UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2011-2012

REGELING VAN DE HUIDDOORBLOEDING

door

Elke SCHERPEREEL

Promotor: prof. dr. Stanislas Sys Literatuurstudie in het kader

Medepromotor: dierenarts Tinne Verheyen van de Masterproef

De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen

voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met

betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie.

Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht

beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en

neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde

studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren.

De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in

deze studie geciteerd en beschreven zijn.

VOORWOORD

Ik wil graag mijn promotor, prof. dr. Stanislas Sys bedanken voor het verstrekken van informatie, voor

de feedback en voor alle tijd en moeite die hij in mijn masterproef gestoken heeft om deze tot een

goed einde te kunnen brengen. Daarenboven zou ik dierenarts Tinne Verheyen willen bedanken voor

de tijd die zij in deze literatuurstudie heeft gestoken bij het nalezen. Ook bedank ik mijn vader voor alle

steun en begrip die hij me gaf tijdens de voorbije jaren.

INHOUDSOPGAVE

VOORWOORD

INHOUDSOPGAVE

1. SAMENVATTING ............................................................................................................................ 1

2. INLEIDING ....................................................................................................................................... 2

2.1. ALGEMEEN ............................................................................................................................. 2

2.2. MORFOLOGIE ........................................................................................................................ 3

3. ALGEMENE BEÏNVLOEDING VAN DE PERIFERE BLOEDSOMLOOP ....................................... 3

3.1. EXTRINSIEKE EN INTRINSIEKE MECHANISMEN ............................................................... 4

3.1.1. Intrinsieke of lokale controle ................................................................................................. 4

3.2. DE EXTRINSIEKE OF CENTRALE CONTROLE ................................................................... 7

3.2.1. Autonoom zenuwstelsel: (orto)sympatische invloed ............................................................ 8

3.2.2. Autonoom zenuwstelsel: parasympatische invloed ............................................................. 8

3.2.3. Hormonen ............................................................................................................................. 8

3.2.4. Vasculaire reflexen ............................................................................................................... 9

3.3. BALANS TUSSEN INTRINSIEKE EN EXTRINSIEKE CONTROLE ....................................... 9

4. SPECIFIEKE BEÏNVLOEDING VAN DE HUIDDOORBLOEDING ................................................ 10

4.1. ARTERIOLEN IN DE NON-APICALE HUID ............................................................................. 11

4.2. ARTERIOVENEUZE ANASTOMOSES TER HOOGTE VAN DE APICALE HUID .................. 11

4.3. MECHANISME TER HOOGTE VAN DE APICALE HUID ........................................................ 12

4.3.1. Oppervlakkig gelegen bloedvaten ...................................................................................... 12

4.3.2. Arterioveneuze anastomoses............................................................................................. 13

4.4. REGELING VAN DE HUIDDOORBLOEDING: SPECIFIEK ................................................. 13

4.4.1. Reflex controle ................................................................................................................... 14

4.4.2. Lokale controle ................................................................................................................... 15

4.4.3. Andere invloeden ............................................................................................................... 19

4.4.4. Samenvatting ..................................................................................................................... 19

5. REACTIES VAN DE HUID OP PRIKKELS .................................................................................... 20

5.1. REACTIES OP THERMISCHE PRIKKELS: THERMOREGULATIE ..................................... 20

5.1.1. Waarom juist de huid als agens van thermoregulatie? ...................................................... 20

5.1.2. Mechanismen van thermoregulatie .................................................................................... 21

5.1.3. Actieve regulatie van warmte-overdracht ........................................................................... 22

5.1.4. Bijkomende mechanismen van thermoregulatie: countercurrent effecten ......................... 23

5.2. REACTIES OP MECHANISCHE PRIKKELS ............................................................................. 25

5.2.1. White reaction .................................................................................................................... 25

5.2.2. Triple respons..................................................................................................................... 25

6. BESPREKING ................................................................................................................................ 26

1

SAMENVATTING

De algemene doorbloeding wordt door zowel extrinsieke als intrinsieke controlemechanismen

geregeld. De intrinsieke of lokale controles omvatten endotheliale, myogene en metabole

regulatiemechanismen. De extrinsieke controle bestaat uit de invloed van de ortho- en parasypaticus,

en van hormonen en vasculaire reflexen. De balans tussen intrinsieke en extrinsieke controles is

orgaanafhankelijk.

Ter hoogte van de huid is doorbloeding afhankelijk van thermoregulatorische en niet

thermoregulatorische controlemechanismen. Deze controles zijn lokaal of hebben effect via reflexen.

De reflexen kunnen plaatsvinden door de aanwezigheid van twee delen van het sympatisch

zenuwstelsel: het noradrenerg vasoconstrictor systeem en een nonadrenerg actief vasodilatator

systeem. De nonadrenerge vasoconstrictor vezels zijn tonisch actief in normotherme omgevingen en

hebben een verhoogde activiteit bij blootstelling aan koude, waarbij noradrenaline en andere

neurotransmittoren worden vrijgesteld ter vermindering van de huiddoorbloeding. Het actief

vasodilaterend systeem wordt enkel geactiveerd bij blootstelling aan warmte en maakt gebruik van

cholinerge cotransmissie waarin NO, vasoactief intestinaal peptide, prostaglandines en substantie P

een eventuele rol zouden kunnen spelen.

De lokale controle ontstaat door directe effecten van opwarmen of afkoelen van de huid. Deze

effecten vinden plaats door een combinatie van endotheliale, adrenerge en sensorische systemen.

Lokale opwarming veroorzaakt een transiënte vasodilatatie door middel van een axonreflex, gevolgd

door een plateau-fase die ontstaat door de inwerking van NO. Hierna volgt het die-away fenomeen

(een trage vermindering van de vasodilatatie) door vasoconstictor zenuwvezels. Lokale afkoeling

veroorzaakt een vasoconstrictie die ontstaat door een up-regulatie van α2c—adrenoreceptoren en een

inhibitie van het NO-systeem.

Ter hoogte van de apicale huid bevinden er zich arterioveneuze anastomoses (AVA’s) die in grote

mate bijdragen tot de thermoregulatie en samenwerken met de meer oppervlakkig gelegen arteriolen

en venules Bij stijging van temperatuur (kerntemperatuur of lokale huidtemperatuur) dilateren de

oppervlakkige bloedvaten, bij een daling contraheren ze. Over de reactie van de AVA’s bestaat er nog

twijfel : bij een temperatuursdaling contraheren de AVA’s samen met de oppervlakkige bloedvaten,

ofwel reageren ze omgekeerd (vasodilatatie) om een shunt te vormen. Beide reacties bekomen wel

eenzelfde eindresultaat : het verlies aan lichaamswarmte verkleinen door het warme bloed verder van

het koude lichaamsoppervlak te houden.

2

2. INLEIDING

2.1. ALGEMEEN

De huid is het grootste orgaan van het lichaam en is essentieel in het overleven van ieder dier. De

Engelse uitdrukking “to save my skin” waarin de huid gelijk wordt gesteld aan leven, toont duidelijk het

belang van de cutane functies aan. Door de lokalisatie en organisatie van dit orgaan zijn de functies

zeer uiteenlopend:

1. mechanische barrière vormen

2. sensorische perceptie verzorgen

3. beweging toelaten door de elasticiteit van de huid

4. antimicrobiële functie uitoefenen

5. bloeddruk controleren

6. secreteren en excreteren

7. adnexa produceren

8. reservoir vormen voor elektrolyten, water, ...

