study. Ann Surg 1981; 193: 288-95 • Mandelblatt JS, et al. Predictors of long-term outcomes in older breast cancer survivors:

perceptions versus patterns of care. J Clin Oncol 2003; 21: 855-63 • Markes M, Brockow T, Resch KL. Exercise for women receiving adjuvant therapy for breast

cancer (Review), The Cochrane Library 2007, Issue 1 • Meyer, T. J. and M. M. Mark (1995). "Effects of psychosocial interventions with adult cancer

patients: a meta-analysis of randomized experiments." Health Psychol 14(2): 101-8. • Paredes JP, Puente JL, Potel J. Variations in sensitivity after sectioning the intercostalbrachial

nerve. Am J Surg 1990;5:525-8 • Petrek JA, Peters MM, Nori S, Knauer C, Kinne DW, Rogatko A. Axillary lymphadenectomy. A

prospective, randomize trial of 13 factors influencing drainage, including early or delayed arm mobilization. Arch Surg 1990; 3: 378-82

• Rayan G, Dawson LA, Bezjak A, Lau A, Fyles AW, Yi QL, et al. Prospective comparison of breast pain in patients participating in a randomized trial of breast-conserving surgery and tamoxifen with or without radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 154-61

• Rubin DI, Schonberg PJ, Shepperd RF, Panneton JM. Arteritis and brachial plexus neuropathy as delayed complications of radiation therapy. Mayo Clin Proc 2001; 76: 849-52

• Samarel, N., J. Fawcett, et al. (1997). "Effect of support groups with coaching on adaptation to early stage breast cancer." Res Nurs Health 20(1): 15-26.

• Schinkelshoek M, Guinee N, Hohner S, Zandveld C, Wagenaar RC. Vroege versus late start van fysiotherapie na een mammaprocedure met OKD. Research synthese en landelijke enquête. Ned T Fysiother 1998; 108: 120-7


- 221 -

• Schultz I, Barhaolm M, Grondal S. Delayed shoulder exercises in reducing seroma frequency after modified radical mastectomy: a prospective randomized study. Ann Surg Oncol 1997; 293-7

• Tengrup I, Tennvall-Nittby L, Christiansson I, Laurin M. Arm morbidity after breast-conserving therapy for breast cancer. Acta Oncol 2000; 39: 393-7

• Trijsburg, R. W., F. C. van Knippenberg, et al. (1992). "Effects of psychological treatment on cancer patients: a critical review." Psychosom Med 54(4): 489-517.

• Vaittinen, P. and K. Hemminki (2000). "Risk factors and age-incidence relationships for contralateral breast cancer." Int J Cancer 88(6): 998-1002.

• Vecht CJ, VandeBrand HJ, Wajers OJM. Postaxillary dissection pain in breast cancer due to a lesion of the intercostalbrachial nerve. Pain 1989;38:171-6.

• Veronesi U, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 546-53

• Vielvoye-Kerkmeer APE, Verkerk N,. Neuropathie van n.intercostobrachialis: bekende diagnose met soms onbekende gevolgen. Modern Medicine 2000;7:632-3.

• Voogd AC, Ververs JMMA, Vingerhoets AJJM, Roumen RMH, Coebergh JWW, Crommelin MA. Lymphoedema and reduced shoulder function as indicators of quality of life after axillary lymph node dissection for invasive breast cancer. Br J Surg 2003; 90: 76-81

• Weisleder H, Scuchhardt C. Lymphedema, diagnosis and therapy. Keulen: Viavital Verlag, 2006. • Whelan TJ, Levine M, Julian J, Kirkbride P, Skingley P. The effects of radiation therapy on quality

of life of women with breast carcinoma: results of a randomized trial. Ontario Clinical Oncology Group. Cancer 2000; 88: 2260-6

• Wilke LG, McCall LM, Posther KE, Withworth PW, Reintgen DS, Leitch AM et al. Surgical complications associated with sentinel lymph node biopsy: results from a prospective international cooperative group trial. Annals of surgical Oncology,2006. 13:491-500.

• Wingate L, Croghan I, Natarajan N, Michalek AM, Jordan C. Rehabilitation of the mastectomy patient: a randomized blind, prospective study. Arch Phys Med Rehab 1989; 21-4.

• Wingate L. Efficacy of physical therapy for patients who have undergone GRMs. Physical Therapy 1985; 65: 896-900.

• Zenuwpijn na een operatie wegens borstkanker.Uitgave: BVN


- 222 -

HOOFDSTUK 15: TNM CLASSIFICATIE VAN MAMMATUMOREN (UICC 2002) 15.1 TNM classificatie T – primaire tumor TX niet vast te stellen T0 geen aanwijzingen voor primaire tumor Tis carcinoom in situ Tis (DCIS) ductaal carcinoom in situ Tis (LCIS) lobulair carcinoom in situ Tis (Paget) Paget van de tepel zonder tumor

N.B. Paget met tumor wordt geclassificeerd aan de hand van de tumorgrootte T1 tumor 2 cm of kleiner in grootste dimensie T1mic microinvasie 0,1 cm of minder in grootste dimensie (1) T1a meer dan 0,1 cm maar niet meer dan 0,5 cm T1b meer dan 0,5 cm maar niet meer dan 1 cm T1c meer dan 1 cm maar niet meer dan 2 cm T2 tumor meer dan 2 cm maar niet meer dan 5 cm in grootste dimensie T3 tumor meer dan 5 cm in grootste dimensie T4 tumor van elke grootte met directe uitbreiding in borstwand (ribben, intercostale spieren, en de

m. serratus anterius, maar niet de m. pectoralis) of huid zoals beschreven in T4a t/m T4d T4a uitbreiding in de borstwand

T4b oedeem (waaronder peau d’orange), of ulceratie van de huid van de borst, of huidsatellieten in de huid van de borst

T4c 4a en 4b T4d inflammatoir carcinoom (2) Ad 1) microinvasie is de uitbreiding van carcinoom buiten de basaalmembraan in omgevende

weefsels in een gebied kleiner dan 0,1 cm. Als er verschillende gebieden met invasie zijn, moet de grootste gebruikt worden om microinvasie vast te stellen. (de verschillende gebieden moeten niet opgeteld worden). Multipele foci met microinvasie moeten wel vermeld worden.

Ad 2) inflammatoir carcinoom wordt gekenmerkt door diffuse huidinduratie met een erysipelas-achtig aspect, meestal zonder onderliggende tumormassa. Als er in huidbiopten geen tumor wordt gevonden en er geen meetbare tumor is, is de pT classificatie pTX, terwijl de klinische classificatie T4d is.

Dimpling van de huid, tepelretractie en andere huidveranderingen, behalve zoals genoemd onder T4b en T4d, kunnen voorkomen bij T1, T2, of T3, zonder de classificatie te beïnvloeden.

N – regionale lymfklieren (klinisch – c) NX niet te beoordelen (bijv. na eerdere klierdissectie) N0 geen regionale kliermetastasen N1 metastasen in mobiele ipsilaterale okselklier(en) N2 metastasen in gefixeerde ipsilaterale okselklier(en), of klinisch ontdekte (3) ipsilaterale

parasternale klieren zonder klinisch evidente okselkliermetastasen N2a metastasen in onderling verbakken klieren, of met andere structuren

vergroeide klieren N2b metastasen uitsluitend in klinisch ontdekte (3) ipsilaterale parasternale

lymfklieren zonder klinisch evidente okselkliermetastasen N3 metastase in ipsilaterale subclaviculaire klier(en) met of zonder okselkliermetastasering; of

klinisch ontdekte (3) ipsilaterale parasternale metastasering samen met klinisch evidente okselkliermetastasering; of metastasen in ipsilaterale supraclaviculaire lymfklier(en) met of zonder oksel- of parasternale kliermetastasering

N3a metastase subclaviculair N3b metastasen parasternaal en in oksel N3c metastase supraclaviculair


- 223 -

Ad 3) klinisch ontdekt = door middel van lichamelijk onderzoek of met behulp van beeldvorming (met

uitzondering van lymfoscintigrafie) M – metastasen op afstand MX niet vast te stellen M0 geen aanwijzingen voor afstandsmetastasen M1 afstandsmetastasen 15.2 pTNM – classificatie op basis van pathologie bevindingen pT – primaire tumor

Voor het vaststellen van de pT is een macroscopisch volledige excisie van de tumor vereist. De pT kan bepaald worden in geval van microscopische uitbreiding in een resectievlak. NB. De pT is een maat van de invasieve component. Als er een grote in situ component is (bijv. 4 cm) en een kleine invasieve (bijv. 0,5 cm), wordt de tumor gecodeerd als pT1a.

pN – regionale klieren (4) pNX niet vast te stellen pN0 geen regionale metastasen (5) pN1mi micrometasasen (groter dan 0,2 mm, maar niet groter dan 2 mm in grootste dimensie) pN1 metastasen in 1 t/m 3 ipsilaterale okselklieren, en/of parasternale metastasen in klinisch

onverdachte klieren die uitgenomen zijn naar aanleiding van schildwachtklier onderzoek pN1a 1 t/m 3 okselkliermetastasen, waarvan tenminste een groter dan 2 mm

pN1b metastase in klinisch onverdachte parasternale klier uitgenomen naar aanleiding van schildwachtklier onderzoek

pN1c pN1a en pN1b pN2 metastasen in 4 t/m 9 okselklieren, of in klinisch verdachte parasternale klier zonder

okselkliermetastasen pN2a 4 t/m 9 okselkliermetastasen, waarvan tenminste een groter dan 2 mm

pN2b metastase in klinisch verdachte parasternale klier zonder okselklier-metastasen

pN3 metastasen in minstens 10 okselklieren; of subclaviculaire metastase; of metastasering in klinisch verdachte parasternale klier(en) samen met okselkliermetastasen; of in meer dan 3 okselklieren samen met metastase in klinisch onverdachte parasternale klier; of ipsilaterale supraclaviculaire metastase pN3a metastasen in minstens 10 okselklieren, waarvan tenminste een groter dan 2

mm, of metastase in subclaviculaire klier pN3b metastase in klinisch verdachte parasternale klier(en) samen met

okselkliermetastasen; of metastasen in tenminste 3 okselklieren samen met parasternale metastasen in klinisch onverdachte klieren, uitgenomen naar aanleiding van schildwachtklier onderzoek

pN3c metastase in supraclaviculaire klier Ad 4) voor het vaststellen van de pN moet in ieder geval een dissectie van de level I okselklieren

worden uitgevoerd. Als de okselklierstadiëring gebaseerd is op een schildwachtklierprocedure moet (sn) toegevoegd worden in de codering, bijv. pN1(sn).

