1

NVK Richtlijn Kleine Lengte

Een evidence-based richtlijn

Mei 2008

2

Inhoudsopgave

pagina

Voorwoord 3-4

Onderbouwing Richtlijn 5-13

Begrippen 5-6

Beschrijving van de hoofdstukken 7-13

Literatuurlijst 14

Figuur 1 Richtlijn Kleine lengte: Verwijscriteria 15

Figuur 2 Aanpak diagnostiek bij kinderen met kleine lengte 16

Tabel 1 Richtlijn Kleine Lengte: Oriënterend Laboratoriumonderzoek 17

Tabel 2 Skeletstatus bij gedisproportioneerde groei 18

Tabel 3 Oorzaken van kleine lengte 19-20

Tabel 4 Aandachtspunten bij anamnese en lichamelijk onderzoek 21

van een kind met een kleine lengte

Tabel 5 Dysmorfe kenmerken die kunnen optreden bij kleine lengte en 22

het syndroom waarbij deze kunnen voorkomen

Tabel 6 Evaluatieformulier Richtlijn kleine lengte 23

3

Voorwoord

Op 1 maart 2007 is het proefschrift verschenen van Floor Grote, getiteld “Assessment

of short stature in children”. In het proefschrift worden verschillende facetten

beschreven, die naar aanleiding van de evaluatie van de “Consensus kleine

lichaamslengte” uit 1996 bestudeerd zijn. Uit de verzamelde gegevens bleek onder

andere dat er teveel kinderen onnodig werden verwezen en dat er vaak nauwelijks of

geen laboratoriumonderzoek werd verricht. Op basis van de data is een “Richtlijn Kleine Lengte” geformuleerd. De formulering van de richtlijn is daarmee anders tot

stand gekomen dan vele voorgaande richtlijnen van de NVK. De huidige data zijn

evidence-based en na 4 jaar onderzoek tot stand zijn gekomen. Het vergt veel tijd,

geld en inspanning om de officiële richtlijnprocedure te volgen, welke niet veel meer

nieuwe gegevens zal generen. Om deze reden is in overleg met de Sectie

Endocrinologie Kindergeneeskunde (SEK) besloten de richtlijn op deze wijze als

officiële NVK-richtlijn te introduceren. De belangrijkste onderdelen van de richtlijn

bestaan uit een flowdiagram (Figuur 1) en een tabel (Tabel 1). Uit het flowdiagram

blijkt welke kinderen tussen 0 en 10 jaar met een kleine lengte dienen te worden

verwezen en wie in aanmerking komen voor nadere diagnostiek. Daarnaast is een

tabel opgesteld, waarin het laboratoriumonderzoek is opgenomen, dat als oriënterend

onderzoek bij verwezen kinderen met een kleine lengte kan worden gebruikt.

In januari 2008 zijn het flowdiagram, de tabel voor oriënterend laboratoriumonderzoek

en de bijbehorende tekst op pedianet gezet en via de nieuwsbrief van de NVK onder

de aandacht van de leden gebracht, met de vraag om commentaar te leveren. Naar

aanleiding van dit commentaar zijn nog enkele kleine wijzigingen aangebracht en is

een definitieve Richtlijn Kleine Lengte geformuleerd, welke u hieronder aantreft.

De richtlijn bestaat uit:

• een flowdiagram met verwijscriteria van de nieuwe evidence-based Richtlijn

voor verwijzing van kinderen met een kleine lengte (Figuur 1), dat tot stand is

gekomen in een samenwerking tussen LUMC (F.K. Grote, W. Oostdijk,

J.M.Wit), ErasmusMC (S.M.P.F. de Muinck Keizer-Schrama) en TNO Kwaliteit

van leven (P. van Dommelen, P.H. Verkerk, S. van Buuren) (1)

• een tabel voor oriënterend laboratoriumonderzoek (Tabel 1)

• een tabel met geadviseerde skeletfoto’s bij gedisproportioneerde groei (Tabel 2)

• tevens zijn opgenomen:

4

o een notitie ter onderbouwing stuk van het flowdiagram en de tabel voor

oriënterend laboratoriumonderzoek, gebaseerd op de samenvatting van

het proefschrift van Floor Grote

o een figuur met de aanpak van de diagnostiek bij kinderen met kleine

lengte (Figuur 2)

o een tabel met daarin de oorzaken van kleine lengte (Tabel 3)

o een tabel met aandachtspunten bij anamnese en lichamelijk onderzoek

van een kind met een kleine lengte (Tabel 4)

o een tabel met dysmorfe kenmerken die kunnen optreden bij kleine lengte

en het syndroom waarbij dit kan voorkomen (Tabel 5)

o een evaluatieformulier richtlijn kleine lengte (Tabel 6)

Leiden mei 2008,

Dr. W. Oostdijk, kinderarts-endocrinoloog LUMC,

mede namens Dr. F.K. Grote, Prof. dr. J.M. Wit, Dr. S.M.P.F. de Muinck Keizer-

Schrama

5

Onderbouwing van de evidence-based Richtlijn “Verwijzing en Diagnostiek van kinderen met een Kleine Lengte”, gebaseerd op de samenvatting van het proefschrift van F.K. Grote, getiteld: “Assessment of short stature in children” (Universiteit Leiden, 1 maart 2007)

Groeiachterstand wordt gezien als een relatief vroeg signaal voor slechte gezondheid

bij kinderen. Afhankelijk van de setting en de leeftijd van het kind wordt de achterstand

op verschillende wijzen omschreven. In geïndustrialiseerde landen, waar

ondervoeding zeldzaam is, is de voornaamste reden van het vervolgen van de groei

van kinderen (verder aangeduid als groeimonitoring), bestaande uit regelmatige

metingen van lengte en gewicht, het vroegtijdig herkennen van groeistoornissen, zoals

Turner syndroom (TS), groeihormoondeficiëntie (GHD) and coeliakie (CD). Bovendien

is het voor een vroege identificatie van een kind met een afwijkende groei belangrijk

om zowel correcte en goed omschreven verwijscriteria te hebben als een goed

groeimonitoring systeem met accurate groeicurven en een goed gedefinieerd

diagnostisch werkplan. In het proefschrift van Floor Grote (2) zijn wetenschappelijke

gegevens (‘evidence’) verzameld voor verwijscriteria en diagnostische procedures met

betrekking tot de evaluatie van kleine lengte bij kinderen, op basis waarvan een

nieuwe richtlijn is opgesteld. De verschillende hoofdstukken van dit proefschrift worden

hieronder besproken, maar eerst worden een aantal begrippen toegelicht, die in de

diverse hoofdstukken worden gebruikt.