9. pigmentatie verzorgen

10. vitamine D- productie

11. indicator voor interne ziekten vormen

12. instaan voor de thermoregulatie

De huid staat onder voordurende externe en interne invloeden. Het is dan ook niet verwonderlijk dat

de huid talrijke morfologische en functionele aanpassingen heeft ondergaan om adequaat op deze

stimuli te kunnen reageren. Eén van de aanpassingen van de huid ligt ter hoogte van de cutane

microcirculatie. Deze is goed gedocumenteerd: verschillende studies tonen het belang van en de

controle op deze adaptaties aan, maar na al de jaren van onderzoek is er nog steeds geen eenduidige

verklaring voor de complexe reacties van de huid. In deze literatuurstudie worden de

controlemechanismen van de cutane doorbloeding samengevat, de mogelijke hiaten in de hypothesen

aangehaald en de toepassingen van de adaptaties en onderzoeken kort besproken. Het doel van

deze studie is dus een overzichtelijke samenvatting te geven van de ingewikkelde controle van de

huiddoorbloeding. Na een beknopt overzicht van de algemene circulatie, spitst de studie zich steeds

specifieker op de huid toe, om te eindigen met een paar toepassingen van de huid (reacties op

prikkels).

3

2.2. MORFOLOGIE

Fig. 1 Schematische doorsnede van de huid (naar Muller 1976)18

De huid bestaat uit een buitenste laag (epidermis), een binnenste laag (dermis) en de subcutis (Fig.

1). De bloedtoevoer naar de huid gebeurt door middel van twee types arteries: de enkelvoudige

arteries die de huid voeden en de gemengde arteries die oorspronkelijk de spier bevloeien maar

doorlopen tot in de huid. Beide types vormen drie vasculaire plexussen in de huid. De subcutane

plexus bevindt zich in de subcutis. Van hieruit vertrekken er takken naar de middelste plexus gelegen

ter hoogte van de haarfollikels. De oppervlakkig gelegen plexus bevloeit de epidermale papillen.

In de diepere lagen van de huid op de oren en staart bevinden zich arterioveneuze anastomoses, die

een belangrijke rol spelen in de thermoregulatie.18

(Zie verder : 4)

3. ALGEMENE BEÏNVLOEDING VAN DE PERIFERE BLOEDSOMLOOP

De doorbloeding van eender welk orgaan is afhankelijk van twee factoren: enerzijds de bloeddruk

(arteriële bloeddruk - veneuze bloeddruk) en anderzijds de weerstand gecreëerd in de bloedvaten van

het desbetreffend orgaan. Hieruit volgt de volgende formule: doorbloeding = bloeddruk / vasculaire

weerstand.

Aangezien in alle grote arteriën dezelfde bloeddruk heerst, moeten de verschillen in perfusie tussen

organen resulteren uit een verschil in vasculaire weerstand. Deze laatste wordt voornamelijk bepaald

door de kleine arteriolen, waarvan de gladde spiervezels de diameter kunnen veranderen. Bij

contractie van de gladde spiervezels vernauwt het bloedvat (vasoconstrictie) waardoor de weerstand

met grote mate stijgt en een daling in de doorbloeding van het betrokken orgaan volgt.15

De gladde spiercellen in de precapillaire weerstandsvaten voeren een tonische activiteit uit die men de

basaalspanning noemt. Deze basaalspanning wordt veroorzaakt door een inherente myogene

activiteit, d.w.z. dat ze onafhankelijk is van neuronale of hormonale invloeden. In afwezigheid van

neuronale of humorale effecten is deze basaalspanning van de gladde spiercellen enkel onderhevig

aan de inwerking van lokale metabolieten.15

Men kan het bovenstaande ook op volgende manier

formuleren: het is noodzakelijk voor de gladde spiercellen om zich in een constante staat van partiële

contractie te bevinden, om metabool gecontroleerd te kunnen worden .

4

De arteriële weerstand en zo ook de perifere circulatie staan onder tweevoudige controle: de

extrinsieke of centrale controle door middel van het autonoom zenuwstelsel en hormonen, en de

intrinsieke of lokale controle afkomstig uit het weefsel gelegen rondom de bloedvaten.14

Alhoewel de

arteriolen in elk weefsel worden beïnvloed door zowel intrinsiek als extrinsieke factoren, worden er

toch verschillen in belang van beide mechanismen tussen organen onderling gezien.

3.1. EXTRINSIEKE EN INTRINSIEKE MECHANISMEN

De intrinsieke controle bestaat uit de myogene, metabole en endotheliale regulatie. De extrinsieke

controle werkt via de sympatisch en parasympatische vezels, via hormonen en reflexen.

3.1.1. Intrinsieke of lokale controle

In het algemeen gaat men ervan uit dat de arteriolen in vitale organen, dit zijn weefsels met lage

tolerantie voor een verlaagde doorbloeding, vooral lokaal worden gecontroleerd. Deze organen

moeten voldoende bloedtoevoer krijgen om aan hun metabole noden te voldoen en zo het overleven

van het dier te verzekeren.7

3.1.1.1. Endotheliaal

Het endotheel dat de bloedvaten aflijnt, is in staat om in bepaalde situaties vasoactieve stoffen zoals

NO en endothelines vrij te stellen en zo bij te dragen tot de regeling van de bloedtoevoer. 3, 7 ,19

3.1.1.2. Myogene autoregulatie

De perfusie in bepaalde weefsels is afhankelijk van de metabole activiteit in dat weefsel (zie verder:

3.1.1.3.) Bij een constante metabole activiteit doet er zich een fenomeen voor: de myogene

autoregulatie. Dit brengt bij een verandering in bloeddruk ter hoogte van de perifere vaten een

wijziging in weerstand teweeg. Bij een plotse stijging in arteriële bloeddruk stijgt de perfusie

logischerwijze ook sterk. De vaten reageren echter op deze verhoogde druk door te contraheren en op

deze manier daalt de doorbloeding naar het oorspronkelijk steady-state niveau. Dit niveau wordt

bereikt binnen 15-60 seconden, volgend op een eerste passieve fase.21

Omgekeerd dilateren de

arteriolen bij een verlaagde arteriële bloeddruk, om op die manier voldoende doorbloeding van de

weefsels te verzekeren.15

5

Fig. 2 Myogene mechanisme (naar Boron en Boulpaep 2009)