Ad 5) gevallen waarbij uitsluitend geïsoleerde tumorcellen worden gevonden, worden als pN0 gecodeerd. Geïsoleerde tumorcellen zijn solitaire cellen of kleine clusters, minder dan 0,2 mm in grootste dimensie, die meestal door middel van immunohistochemische kleuring ontdekt worden; meestal ontbreekt een stromareactie (vaatproliferatie/desmoplasie).


- 224 -

PM – afstandsmetastasen De categorieën corresponderen met de klinische M. Stadiëring Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIA T0 N1 M0 T1 N1 M0 T2 N0 M0 Stadium IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 Stadium IIIA T0 N2 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1,2 M0 Stadium IIIB T4 N0,1,2 M0 Stadium IIIC any T N3 M0 Stadium IV any T any N M1 Definitie regionale klieren: 1. oksel (ipsilateraal): interpectoraal (Rotter), lymfklieren langs v. axillaris en zijtakken:

a) level I (laag): lateraal van de laterale rand van de m. pectoralis minor b) level II (centraal): tussen mediale en laterale randen van m. pectoralis minor, en de

interpectorale klier(en) c) level III (apicaal): apicale klieren en mediaal van de mediale rand van de m. pectoralis minor,

inclusief de zgn. subclaviculaire, infraclaviculaire, of apex klier(en) NB. Intramammaire klieren worden gecodeerd als okselklieren

2. infra/subclaviculair 3. parasternaal: lymfklieren in de ipsilaterale intercostale ruimten 4. supraclaviculair. Voor verdere informatie, zie: http://www.uicc.org

http://www.uicc.org/


- 225 -

BIJLAGE 1: RESULTATEN KNELPUNTENANALYSE In september 2005 is de richtlijnwerkgroep ‘screening en diagnostiek van het mammacarcinoom’ van start gegaan. Om te inventariseren welke vragen en knelpunten er in Nederland leven rond dit onderwerp is een zogenaamde knelpuntenanalyse uitgevoerd. Na de eerste vergadering van de kernwerkgroep is daartoe een enquête verstuurd naar: • de gehele werkgroep screening en diagnostiek van het mammacarcinoom (kernwerkgroep en

klankbordwerkgroep); • regionale mammawerkgroepen van de IKC’s; • NABON forum; • Listserver Doorbraak mammacarcinoom; • Alle screeningsradiologen; • Nederlands Huisartsen Genootschap; • BorstkankerVereniging Nederland. Op 30 november 2005 zijn 33 enquêtes retour ontvangen. Gevraagd is naar prioritering van een lijst met mogelijke knelpunten waarop de richtlijn een antwoord kan geven, waarbij elke respondent vijf knelpunten uit een lijst van 21 onderstaande knelpunten kon selecteren. De frequentie waarmee dit is gedaan is in onderstaande tabel weergegeven. Deze lijst is aangevuld met aanvullende knelpunten die door de respondenten zijn genoemd.

Tabel 1. Resultaten knelpuntenanalyse. Knelpunt Frequentie Relatie met

andere documenten

Screening binnen het bevolkingsonderzoek (BOB) 1. Er is onduidelijkheid of het bevolkingsonderzoek uitgebreid moet

worden naar vrouwen van 40-50 jaar (wordt door sommigen als leeftijdsdiscriminatie ervaren, ook >75).

9 Richtlijn 2000, p. 14 en 21

2. Er is geen uniformiteit in Nederland over de informatieoverdracht vanuit het bevolkingsonderzoek naar de kliniek en vice versa (incl. fotomateriaal).

6

3. Tekst opnemen over de resultaten van de Nederlandse screening in relatie tot de internationale gegevens (bijv. fout-positieve uitslagen).

Nieuw genoemd

4. Verwijzing uit BOB niet ‘egaal’ in de tijd (pieken en dalen in toeloop naar ziekenhuizen).

Nieuw genoemd

5. Pijn en bejegening worden blijkbaar bij screening anders ervaren dan tijdens symptoomdiagnostiek. Voorlichting.

Nieuw genoemd

Screening buiten het bevolkingsonderzoek 6. Is er uit oogpunt van behandeling van mammacarcinoom reden voor

‘spoed DNA diagnostiek’ in geselecteerde gevallen? Beleid omtrent aanvragen van DNA-diagnostiek: door klinisch geneticus of chirurg? Met onderscheid diagnostisch versus presymptomatisch.

Nieuw genoemd

7. Is de (toekomstige) plaats van genetische profielen van mammacarcinoom als maat voor aanwezigheid van erfelijke aanleg onderwerp voor de werkgroep?

Nieuw genoemd

8. Gestructureerde bereikbaarheid bij patiënten met familiair mammacarcinoom, wie doet de triage (huisarts, laagdrempelige tweedelijns voorziening)?

Nieuw genoemd

9. Er is onduidelijkheid over de plaats van screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met een familiaire belasting voor mammacarcinoom/ovariumcarcinoom.

1

10. Er is onduidelijkheid over de plaats van de mammografie bij zeer jonge genmutatiedraagsters met betrekking tot de stralenbelasting.

11

11. Is er advies mogelijk (t.a.v. leefstijlfactoren) of chemopreventie bij erfelijke/familiaire mammacarcinoom?

Nieuw genoemd


- 226 -

12. Er is behoefte aan risicostratificatie van vrouwen met: a. Hoog-risico benigne afwijkingen van de mamma; b. DCIS; c. LCIS; d. Mammacarcinoom in de familie; e. Genetische belasting voor mammacarcinoom; f. Mammacarcinoom in de voorgeschiedenis.

17 Richtlijn 2000, update tabel 1, p. 40

13. Als gevolg van de incomplete risicostratificatie is het onduidelijk welke risicogroepen in aanmerking zouden moeten komen voor screening buiten het bevolkingsonderzoek.

8

Beeldvormende diagnostiek 14. Er is onduidelijkheid over de rol van MRI bij screening buiten het

bevolkingsonderzoek. 7

15. Er is onduidelijkheid over de rol van MRI als aanvulling op mammografie en echografie bij het vaststellen van een mammacarcinoom.

8

16. Er is onduidelijkheid over de rol van MRI bij de pre-operatieve diagnostiek bij een pathologisch bevestigd mammacarcinoom.

5

17. De rol van de echografie van de oksel bij een BI-RADS 4 of 5 mamma-afwijking in relatie tot de sentinel node procedure is onduidelijk.

2

18. Er is onduidelijkheid over de beschikbaarheid van de vacuum-assisted biopsy apparatuur en de plaats hiervan in de pre-operatieve diagnostiek.

0

19. De verslaglegging (volgens BI-RADS) van de radiologie verloopt op dit moment niet optimaal, waardoor de afstemming met de overige disciplines niet optimaal is.

5

20. De afweging stralingsbelasting van het mammogram in relatie tot de startleeftijd bij het mammogram.

7

21. Radiologische expertise: a. Gebruik van sterk wisselende herhaaladviezen na het BOB b. Met enige regelmaat is de diagnostiek van bij screening gevonden

afwijkingen moeizaam, bijv. klein groepje microcalcificaties, zeer kleine laesie, alleen met MRI gedetecteerde laesies.

Nieuw genoemd

Update richtlijn 2000, p. 65-70

Pathologie en beleid 22. Er is onduidelijkheid over in welke situaties histologische bevestiging

middels naaldbiopt vereist is en wanneer cytologische bevestiging voldoende is (wat zijn voor- en nadelen en in hoeverre zijn lokale verschillen in faciliteiten acceptabel?). Cytologische diagnostiek bij klinisch niet palpabele laesies zou niet geïndiceerd zijn.

3 Richtlijn 2000, update p. 53

23. Het is de vraag of het wenselijk is dat volledige diagnostiek inclusief pathologie in 1 dag moet worden afgerond (wenselijkheid, psychische belasting, efficiëntie organisatie, kosten).

12

24. Er is behoefte aan eenduidig beleid betreffende vrouwen met een benigne afwijking van de mamma.

4 Richtlijn 2000, p. 47-48

25. Er is verschil in beleid bij vrouwen met BI-RADS categorie 3 (waarschijnlijk benigne afwijking), waarbij middels punctie geen eenduidig benigne diagnose is gesteld.

5

26. De verslaglegging van de pathologie verloopt op dit moment niet optimaal, waardoor de afstemming met de overige disciplines niet optimaal is (stand van zaken electronisch aanvragen en verslaglegging).

5

Kliniek en beleid 27. Er is onduidelijkheid over het beleid bij vrouwen met mammacarcinoom

in de voorgeschiedenis, die uit specialistische controle zijn ontslagen. De follow-up ten aanzien van lokaal recidief of tweede primaire tumor gebeurt nu deels via het BOB, deels via de huisarts en deels worden deze vrouwen helemaal niet gescreend (deze onduidelijkheid bestaat zelfs bij vrouwen met een familiair mammacarcinoom).

13


- 227 -

28. Er is onvoldoende duidelijkheid over de rol van klinisch onderzoek (palpatie) bij screening van risicogroepen en follow-up.

4 Richtlijn 2000, p. 43

29. De taken en verantwoordelijkheden van de nurse-practitioner en die van de mammacare-verpleegkundige bij de screening, diagnostiek en de follow-up van mammacarcinoom zijn niet duidelijk.

11

30. Gestructureerde bereikbaarheid bij patiënten die multidisciplinaire zorg behoeven (bijv. familiair mammacarcinoom, locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom).

Nieuw genoemd

Richtlijn 2000, p. 28

31. Verwijscriteria voor gespecialiseerde mammapoli vanuit huisarts. Is dit iets voor een LTA?

Nieuw genoemd

NHG Standaard 2002, Richtlijn 2000, p. 47-48

Overig 32. Gebrek aan (centrale) registratie en terugkoppeling, uniformiteit in

verwijsformulieren. Nieuw genoemd

33. Implementatie van multidisciplinair overleg. Hierbij moet aanwezig zijn: internist, chirurg, radioloog, patholoog en radiotherapeut.