Begrippen

Standaard deviatie (SD): Een maat voor de spreiding van de meetwaarden rondom het gemiddelde van een

populatie, waarbij is aangenomen dat de meetwaarden een normale verdeling hebben.

Standaard deviatie score (SDS): Het aantal standaarddeviaties boven of onder het gemiddelde.

Lengte-standaard deviatie score (Lengte-SDS): De afwijking van de lengte uitgedrukt in het aantal standaarddeviaties dat de lengte

verschilt van het gemiddelde van de populatie.

6

Lengte (cm) – gemiddelde lengte voor leeftijd en geslacht

Lengte SDS = ────────────────────────────────────

SD voor leeftijd en geslacht

Target Height De Target Height (TH) (streeflengte) is de mathematische benadering van de

geschatte eindlengte van een jongen of een meisje op basis van zijn/haar genetisch

potentiaal.

Vaderlengte + (moederlengte + 13)

TH jongen = ─────────────────── + 4,5 = gemiddelde ouderlengte + 11 cm

2

Moederlengte + (vaderlengte – 13)

TH meisje = ─────────────────── + 4,5 = gemiddelde ouderlengte - 2 cm

2

Afbuiging of verandering in lengte-SDS De verandering in lengte-SDS is het verschil in lengte-SDS tussen 2 metingen.

Disproportie Kinderen met een abnormale groei die een lichaamsverhouding hebben buiten de

normale range kunnen een primaire groeistoornis hebben. De meest gangbare

parameter voor lichaamsverhoudingen is de zithoogte/lengte ratio. Om te kunnen

vaststellen of deze normaal dan wel abnormaal is, kan gebruik worden gemaakt van

de Nederlandse zithoogte/lengte ratio curves (3)

Dysmorfologie Een groot aantal syndromen geassocieerd met kleine lengte zijn ook geassocieerd

met dysmorfe kenmerken (zie Tabel 5). Omdat de dysmorfe kenmerken het eerste

teken kunnen zijn van de primaire groeistoornis, is het belangrijk deze kinderen naar

een specialist te verwijzen.

7

Beschrijving van de hoofdstukken

In Hoofdstuk 1 wordt beschreven dat groeimonitoring, hoewel heden ten dage

wereldwijd geaccepteerd en bij bijna ieder kind tijdens zijn of haar jeugd regelmatig

uitgevoerd, niet altijd van belang is geweest. Pas in de twintigste eeuw werd het

belang ervan onderkend. Bij bestudering van de literatuur blijkt dat tot op heden

voornamelijk arbitraire verwijscriteria zijn gebruikt voor groeimonitoring. Slechts enkele

richtlijnen zijn gepubliceerd over verwijscriteria voor kinderen met achterlopende groei

(4;5). Verder blijkt er weinig experimenteel bewijs over het diagnostisch werkplan in de

tweedelijns geneeskunde te zijn, hoewel goed gedefinieerde verwijscriteria en een

goed gedefinieerd diagnostisch werkplan van belang zijn voor een vroege opsporing

van kinderen met abnormale groei. Naast enkele algemene principes van

auxologische screening en diagnostiek in de evaluatie van kleine lengte, worden de

details van de Nederlandse Consensus Richtlijn (1996) beschreven, de enige richtlijn

tot dusver die zowel aandacht besteedt aan de verwijscriteria als aan de

laboratoriumdiagnostiek van kleine lengte (5).

In Hoofdstuk 2 en 3 (Deel A) wordt het belang van testen op bepaalde groei

gerelateerde aandoeningen (coeliakie of cystic fibrosis (CF)) tijdens het routine

diagnostische werkplan voor kleine lengte besproken. In de literatuur is gezocht naar

bewijs voor het nut van het screenen op deze aandoeningen bij kinderen met kleine

lengte. In hoofdstuk 2 concluderen wij dat kinderen met kleine lengte altijd gescreend

moeten worden op coeliakie. Wij baseren onze conclusies op het feit dat coeliakie in 2

tot 8% van de kinderen met kleine lengte zonder gastro-intestinale symptomen de

onderliggende oorzaak is (6). Na uitsluiten van andere oorzaken van kleine lengte

neemt dit risico zelfs toe tot 19-59%. In hoofdstuk 3 beschrijven we de vooraf-kans van

CF bij kinderen met kleine lengte of slechte gewichtstoename. Aangezien we slechts

één studie konden vinden over de vooraf-kans van CF bij kinderen met kleine lengte,

hebben we de literatuur gescreend op wetenschappelijke studies over lengte en

gewicht bij patiënten met CF en hebben we hieruit de vooraf-kans van CF bij kinderen

met kleine lengte of laag gewicht voor leeftijd berekend. We concluderen dat de

vooraf-kans van CF bij jonge kinderen met een kleine lengte of laag gewicht voor de

leeftijd kleiner is dan 1%, zodat we kunnen aannemen dat dit nog lager zal zijn bij

asymptomatische kinderen. Dit zou tegen een zweettest pleiten als onderdeel van het

vroeg-diagnostische werkplan van asymptomatische jonge kinderen met kleine lengte.

Als er klinische symptomen suggestief voor CF gevonden worden in combinatie met

8

afwijkende groei, zal de vooraf-kans waarschijnlijk hoger liggen, waardoor verdere

diagnostiek zoals een zweettest wenselijk wordt.