3

Dit myogene mechanisme, ook het Bayliss mechanisme genoemd (Fig. 2) zorgt ervoor dat de lokale

doorbloeding in de periferie, ondanks grote veranderingen in arteriële bloeddruk, constant gehouden

wordt. De weerstandsvaten reageren bij lage en hoge arteriële druk om de perfusie op een

gecontroleerd niveau te houden.3

Het interval van bloeddruk waarin de doorbloeding van het orgaan

relatief constant blijft wordt de autoregulatorisch range genoemd. De autoregulatorische range is

weefselafhankelijk. Zo ligt de onderste limiet al op 21-30 mm Hg in de hersenen, terwijl deze in de

huid boven de 100mm Hg valt.28

Buiten deze range, dus bij extreem hoge en extreem lage bloeddruk,

kan de autoregulatie niet compenseren en resulteert dit in een sterk verhoogde resp. verlaagde

doorbloeding (Fig. 2).3

De myogene regulatie is onafhankelijk van het endotheel en werkt via een systeem waarbij een

verschil in transmurale druk de reactie van de gladde spiercellen op gang brengt. Het exacte

mechanisme van deze reactie is nog niet volledig gekend, maar er wordt vermoed dat de verhoogde

intramurale druk een activering van de membraan afhankelijke Ca2+

kanalen teweegbrengt.15

Gebaseerd op de decompensatie die ontstaat bij de extreem hoge en lage bloeddruk, gaat men er

echter van uit dat het myogene mechanisme slechts een ondergeschikte rol speelt in de regulatie van

de bloeddruk, waarbij de barosensor reflex (extrinsieke controle) van groter belang is.15

In combinatie

met andere regelingsmechanismen kan het myogene mechanisme wel in significante mate bijdragen

tot het onderhoud van de doorbloeding van een orgaan.4

3.1.1.3. Metabole autoregulatie

Zoals voorheen al aangehaald, is de perfusie van een orgaan voornamelijk afhankelijk van zijn

metabole activiteit: de invloed van de metabole activiteit op de doorbloeding van een orgaan is de

grootste onder de intrinsieke controlemechanismen. Het functioneel belang van deze controle is dat

de grootte van de doorbloeding gecoördineerd wordt naargelang van de metabole noden van het

weefsel. Bij een tekort aan O2-voorziening stelt het weefsel vasoactieve stoffen vrij die lokale dilatatie

in de weerstandsvaten veroorzaken. Hoe groter het O2-tekort, des te hoger de lokale vrijstelling van

vasodilatoren.15

Als de activiteit van een orgaan verhoogt, stijgt de consumptie van O2 en de productie

van metabolieten zoals CO2, adenosine, ATP en ADP, prostaglandines, lactaat en H+ (pH-daling).

Daarenboven stellen de cellen K+-ionen vrij die in het interstitium terechtkomen. De bijdrage van deze

chemische veranderingen in de lokale controle van de doorbloeding wordt nog verder onderzocht.15, 24

Het gevolg is enerzijds een stijging van metabolieten en K+, anderzijds een daling van het O2-gehalte

ter hoogte van het interstitium. Deze veranderingen resulteren gezamenlijk in een vasodilatatie van de

arteriolen, waardoor de weefsels van meer bloed en derhalve meer nutritiënten worden voorzien. Het

verschijnsel waarbij een verhoogde bloedtoevoer in een orgaan wordt gezien in aansluiting op een

locaal verhoogde metabole activiteit wordt actieve hyperemie genoemd (Fig. 3).

6

Fig. 3 Actieve hyperemie (naar Cunningham en Klein 2007)7

Maar niet enkel de arteriolen worden op deze wijze beïnvloed, ook de precapillaire sfincters gaan

relaxeren, waardoor meer capillairen in het weefsel open komen te staan. Hierdoor verkleint de

diffusieafstand tot de cellen en vergroot de totale capillaire oppervlakte. Deze twee effecten, in

combinatie met de verhoogde bloedtoevoer, hebben tot gevolg dat zowel de aanvoer van O2 en

metabole substraten als de afvoer van metabolieten sneller en efficiënter kan plaatsvinden.7

Onderscheid moet gemaakt worden tussen de lokale regeling via de PO2 , PCO2 en pH en de regeling

van de systemische bloeddruk via chemosensoren. Deze laatste gaan reageren op de arteriële

veranderingen in chemische samenstelling, via een neuronale reflex, dus op indirecte wijze. De lokale

regeling beïnvloedtt echter via de chemische substanties in het interstitium direct de gladde

spiercellen van de bloedvaten.3

Het geheel werkt via een lokaal negatief feedback systeem, aangezien een verhoogde perfusie de

concentratie aan metabolieten doet dalen. De vasodilatatie die ontstaat bij verlaagde PO2 zal de O2-

toevoer namelijk opdrijven en zo ook de interstitiële PO2 lokaal doen stijgen. Door deze PO2 toename

zal finaal de vaatspanning terug verhogen. Ook bij de druk- en spanningstijging brengt de verhoogde

PO2 een metabole vasoconstrictie op gang.3 ,7

Men kan dus concluderen dat zowel lokaal metabool dilaterende factoren, als myogene mechanismen

bijdragen tot het tot stand komen van de autoregulatie.21

Reactieve hyperemie is een verschijnsel dat optreedt na een kortdurende ischemie, waarop de vaten

reageren met een vasodilatatie en zo een tijdelijke verhoging van de perfusie in dat weefsel

teweegbrengen (Fig. 4).

Fig. 4 Reactieve hyperemie (naar Cunningham en Klein 2007)7

7

Onmiddellijk na de ischemie is er een perfusie die hoger is dan de oorspronkelijke doorbloeding van

voor de occlusie. De perfusie zal daarna gradueel dalen tot op het controleniveau. Deze hyperemie is

dus een reactie op een onvoldoende doorbloeding van een orgaan, dat kan veroorzaakt zijn door

bijvoorbeeld mechanische compressie van de bloedvaten. Reactieve hyperemie kan gemakkelijk

aangetoond worden op de niet-gepigmenteerde huid gemakkelijk door ongeveer 1min met

bijvoorbeeld een vinger op de huid te drukken om beklemming van de oppervlakkige bloedvaten te

bekomen. Als men na 1min de vinger wegneemt zal men in de gezonde huid een donkerrode vlek op

de plaats van druk zien.7

Net zoals bij de actieve hyperemie is de metabole controle hiervoor

verantwoordelijk.7

Dit valt als volgt te verklaren: ondanks de occlusie gaat het metabolisme in de cel

door, met opstapeling van metabolieten en daling van PO2 tot gevolg. Deze metabolieten veroorzaken

een dilatatie van de arteriolen en een daling in de weerstand. Als daarna de mechanische obstructie

wegvalt, ontstaat er een hyperemie tot het zuurstoftekort is opgevuld en de metabolieten zijn

afgevoerd.7

De duur van de reactieve hyperemie is afhankelijk van de duur van ischemie. Daarenboven is de

hyperemie beduidend sterker aanwezig in organen die tijdens de occlusie van de bloedvaten een

verhoogde activiteit vertoonden. Dit alles wijst op een metabool mechanisme ter controle van de

perfusie.