Nieuw genoemd

Richtlijn 2000, p. 28

34. Kwaliteitseisen met betrekking tot communicatie tussen zorgverleners en patiënten/vrouwen in de screening (leeftijdslimieten worden als discriminatie ervaren en vrouwen van 75+ denken geen mammacarcinoom meer te kunnen krijgen aangezien zij niet meer gescreend worden, dit moet beter uitgelegd kunnen worden), begeleiding van de patiënte, psychosociale zorg.

Nieuw genoemd

Richtlijn 2000, p. 104 en 107

35. Actualiteit richtlijn 2000. Nieuw genoemd

Richtlijn 2000


- 228 -

BIJLAGE 2: BEKNOPTE BESCHRIJVING LITERATUURSEARCHES Uitgangsvraag/paragraaf Beschrijving literatuursearch

Borstzelfonderzoek als screeningsmiddel o.a.breast self examination, self-reported lump

Klinisch borstonderzoek als screeningsmiddel

o.a.: clinical breast examination, physical examination

Mammografie: Wat is de startleeftijd bij wel en géén mutatiedraagsters in relatie tot de stralenbelasting?

o.a. mammacarcinoom, erfelijke belasting, risico bestraling en jonge leeftijd of in het algemeen risico. Er is gezocht vanaf 2005. Dit leverde 47 publicaties op.

Echografie als screeningsmiddel o.a. ultrasound, screening, systematic reviews MRI als screeningsmiddel o.a. MRI, screening, systematic reviews Verlagen van de screeningsleeftijd naar 40-50 jaar: hoe verhouden zich de voor- en nadelen?

In Cochrane: l breast cancer in alle tekst. In pubmed: mammographic screening for breast cancer, review (732 hits). En mammographic screening, age, review en randomised control trial, rct etc. Er werd regelmatig gecontroleerd of bekende relevante auteurs terug werden gezien in de query.

Hoe hoog is het risico op mammacarcinoom van de verschillende risicofactoren? Bij welke risicofactoren moet worden gescreend op mammacarcinoom buiten het bevolkingsonderzoek?

Aanvankelijk stond ‘Benign breast disease’ centraal. Dit lever-de op: reviews (n=28), observationele studies (n=76), syste-matische reviews (n=2), rest (n=42). Gestart werd met reviews (n=28), met 2 werkgroepleden titels gescand, abstracts beoor-deeld, concrete risicofactoren moesten genoemd staan. Ander werkgroeplid geraadpleegd. Later search herhaald voor risico-factoren in het algemeen, dit leverde 41 systematische reviews op. Tevens werden er nog 7 systematische reviews toegevoegd specifiek over IVF. Enkele artikelen werden geraadpleegd ter aanvulling van de reviews.

Is screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met familiaire belasting voor mammacarcinoom kosteneffectief?

P = ovarium carcinoom en I = diagnose. Zowel gecontroleerde trefwoorden als vrije teksttermen voor de vroege diagnostiek van ovariumcarcinoom. Als diagnostische mogelijkheden: echografie, bepaling CA-125 antigen, lichamelijk onderzoek (resp. subheading ultrasonography, gecontroleerde trefwoorden als CA-125-Antigen, Physical Examination, Monitoring-Physiologic). Met name gezocht naar vroege diagnose door screening (incl. genetic screening), surveillance of vroege detectie. De resultaten zijn hierna ingeperkt tot artikelen over sensitiviteit of efficiëntie. Tenslotte opsplitsing in studietypen: systematische reviews resp. meta-analyses (7), rct’s (19), observationele studies (69), reviews (27) en restgroep (110).

Welke vrouwen komen in aanmer-king voor screening buiten het be-volkingsonderzoek? Welke vrouwen moeten verwezen worden naar een Klinische Genetisch Centrum?

Voor deze uitgangsvragen is geen nieuwe literatuur gezocht. De beantwoording van deze vragen is gedaan met behulp van de conclusies uit voorgaande paragrafen.

Hoe moet de (lange termijn) follow-up georganiseerd zijn van vrouwen die ontslagen zijn uit de follow-up na behandeling voor mammacarcinoom?

P: gecontroleerde trefwoord breast neoplasms of de vrije teksttermen hiervoor (P=patientenpopulatie). Combinatie met O: subheading mortality of via vrije tekst of de follow up of recurrence bespreken (O=outcome). Recurrence: zowel lokale recurrence als metastasering op afstand. Interventie: diagnostiek via mammografie, lichamelijk onderzoek o.a. palpatie, tijdens ev. population surveillance, life tables of continuiteit van patientenzorg gezocht om te zien of deze effect hebben op de outcome, ook voor aftercare patient care, quality assurance health care, quality of life en patient care management. Het resultaat is opgesplitst in systematische reviews (6) of observationele studies (24) en een restgroep (53).

Wat is de toegevoegde waarde van Combinatie ‘organisatie en screening’, ‘education’ ‘trials’, meta-


- 229 -

de mammacare-verpleegkundige op de mammapoli?

analysis en ‘multidisciplinair’ leverde enkele reviews en veel verpleegkundige artikelen op, welke op abstract geselecteerd werden.

Mammografie en echografie als diagnostiek

Op 24-05-06 werd een search verricht o.l.v. R.Deurenberg. Mammography, diagnostic ultrasound, screening ultrasound stonden centraal.

Beeldvormende diagnostiek en punctie bij cysten

BI-RADS atlas 2003, Search via Medline en Pubmed. Tref-woorden: breast, cyst, mammography, ultrasound, puncture.

Beeldvormende diagnostiek bij fibro-adenomen

BI-RADS atlas 2003, Search via Pubmed. Trefwoorden: breast, fibroadenoma, mammography, ultrasound, puncture, diagnosis.

Beeldvormende diagnostiek en punctie bij mannen

Search via Medline en Pubmed. In de BI-RADS atlas wordt gynaecomastie niet apart besproken.Twee reviews (literatuuroverzichten): Chen (2006), Giordano (2005).

Heeft het zin bij de groep patiënten waarbij, na diagnostiek d.m.v. mammografie en echografie, nog geen zekere diagnose mammacarcinoom gesteld kan worden, de diagnostiek uit te breiden met MRI? Heeft het zin, na het stellen van de diagnose mammacarcinoom (middels PA), MRI te gebruiken om het verdere beleid te bepalen (door iets te zeggen over o.a.tumorgrootte, multifocaliteit, multicentraliteit)? Met als deelvraag: Moeten vrouwen met een pre-operatieve diagnose invasief lobulair carcinoom een MRI ondergaan ter bepaling van de uitgebreidheid en multifocaliteit van de tumor?

25 juli 2005 gezocht in Cochrane en Medline. Zoekstrategie opvraagbaar bij CBO. Gezocht vanaf 1984, op combinatie ‘magnetic-resonance-imaging’ als subheading met ‘breast-neoplasms’ als subheading. Onder ‘breast-neoplasms’ werd gezocht naar artikelen omtrent ‘diagnosis’. Ook in de vrije tekst gezocht naar ‘mri’ of ‘magnetic near resonance near imaging’. Resultaat ingeperkt tot artikelen betreffende ‘sensitivity-and-specificity’. Vervolgens richtlijnen-, systematische review- en een cohortfilter. Resultaat ingeperkt tot artikelen vanaf 1999. Na taalbeperking tot het Engels, Duits, Frans en Nederlands bleven 70 artikelen over waarvan de abstracts door twee personen onafhankelijk van elkaar zijn beoordeeld. Na selectie op basis van deze abstracts vielen 47 artikelen af, voornamelijk omdat het geen artikelen over primaire mammacarcinomen betroffen, omdat de patiënten in het onderzoek reeds chirurgisch behandeld waren, omdat het geen primair onderzoek betrof, omdat de onderzoeken niet de accuratesse van MRI behandelden of omdat het screeningsstudies betroffen. Uiteindelijk bleven 22 artikelen over, die full-tekst zijn beoordeeld op hun kwaliteit en inhoud.

In de TNM classificatie wordt onder geïsoleerde tumorcellen (ITC) verstaan het voorkomen van geïsoleerde tumorcellen of celgroepjes met een diameter kleiner dan 0,2 mm. Het voorkomen van ITC in de SWK roept een aantal praktische vragen op: • Wat is de kans op metastase in

een niet-SWK, moet er altijd een aanvullende OKD plaatsvinden?

• Wat is de kans op een okselrecidief wanneer wordt afgezien van een aanvullende OKD?

• Is dit een indicatie voor adjuvante systemische therapie?

Voor het beantwoorden van deze vragen werd gezocht in PubMed op breast cancer, sentinel node en isolated tumor cells vanaf 2004. Enkele artikelen werden gevonden via literatuurlijsten. Beantwoording wordt bemoeilijkt omdat 1) het begrip ITC in de literatuur wisselend wordt gebruikt, 2) de TNM classificatie in 2002 op dit punt gewijzigd is ten opzichte van de vorige versie, 3) de categorie ITC in de meeste studies slechts een kleine subgroep is die niet apart is geanalyseerd en 4) er verschillende protocollen voor het bewerken van de SWK zijn gebruikt. Overigens is het protocol zoals beschreven in het addendum pathologie gericht op het detecteren van micrometastasen, niet op ITC’s.

“Wat is de optimale adjuvante chemotherapie voor premeno-pauzale en voor postmenopauzale patiënten”

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is op 28 februari 2007 in Medline en op 1 maart 2007 in Embase gezocht op het CBO naar het best beschikbare bewijs in de literatuur. De volledige search is opvraagbaar op het CBO. Gezocht werd vanaf 1999 naar artikelen in het Nederlands, Engels, Frans en Duits. Er werd zo sensitief mogelijk naar de vraagonderdelen gezocht (bijv. vrije tekstwoorden en gecontroleerde trefwoorden), waarna specifieker werd gecombineerd. Er werd gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Ook werd in de database van GIN (Guidelines


- 230 -

International Network) gezocht. In totaal werden 238 abstracts en 3 richtlijnen gevonden. Na beoordeling van de abstracts op kwaliteit en inhoud bleven 31 artikelen over die fulltekst zijn beoordeeld. Veel artikelen vielen af vanwege de patiëntenpopulatie (gemetastaseerde ziekte) of het onderzoeksdesign (narratieve review, editorial). Deze selectie werd verder aangevuld met abstracts en overzichtsartikelen. De artikelen zijn gebruikt als bewijsvoering; de abstracts alleen ter illustratie en onderstreping van de gevonden resultaten.