In hoofdstuk 4 en 5 (Deel B) worden de huidige methodes van groeimonitoring en

diagnostische werkplannen voor kleine lengte in de praktijk beschreven. Hoofdstuk 4

beschrijft de resultaten van een inventarisatie onder kinderendocrinologen uit Europa

en de meeste geïndustrialiseerde landen in de wereld over de geadviseerde

verwijscriteria voor groeimonitoring in de eerstelijns geneeskunde, en over de

diagnostische procedures voor kleine lengte in de tweedelijnszorg. Van 36 landen

werd een antwoord verkregen (7). In 27 (75%) landen bestaat er een “Child Health

Care Program” en in 14 (39%) landen is er een protocol voor verwijzing van kinderen

met een groeiachterstand. Lengte voor leeftijd is het meest gebruikte criterium. Zestien

landen (45%) vermeldden dat zij beschikten over een richtlijn voor een diagnostisch

werkplan in de tweede lijn. Ondanks dat alle landen het erover eens waren dat

biochemische, radiologische en/of genetische tests een noodzakelijk onderdeel zijn

van de diagnostiek van groeistoornissen, is er een grote variatie aan aanbevolen tests.

We concluderen dat er onder geïndustrialiseerde landen weinig consensus is over de

verwijscriteria en het diagnostisch werkplan voor kinderen met kleine lengte.

Hoofdstuk 5 probeert meer informatie te verschaffen over de huidige

uitvoeringspraktijk met betrekking tot groeimonitoring, de definitie van ‘failure to thrive’

en het gebruik van richtlijnen (specifiek de Nederlandse Consensus Richtlijn ) onder

jeugdartsen en huisartsen in Nederland. In 2002 werden om die reden 365 enquêtes

verstuurd naar huisartsen in de regio Zuid Holland Noord en 460 enquêtes naar

jeugdartsen door het gehele land. Door 207 huisartsen (57%) en 152 jeugdartsen

(33%) werden analyseerbare vragenlijsten teruggestuurd. Deze inventarisatie laat zien

dat de Nederlandse Consensus Richtlijn onder huisartsen bijna niet bekend is, maar

dat deze door bijna 50% van de jeugdartsen wordt gebruikt, ondanks dat velen van

hen denken dat strikte navolging van de verwijscriteria tot te veel verwijzingen zou

leiden.

Hoofdstuk 6 en 7 (Deel C) bestaat uit evaluaties en vergelijking van bestaande

richtlijnen. Hoofdstuk 6 is een evaluatie van het verwijspatroon van kleine lengte in de

eerstelijns geneeskunde gebruik makend van de Nederlandse Consensus Richtlijn (5)

en de consensus richtlijn uit Engeland (4), vergeleken met de afkapgrenzen die in de

WHO Global Database on Child Growth and Malnutrition (8) worden vermeld. Drie

groepen van verwijscriteria werden getest op groeigegevens van een willekeurige

9

steekproef (n=400) van alle kinderen geboren tussen 01-01-1985 and 31-12-1988, die

tussen 1998 and 2000 bekend waren bij de jeugdartsen in Leiden en Alphen aan den

Rijn (9). Toepassing van de Nederlandse Consensus Richtlijn uit 1996 zou tot te veel

verwijzingen leiden, voornamelijk door de regel “afbuiging van lengte” gedurende de

eerste 3 levensjaren, maar ook in de puberteitsleeftijd. Toepassing van de Engelse

consensus richtlijn zou tot veel minder verwijzingen leiden (0.3%), maar deze is relatief

ongevoelig voor de detectie van klinisch relevante groeiafwijkingen zoals Turner

syndroom. Toepassing van de WHO-criteria zou aanleiding geven tot ongeveer 10%

verwijzingen. Op grond van deze gegevens is het duidelijk dat nieuwe richtlijnen voor

groeimonitoring die een laag percentage foutpositieven combineren met een goede

sensitiviteit noodzakelijk zijn.

Hoofdstuk 7 bevat de resultaten van een studie uitgevoerd in twee ziekenhuizen (het

Erasmus Medisch Centrum - Sophia Kinderziekenhuis in Rotterdam en het Spaarne

Ziekenhuis in Haarlem), waarbij ten eerste onderzocht werd hoeveel kinderen volgens

de bestaande consensus richtlijn correct verwezen waren naar de tweedelijns

geneeskunde (10). Ten tweede werd het diagnostisch werkplan in de tweedelijnszorg

geëvalueerd en als laatste is de frequentie vastgesteld van de medische stoornissen

die werden opgespoord door het toepassen van bovengenoemd onderzoek. Gegevens

omtrent groei en aanvullende diagnostische procedures werden verzameld van

patiënten die verwezen werden naar de polikliniek en waarvan de oorzaak van de

groeistoornis nog niet bekend was ten tijde van verwijzing (n=542). Aangezien de

Nederlandse Consensus Richtlijn de enige is die zowel verwijscriteria als een

diagnostisch werkplan omvat, is de analyse gebaseerd op de zeven auxologische

verwijscriteria zoals die in deze Nederlandse Consensus Richtlijn geformuleerd waren

en die aangeven of kinderen juist verwezen werden en verder op alle onderdelen van

het diagnostisch werkplan. Van alle kinderen ouder dan drie jaar bleek 76% juist

verwezen. Van deze kinderen waren 74 tot 88% verwezen volgens de regel “klein t.o.v

target height”, 40 tot 61% hadden een lengte standaard deviatie score (SDS) van <-2,5

en 21% vertoonden een lengte afbuiging (∆ SDS <-0,25/jaar of ∆ SDS <-1; of anders

gezegd: een afbuiging van -0,25 SDS per jaar of een afbuiging van –1 SDS in een

onbepaalde periode). Bij geen van deze kinderen bleek een volledig gedetailleerd

routine diagnostisch werkplan te zijn gevolgd en bij meer dan 30% van de kinderen

ontbrak enig gebruikelijk laboratoriumonderzoek. Pathologische oorzaken voor kleine

lengte werden bij 27 kinderen aangetroffen (5%). Een aanzienlijk deel hiervan was toe

te wijzen aan groeihormoondeficiëntie (n=7), coeliakie (n=7) en Turner syndroom

(n=3). Andere pathologische oorzaken waren: overige syndromen (n=2; het Noonan

10

en het Leri-Weill syndroom), anemie (n=3), botziekten (n=4) en emotionele deprivatie

(n=1)). Bij 80 kinderen (14,8%) werd de kleine lengte geclassificeerd als blijvende

kleine lengte na SGA (small for gestational age) bij geboorte.