3.1.1.4. Balans tussen myogeen en metabool

De myogene autoregulatie is vooral van belang in het hart, de nieren en hersenen, dus in deze

organen gevoelig voor ischemie.3

De metabole autoregulatie is ook meer prominent aanwezig ter hoogte van het centraal zenuwstelsel

en in mindere mate in de skeletspier, nier en gastro-intestinaal stelsel. Het wordt het minst

aangetroffen in de huid, milt en lever.4 De metabole regeling staat in voor de actieve en reactieve

hyperemie. Er is een weefselspecifieke gevoeligheid voor de verschillende agentia die leiden tot

reactieve hyperemie. Zo zal er in de hersenen voornamelijk een verhoogd PCO2 effect zijn, in het hart

is PO2 van primordiaal belang. De gladde spiercellen van de huid reageren, net als in nier en

skeletspier, meer op wisselingen in pH dan op veranderingen van eender welk bloedgas. De huid en

de nier geven wel een tegengestelde reactie aan die van de skeletspier: bij een pH daling gaan de

bloedvaten in huid en nier contraheren, deze in de skeletspier dilateren.4

3.2. DE EXTRINSIEKE OF CENTRALE CONTROLE

De extrinsieke controle domineert in de organen die een tijdelijke daling van bloedtoevoer

gemakkelijker verdragen, en dus extra bloed beschikbaar kunnen maken voor de meer gevoelige

organen.7 De centrale controle, ook de neurohumorale controle genoemd, gaat vooral inwerken op de

niet-vitale organen zoals de nieren, viscerale organen en de huid. Deze organen hebben de capaciteit

om te kunnen overleven in een staat van kortdurende hypoxie, om bijvoorbeeld in een fight-or-flight

situatie bloed vrij te maken voor de vitale organen, die bij hypoxie sneller aan irreversibele schade

lijden.7

8

3.2.1. Autonoom zenuwstelsel: (orto)sympatische invloed

In de medulla oblongata zijn er verschillende neurologische centra die invloed hebben op de

cardiovasculaire activiteit. Zo heeft de stimulatie van de dorso-laterale medulla (pressor regio) een

positief inotroop en chronotroop effect en lokt het vasconstrictie uit. Omgekeerd bestaan er ook

depressor regio’s die zorgen voor een vasodilatatie die zich caudaal en ventromediaal van de pressor

regio bevinden. De pressor regio heeft een stimulerende werking op de bloedvaten via een

verhoogde vrijstelling van noradrenaline (NOR) in de terminale zenuwen, dat dan een α-adrenerg

effect (vasoconstrictie) op de vaten uitoefent.14

De neuronale invloed heeft een lagere impact op de

kleinste bloedvaten, waarvan de weerstandsvaten minder reageren op een sympatische stimulatie in

vergelijking met de capaciteitsvaten. Ter hoogte van de veneuze capaciteitsvaten is de

basaalspanning minimaal, ze bezitten echter geen β-receptoren, dus reageren ze niet op adrenerge

vasodilatatoren.15

De vrijstelling van NOR wordt geprikkeld door reflexen of hormonen en

gemoduleerd door lokaal vrijgestelde stoffen. Zo wordt de neuronale controle voornamelijk

uitgeoefend door verschillen in stimulatie in de sympatische neuronen die naar de bloedvaten lopen.15

Niet enkel het medulla oblongata is betrokken in de centrale regulatie. Ook het ruggenmerg en pons,

hypothalamus, thalamus en de cerebrale hemisferen bevatten controlerende regio’s. Daarenboven

zijn ook andere zones in het centraal zenuwstelsel van belang bij de modulatie en regulatie van de

respons.15,21

Aldus zijn ingewikkelde reacties zoals de fight-or-flight reactie of thermoregulatie een

gevolg van een gecoördineerde samenwerking tussen de verschillende delen van het zenuwstelsel.7

De sympatische redistributie van de cardiale output weg van o.a. de huid is een gevolg van (1) de

hogere sensitiviteit van de cutane bloedvaten voor sympatische stimulatie in vergelijking met de

spierbloedvaten, en (2) een lagere sympatische basaaltonus in de bloedvaten van de huid, waardoor

er in rust meer bloed aanwezig is in de bloedvaten van de huid dan van de spier.15

3.2.2. Autonoom zenuwstelsel: parasympatische invloed

De cholinerge vezels van het craniale deel van het parasympatisch zenuwstelsel verzorgen de

innervatie van de kop en de viscera, het sacrale deel verzorgt de genitalia, blaas en dikke darm. De

bloedvaten van de skeletspieren en huid ontvangen geen parasympatische vezels. De vasodilatatie in

de cutane bloedvaten kan verklaard worden door de vrijstelling van het vasodilaterend bradykinine

vanuit de zweetklieren. (zie verder: 4.1)15

3.2.3. Hormonen

NOR en adrenaline (ADR) worden bij stimulatie van de bijnier vrijgesteld in de algemene circulatie en

hebben een sterk effect op de perifere bloedvaten. ADR heeft (in de spier) in lage concentraties een α-

adenerg effect, in hoge concentratie een β-adrenerg effect (vasodilatatie). In fysiologische condities is

de NOR-vrijstelling van de sympatische zenuwen echter veel belangrijker dan de catecholamine-

vrijstelling vanuit de bijnier.

9

3.2.4. Vasculaire reflexen

Er zijn een aantal vasculaire aanpassingen in de extrinsieke controle, waaraan de baro- en

chemosensoren, de hypothalamus, cerebrum, longen (pulmonaire reflexen), huid en spieren

deelnemen. Om in het kader van deze literatuurstudie te blijven worden deze hier niet verder

uitgewerkt.7 ,15

Het is wel zo dat pijnlijke stimuli op de huid een pressor of depressor respons kunnen

uitlokken, afhankelijk van de intensiteit en lokalisatie van de stimulus.15

3.3. BALANS TUSSEN INTRINSIEKE EN EXTRINSIEKE CONTROLE

Ter hoogte van het hart, de hersenen en actieve skeletspieren domineert de intrinsieke controle over

de extrinsieke. Omgekeerd gaat in de nieren, gastro-intestinale organen en skeletspieren in rust de

extrinsieke controle overheersen.7 In bepaalde weefsels staan de effecten van de extrinsieke en

intrinsieke mechanismen vast. In andere is de invloed van elke controle afhankelijk van de activiteit

van het orgaan.15

De huid vormt hiertussen een interessant voorbeeld waarin beide mechanismen een grote invloed

hebben. Ter hoogte van de cutane bloedvaten is de extrinsieke controle de belangrijkste. Deze nemen

niet alleen deel in de algemene vasoconstrictie maar reageren ook op een stimulus vanuit de

hypothalamus. Door warmtebehoud of -verlies staat deze centraal gelegen hypothalamus in voor het

op peil houden van de lichaamstemperatuur. Men ziet echter soms dat door lokale

temperatuursveranderingen de intrinsieke controle in belang toeneemt en deze op dat moment

domineert. De huid, onder invloed van prikkels afkomstig van beide mechanismen, speelt dus een

belangrijke rol in de thermoregulatie van het lichaam.15

Deze functie van de huid wordt verder in

hoofdstuk 5 besproken.

Het is voor de homeostase van het lichaam van uitermate belang dat beide controlemechanismen,

dus zowel de intrinsieke als de extrinsieke, correct reageren op externe prikkels en samenwerken.

Stel dat de doorbloeding van organen enkel lokaal gestuurd zou worden, dan zou er bijvoorbeeld in

een actieve skeletspier het volgende gebeuren: de skeletspier verbruikt meer O2 en genereert meer

metabolieten, wat aanleiding zou geven tot vasodilatatie. Dit komt de spier ten goede maar door de

vasodilatatie daalt de totale perifere weerstand en daardoor de arteriële bloeddruk. Het gevolg hiervan

is dat andere organen, zoals de nier, een verlaagde perfusie zouden ondervinden. Dit zou dan wel

een autoregulatorische respons met dilatatie uitlokken, maar dit heeft te weinig effect om alle organen

van voldoende bloed te voorzien. Daarenboven daalt de totale perifere weerstand nog meer, waardoor

de arteriële bloeddruk een val zou maken en men bij het dier een inspanningintolerantie zou

vaststellen. Dit wordt vermeden doordat de neurohumorale controle de cardiac output (CO) verhoogt

zodat ook de andere organen van voldoende bloed voorzien worden.