“Wat is de optimale adjuvante hormonale therapie voor premeno-pauzale en voor postmenopauzale patiënten”

Om de uitgangsvraag evidence based te kunnen beantwoorden is op 15 maart 2007 in Medline en Embase gezocht naar literatuur. De volledige search is opvraagbaar bij het CBO. Gezocht werd vanaf 1999 naar artikelen die in het Nederlands, Engels, Duits of Frans zijn gepubliceerd. Er werd zo sensitief mogelijk naar de vraagonderdelen gezocht. De diverse patiënt- en tumorkenmerken werden met het zoekresultaat van de patiëntpopulatie, interventie en controle gecombineerd om zo een zo relevant mogelijke opbrengst te genereren. Het resultaat hiervan is met een filter voor systematische reviews ingeperkt. In totaal werden 175 relevante abstracts en 3 richtlijnen gevonden. (richtlijnendatabase GIN/Guidelines International Network).

Wat is het effect van neoadjuvante systemische therapie bij patiënten met een mammacarcinoom

Methode Er werd een systematisch literatuuronderzoek gedaan in de databases van Medline en Embase vanaf 1995 naar systematische reviews (of meta-analyses) en gerandomiseerde klinische trials (RCTs) die rapporteerden over het effect van neoadjuvante systemische therapie bij patiënten met een mammacarcinoom. Details van de zoekstrategie zijn beschikbaar op het CBO. Aanvullende artikelen werden verkregen via werkgroepleden. Systematische reviews werden ingesloten als ze een relevante vraag m.b.t. neoadjuvante therapie beantwoordden. Andere artikelen werden ingesloten als ze primaire gegevens bevatten van een RCT (1), het studies betrof bij patiënten met niet-gemetastaseerd mammacarcinoom (2), en er klinisch relevante lange termijn uitkomsten (zoals overleving, recidiefvrije overleving) werden gerapporteerd (3). De kwaliteit van de gevonden artikelen werd systematisch beoordeeld. Resultaten Er werden 409 potentieel geschikte artikelen in de databases Medline en Embase gevonden. Na beoordeling van de titel en het abstract bleven 45 over, waarvan het volledige artikel werd opgezocht. Na beoordeling van het gehele artikel werden 28 artikelen uitgesloten. Het merendeel (17) omdat het fase I of II studies betrof die bovendien geen langetermijn uitkomsten rapporteerden, waarna 18 artikelen overbleven. Daarnaast werden 3 relevante systematische reviews gevonden. De kwaliteit van de systematische reviews was goed. Overigens worden de meeste gevonden artikelen niet besproken, omdat het merendeel al was opgenomen in de 2 meta-analyses. Omdat niet alle vragen beantwoord konden worden met de gevonden RCT’s, werden in dat geval ook observationele onderzoeken meegenomen. Tevens werd gebruik gemaakt van de gepubliceerde aanbevelingen van internationale panels (Kaufmann 2006, Buchholz in press).


231

BIJLAGE 3: EVIDENCETABELLEN Klinisch borstonderzoek als screeningsmiddel Auteur jaartal Type studie Mate van

bewijs Patientenpopulatie

N Diagnostische test Resultaten

Bobo 2000 Retrospectief cohort B asymptomatische vrouwen

752.081 Klinisch borstonderzoek

Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 59% PPV 4%

Kolb 2002 Prospectieve studie B asymptomatische vrouwen

11.130 Klinisch borstonderzoek Mammografie Echografie

Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 28%, sensitiviteit mammo i.c.m. echo 75%

Oestreicher 2005 Prospectieve studie A2 asymptomatische vrouwen

61.688 Klinisch borstonderzoek Mammografie

Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 4 % (uitsluitend ontdekt met klinisch borstonderzoek), sensitiviteit mammo 78%

Feigin 2006 Prospectieve studie B asymptomatische vrouwen

60.027 Klinisch borstonderzoek Mammografie

Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 3% (uitsluitend ontdekt met klinisch borstonderzoek)

Pisani 2006 Prospectieve gerandomiseerde studie

B asymptomatische vrouwen

151.168 Klinisch borstonderzoek

Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 26%, PPV 1%

Warner 2004 Prospectieve studie B asymptomatische gen-mutatiedraagsters

236 Klinisch borstonderzoek Mammografie Echografie MRI

Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 9%, sensitiviteit echografie 33%, sensitiviteit mammografie 36%, sensitiviteit MRI 77%

Kriege 2004 Prospectieve studie B asymptomatische hoog risico vrouwen

1909 (waarvan 358 gen-mutatiedraagsters)

Klinisch borstonderzoek Mammografie MRI

Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 18%, PPV 9,6%, sensitiviteit mammografie 33%, PPV 8,0%, sensitiviteit MRI 80 %, PPV 7,1%


232

Heeft het zin om bij de groep patiënten waarbij, na diagnostiek door middel van mammografie en echografie, nog geen zekere diagnose mammacarcinoom gesteld kan worden, de diagnostiek uit te breiden met Magnetic Resonance Imaging (MRI)? Auteur Jaartal Type studie Mate

van bewijs

Patiënten populatie

N) Diagnostische test Controle (referentie test/ gouden standaard)

Resultaten

Bluemke 2004 Prospectieve multicenter studie

A1 Vrouwen met klinische dan wel mammografische verdenking op mammacarcinoom

821 3-D MRI, bij uitgebreidere verdenking gevolgd door dynamic MRI, 1,T, protocol uitgebreid omschreven in artikel

Naaldbiopsie of excisiebiopsie met PA

Sens.: 0,88 (95% BI: 0,85-0,91) Spec.: 0,67 (95% BI: 0,63-0,72) PPV: 0,72 (95% BI: 0,68-0,76) significant hoger dan bij mammografie NPV: 0,85 (95% BI: 0,81-0,89) ROC: 0,88 (95% BI: 0,86-0,91)

Gibbs 2004 Retrospec-tieve analyse

B Vrouwen met een palpabele, dan wel mammografisch aangetoonde laesie, bevestigd met MRI, laesie < 1 cm

43 MRI met 1,5 T, 0,1 mmo/kg dimeglumine, protocol uitgebreid omschreven in artikel

Histopathologie of follow-up van 2-3 jaar

Sens.: 0,84 (95% BI: 0,67-0,95) Spec.: 0,41 (95% BI: 0,18-0,67) Acc.: 0,69 (0,55-0,82)

Hrung 1999 Diagnosti-sche systematische review

A1 Vrouwen met verdenking op mammacarcinoom (voorgaande diagnostiek niet vermeld)

704 MRI met veldsterkte 1,5 T, gadolinium dosis 0,1 – 0,2 mmol/kg

Excisiebiopsie of mastectomie met PA

OR van pos. MRI: 63,1 (95% BI: 21,3 – 186,8) Optimale gezamenlijke sens. en spec.: 0,89 (95% BI: 0,82 – 0,93) Specificiteit bij vastgestelde sensitiviteit van 0,95: 0,67

Liberman 2002 Retrospec-tieve analyse

B Vrouwen met solitaire, niet-palpabele, mammografisch occulte met MRI gedetecteerde laesies

97 MRI met 1,5 T met 0,1 mmol/kg dimeglumine, protocol uitgebreid omschreven in artikel

Chirurgische excisie met PA

PPV = 0,25 Bij ‘spiculated margins’ was de PPV 0,80 (n = 4/5)

Nunes 2001 Prospectieve besliskundige

A2 Vrouwen met palpabele of op

454 MRI met 1,5 T magneet, protocol uitgebreid

Excisiebiopsie of cyste-aspiratie met PA

Model diagnostic performance


233

analyse mammogram aangetoonde laesies

omschreven in artikel, besliskundig model

Model excl. ‘mild regional enhancement’ en ‘low T2 signal intensity in lobulated masses’: Sens.: 0,96 Spec.: 0,75 NPV: 0,97 PPV: 0,73 Overall accuracy: 0,84

Model incl. ‘mild regional enhancement’ en ‘low T2 signal intensity in lobulated masses’: Sens.: 0,96 Spec.: 0,80 NPV: 0,96 PPV: 0,78 Overall accuracy: 0,87

Teifke 2003 Retrospec-tieve analyse

B Vrouwen met onzeker resultaat van mammografie en echo ( = deel van totale studiepopulatie)

500 MRI met 1,0 T, dimeglumine 0,1 mmol/kg, protocol uitgebreid omschreven in artikel

Histologisch onderzoek PPV van incidentele laesies: 0,10

MRI = magnetic resonance imaging; PA = pathologie ; OR = odds ratio ;Sens = sensitiviteit ;Spec = specificiteit; BI = betrouwbaarheidsinterval; ROC = receiver operating characteristic (curve waarbij de sensitiviteit wordt afgezet tegen 1 – specificiteit); PPV = positive predictive value = positief voorspellende waarde (voorspellende waarde van een positieve test); NPV = negative predictive value = negatief voorspellende waarde (voorspellende waarde van een negatieve test); Acc. = accuratesse (aantal terecht positieven + aantal terecht negatieven als deel van het totaal aantal getesten) Wat zijn de kwaliteitseisen met betrekking tot communicatie tussen zorgverleners en patiënten/vrouwen in de screening, begeleiding van de patiënte en psychosociale zorg? Auteur Jaartal Type studie Mate van

bewijs Patiëntenpopulatie N Resultaten

Ong 1997 Vragenlijst onderzoek

C Patiënten doorverwezen na BOB

2132 Patiënten hebben in de diagnostische fase behoefte aan informatie en emotionele ondersteuning. Goede communicatie heeft het meeste effect op verminderen van angst.

Is screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met familiaire belasting voor mammacarcinoom kosteneffectief? Auteur Jaar-

tal Type studie Mate van

bewijs Patiëntenpopulatie en aantal

Diagnostische test

Refe-rentie-test

Uitkomstmaat Resultaten

Gaarenstroom 2006 Retrospectief cohortonderzoek

B 269 hoog risico patiënten, gescreend tussen 1993 en 2004

Gynaecologische screening, 583

PA Stadium van screen-detected ovariumcarcinoom

6 cases screen-detected (2 early stage), 2 interval ovariumcarcinomen..


234

Auteur Jaar-tal

Type studie Mate van bewijs

Patiëntenpopulatie en aantal

Diagnostische test

Refe-rentie-test


persoonsjaren Oei 2006 Prospectief

cohortonderzoek B 512 hoog risico

patiënten gescreend tussen 1995 en 2005

Gynaecologische screening, 1621 contacten


1 case screen-detected (advanced), geen interval ovariumcarcinoom.