De Hoofdstukken 8 t/m 10 (Deel D) omvatten biometrische studies om te bepalen

welke afkapgrenzen voor auxologische kernmerken er kunnen worden gebruikt bij de

beslissing of kinderen met een achterblijvende groei voor verder onderzoek verwezen

moeten worden.

Als eerste wordt de diagnostische doelmatigheid van een breed samengesteld pakket

van verwijscriteria beschreven voor een auxologische screening naar het Turner

syndroom (TS) binnen een niet geselecteerde populatie (Hoofdstuk 8) (11). Drie

archetypische screening regels zijn toegepast op lengtegroeigegevens vanaf de

geboorte tot 10 jaar waarbij de groep met TS werd vergeleken met een

referentiegroep. Er werden duidelijke verschillen tussen de doelmatigheid van de

diverse regels vastgesteld. De beste regel is die waarbij de lichaamslengte van de

ouders wordt meegenomen. De nauwkeurigheid van de diagnose kan verbeterd

worden door enkele regels te combineren. Een combinatie van regels die de lengte

SDS, de lengte van de ouders en de afbuiging van de groei bevat is de beste manier

om TS te onderkennen.

Vervolgens zijn in hoofdstuk 9 de auxologische verwijsregels voor de opsporing van

coeliakie vastgesteld. Hiervoor werden lengte- en gewichtsmetingen gebruikt van drie

groepen coeliakiepatiënten (twee met klinische verschijnselen en één groep ontdekt

middels screening) in de leeftijdscategorie tot 2,5 jaar en daarnaast een

referentiegroep uit het cohort van de Social Medical Survey of Children Attending Child

Health Clinics (SMOCC) in Nederland (n=2151). Wij hebben aangetoond dat testen op

coeliakie een plaats verdient in de diagnostiek bij jonge kinderen met groeistoornissen,

alhoewel de effectiviteit van groeimonitoring voor het aantonen van coeliakie

bescheiden is. De auxologische criteria laten weinig verschil zien tussen de

coeliakiegroep en de referentiegroep. Criteria gebaseerd op een afname van de body

mass index (BMI) SDS of van de gewichts-SDS kwamen als beste uit de bus voor

groepen met klinische verschijnselen. Vanaf een leeftijd van 6 maanden hadden 34%

van de kinderen met coeliakie en 2% van de kinderen uit de referentiegroep een

verandering van de BMI SDS van ten minste -2,5 per jaar én daarnaast een BMI SDS

beneden -1,3.

11

Ten derde hebben wij de testeigenschappen van diverse criteria inzake

lichaamslengte, gewicht en BMI bestudeerd waarbij gebruik gemaakt is van lengte- en

gewichtsmetingen van cystic fibrosis (CF) patiëntjes tot twee-en-een-half jaar in drie

grote CF klinieken (n=216) en daarnaast de gegevens van een referentiegroep

verkregen uit het Nederlandse SMOCC cohort (hoofdstuk 10). We hebben hieruit

berekend dat bij afwezigheid van een CF-screeningsprogramma bij pasgeborenen een

gewichts-SDS verandering onder de -0,2 tot -0,5 per jaar samengaand met een

gewichts-SDS onder –2,5 de hoogste positieve voorspellende waarde op CF voor

peuters vertoont en een BMI SDS afname van -1,0 voor oudere kinderen in een

onbepaalde periode.

Hoofdstuk 11 (Deel E) bevat een literatuuroverzicht omtrent radiologische evaluatie

van kinderen met groeistoornissen (12). Kleine lengte zowel als grote lengte hebben

een reeks van verschillende oorzaken. Grote lengte wordt gewoonlijk als een minder

groot probleem gezien dan kleine lengte, echter voor beide klinische presentaties is

het belangrijk om de juiste diagnose te stellen. Het herkennen van de diagnose hangt

vaak af van radiologische criteria. Voor de radiologische evaluatie van kinderen met

groeistoornissen bestaan geen internationaal aanvaarde normen. Wij bevelen aan dat

bij patiënten met een mogelijke diagnose van botdysplasie een skeletstatus wordt

uitgevoerd. Bij patiënten met een afwijkende lichaamslengte, gepaard gaande met

normale lichaamsproporties zal een analyse van hand- en polsfoto in de meeste

gevallen voldoende zijn. Indien er echter klinische kenmerken zijn die passen bij

afwijkingen van het skelet is een uitgebreider skeletonderzoek aangewezen (Tabel 2).

De combinatie van klinische en biochemische kenmerken en een gericht skelet

onderzoek kan een leidraad zijn voor de daaropvolgende moleculaire analyse.