De lokale controle reguleert de perfusie van de organen zolang een verhoging in CO de arteriële

bloeddruk op een normaal niveau kan houden. Vanaf het moment dat de CO niet kan compenseren

en de arteriële bloeddruk te laag wordt, zal het lichaam via neuronale of humorale weg vasoconstrictie

in de niet-vitale organen uitlokken.7

Algemeen kan men aannemen dat die delen van het vaatstelsel met hoge intrinsieke activiteit,

aanzienlijk minder effecten van de autonome vasoconstrictie ondervinden en vice versa. Om het

10

verschil aan te tonen kan er een vergelijking gemaakt worden tussen sterk metabool gereguleerde

organen (hersenen of myocard) en sterk autonoom gereguleerde weefsels zoals de huid. Als men ter

hoogte van het myocard de vasomotorische zenuwen zou wegnemen, dan zou dit slechts een miniem

(tot geen) effect hebben op de lokale doorbloeding van het hart aangezien de vaten hun

oorspronkelijke diameter blijven behouden. Dit in tegenstelling tot de huid ter hoogte van de poten van

bijvoorbeeld Felidae, waarin zich talrijke arterioveneuze anastomoses bevinden die worden gestuurd

door het thermoregulatiecentrum gelegen in de hypothalamus. Na sympathectomie zou men bij deze

vaten een maximale dilatatie met lage basaalspanning van de gladde spieren aantreffen.21

4. SPECIFIEKE BEÏNVLOEDING VAN DE HUIDDOORBLOEDING

De huid vormt een aparte entiteit uitgaande van de doorbloeding in vergelijking met de andere

organen. De cutane doorbloeding wordt namelijk niet hoofdzakelijk geregeld door zijn metabole

noden, want deze zijn relatief laag in verhouding tot de doorbloeding van dit orgaan, maar in de huid is

de neuronale controle van primair belang.

Fig. 5 Perfusie in de huid. A, apicale huid: AVA’s en arteriolen. B, nonapicale huid: arteriolen,

geen AVA’s. (naar Boron en Boulpaep 2009)3

Op figuur 5 valt te zien hoe op basis van de doorbloeding een onderverdeling in de huid kan gemaakt

worden. Men spreekt enerzijds van de apicale huid, dit is de huid gelegen op de extremiteiten: de

neus, oren, lippen en onderkant van de poten, en anderzijds van de non-apicale huid. Venules die

zich op de dermo-epidermale grens bevinden kunnen een substantiële hoeveelheid bloed bevatten

(roze kleur van ongepigmenteerde huid).

Het bloed wordt in de apicale huid verdeeld over twee verschillende types van weerstandsvaten : de

oppervlakkig gelegen arteriolen (oppervlakkige, middenste en diepe plexus uit 2.2.) en de diepere

11

arterioveneuze anastomoses (AVA’s) die een shunt vormen vóór het capillair bed. In de non-apicale

huid bevinden zich geen arterioveneuze plexus maar voornamelijk arteriolen en capillairen.3

4.1. ARTERIOLEN IN DE NON-APICALE HUID

De non-apicale huid onderscheidt zich van de apicale door de afwezigheid van AVA’s. Daarenboven

kunnen in de non-apicale huid autoregulatie en reactieve hyperemie optreden. Ondanks de

aanwezigheid van deze lokale controle, domineert hier toch ook de centrale neuronale controle.

Hierbij zijn er twee types van sympatische neuronen, die ofwel NOR, ofwel acetylcholine (ACh)

vrijstellen. De vrijstelling van NOR zorgt voor vasoconstrictie in de arteriolen. Maar een sympatische

denervatie in een thermoneutrale omgeving zou, in tegenstelling tot de AVA’s, slechts een zeer klein

verschil in doorbloeding veroorzaken. Dit wijst er op dat er lokaal in rust een (lage) sympatische

activiteit is. In de apicale huid (zie verder: 4.2) is deze sympatische activiteit hoger.3

De vrijstelling van ACh wekt een vasodilatatie op volgens een tot nu nog niet volledig gekend

mechanisme. Boron et al.3 schuiven twee mogelijke mechanismen naar voren: (1) De arteriolen

worden onrechtstreeks parasympatisch gestimuleerd via een enzym dat in de weefsels vrijgesteld

wordt door de zweetklieren. Deze worden geïnnerveerd door sympathisch cholinerge vezels waardoor

ze, bij een verhoogde lichaamstemperatuur, zweet gaan produceren. Dit zweet bevat het enzym

kallidine, een protease dat kininogenen omzet naar kinines, zoals bij voorbeeld bradykinine. Dit is een

polypeptide met een vasodilatorische werking, dat paracrien gaat inwerken op de nabij gelegen

bloedvaten, met een toename in de cutane doorbloeding als gevolg. (2) Onafhankelijk van de

zweetklieren, via het co-release van dilaterende neurotransmitters zoals calcitonine die direct gaan

inwerken op de gladde spiercellen van de arteriolen. Het feit dat de vasodilatatie niet kan geblokkeerd

worden na toediening van atropine is een bewijs voor deze tweede verklaring. (atropine-resistente

vasodilatatie)

4.2. ARTERIOVENEUZE ANASTOMOSES TER HOOGTE VAN DE APICALE HUID

De AVA’s, ook glomus bodies genoemd, zijn kleine nodules van bloedvaatjes die zich bevinden in de

apicale huid van de poten, oren en andere extremiteiten. De bloedvaten zijn anders gebouwd dan de

capillairen: ofwel kort en recht ofwel lang en spoelvormig. Hun diameter is ongeveer 21-40µm breed

en ze zijn dikwandig door een sterk geïnnerveerde musculatuur. De shunts lopen evenwijdig met de

capillairen en vormen een bypass van arteriolen naar venules. In tegenstelling tot deze capillairen

staan ze niet in voor de aanvoer van nutritiënten en zuurstof naar de huid en omliggende weefsels,

maar is hun functie de warmte-uitwisseling tussen het lichaam en buitenwereld via de huid.3,15

De

doorbloeding van de AVA’s is dan ook sterk afhankelijk van de temperatuur, terwijl deze van de

capillairen relatief gelijkmatig blijft.25

Het bloed stroomt via de afferente arteriolen over in een bloedvat met een nauwer lumen maar een

dikkere spierlaag door talrijke myo-epitheliale cellen die sympathisch geïnnerveerd zijn. Vervolgens

komt het terecht in de daar op aansluitende korte en dunwandige vene, om dan in een dikkere

huidvene uit te monden.