Olivier 2006 Retrospectief cohortonderzoek

B 312 hoog risico patiënten gescreend tussen 1996 en 2002



3 cases screen-detected (1 early stage), 1 interval ovariumcarcinoom.

Vasen 2005 Prospectief cohortonderzoek

B 138 patiënten uit 68 familie’s uit het HBC register



5 cases screen-detected ovarian cancers, 1 interval ovariumcarcinoom (alle advanced)

Meeuwissen 2005 Retrospectief cohortonderzoek

B 383 hoog risico patiënten gescreend tussen 1994 en 2000



Geen screen-detected en interval ovariumcarcinomen.

Stirling 2005 Retrospectief cohortonderzoek

B 1110 hoog risico patiënten gescreend tussen 1991 en2004



10 screen-detected, 2 interval ovariumcarcinomen (5 early stage, waarvan 3 met mammacarcinoom in de geschiedenis; deze werden niet meegenomen in de analyse).*

Laframboise 2002 Retrospectief cohortonderzoek

B 311 hoog risico patiënten gescreend sinds 1992



1 screen-detected (early stage), geen interval ovariumcarcinoom.

Scheuer 2002 Retrospectief cohortonderzoek

B 251 mutatiedraag-sters, gescreend tussen 1995 en 2001

Gynaecologische screening, gemiddelde follow-up: 24,8 maanden


4 screen-detected (alle early stage, 2 hadden mammacarcinoom in de geschiedenis, 1 had Mullerian in de geschiedenis; deze warden niet meegenomen in de analyse), geen interval ovariumcarcinoom.

Dorum 1999 Prospectief cohortonderzoek

B 754 hoog risico patiënten

Gynaecologische screening


9 screen-detected (2 early stage), geen interval ovariumcarcinoom.

Hoe moet de (lange termijn) follow-up georganiseerd zijn van vrouwen die ontslagen zijn uit de follow-up na behandeling voor mammacarcinoom?


235

Author Publication year

Number of patients Number and type of recurrence

Design Time measured from

Follow-up scheme

Contrast Result

Perrone 2004 408 97 LRR Retrospective cohort

Time of first operation

Symptomatic (n=31) vs. a-symptomatic (n=69)

Difference in survival in favour of cases detected in asymptomatic state

Voogd 1999 266 patients treated with BCT

266 LRR, 189 with data on mode of detection

Retrospective cohort

Time of recurrence

Standard Clinically (142) vs. mammographically (47)

Difference in overall survival in favour of cases detected mammographically (57% vs. 78%)

Krengli 1993 1979 patients treated by mastectomy, 503 by BCT

289 LRR Retrospective cohort


Standard Symptomatic (150)vs. a-symptomatic (138)

An increase in survival was observed only in the patients with LRR diagnosed a-symptomatic

Rutgers 1989 416 patients treated with (modified) radical mastectomy

LRR Retrospective cohort


Intensive Symptomatic (114) vs. a-symptomatic (34)

Five year survival was better in the a-symptomatic group (30%) than in the symptomatic group (5%)

Hussain 1995 354 treated by BCT 33 LRR (7 also with DM)



Standard Clinically vs. mammographically

Patients do better if the lesion is detected mammographically compared with those detected clinically

Dewar 1985 546 treated by mastectomy

78 LRR (49 also with DM)


Time of recurrence

Standard Routine (20) vs. symptoms (33), 22 unknown

Patients whose LR was detected at a routine visit had a significantly better survival than those whose LR was detected at an interval visit. 2-years survival rate 73% vs. 39%

Imoto 1998 550 65 LRR/DM Prospective cohort


Intensive Symptoms (30) vs. all other diagnostics (35)

There was no statistical difference in overall survival between both groups

Rosselli del Turco

1994 1243 patients 104 LRR 289 DM

Randomized clinical trial


Intensive vs. standard

Intensive vs. standard

Relapse free survival rate is higher in group standard group. No differences in 10-years overall mortality was observed

Palli 1999 Update of 1994 Relapse free survival rate higher in standard group. No differences in 5-years overall mortality was observed

Kindler 1989 1004 LRR/DM Retrospective Intensive Symptomatic vs. a- Recurrences are recognized


236

cohort symptomatic insignificantly earlier and improvement of survival is not achieved

Zwaveling 1987 400 patients treated by modified radical mastectomy

128 LRR/DM Retrospective cohort


Standard Routine (35) vs. symptoms (93)

There is no statistically significant difference between the two groups regarding total survival time.

Tomin 1987 1230 patients 324 cases, 248 with enough information


Time of diagnosis of recurrence

Standard Symptomatic (159) vs. a-symptomatic (89)

Six year survival was better in the a-symptomatic group than in the symptomatic group

Wagman 1991 208 patients 13 CLR 11 LRR 40 DM



Standard Routine (38) vs. symptoms (26)

Eight year survival was better in the routine group than in the symptoms group (after inclusion of CLR)

Kaas 2001 Unknown 275 CLR Retrospective Time of diagnosis of CLR

Standard Mammography vs. clinical examination

Survival was better in patients in whom the contralateral breast cancer was first detected by mammography

De toegevoegde waarde van de nurse practitioner, mammacare verpleegkundige en physician assistant Auteur jaartal Type studie Mate

van bewijs

Patiëntenpopulatie N Diagnostische test


Haward 2003 Cohort C Mammapoli’s in UK 72 Aanwezigheid MCV; werkdruk team

Clinical performance

Teams waar een MCV aanwezig is en waar meer patiënten per jaar behandeld worden hebben betere resultaten

Stacey 2002 Beschrijvende vragenlijst studie

C Hoog risico patiënten: atypische hyperplasie, LCIS, familiair belaste patiënten

97 Inzet nurse practitioner

Vrouwen met hoog risico op mammacarcinoom waarderen de door de nurse practitioner verstrekte informatie en steun


237

Bij welke patiënten is preoperatief een echografie van de oksel geïndiceerd naast de sentinel node procedure? Auteur jaartal Type studie Mate

van bewijs

Patiënten-populatie N Gepuncteerde klieren FNA Niet-beoor-deelbare FNA

Meta-stasen FNA

Fout positief

% metastasen met FNA-

Reductie SNP

Bonnema

1997 prospectief B Bewezen carci-noom, klinisch negatieve oksel, operabel

150 Echo arm, inhomogeen 81 ? 39 0 63 26

De Kanter

1999 Prospectief, multicenter

B geschikt voor SNP 185 Inhomogeen of homogeen 69 0 31 0 36 17

Krishnamurthy

2002 retrospectief B Geen opgave selectiecriteria, 65 patiënten neoadjuvante therapie

? Verdikte/gelobuleerde hypoechogene cortex, excentrische lobulering cortex met compressie hilusvet, verdwijnen hilusvet

103 0 51 16* 85 ?

Bedrosian

2003 prospectief B geschikt voor SNP, klinisch negatieve oksel

208 excentrische lobulering cortex met compressie hilusvet, hypoechoge-ne echotexture, rond of ovoid

22 0 3 0 6 1

Sapino 2003 prospectief B geschikt voor SNP 267** Afgerond, echo arme centrale hilus, excenticiteit cortex

95 10 49 0 55 21

Kuenen-Bouwmeester

2003 retrospectief B geschikt voor SNP, klinisch negatieve oksel

? Alle gedetecteerde klieren, bij meerdere klieren de meest verdachte

183 49 37 3 44 ?

Deurloo 2003 prospectief B geschikt voor SNP 268 Atypische cortex of kleinste diameter > 5 mm

66 7 37 0 31 14

Van Rijk

2006 prospectief B geschikt voor SNP, klinisch negatieve oksel

732 1e deel studie: rond of ovoid, hypoechogene core, kleinste doorsnede >5mm, onregelmatige cortex, cortex > 2 mm 2e deel studie: cortex dikte > 2,3 mm

176 0 58 1 21 8

SNP Sentinel node procedure; *fout positieven verklaard door neo-adjuvante therapie; ** exclusief DCIS


238

Er is onduidelijkheid over de plaats van de vacuum-assisted biopsy apparatuur en de plaats hiervan in de pre-operatieve diagnostiek Auteur Jaartal Type studie Mate van

bewijs Aantal Additionele waarde MRI

Sardinelli 2004 Prospectief A2 99 tumoren (alle typen), pre-operatief voor mastectomie

31 foci gemist op mammografie, wel zichtbaar op MRI.

Deurloo 2005 Prospectief A2 166 tumoren (alle typen), pre-operatief voor borstsparende behandeling

23% (36/ 166) verandering van chirurgische procedure: Ruimere excisie of conversie naar mastectomie. Geen verschil tussen invasief of intraductaal.

Wiener 2003 Prospectief A2 65 tumoren, BI-RADS 4 of 5 18% conversie van BST naar GRM. 9% ook contralaterale maligniteit. Geen verschil tussen invasief of intraductaal gemeld.

Tillman 2002 Retrospectief B 212 tumoren (alle typen) 20% verandering van chirurgische procedure. Geen verschil tussen invasief of intraductaal gemeld.

Bedrosian 2003 Retrospectief B 267 invasieve tumoren 26% verandering van chirurgische procedure. 11/24 ILC’s (46%) 58/243 IDC’s (24%)

Kneeshaw 2003 Retrospectief B 21 invasieve lobulaire carcinomen

24% verandering van chirurgische procedure.

Quan 2003 Retrospectief B 62 invasieve lobulaire carcinomen

22% verandering van chirurgische procedure ipsilateraal. 9% ook contralaterale maligniteit.