Nieuwe evidence-based richtlijnen voor groeimonitoring worden gepresenteerd in

Hoofdstuk 12 (Deel F). Door experimentele gegevens uit voorgaande studies te

combineren, zijn verschillende auxologische verwijscriteria opgesteld en vervolgens

toegepast op lengtegroeigegevens van vier verschillende patiëntengroepen alsmede

drie steekproeven uit de normale populatie (1). De voorgestelde richtlijnen voor

groeimonitoring vertonen een goede sensitiviteit bij een aanvaardbaar lage fout-

positieve ratio in de leeftijdscategorie van drie tot tien jaar. Bij kinderen jonger dan drie jaar is de sensitiviteit aanzienlijk lager. Bijna 30% pathologie wordt aangetroffen

bij een lengte SDS beneden -3 of bij tenminste twee waarnemingen van lengte SDS

12

beneden -2,5 bij een lage fout-positieve ratio (<1%). Om deze reden vormen deze 2

criteria de voorgestelde auxologische screeningsregels voor kinderen jonger dan drie

jaar. Voor drie- tot tienjarigen heeft een regel betreffende een lengte van meer dan 2

SD onder de target height, gecombineerd met een lengte SDS <-2,0 de beste

voorspellende waarde. Samen met de regels betreffende zeer kleine lengte (<-2,5

SDS) en in mindere mate de regel betreffende lengtegroeiafbuiging kunnen 85.7% van

de kinderen met Turner syndroom en 76.5% van kinderen met kleine lengte als gevolg

van andere pathologische oorzaken gevonden worden bij een fout-positieve ratio van

1,5 tot 2,0%. In de leeftijdscategorie van drie tot tien jaar wordt voorgesteld om een

lengte SDS beneden -2,5 of een lengte SDS beneden -2,0 in combinatie met diverse

verschijnselen (klein voor de zwangerschapsduur, emotionele deprivatie, dysmorfe

afwijkingen en/of disproportie, meer dan 2 SD beneden de target height of meer dan 1

SD afbuiging) te gebruiken als auxologische regels.

In Hoofdstuk 13 wordt tot slot op basis van bovenstaande vastgestelde verwijscriteria

een algoritme in de vorm van een flowdiagram gepresenteerd (Figuur 1). Aan de hand

van dit flowdiagram kan men zien welke kinderen verwezen dienen te worden en

verdere diagnostiek behoeven. Zoals boven beschreven is het flowdiagram enerzijds

tot stand gekomen om zo min mogelijk kinderen tussen de 0 en 10 jaar ten onrechte te

verwijzen, maar anderzijds om kinderen met pathologie op te sporen. Er zullen

situaties blijven bestaan dat men ook kan verwijzen zonder dat een kind aan de

vastgestelde verwijscriteria voldoet, bijvoorbeeld als een kind heel lange ouders heeft,

plotseling een afbuiging in lengte vertoont of als het kind ouder is dan 10 jaar. Deze

situaties staan onder Figuur 1 opgesomd. Daarnaast kan bij kinderen < 3 jaar

overwogen worden de vastgestelde verwijscriteria eveneens te hanteren als een kind

prematuur geboren is, maar een geboortegewicht > -2 SDS voor de

zwangerschapsduur heeft (13).

In de jeugdgezondheidszorg (JGZ) zal men in grote lijnen van dezelfde verwijscriteria

gebruik maken, waarbij een vereenvoudigd algoritme zal gaan worden gebruikt, omdat

men in de JGZ met name is gericht op opsporing en verwijzing, terwijl de kinderarts

ook op de diagnostiek is gericht. Nadat het flowdiagram van de JGZ is opgsteld, zal

het eerst nog in een pilotonderzoek worden getoetst.

Daarnaast wordt in dit hoofdstuk het verzamelde bewijsmateriaal voor de diagnostiek

besproken. Er worden aanbevelingen gedaan voor het diagnostisch werkplan na de

verwijzing, vastgelegd in een tabel (Tabel 1).

13

Naast bovengenoemde Figuur 1 en de Tabellen 1 en 2, zijn nog een figuur en een

aantal tabellen toegevoegd om de kinderarts behulpzaam te zijn bij de diagnostiek van

groeistoornissen: Figuur 2 is toegevoegd om de aanpak van kinderen met een kleine

lengte duidelijk te maken. Tabel 3 is toegevoegd om een overzicht te geven welke

groeistoornissen kunnen optreden en Tabel 4 om de aandachtspunten bij anamnese

en lichamelijk onderzoek onder de aandacht te brengen. Daarnaast is Tabel 5

bijgevoegd om inzicht te geven welke dysmorfe kenmerken aanwezig zouden kunnen

zijn en bij welke syndromen deze dysmorfe kenmerken zouden kunnen passen. Tot

slot is Tabel 6 (Evaluatieformulier Richtlijn kleine lengte) toegevoegd om alle

bevindingen bij lichamelijk- en laboratoriumonderzoek in te kunnen vullen, waardoor

duidelijk is of al het onderzoek is verricht en waarbij het onderzoek overzichtelijk bij

elkaar staat.

Concluderend is er vastgesteld dat er weinig internationale overeenstemming is

omtrent het verwijzingsproces én het diagnostisch werkplan voor kinderen met een

kleine lengte. Ons literatuuronderzoek, de evaluaties en de biomedische studies

hebben geleid tot een algoritme voor de verwijzing van kinderen met een kleine lengte

(Figuur 1). Na verwijzing wordt op basis van het lichamelijk onderzoek

(lichaamsproporties en het al dan niet aanwezig zijn van dysmorfe kenmerken) de

richting van het diagnostisch onderzoek bepaald (Figuur 2). Bij het ontbreken van

disproporties en dysmorfe kenmerken zijn de aanbevelingen voor de diagnostiek

vastgelegd in een tabel (Tabel 1). Ook voor het opsporen van skeletaandoeningen bij

kinderen met abnormale lichaamsproporties worden aanbevelingen gedaan (Tabel 2).

Echter, geen enkel algoritme kan het klinisch oordeel van een arts volledig vervangen

en in het geval van een ongewoon groeipatroon (zeker indien samenvallend met

klinische symptomen) moeten artsen de vrijheid hebben om op hun klinisch oordeel af

te gaan, zelfs als dit niet mocht sporen met de regels voor verwijzing of de hierboven

gedane aanbevelingen.