12

De doorstroming van het bloed doorheen de AVA’s wordt, in tegenstelling tot de bloedvaten in de non-

apicale huid, overwegend neuronaal gecontroleerd. Bijgevolg vertonen ze geen metabool-

geïnduceerde verschijnselen zoals reactieve hyperemie of autoregulatie. Alhoewel de glomus bodies

geen basaalspanning vertonen zijn ze zeer gevoelig voor de vasoactieve stoffen NOR en adrenaline

(ADR). ADR is een sympaticomimetisch amine dat bindt op zowel α- als β-receptoren en dat in hoge

concentraties een α2- effect (vasoconstrictie) op de gladde spiercellen uitoefent. NOR en ADR worden

vrijgesteld door prikkels vanuit het centraal zenuwstelsel of na activering van de thermosensoren. 9,12,

20

Niet alle bloedvaten hebben dezelfde respons op NOR. In de ledematen en staart bijvoorbeeld

contraheren de oppervlakkige bloedvaten bij afkoeling meer dan de diepere vaten. Dit systeem zorgt

voor de beste manier om het bloed te verdelen in het lidmaat zelf. Een eenduidige verklaring hiervoor

is er nog niet volgens Robert (2000): ofwel zijn er verschillende adrenoreceptoren aanwezig, ofwel

worden er lokale modulatoren geproduceerd die de respons van de vaten op NOR verschillend maakt

naargelang van de temperatuur.22

4.3. MECHANISME TER HOOGTE VAN DE APICALE HUID

De AVA’s dragen in belangrijke mate bij tot de vasoconstrictie in de reflexen ter hoogte van de

verwarmde onbehaarde huid.1 Hierbij wordt een duidelijk onderscheid gemaakt tussen de lokale

huidtemperatuur en de inwendige lichaamstemperatuur of kerntemperatuur. Deze laatste is de

temperatuur gemeten ter hoogte van de thermosensoreoren in de hersenen en ingewanden. (zie

verder thermoregulatie)

4.3.1. Oppervlakkig gelegen bloedvaten

Bij bijvoorbeeld een daling van de kerntemperatuur stijgt de sympatische activiteit in het lichaam,

waardoor NOR wordt vrijgesteld en zorgt voor een vasoconstrictie ter hoogte van de arteriolen en

venules. Ook bij een lokale temperatuursdaling contraheren deze bloedvaten.

Bij een stijging in kerntemperatuur, dus als het lichaam warmte kwijt moet, daalt de sympathische

stimulatie waardoor er een passieve vasodilatatie ontstaat. Bij een lokale temperatuursverhoging

ontstaat er eveneens een vasodilatatie van de oppervlakige bloedvaten.3 , 24

13

Fig. 6 Arterioveneuze anastomoses (naar Sherwood et al. 2005)

24

4.3.2. Arterioveneuze anastomoses

Over de reactie van de AVA’s op bijvoorbeeld een lokale koude stimulus bestaan er verschillende

theorieën.

(1) Niet alleen arteriolen en venules, maar ook de AVA’s contraheren als reactie op NOR,

waardoor het netto resultaat een sterk verminderde doorbloeding van de huid en zo een minimaal

warmteverlies is. 3

(2) Er ontstaat een dilatatie ter hoogte van de AVA’s. Dit zorgt, in samenwerking met de

contractie van de arteriolen, dat het bloed wordt geshunt door de AVA’s diep onder de huid.

Zo wordt het warme bloed dichter bij de lichaamskern gehouden en staat het minder onder invloed

van de koude omgeving. 24

Bij een verhoogde lokale of kerntemperatuur gebeurt ter hoogte van de AVA’s juist het omgekeerde:

vasoconstrictie. Zo stroomt het bloed dichter bij het lichaamsoppervlak en kan er op deze manier meer

warmte afgegeven worden aan de omgeving.

4.4. REGELING VAN DE HUIDDOORBLOEDING: SPECIFIEK

De huiddoorbloeding is afhankelijk van thermoregulatorische en niet-thermoregulatorische reflexen en

reageert daarenboven op de directe effecten van verwarmen of afkoelen van de huid. 11,12

Het bewijs

dat het om reflexen gaat, wordt geleverd door een studie van Blumberg en Wallin waarin ze door

middel van een pijnlijke elektrische stimulatie ter hoogte van een huidzenuw in een voet een

14

verhoogde bloedtoevoer in beide voeten verkregen. Het feit dat deze reactie enkel uitgelokt werd door

een pijnlijke prikkel, duidt op de aanwezigheid van dunne of niet-gemyeliniseerde vezels. 10

Deze reflexen zorgen voor een vasodilatatie of -constrictie bij een verandering in de kern- en

huidtemperatuur van het hele lichaam (algemene huidtemperatuur). Een lokale

huidtemperatuursverandering kan ook voor een verandering in de tonus van bloedvaten zorgen, dit

gebeurt echter via andere mechanismen.6 ,11 , 13

4.4.1. Reflex controle

De reflexen controleren de huiddoorbloeding via twee delen van het sympathisch zenuwstelsel: een

sympathisch noradrenerg vasoconstrictoir systeem en een apart non-noradrenerg actief

vasodilaterend systeem.6,11

De noradrenerge vasoconstrictoire vezels zijn tonisch actief in

normotherme omgevingen en stellen NOR en cotransmittors vrij bij een blootstelling aan koude. Het

actief vasodilaterend systeem wordt enkel geactiveerd bij een verhoogde kerntemperatuur en werkt

via cholinerge cotransmissie. 6

4.4.1.1. Reflex vasoconstrictie

Bij een daling van de kern- of algemene huidtemperatuur onder de thermoneutrale zone ontstaat er

een reflex vasoconstrictie via complexe mechanismen. De sympatische zenuwen stellen naast NOR

ook nonadrenerge cotransmittors vrij zoals neuropeptide Y (NPY). 6,11

Het is nog niet geweten of NPY

een direct vasocontraherend effect heeft, of dat het de effecten van NOR versterkt, maar een direct

effect wordt vermoed. 11, 20

Ook ATP zou een mogelijke cotransmittor zijn.6

4.4.1.2. Reflex vasodilatatie

Het sympathisch vasodilaterend systeem van de huid is veel complexer dan de vasoconstrictie.6,11

De

sympathische actief vasodilaterende vezels zijn enkel actief bij hyperthermie, in tegenstelling tot de

vasocontraherende vezels. 6 Bij een verhoging van de kerntemperatuur of algemene huidtemperatuur

ontstaat er eerst een vermindering van de sympatische adrenerge tonus, gevolgd door een activering

van de actieve sympatische vasodilatatie. 6 ,11, 13

Een presynaptische blokkade van de cholinerge transmissie verhindert de actieve vasodilatatie, maar

een postsynaptische blokkade heeft veel minder effect. Dit leidt tot de conclusie dat cholinerge

cotransmissie van groot belang is bij de actieve vasodilatatie. Een aantal mogelijke cotransmittors

werden naar voren geschoven: NO, vasoactief intestinaal peptide, histamine, prostanoïden, substantie

P en Ach.6,11

Vooral NO is van groot belang bij de reflex vasodilatatie: inhibitie van NO synthethase

(NOS) vermindert de vasodilatatie met 40%. Hierbij is het niet het endotheliaal NOS maar het

neuronaal NOS dat NO produceert bij een stijging van de kerntemperatuur. Het gaat dus om een

presynaptische oorsprong van NO, in tegenstelling tot de endotheliale oorsprong van NO bij de

vasodilatatie ontstaan bij lokale huidtemperatuursstijging. (zie verder: 4.2.2.1.)11