Heeft het zin, na het stellen van de diagnose mammacarcinoom (middels PA), Magnetic Resonance Imaging (MRI) te gebruiken om het verdere beleid te bepalen (door iets te zeggen over o.a tumorgrootte, multifocaliteit, multicentriciteit)? Auteur Jaar-

tal Type studie Mate

van bewijs

Patiënten populatie

N Diagnostische test

Referentie test


Sardanelli 2004 Multicenter prospectieve niet gerandomiseerde trial

A2 Vrouwen met borstkanker. Lft. ≥ 18 jaar. Geplande mastectomie

153 MRI Mammografie

PA

Sensitiviteit (invasief) Sensitiviteit (in situ) Weinig klierweefel Dicht klierweefsel

MRI % 89 40 80 81

MMG % 72 p<0,001 37 n.s. 75 n.s 60 p<0,001

Wiener 2005 Prospectieve klinische trial

A2 Vrouwen met vage laesie in aanmerking voor MST

65 MRI Mammografie

PA Aantonen tumor Sensitiviteit Specificiteit

MRI % 99% 72%

MMG % 72 46

Van Goethem

2004 Prospectieve analyse

B Vrouwen met mammaca met dicht klierweefsel

67 MRI Mammografie Echografie

PA Sensitiviteit Onderschatting tumor uitbreiding Detectie multifocaliteit/-centraliteit

MRI % 98 12,5 100

MMG % 83 37 35

US % 70,8 40 30


239

(dense breasts) Vals-positief 23 12,5 14 Berg 2004 Prospectieve

analyse B Vrouwen ≥ 18

jaar met (of verdacht van) invasieve borstkanker

111

MRI Mammografie Echografie

PA Locale uitbreiding: Sensitiviteit Specificiteit PPV Accuratesse

MRI % 94 26 74 73

MMG % 68 75 86 70

US % 83 34 74 68

Zhang 2002 Prospectieve analyse

B Vrouwen met mammaca

54 MRI Mammografie Echografie

PA Operatiebeleid 47/54 ptn indicatie MST na MMG en US. Na MRI: 7 ptn alsnog mastectomie.

Pediconi 2005 Retrospectie-ve analyse

B Vrouwen met radial scars op screenings-mammogram

30 MRI

PA Sensitiviteit Specificiteit accuratesse

MR % 82 89 87

Komatsu 2004 Retrospectie-ve analyse

B Vrouwen behandeld met MST

26 MRI Mammografie

PA Locale uitbreiding: Sensitiviteit Specificiteit Accuratesse

MRI % 82 60 77

MMG % 21 100 42

Boetes 2004 Retrospectie-ve analyse

B Vrouwen met invasief lobulair carcinoma.

34

MRI Mammografie Echografie

PA Tumorgrootte: Fout-negatieve waarde Onderschatting Correct Overschatting

MRI % 0 14 75 11

MMG % 14 50-56 33 11-17

US % 3 53 47 0

Quan 2003 Retrospectie-ve analyse

B Vrouwen met invasief lobulair carcinoma.

62 MRI PA (MRI geleide biopsie)

Laesies naast primaire tumor ipsilateraal contralateraal

MRI % 22 (11/51) 9 (5/53)

Hwang 2003 Vrouwen met DCIS

51 MRI mammografie

PA (na ok) Rest tumor Sensitiviteit Specificiteit Accuratesse PPV NPV Verborgen invasie Sensitiviteit Specificiteit Accuratesse PPV NPV Multicentraliteit

MRI % 97 58 88 88 88 86 82 82 43 97

MMG % 81 43 74 86 33 14 97 82 50 89


240

Sensitiviteit Specificiteit Accuratesse PPV NPV

94 89 90 79 97

38 91 71 71 79

Boné (vervolg Boné 1998)

2003 Retrospectie-ve analyse

B Vrouwen met mammaca (PA bevestigd) Preoperatief MRI

50 MRI PA Overleving: Overall Ziekte vrij

5 jr % 81 63

7 jr % 77 59

Bedrosian 2003 Retrospectie-ve analyse

B Vrouwen met invasief mammaca.

197 MRI PA Residual disease Sensitiviteit

MRI % 95

MRI = magnetic resonance imaging; PA = pathologie; MST = Mammasparende therapie; MMG = Mammografie; US = ultrasound (echo); DCIS = Ductal carcinoma in situ ; SER = Signal Enhancement Ratio; PPV = positive predictive value = positief voorspellende waarde (voorspellende waarde van een positieve test); NPV = negative predictive value = negatief voorspellende waarde (voorspellende waarde van een negatieve test); ptn = patiënten


241

BIJLAGE 4: TAAKOMSCHRIJVING MAMMACARE-VERPLEEGKUNDIGE EN NURSE PRACTITIONER MAMMACARE IKR, Verpleegkundige professionals in de oncologische zorg binnen de IKR-regio (oktober 2003) Ellen Boot, Agnes Klaren, Mariët Raatgever, Ewald Reijerink, Janny Salomé

Onc

olog

ie

verp

leeg

kund

ige

Mam

mac

are-

verp

leeg

kund

ige

Coö

rdin

eren

d on

colo

gie

verp

leeg

kund

ige

Coö

rdin

eren

d m

amm

acar

e-ve

rple

egku

ndig

e

Ver

plee

gkun

dig

spec

ialis

t on

colo

gie

Res

earc

h-ve

rple

egku

ndig

e

Nur

se p

ract

ition

er

onco

logi

e

Nur

se p

ract

ition

er

mam

mac

are

Directe patiëntenzorg +++ +++ ++ ++ + ++ +++ +++ Consultatie n.v.t. n.v.t. + + ++ ++ + + Deskundigheidsbevordering + + ++ ++ +++ ++ + + Onderzoek + n.v.t. + n.v.t. ++ +++ + + Beleid en innovatie + + ++ ++ +++ + +++ +++ Coördinatie van de oncologische zorg*

+ + ++ ++ +++ +++ +++ +++

+: beperkt aanwezig; ++: aanwezig; +++: in ruime mate aanwezig * de waarde van de plussen bij de coördinatie van de oncologische zorg is: +: op afdelingsniveau; ++: afdelingsoverstijgende patiëntenzorg; +++: ziekenhuisbreed Via functiedifferentiatie kan gekeken worden wie de patiënt op welk moment het beste kan helpen. Toegankelijkheid en kwaliteit van zorg: daar moet het om gaan. Tradities mogen dan ook niet bepalend zijn bij beslissingen over welke hulpverlener welke handelingen mag verrichten. Ook de hiërarchie van de oude beroepenstructuur mag niet de doorslag geven. Functie

Coördinerend mammacareverpleegkundige

Definitie van functie

De coördinerend mammacareverpleegkundige (CMV) is een gespecialiseerd verpleegkundige op het gebied van mammacarcinoom. De werkzaamheden spelen zich af binnen het diagnostisch-, behandelen nazorgtraject van de patiënt met een mammacarcinoom en diens naasten zowel klinisch als poliklinisch.

Plaats in organisatie

De hiërarchische plaats in de organisatie is afhankelijk van de werkzaamheden van de CMV en de ziekenhuisstructuur. Kan functioneel leiding ontvangen van de medisch specialist.

Doel van de functie

Het mede ontwikkelen, implementeren, coördineren en evalueren van het verpleegkundig zorgbeleid en het uitvoeren en verbeteren van de kwaliteit en continuïteit van de mammacare in al haar aspecten voor patiënten en diens naasten.

Resultaatgebieden (volgens FWG 3.0) Directe patiëntenzorg

De CMV verleent verpleegkundige zorg aan klinische en poliklinische patiënten met mammacarcinoom en diens naasten.

Consultatie De CMV heeft een consulterende functie voor (oncologie)verpleegkundigen en overige disciplines.

Deskundigheids-bevordering

De CMV bevordert de deskundigheid van verpleegkundige en andere hulpverleners die bij de zorg van een patiënt met mammacarcinoom betrokken zijn.

Onderzoek Niet van toepassing. Beleid en innovatie

De CMV initieërt en draagt bij aan de ontwikkelingen en invoering van nieuwe richtlijnen en protocollen.

Coördinatie De CMV coördineert de verpleegkundige zorg zowel op de polikliniek als ook op de klinische afdelingen voor de patiënt met mammacarcinoom en diens naasten en draagt zorg voor multidisciplinaire afstemming.


242

Functie eisen Kennis Verpleegkundige A of HBO-V aangevuld met de cursus mammacare en bij

voorkeur aangevuld met de opleiding tot oncologieverpleegkundige, functionerend op niveau 4 of 5. Houdt verpleegkundige kennis op peil door het bijhouden van vakliteratuur en het deelnemen aan bijscholingscursussen en symposia.

Zelfstandigheid Werkt zelfstandig en solistisch binnen de vastgestelde instellingskaders en stelt zelf de prioriteiten vast. Neemt initiatief en is vindingrijk, creatief en vernieuwend in het vinden van oplossingen bij problemen.

Sociale vaardigheden

Toont kennis en begrip, beschikt over het vermogen om te motiveren, te stimuleren en weerstanden te overwinnen, naar zowel patiënten, verpleegkundigen, artsen en andere disciplines.

Uitdrukkings-vaardigheid

Is in staat om kennis en informatie aan anderen over te dragen en in het geven van en omgaan met feedback. Een goede mondelinge en schriftelijke uitdrukkingsvaardigheid is vereist voor contacten met patiënten en anderen en het (mede) ontwikkelen van voorlichtingsmateriaal, protocollen en het zorgbeleid.

Bewegings-vaardigheden

Bezit voldoende bewegingsvaardigheid voor het verrichten van verzorgende en vele verpleegtechnische handelingen.

Oplettendheid Kan complexe situaties inschatten en hierop adequaat handelen. Is tevens in staat lacunes op te merken in de dagelijkse praktijk. Is oplettend bij het gelijktijdig observeren van de fysieke en psychosociale toestand van de patiënt.

Risico’s, verant-woordelijk-heden, invloed

Heeft een kans op het toebrengen van lichamelijk en/of psychisch letsel bij de patiënt ten gevolge van de onjuiste uitoefening van de verpleegkundige acties. Heeft een verantwoordelijkheid bij het vertrouwelijk omgaan met informatie.

Inconveniënten De werkzaamheden brengen psychische belasting met zich mee door het dagelijks geconfronteerd worden met het lijden van de patiënt en anderen. Het functioneren in een solistische functie kan een psychische belasting veroorzaken.

Overige functie-eisen

Heeft ruime aandacht voor hygiëne en ordelijkheid binnen het werk, is klantvriendelijk, stressbestendig en professioneel in het werk.

Functie

Mammacareverpleegkundige


De mammacare verpleegkundige is een gespecialiseerd verpleegkundige die verpleegkundige zorg verleent op afdelingsniveau aan patiënten met de diagnose mammacarcinoom tijdens de chirurgische behandelfase.


De mammacareverpleegkundige ressorteert hiërarchisch onder de leidinggevende van de verpleegafdeling.

Doel van de functie

Het verlenen van verpleegkundige zorg aan een groep toegewezen patiënten met mammacarcinoom volgens de vastgestelde zorgvisie, waarbij de kwaliteit van zorg wordt gewaarborgd.