14

Literatuurlijst

1. Grote FK, van Dommelen P, Oostdijk W et al. 2008 Developing evidence-based guidelines for referral for short stature. Arch Dis Child 93:212-217

2. Grote FK 2007 Assessment of short stature in children. Leiden, Thesis Leiden University

3. Fredriks AM, Van Buuren S, van Heel WJ, Dijkman-Neerincx RH, Verloove-Vanhorick SP, Wit JM 2005 Nationwide age references for sitting height, leg length, and sitting height/height ratio, and their diagnostic value for disproportionate growth disorders. Arch Dis Child 90:807-812

4. Hall DM 2000 Growth monitoring. Arch Dis Child 82:10-15

5. Muinck Keizer-Schrama SMPF 1998 Consensus "Diagnosis of short stature in children". National Organization for Quality Assurance in Hospitals. Ned Tijdschr Geneeskd 142, 2519-2525

6. van Rijn JCW, Grote FK, Oostdijk W, Wit JM 2004 Short stature and the

probability of coeliac disease, in the absence of gastrointestinal symptoms. Arch Dis Child 89:882-883

7. Grote FK, Oostdijk W, De Muinck Keizer-Schrama SM, Dekker FW, Verkerk PH, Wit JM 2005 Growth monitoring and diagnostic work-up of short stature: an international inventorization. J Pediatr Endocrinol Metab 18:1031-1038

8. WHO Working group on infants growth 1995 An evaluation of infant growth: the use and interpretations of anthropometry in infants. Bull World Health Organ 73:165-174

9. Grote FK, Oostdijk W, De Muinck Keizer-Schrama SM et al. 2007 Referral patterns of children with poor growth in primary health care. BMC Public Health 7:77

10. Grote FK, Oostdijk W, Muinck Keizer-Schrama de SMPF et al. 2008 The diagnostic work up of growth failure in secondary health care; An evaluation of consensus guidelines. BMC Pediatr 8:21

11. Van Buuren S, van Dommelen P, Zandwijken GRJ, Grote FK, Wit JM, Verkerk PH 2004 Towards evidence based referral criteria for growth monitoring. Arch Dis Child 89:336-341

12. Kant SG, Grote F, de Ru MH et al. 2007 Radiographic evaluation of children with growth disorders. Horm Res 68:310-315

13. Niklasson A, Albertsson-Wikland K 2008 Continuous growth reference from 24th week of gestation to 24 months by gender. BMC Pediatr 8:8

15

Figuur 1. Evidence-based Richtlijn voor kinderen met een kleine lengte van 0-10 jaar: Verwijscriteria*

OPMERKINGEN bij Figuur 1

* Dit stroomdiagram is opgesteld voor kinderen tot de leeftijd van 10 jaar. Er zijn onvoldoende data om een evidence-based uitspraak te doen over kinderen > 10 jaar, al dan niet in puberteit. Vanaf de leeftijd van 10 jaar kan verwijzing en nader onderzoek plaatsvinden als de lengte < -2,5 SDS is.

** Deze verwijscriteria gelden alleen voor kinderen met een geboortegewicht ≥ 2500 gram.

***Kinderen met een groeistoornis, die lange ouders hebben, kunnen worden gemist: Indien het kind ≥ 3 jaar is en de lengte meer dan 2,5 SD onder de Target Height ligt, kunnen die kinderen ongeacht de lengte-SDS worden verwezen en kan nader onderzoek worden verricht.

**** Bovenstaande verwijscriteria zijn ontwikkeld ten behoeve van de screening op klinisch relevante groeistoornissen. In individuele gevallen, vooral als er sprake is van een recente afbuiging, moet verwijzing overwogen worden ondanks het feit dat een kind niet aan de verwijscriteria voldoet.

16

Figuur 2 Aanpak diagnostiek bij kinderen met kleine lengte

Kleine lichaamslengte (Lengte SDS < -2)

Geen dysmorfieën of disproporties

• Lengte SDS < -2.5 en/of

• Lengte > 2.0 SD onder TH en/of

• Afbuigende groeicurve (> 1 SD)

nee

Idiopathisch kleine

lengte meest

waarschijnlijk

ja

Nader onderzoek naar:

• Malnutritie

• Orgaanafwijkingen

• Endocriene stoornissen

• SGA zonder inhaalgroei

• Metabole stoornissen

• Psychosociale situatie

Dysmorfe kenmerken

Syndromen

Disproporties

• Skeletdysplasie

• (hypofosfatemische) rachitis

• (pseudo)pseudohypoparathyreoidie

• Osteogenesis imperfecta

• Mucopolysaccharidoses, mucolipidoses

17

Tabel 1. Evidence-based Richtlijn Kleine Lengte: Oriënterend Laboratoriumonderzoek

Oriënterend Laboratoriumonderzoek 1e stap

Laboratoriumbepalingen

Ter uitsluiting van:

Bloed

Hb, Ht, leukocyten, rode cel-indices,

leukocyten differentiatie, BSE Anemie, infecties

Creatinine, Natrium, Kalium, Calcium,

Fosfaat, Alkalische fosfatase, IJzer,

Ferritine, Albumine

Nieraandoeningen, calcium/fosfaat

aandoeningen, malabsorptie

Zuur/base-evenwicht (0-3 jaar)* Renale tubulaire acidose

IgA-anti-endomysium antilichamen**,

IgA-anti-tissue transglutaminase

antilichamen**, totaal IgA

Coeliakie

TSH, vrijT4 Hypothyreoidie

IGF-I Groeihormoondeficiëntie

Urine

Glucose, eiwit, bloed en sediment Nieraandoeningen

Oriënterend Laboratoriumonderzoek 2e stap***

Bloed

Ter uitsluiting van:

Chromosoomonderzoek

Turner syndroom

* Bij oudere kinderen met asymptomatische groeivertraging is renale tubulaire acidose zeer onwaarschijnlijk. **Als minstens één van deze parameters positief is, is een biopsie nodig om de diagnose coeliakie te bevestigen. ***Als geen oorzaak voor de kleine lengte bij meisjes van alle leeftijden is gevonden, dient een karyotype gedaan te worden (zelfs als het FSH normaal is).