NO is niet alleen

belangrijk bij het mediëren van de actieve vasodilatatie, maar kan ook bijdragen tot het inhiberen van

de adrenerge functie.11

15

Er worden drie theorieën voor de vasodilatatie naar voren geschoven: de verhoogde perfusie wordt

veroorzaakt (1) door een inhibitie van de activiteit in vasoconstrictoire vezels, (2) door een verhoogde

activiteit in vasodilatorische vezels, of (3) secundair door een verhoogde activiteit in vezels ter hoogte van

de zweetklieren. Bepaalde onderzoekers 10,12

veronderstelden dat er in de huid geen actieve vasodilatatie

plaatsvindt en dat vasodilatatie in de huid enkel ontstaat door een verminderde vasoconstrictoire tonus. Een

actieve verhoging van de perfusie zou enkel ontstaan bij zweten. Deze veronderstelling zou de eerste

theorie verklaren en kan bevestigd worden door het feit dat in de oren van katten en konijnen een

gelijkaardige reflectorische vasodilatatie door inhibitie van de vasocontrictie plaatsvindt. Volgens Gunnar

Wallin 10

mag de tweede theorie echter niet uitgesloten worden, want in een andere studie werd aangetoond

dat sympatische stimulatie zowel een verhoging als een verlaging van de bloedtoevoer in de huid van de

voet kan veroorzaken. Dit suggereert dat zowel vezels voor vasoconstrictie als voor vasodilatatie

gestimuleerd werden.10

Uit een ander onderzoek 12

waarin een elektrische stimulatie van sympatische

vezels aan de ipsilaterale kant een verhoogde perfusie in de klauw van een kat veroorzaakt, volgt een

gelijkaardige veronderstelling.

De theorie dat er een actief vasodilaterend systeem ter hoogte van de (orofaciale) huid, bestaat dus nog niet

lang. Bij een sympaticus-blokkade in een warm milieu ontstaat er een vasodilatatie 9

die neuronaal, vóór de

blokkade moet gemedieerd zijn.3 Farmacologisch onderzoek heeft uitgewezen dat deze reflex blijft bestaan

na toediening van atropine, antihistaminica en anti-adrenerge stoffen, waaruit afgeleid wordt dat de reflex

gecontroleerd wordt door niet cholinerge eindneuronen. 12

Vroeger werd algemeen aanvaard dat

vasodilatatie ontstond door een inhibitie van de vasocontrictie of als onderliggend mechanisme van de

“atropine-resistende vasodilatatie” werd een secundaire dilatatie na secretie van speeksel of zweet

gegeven. Nu echter gaat men er van uit dat er zowel parasympatische vezels als secretorische vezels

aanwezig zijn en dat de speekselproductie en vasodilatatie beide via een somato-parasympatische reflex

ontstaan.12

De theorie van aanwezigheid van parasympatische vezels is echter omstreden doordat de

meetmethodes nog niet op punt staan.

4.4.2. Lokale controle

In tegenstelling tot de reflex controle bestaat de lokale controle uit een vasomotor respons als reactie

op het direct effect van warmte of koude op de huid. Dit gebeurt door een combinatie van (1) het

endotheliaal (NO), (2) het sensorisch en (3) het adrenerg systeem.

4.4.2.1. Lokale opwarming

Op fig. 7. wordt de huiddoorbloeding als reactie op een submaximale lokale opwarming in de loop van

de tijd uitgezet. De reactie bestaat uit een transiënte vasodilatatie door een axonreflex, gevolgd door

een plateaufase die ontstaat door het NO systeem en ten slotte een daling van de doorbloeding: het

die-away fenomeen, ontstaan door sympatische vasoconstrictoire vezels. 11 , 13

16

Fig. 7 Respons van de huiddoorbloeding op lokale huidtemperatuursstijging

(uit Johnson en Kellog 2010)13

-Sensorische zenuwen zorgen voor een transiënte vasodilatatie: axonreflex

Een axonreflex is een reflex die ontstaat na het toebrengen ven een stimulus op een tak van een

zenuw. Deze stimulus zet een impuls op gang dat zich centraal voortplant naar het punt van

opsplitsen van de zenuw in zenuwbundels. Van daaruit gaat het afferente signaal zowel orthodroom

naar het ruggenmerg als antidroom in de collaterale zenuwbundel. Van daaruit gaat het afferente

signaal zowel orthodroom naar het ruggenmerg als antidroom in de collaterale zenuwbundel richting

effectororgaan. Deze zenuwbundel geeft vasodilaterende neurotransmittors af. De reflexboog van een

axonreflex bevat dus noch een integratiecentrum, noch een synaps. Een voorbeeld van deze

axonreflex is de roodheid die ontstaat bij de triple respons.27

(zie 5.2.2)

Fig. 8 Reflexboog van een axonreflex (uit Yaprak 2008)

27

17

Dat de thermosensoren participeren in de respons op een lokale huidtemperatuursstijging kan

aangetoond worden door middel van lokale anesthesie van dermale afferente zenuwuiteinden (en niet

de sympatische vasocontraherende vezels). Hierdoor is de transiënte vasodilatatie met 50%

verminderd. Deze vasodilaterende respons wordt dus gemedieerd door warmtesensoren in een

axonreflex waarin substantie P en CGRP een belangrijke afferente rol lijken te spelen, maar hiervoor

moeten nog specifieke testen hiervoor worden uitgevoerd. 13

-NO: de plateaufase

NO, gesynthetiseerd door endotheliaal NO synthetase (NOS), is een essentiële vasodilaterende

substantie in alle weefsels en speelt een belangrijke rol in de neurogene vasodilatatie gelokaliseerd in

de huid. De rol van NO is tweevoudig: (1) via een direct vasodilaterend effect op de gladde spiercellen

en (2) een inhibitie van de sympatische vasoconstrictoire activiteit. Naast plateaufase speelt NO ook

een rol in de transiënte fase: een inhibitie van NOS veroorzaakt een vermindering van deze transiënte

vasodilaterende fase. 13

-Sympatische invloed

In tegenstelling tot wat men zou denken is de sympatische invloed ook bij de lokale controle van

belang. Het bewijs hiervoor wordt geleverd door de afwezigheid van de transiënte fase en geen

verandering in de plateau fase bij patiënten waarbij een sympathectomie werd uitgevoerd. Een

verklaring hiervoor kan zijn: (1) er is een sympatische rol in de axon reflex of (2) er is een inhiberend

effect van de sympatische vezels op de NO- afhankelijke vasodilatatie. Aldus tonen beiden de invloed

van de sympatische vezels aan.

Verder denkt men dat de sympatische vezels het die-away fenomeen veroorzaken door bijvoorbeeld

een depletie aan neurotransmittors of een verminderde gevoeligheid van de receptoren, maar

onderzoek hiernaar moet nog worden uitgevoerd.6 , 13

De lokale controle is dus ook afhankelijk van de sympatische innervatie: de axon reflex heeft NOR

nodig, adrenerge transmittors moeten aanwezig zijn voor een volledige vasodilatorische respons en

de adrenerge functie is noodzakelijk in het die-away fenomeen. 6

-Andere invloeden

CGRP en substantie P lijken betrokken te zijn in de axon reflex, maar dit werd nog niet verder getest.