De mammacareverpleegkundige verleent zelfstandig verpleegkundige zorg op de verpleegafdeling, volgens methodisch verpleegkundig handelen.

Consultatie Niet van toepassing. Deskundigheids-bevordering

De mammacareverpleegkundige levert een bijdrage aan deskundigheidsbevordering op afdelingsniveau.

Onderzoek Niet van toepassing. Beleid en innovatie

De mammacareverpleegkundige levert een bijdrage aan ontwikkeling en invoering van nieuwe richtlijnen en protocollen op de verpleegafdeling.

Coördinatie van zorg

De mammacareverpleegkundige coördineert de zorg voor de toegewezen patiënten gedurende de eigen dienst en draagt zorg voor de multidisciplinaire afstemming.

Functie-eisen Kennis Verpleegkundige A of HBO-V aangevuld met de cursus mammacare,

functionerend op niveau 4. Houdt verpleegkundige kennis op peil door het


243

bijhouden van vakliteratuur en het deelnemen aan bijscholingscursussen en symposia.

Zelfstandigheid Werkt zelfstandig en neemt initiatief binnen de vastgestelde richtlijnen en protocollen, ook in situaties waarbij geen richtlijnen en protocollen aanwezig zijn.


Tact, invoelend vermogen, kunnen motiveren en stimuleren in het contact met de zorgvrager en diens naasten, is communicatief vaardig.

Uitdrukkings-vaardigheden

Goede mondelinge en schriftelijke beheersing van de Nederlandse taal.


Bezit voldoende bewegingsvaardigheid voor het verrichten van verzorgende en vele verpleegtechnische handelingen.

Oplettendheid Kan complexiteit van de zorgsituaties inschatten, kan nauwkeurig en systematisch werken en kan overzicht bewaken over de toegewezen zorgvragers.


Er bestaat een risico dat door onjuist inschatten van een situatie of door fouten de zorgvrager (ernstig) letsel wordt toegebracht, zowel psychisch als lichamelijk.Gaat professioneel om met ethische dilemma's en maakt de juiste afweging.

Inconveniënten Verricht lichamelijk zwaar werk in onregelmatige diensten en grote psychische belasting in verband met confrontatie met crisissituaties zoals slechtnieuwsgesprekken.


Klantvriendelijkheid, ordelijkheid, hygiëne en discipline in de verpleging van de zorgvragers.

Functie

Nurse practitioner mammacare


Een nurse practitioner mammacare is een verpleegkundige, werkzaam op het gebied van mammapathologie, waarbij verpleegkundige handelingen worden gecombineerd met het uitvoeren van geprotocolleerde en gestandaardiseerde handelingen, die traditioneel door de medische discipline worden uitgevoerd.


De hiërarchische plaats in de organisatie van de nurse practitioner mammacare is afhankelijk van de werkzaamheden van de nurse practitioner en de ziekenhuis-structuur. Ontvangt functioneel leiding van de medisch specialist.

Doel van de functie

Het ontwikkelen, implementeren, coördineren en evalueren van het multidisciplinair zorgbeleid en het verbeteren van de kwaliteit en continuïteit van de zorgverlening voor patiënten met een mammacarcinoom in al haar aspecten voor de patiënt en diens naasten.


De nurse practitioner mammacare verleent zelfstandig verpleegkundige en geprotocolleerde medische zorg aan klinisch en/of poliklinische patiënten met mammapathologie.

Consultatie De nurse practitioner mammacare heeft een consulterende functie naar verpleegkundigen en overige disciplines, waaronder specialisten en huisartsen.

Deskundigheidsbevordering

De nurse practitioner mammacare levert een bijdrage aan onderwijs en praktische training van relevante vaardigheden aan medisch specialisten, (oncologie)verpleegkundigen en andere hulpverleners.

Onderzoek De nurse practitioner mammacare initieert, coördineert, participeert en/of voert medische en/of verpleegkundige onderzoeken uit.

Beleid en innovatie

De nurse practitioner mammacare ontwikkelt, implementeert en evalueert multidisciplinaire oncologische behandelen zorgprotocollen.

Coördinatie van zorg

De nurse practitioner mammacare coördineert medische en verpleegkundige zorg op afdelingsoverstijgend niveau.

Functie-eisen Kennis Verpleegkundige A of HBO-V aangevuld met de masteropleiding Advanced

Nursing Practice en bij voorkeur aangevuld met de opleiding tot oncologieverpleegkundige en de cursus mammacare. Maakt gebruik van praktische en theoretische medische en verpleegkundige inzichten en dient kennis te nemen van relevante medische en verpleegkundige publicaties. Heeft een


244

analytisch vermogen. Zelfstandigheid Werkt onder supervisie van de medisch specialist met betrekking tot het verrichten

van diagnostiek, interventies en de inhoud van consulten en adviezen. Analyseert klinische problemen en situaties, zoekt oplossingsmogelijkheden, is beslissings- en behandelingsbevoegd en stelt eigen prioriteiten binnen: wettelijke kaders, organi-satorische kaders en medisch en verpleegkundig afdelingsbeleid.


Toont kennis en begrip, beschikt over het vermogen te motiveren, belangstelling te wekken, inlevingsvermogen, tact, geduld en is stressbestendig. Is flexibel, creatief en vindingrijk bij het uitvoeren, begeleiden en organiseren van zorg. Kan omgaan met weerstanden. Is communicatief vaardig in contact met de patiënt, diens familie en collega’s.

Uitdrukkings-vaardigheden

Goede schriftelijke en mondelinge uitdrukkingsvaardigheden voor het geven en overdragen van interne en externe informatie, het geven van scholing en instructie, presentaties en het schrijven van artikelen.


Bezit voldoende bewegingsvaardigheid voor het verrichten van verpleegtechnische en basis medische handelingen.

Oplettendheid Grote mate van opmerkzaamheid en aandacht zijn vereist voor de patiënt die behandeld wordt al dan niet volgens vaststaande richtlijnen gericht op bijwerkingen, complicatie en effectiviteit. Houdt nieuwe ontwikkelingen, kennis en kwaliteitstekorten in de gaten.


Er bestaat een risico dat door onjuist inschatten van een situatie of door fouten de patiënt ernstig letsel wordt toegebracht. Het aanleveren van onjuiste informatie kan leiden tot schade aan de patiënt, medewerkers en het ziekenhuis. Is verantwoordelijk voor het behandelproces van de eigen patiënten.

Inconveniënten Psychische belasting door de onvoorspelbaarheid van het werk en de confrontatie met fysieke en emotionele uitingen.


Volharding, geduld, doorzettingsvermogen, analytisch vermogen en het planmatig en methodisch kunnen werken, gevoel voor systematiek, ordelijkheid en discipline, klantvriendelijkheid, hygiëne, integriteit en betrouwbaarheid.

Mammacare-verpleegkundige (indicatoren 2006): Een mammacareverpleegkundige die de opleiding ‘mammacare-verpleegkundige’ met succes heeft afgerond, meer dan 50 % werkzaam is op de polikliniek met eigen spreekuur óf een verpleegkundige met minstens 5 jaar ervaring in de mammazorg. Portengen 1999: Een nurse practitioner mammacare is een specialistisch verpleegkundige die beschikt over geïntegreerde medische verpleekundige kennis te aanzien van het aandachtsgebied mammapathologie met als invalshoek: • het lichamelijk, psychisch en sociaal welbevinden; • de (dreigende) gevolgen van de ziekte zelf en de behandeling; • continuïteit van zorg. Zij heeft de opleiding ANP gevolgd en heeft academische competenties (toepassingsgericht onderzoek, probleemoplossend denken/vermogen, innovatief vermogen, internationaal gericht) met beroepscompetenties: expert in directe zorg, consulentschap, deskundigheidsbevordering, onderzoek en leiderschap gebaseerd op deskundigheid.


245

BIJLAGE 5: VOORBEELDEN UITKOMSTEN VAN ADJUVANT! ONLINE Inleiding De keuzes voor adjuvant behandelen of niet zijn in deze richtlijn gebaseerd op de tabellen van het programma Adjuvant! Online, en komen voor een belangrijk deel overeen met de nieuwe St. Gallen criteria. Enkele kwantitatieve voorbeelden van de te behalen winst met chemotherapie en/of hormonale therapie bij de verschillende patiëntencategorieën zijn in deze bijlage toegevoegd. In onderstaande tabellen is m.b.t. de behandeling uitgegaan van behandeling met: Hormonale therapie: Premenopauzaal: LHRH + Tamoxifen Postmenopauzaal: Sequentieel Tamoxifen en AI Chemotherapie: 2-de generatie anthracycline-bevattend schema Legenda tabellen H = hormonale therapie C = chemotherapie B = beide Rel = relapsekans na 10 jaar Mor = sterftekans na 10 jaar W = winst door behandeling

Graad I Graad II Graad III Leeftijd Tumorgrootte cm

Rel W Mor W Rel W Mor W Rel W Mor W

< 1 H C B

1.1-2 2.1-3 > 3 In de onderstaande tabellen is: • grijs: indicaties volgens huidige richtlijn • groen: uitbreiding indien uitgegaan wordt van behandelen bij recidiefkans van > 25% of mortaliteit

van > 15%.