18

Tabel 2. Skeletstatus bij gedisproportioneerde groei Gedeelte van skelet Aandachtspunten Schedel (VA en dwars) Wervelkolom (VA en dwars) Thorax (VA) Bekken (VA) Arm (VA, eenzijdig tenzij asymmetrie) Been (VA, eenzijdig tenzij asymmetrie) Linker hand

Vorm, schedelnaden, vorm fontanel Vorm, breedte spinale kanaal, vorm wervels Afwijkingen aan ribben, scapula, clavicula Grootte/vorm ossa iliaca, ossificatie patroon Bepalen van rhizomele (boven arm/been), mesomele (onderarm/been) of acromele (hand/voet) verkorting, afwijking in epifyse, metafyse of diafyse Skeletleeftijd, afwijkingen van phalangen, Madelungse deformatie (Leri-Weill), verkorting van metacarpalia (Albright, Turner)

19

Tabel 3. Oorzaken van kleine lengte A. Primaire groeistoornissen

A1. Klinisch gedefinieerde syndromen

Turner syndroom

Di George syndroom (velocardiofaciaal syndroom)

Down syndroom

Leri-Weill syndroom en andere defecten in het SHOX gen

Noonan syndroom

Prader-Willi syndroom

Silver-Russell syndroom

Williams syndroom

Neurofibromatose

A2. Small for gestational age (SGA) zonder voldoende inhaalgroei

A3. Skeletdysplasie

o.a. achondroplasie, hypochondroplasie

A4. Afwijkingen in het botmetabolisme (inclusief calcium en fosfaat metabolisme)

o.a. Albright hereditaire osteodystrofie ((pseudo)pseudohypoparathyreoidie), hypofosfatemische

rachitis, osteogenesis imperfecta, mucopolysaccharidoses, mucolipidoses

B. Secundaire groeistoornissen

B1. Malnutritie

B2. Stoornis in orgaansystemen

o.a. hart, long (cystic fibrosis), lever, darm (coeliakie, etc), nier (renale acidose), bloed

(chronische anemie), spier, bindweefsel (juveniele rheumatoide arthritis)

B3. Groeihormoondeficiëntie

Idiopathisch (klassiek, neurosecretoire dysfunctie)

Genetisch (GHRHR, HESX1, PROP1, POU1F1, LHX3, LHX4, GH)

Geassocieerd met syndromen of met cerebrale of faciale malformaties

(b.v. septo-optische dysplasie, empty sella syndrome, midline verhemelte spleet)

Geassocieerd met prenatale infectie, b.v. rubella

Verworven (tumoren in gebied van hypofyse/hypothalamus b.v. craniopharyngioom,

schedelbestraling, schedeltrauma, stapeling b.v. thalassemie, meningo-encefalitis)

B4. Andere stoornissen in groeihormoon-IGF1 as, IGF1 deficiëntie en resistentie

Bio-inactief groeihormoon

20

Afwijkingen in de groeihormoon receptor (o.a. Laron syndroom)

Afwijkingen in de GH signaal transductie (b.v. STAT5B defiëntie)

ALS (Acid-Labile Subunit) deficiëntie

IGF1 deficiëntie

IGF1 resistentie

B5. Andere endocriene oorzaken

Cushing syndroom

Hypothyreoidie

Diabetes mellitus (bij slechte metabole controle)

Versnelde botrijping bij o.a. pubertas precox, hyperthyreoidie, adrenogenitaal syndroom.

B6. Metabole stoornissen

B7. Psychosociale oorzaken zoals emotionele deprivatie, anorexia nervosa, depressie

B8. Iatrogeen

Systemische glucocorticoiden

Locale glucocorticoiden (inhalatie, intestinaal)

Oestrogenen of androgenen

Totale lichaamsbestraling, chemotherapie

C. Idiopathisch kleine lengte C1. Familiair kleine lengte met normale of late puberteit

C2. Niet-familiair kleine lengte met normale of late puberteit

Bron: Wit, Ranke, and Kelnar. ESPE Classification of Paediatric Endocrine Diagnoses. Horm Res 2007;

68 (suppl 2): 1-120

21

Tabel 4. Aandachtspunten bij anamnese en lichamelijk onderzoek van een kind met een kleine lengte Aandachtspunt Interpretatie

Anamnese

Geboortelengte, –gewicht, graviditeitsduur SGA Medicatie, intoxicaties, infectie tijdens zwangerschap. Stuitligging, asfyxie, icterus

SGA Groeihormoondeficiëntie, uitval hypofyse assen

Leeftijd bij start puberteit (meisjes: borstontwikkeling; jongens: testikelvergroting)

Vroege, normale of late puberteit

Doorgemaakte ziekten, gebruikte medicatie (bv inhalatiecorticosteroïden)

Orgaanafwijkingen of iatrogene oorzaken

Mentale retardatie Syndromen, chromosomale afwijkingen, metabole stoornissen

Vermoeidheid, algemene malaise Anemie, coeliakie, nieraandoening Schedelbestraling, leukemie Groeihormoondeficiëntie Hoofdpijn, misselijkheid, braken Hersentumor Buikpijn, opgezette buik, diarree, anemie Malabsorptie, coeliakie, Crohn, cystic fibrosis Longproblemen Cystic fibrosis Mictieproblemen, urineweginfecties Nieraandoening Onvoldoende weefseloxygenatie Chronische hart- of longaandoening Traagheid, obstipatie Hypothyreoidie Voedingsnamnese Ondervoeding Psychopathologie Emotionele deprivatie, depressie, anorexia

nervosa Puberteitsontwikkeling moeder /vader Genetische aanleg voor vroege of late puberteit Familieanamnese (autoimmuunziekten, schildklierziekten, groeistoornissen, skeletafwijkingen, endocriene stoornissen)

Inschatten van de kans op een genetische aandoening

Lichamelijk onderzoek

Afwijkende lichaamsproporties, Afwijkende zithoogte-/lengteratio

Skeletdysplasie, rachitis, pseudohypoparathyreoïdie, osteogenesis imperfecta, mucopolysaccharidoses, mucolipidoses