Graad I Graad II Graad III < 35 j (33 j) ER+ / N0


< 1

H C B

22 8.1 10.2 14.7

1

0.3 0.4 0.6

26

9.5 12 17.3

4

1,3 1.8 2.5

30 10.8 13.7 19.8

7 2.2 3 4.3

1.1-2 H C B

26 9.5 12 17.3

4

1.3 1.8 2.5

35

12.2 15.6 22.8

12 3.6 5.0 7.2

44

15 18 28

19

5.6 7.7 11.2

2.1-3

H C B

37 12.8 16.4 24

13 3.8 5.3 7.7

50 16.2 21.8 31.3

24 7 9.8 14

60

18 23.5 36.1

34

9.4 13.2 19.4

> 3

H C B

45 14.9 19.2 28.6

20 5.9 8.1 11.7

60

18 23.5 36.1

34

9.4 13.2 19.4

70

18.8 25.1 39.9

44 11.1 16.3 24.2


246

Graad I Graad II Graad III 35-50 j (45 j) ER+ / N0


< 1

H C B

15

5.6 7.1 10.1

1

0.3 0.4 0.6

18 6.7 8.4 12.1

3

1.0 1.3 1.9

21 7.7 9.8 14.1

5

1.6 2.1 3.0

1.1-2

H C B

18

6.7 8.4 12.1

3

1.0 1.3 1.9

25

9 11.4 16.4

8

2.4 3.4 4.8

32 11.3 14.4 20.8

13

3.9 5.5 7.8

2.1-3

H C B

26

9.3 11.8 17.1

9

2.7 3.8 5.4

37

12.6 16.2 23.7

17

5 7 10

45 14.8 19.1 28.3

24

6.9 9.7 13.9

> 3

H C B

33 11.6 14.8 21.5

14

4.1 5.8 8.3

45

14.8 19.1 28.3

24 6.9 9.7 13.9

54 16.7 21.7 32.9

32

8.9 12.5 18.2

Graad I Graad II Graad III 50–59 j (59j) ER+ /N0


< 1

H C B

15

7.7 5.3 10.2

1

0.3 0.3 0.5

18

9.2 6.4 12.2

3

0.8 0.8 1.4

21 10.7 7.3 14.2

5

1.5 1.6 2.5

1.1-2

H C B

18

9.2 6.4 12.2

3

0.8 0.8 1.4

25-

12.6 8.6 16.8

8

2.3 2.4 4.0

32 15.8 10.7 21.2

13

3.8 3.9 6,4

2.1-3

H C B

26

13.0 8.8 17.4

9

2.6 2.7 4.5

37

17.8 12.0 24.2

17

5.0 5.1 8.5

45 21.1 13.9 28.9

24

6.7 6.9 11.6

> 3

H C B

33

16.1 10.8 21.7

14

4.1 4.2 7.0

45

21.1 13.9 28.9

24

6.7 6.9 11.6

54 24.2 15.8 33.8

32

8.7 9.0 15.2

Graad I Graad II Graad III 60-70 j (69 j) ER+ / N0


< 1 H C B

15 7.2 3.7 9.0

1 0.3 0.3 0.5

18 8.6 4.5 10.8

3 0.8 0.6 1.3

21 10.0 5.2 12.5

5 1.4 1.1 2.3

1.1-2 H C B

18 8.6 4.5 10.8

3 0.8 0.8 1.4

25 11.8 6.1 14.8

8 2.3 1.9 3.7

32 14.7 7.5 18.6

13 3.5 2.9 5.6

2.1-3 H C B

26 12.1 6.2 15.2

9 2.6 2.1 4.0

37 16.8 8.5 21.3

17 4.8 3.8 7.6

45 19.7 9.8 25.2

24 6.3 5.1 10.1

> 3 H C B

33 15.2 7.7 19.1

14 3.9 3.1 6.1

45 19.7 9.8 25.2

24 6.7 5.4 10.6

54 22.6 10.9 29.4

32 8.0 6.4 12.9


247

Graad I Graad II Graad III 60-70 j (60 j) ER+/N=1-3


T1

H C B

26

12.9 6.7 16.2

9

2.7 2.2 4.2

37

17.7 9.0 22.6

17

4.8 3.8 7.6

52

23.4 11.4 30.2

30

8.2 6.6 13.1

T2 H C B

41 18.9 9.4 24.1

20 5.6 4.6 9.1

58

25.3 12.0 32.9

35 9.2 7.4 14.9

68 27.5 12.7 36.7

44

11.1 8.9 18.3

Graad I Graad II Graad III 60-70j (69 j) ER+/N=1-3


T1

H C B

26

12.1 6.2 15.2

9

2.6 2.1 4.0

37

16.8 8.5 21.3

17

4.6 3.7 7.2

52

22.1 10.8 28.6

30

7.7 6.2 12.4

T2 H C B

40

17.8 8.9 22.8

20

5.3 4.3 8.5

58

23.7 11.2 31.0

35

8.7 7.8 14.2

68

25.9 11.9 34.6

44

10.4 8.4 17.2

Graad I Graad II Graad III 60-70 j (65j) ER+/N=4-9


T1

H C B

43

20 10 25

22

6 4.9 9,6

56

24 11.5 31.3

33

8.6 6.9 13.9

75

27.8 12.5 37.7

52

11.9 9.5 19.9

T2 H C B

53 23 11 30

30

8.1 6.4 13

66

27 12 36

44 10.9 8.7 17.9

84

27.3 11.3 38.5

63 13 10.3 22.3

Graad I Graad II Graad III 50–60 j (50j ) ER – N0


< 1 C

17 7.3

3 1

19 8

5 1.9

22 9.3

8 2.8

1.1-2 C

20 8.5

6 2.3

27 11.1

14

4.9 30 12.2

17 6.0

2.1-3 C

29 11.8

16 5.6

41 15.9

29 9.7

43 16.6

31 10.3

> 3 C

33 13.4

20 6.9

45 17.1

33 10.9

47 17.7

35 11.3

Graad I Graad II Graad III 60-70j (69j ) ER - N0


< 1 C

17 5.4

3 0.8

19 6.1

5 1.5

22 7.0

8- 2.2

1.1-2 C

20 6.5

6 1.7

27 8.3

14

3.8

30 9.1

17- 4.5

2.1-3 C

29 8.9

16 4.3

41 11.8

29 7.4

43 12.2

31- 7.9

> 3 C

33 9.9

20 5.3

45 12.6

33 8.2

47 13.1

35- 8.7


248

BIJLAGE 6: NABON-NOTA: HANDBOEK ORGANISATIE MAMMAZORG De NABON-NOTA wordt in april 2008 door de NABON vastgesteld en is derhalve nu nog niet beschikbaar.


249

BIJLAGE 7: AFKORTINGENLIJST Volgt nog


250

BIJLAGE 8: ADRESSENLIJST POLIKLINIEKEN ERFELIJKE TUMOREN EN KLINISCH GENETISCHE CENTRA Polikliniek Familiaire Tumoren Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam Tel: (020) 512 91 11 www.nki.nl [email protected]

Polikliniek Erfelijke Tumoren Erasmus MC - Daniel den Hoed

Groene Hilledijk 301, 3075 EA Rotterdam Tel: (010) 439 16 53 (ma/di/do van 9.00 - 17.00 uur) www.erasmusmc.nl

Polikliniek Klinische Genetica Leids Universitair Medisch Centrum

K5-R Postbus 9600, 2300 RC Leiden Tel: (071) 526 80 33 (ma t/m vrij van 8.00 - 10.00//10.30 - 12.30//13.00 - 17.00 uur) www.lumc.nl/klingen

Afdeling Klinische Genetica Academisch Medisch Centrum (AMC)

Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam Tel: (020) 566 52 81 www.amc.nl

Afdeling Klinische Genetica VU Medisch Centrum

Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam Tel: (020) 444 01 50 (ma t/m vrij van 8.30 - 17.00 uur) www.vumc.nl

Afdeling Klinische Genetica Academisch Ziekenhuis Groningen

Postbus 30001, 9700 RB Groningen Tel: (050) 363 29 29 (ma t/m vrij van 10.30 - 12.30//14.30 - 16.30 uur) www.azg.nl

Afdeling Klinische Genetica Erasmus MC

Westzeedijk 114, 3016 AH Rotterdam Tel: (010) 436 65 90 www.erasmusmc.nl

Afdeling Medische Genetica Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU)

Lokatie Wilhelmina Kinderziekenhuis huispostnummer: KC04.084.2 Postbus 85090, 3508 AB Utrecht T (030) 250 38 00 (ma t/m vrij van 8.30 - 12.00//13.00 - 16.45 uur) I www.umcutrecht.nl/erfelijkheid E [email protected]

Afdeling Klinische Genetica

http://www.nki.nl/


http://www.erasmusmc.nl/

http://www.lumc.nl/klingen

http://www.amc.nl/

http://www.vumc.nl/

http://www.azg.nl/

http://www.erasmusmc.nl/

http://www.umcutrecht.nl/erfelijkheid



251

Universitair Medisch Centrum St. Radboud Locatie Nijmegen: UMC St. Radbout huispostnummer: 417 Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen Tel: (024) 361 39 46 (ma t/m vrij van 8.30 - 12.30//13.30 - 17.00 uur) www.humangenetics.nl [email protected] Lokatie Enschede: Medisch Spectrum Twente Afdeling Cytogenetica Tel: (053) 487 39 20

Afdeling Klinische Genetica Academisch Ziekenhuis Maastricht

Lokatie Maastricht Postbus 8500, 6202 AZ Maastricht Tel: (043) 387 58 55 www.genetica.azm.nl

Lokatie Veldhoven Maxima Medisch Centrum Postbus 108, 5500 AC Veldhoven Tel: (040) 888 83 00 (ma t/m vrij van 8.00 - 16.30 uur)

Locatie Venlo VieCuri Medisch Centrum Tegelseweg 210, 5912 BL Venlo Tel: (043) 387 58 55 (afspraken lopen via de polikliniek locatie Maastricht)

http://www.humangenetics.nl/


www.genetica.azm.nl


252

BIJLAGE 9: BELANGENVERKLARINGEN Volgt nog


253

BIJLAGE 10: ADRESSENLIJST PATIËNTENORGANISATIES BorstkankerVereniging Nederland Postbus 8065 3503 RB Utrecht Telefoon (030) 291 72 22 Fax (030) 291 72 23 E-mail [email protected] Internet http://www.borstkanker.nl Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties Postbus 8152 3503 RD Utrecht Telefoon (030) 2916090 (bereikbaar tijdens kantooruren) Fax (030) 6046101 E-mail [email protected] Internet http://www.kankerpatient.nl KWF Kankerbestrijding Postbus 75508 1070 AM Amsterdam Telefoon (020) 570 05 00 Fax (020) 675 03 02 E-mail Internet http://www.kwfkankerbestrijding.nl http://www.kanker.nl KWF Kanker Infolijn: (0800) 022 66 22 (gratis) Voor patiënten en hun naasten met vragen over kanker (ma - vrij: 9.00 - 12.30 en 13.30 - 17.00 uur)




http://www.kankerpatient.nl/

http://www.kwfkankerbestrijding.nl/

http://www.kanker.nl/

Richtlijn MAMMACARCINOOM - oncoline.nl · Richtlijn MAMMACARCINOOM Inhoud: Deze richtlijn behelst...

Documents

Transcript of Richtlijn MAMMACARCINOOM - oncoline.nl · Richtlijn MAMMACARCINOOM Inhoud: Deze richtlijn behelst...