Hoofdomtrek Syndromen, congenitale infecties, IGF-I deficiëntie /resistentie

Dysmorfe kenmerken Syndromen Frontal bossing, doll face groeihormoondeficiëntie Funduscopie, visus, gezichtsvelden Intracerebraal proces met hormonale uitval Struma, trage pols, trage relaxatietijd van de achillespeesreflex

Hypothyreoidie

Buffalo hump Cushing Geloketteerd vet Groeihormoondeficiëntie Opgezette buik Coeliakie Hepato(spleno)megalie Leverziekten, metabole ziekten Puberteitsstadia Vroege/late puberteit Kleine penis Hypogonadisme, hypopituitarisme Cryptorchisme Hypogonadisme Hirsutisme Cushing Adipositas Hypothyreoidie, Cushing, groeihormoondeficiëntie Ondergewicht Darmaandoening, hypocortisolisme, metabole

ziekte Hypertensie Nieraandoening, Cushing Spierhypotonie, spieratrofie Musculaire aandoening, glycogenosen Tekenen van verwaarlozing of mishandeling Emotionele deprivatie

22

Tabel 5. Dysmorfe kenmerken die kunnen optreden bij kleine lengte en het syndroom waarbij deze kunnen voorkomen

Dysmorf kenmerk Syndroom waarbij dit kan voorkomen

Dysmorf kenmerk Syndroom waarbij dit kan voorkomen

Abnormaal aangezicht Afwijkende wenkbrauwen Alopecia Ambigue genitaal / genitale afwijkingen Asymmetrie van gelaat/ ledematen Bicuspide aortaklep Brede neusbrug Brede duim Brede tenen Cataract Clinodactylie Coarctatio aortae Congenitaal lymfoedeem Cryptorchisme Cubiti valgi Dig IV afwezig Doofheid Dysmorfe oren Epicanthus Gedeeltelijke anodontie Gehoorstoornissen Gepigmenteerde naevi Getuite bovenlip Grof gezicht Grote lippen Handafwijkingen Hersen-afwijkingen Heup-dislocatie Hirsutisme Hoefijzernier Hoge stem Hoofd relatief groot Hoog palatum Huidatrofie Hypertelorisme Hypogenitalisme Hypogonadisme Hypoplastisch gezicht Hypoplasie van de kaak Hypoplasie van de neus Hypoplasie van de tanden Hypoplastische tepels Hypotonie Instabiele loop Kleine handen / voeten Kleine onder/bovenkaak

Smith-Lemli-Opitz Cornelia de Lange Progeria Gemengd gonadale dysgenesie, Smith-Lemli-Opitz, Aarskog Russel-Silver Turner Dubowitz Rubinstein-Taybi Rubinstein-Taybi Hallerman-Streiff Russel-Silver Turner Turner Noonan, Prader Willi, Rubinstein-Taybi Turner Coffin-Sirus Cockayne Turner Down Williams Turner Turner Cornelia de Lange Coffin-Sirus Coffin-Sirus Aarskog Smith-Lemli-Opitz Turner Coffin-Sirus, Cornelia de Lange Turner Groeihormoondeficiëntie Russel-Silver Midline defect Hallerman-Streiff Aarskog, Robinow Groeihormoondeficiëntie Robinow, Smith-Lemli-Opitz Seckel Hallerman-Streiff, Rubinstein-Taybi Hallerman-Streiff Hallerman-Streiff Turner Down, Prader-Willi Cockayne Prader Willi Turner

Korte armen en benen Korte onderarmen Lage haargrens Lang philtrum Lepeltjes-nagels Macrocephalie Madelungse deformatie Microcephalie Micrognathie Micropenis Nagelafwijkingen Obesitas Ontbreken teennagels Ontbreken vetweefsel Pectus excavatum Periorbitaal vetstapeling Prominerende lippen Prominerende neus Prominerend voorhoofd Ptosis Pulmonaal stenose Retina afwijkingen Skeletafwijkingen Strabismus Supraorbitale groeve Syndactylie Teleangiëctasieën gelaat Tremor Webbed neck Wijd uiteen staande tepels

Skeletdysplasie Robinow Turner Williams Turner Robinow Leri-Weill, SHOX haploinsuff Seckel Dubowitz Groeihormoondeficiëntie, Prader-Willi Turner Prader-Willi, Turner, GH-deficientie Coffin-Sirus Leprechaunism Turner Williams Williams Seckel Groeihormoondeficiëntie Aarskog, Dubowitz, Noonan, Turner, Noonan Cockayne Seckel Prader-Willi Dubowitz Rubinstein-Taybi Bloom Cockayne Turner, Noonan Turner

23

Tabel 6. Evaluatieformulier richtlijn kleine lengte Dit formulier dient als controle van de diverse parameters die in het kader van de diagnostiek kleine lengte vastgelegd/bepaald worden en als invul-/overzichtsformulier om in de status te bewaren Parameter Uitslag Datum

Leeftijd (jr)

Lengte (cm)

Lengte (SDS)

Zithoogte (cm)

Zithoogte/lengte ratio

Zithoogte/lengte (SDS)

Gewicht (kg)

Gewicht/Lengte (SDS)

Puberteitsstadium

(M2 is begin puberteit bij meisje, testes ≥ 4 ml bij jongens)

A P M/G testisvolume: … / …. ml

Lengte Vader

Lengte Moeder

Target Height (cm)

Target Height (SDS)

Leeftijd begin puberteit P

Leeftijd menarche M

Hb, Ht

Leuco's, diff BSE

IJzer/Ferritine

Albumine (g/L)

Kreat (umol/L)

Calcium/Fosfaat/Alk Fosf (mmol/l/ mmol/l/ U/L)

Astrup (0-3 jr)

IgA-anti endomysium

Anti-tissue glutaminase

Total Ig-A (g/L)

FT4, TSH (pmol/L; mU/L)

IGF-I nmol/L (SDS)

IGF-BP3 g/l (SDS)

Urine (gluc, eiwit, bloed,

sediment)

Chromosoomonderzoek

X-Hand

Aanvullende skeletfoto's

PM Dunne darm biopsie