Histamine lijkt geen effect te hebben in de lokale regeling, want histamine en warmte-geïnduceerde

vasodilatatie maken gebruik van verschillende afferente vezels.

Prostaglandines dragen mogelijk ook bij tot de lokale vasodilatatie. 13

18

4.4.2.2 Lokale afkoeling

De vasoconstrictor respons op lokale afkoeling bestaat uit andere fasen dan de dilatator respons. (zie

fig.9)

Fig. 9 Respons van de huiddoorbloeding op lokale huidtemperatuursdaling

(uit Johnson en Kellog 2010)13

Een eerste vasoconstrictie is afhankelijk van een up-regulatie van de α-receptoren.

De daarop

volgende tweede dilatatiefase zou ontstaan door een inhibitie van het NO-systeem 11

-Sensorische vezels

Koude sensorische vezels nemen deel in de vroege vasoconstrictor respons, maar niet in de

constrictie bij langdurige afkoeling. Dan is het adrenerg systeem van primordiaal belang. 11

De rol van

de afferente vezels tijdens de vroege transiënte fase is een inhibitie van de vasodilatatie die zou

ontstaan bij het begin van de lokale afkoeling. 6

Dat de sensorische vezels enkel tijdens de transiënte fase een functie uitoefenen, wijst dus op een

mechanisme om de adrenerge vezels aan te zetten tot activatie bij langere afkoeling. Er werd een

tijdje vermoed dat er via een axon reflex een verhoogde vrijstelling van neurotansmittors zou zijn in de

sympatische zenuwuiteinden, maar dit is weerlegd. Het mechanisme is dus nog niet opgehelderd.11

-Sympatische vezels

De invloed van het adrenerg systeem is, naar laatste onderzoeken, postsynaptisch te vinden. Door

lokale afkoeling is er een mobilisatie van α2-receptoren vanuit het golgi-apparaat naar het

19

plasmamembraan van de gladde spiercel. De verhoogde sensitiviteit is aldus ontstaan door een

verhoogd aantal receptoren, niet door een verhoogde sensitiviteit van de receptoren zelf, noch door

een verhoogde release van neurotransmittors in de synaptische spleet (want er werd zelfs

aangetoond dat koude een verminderde vrijstelling van transmittors veroorzaakt).11 , 13

-NO

Een afkoeling van de huid leidt tot een inhibitie van het NO-systeem. De huidige interpretatie is een

tweevoudige inhiberende invloed op (1) de synthese van NO: een inhibitie van het NOS enzyme, en

(2) een niveau verder dan de synthese.11,13

4.4.3. Andere invloeden

Hiernaast worden andere mogelijke invloeden op de huiddoorbloeding zoals de antidrome

vasodilatatie, inspanning, orthostase, hydratatie toestand, menstruale cyclus, training, hypertensie,

hartfalen en hypoxie opgenoemd. Deze zijn nog niet voldoende onderzocht, zijn van ondergeschikt

belang of behoren tot de pathologie, vandaar dat ze in deze literatuurstudie niet verder worden

uitgewerkt. 1 , 6 , 12 , 13, 23 , 22

4.4.4. Samenvatting

- Lokale controle:

Zowel bij lokale opwarming als afkoeling maakt het lichaam gebruik van het NOS systeem: opwarmen

activeert NOS, afkoelen inhibeert dit enzym (deze inhibitie is echter niet het enige effect).

Naast het NOS-systeem wordt ook het adrenerg systeem betrokken bij lokale afkoeling of opwarming,

maar in dit systeem hebben afkoelen en opwarmen geen eenvoudig tegenovergesteld effect: lokale

afkoeling vermindert de neurotransmittor vrijstelling maar verhoogt de postsynaptische α-receptoren.

Lokale opwarming stimuleert de vrijstelling van NOR en NPY, twee vasoconstriherende stoffen die

hier vreemd genoeg een vasodilaterende rol hebben in de axon reflex vasodilatatie en plateau-fase. In

de daarop volgende die-away fase hebben ze evenwel een vasoconstrictor rol.

De efferente vezels zijn van belang gedurende de transiënte vasodilatatie: de warmte-sensoren

brengen een vasodilatatie teweeg, de koude-sensoren inhiberen een transiente vasodilatatie die

anders zou optreden. Deze laatste transiënte vasodilatatie bij lokale afkoeling wordt ook geïnhibeerd

door het NOS-systeem.

De mechanismen bij lokale afkoeling liggen aldus niet voor de hand: sommige zijn contra-intuïtief en

lopen soms parallel.

- Reflex controle:

In rust is er een tonische adrenerge vasoconstrictor controle. Bij een verhoging van de

kerntemperatuur daalt deze tonus en stellen de sympatisch vasodilaterende vezels verschillende

factoren vrij die een verhoogde perfusie veroorzaken. Bij een afkoeling van de kerntemperatuur

ontstaat er een uitgesproken noradrenerge vasoconstrictie via NOR en NPY. 6,11

20

Er worden bovenop voornoemde controlemechanismen nog andere pathologische of onopgehelderde

modulatoren in de literatuur vermeld. De controle van de huiddoorbloeding is bijgevolg een

ingewikkeld multifactorieel gegeven dat nog verder onderzocht dient te worden. 11

5. REACTIES VAN DE HUID OP PRIKKELS

De huid is door zijn groot contactoppervlak met de omgeving onderhevig aan veel verschillende

stimuli en moet er adequaat op kunnen reageren. Hieronder worden een paar reacties uiteengedaan.

5.1. REACTIES OP THERMISCHE PRIKKELS: THERMOREGULATIE

Twee belangrijke functies van de doorbloeding van de huid zijn (1) de aanvoer van nutritiënten en (2)

de thermoregulatie. Hierbij moet de huid zorgen voor een constant inwendig milieu dat optimaal is

voor de verschillende processen en reacties in een lichaam, en dat daarenboven de pathologische

gevolgen van een afwijkende lichaamstemperatuur verhindert (Fig. 10). 24

Fig. 10 Consequenties van te hoge temperatuur (uit Boron en Boulpaep 2009)3

5.1.1. Waarom juist de huid als agens van thermoregulatie?

Het lichaam kan zijn temperatuur op verschillende manieren binnen de aanvaardbare grenzen

houden. Een voorbeeld betreffende de huid is gedragsveranderingen zoals schaduw opzoeken of

donkere huid zichtbaar maken voor de warmte van de zon.24

De huid leent zich hiertoe uitstekend als

medium voor thermoregulatie: het heeft een groot contactoppervlak met de omgeving, oppervlakkig

gelegen bloedvaten met anatomische aanpassingen (capaciteit tot opdrijven van de doorbloeding:

actieve warmteafgifte, zie verder: 5.1.3.), kan gebruik maken van parallelle mechanismen zoals het

rechtstellen van de haren en kan door gedragsveranderingen efficiënter gebruik maken van de

voordelen in de cutane microcirculatie. 3,24

Het lichaam maakt dan ook gebruik van de huid in de thermoregulatie (Fig 11): als er warmte (heat

input) naar de kern van het lichaam wordt aangevoerd, bijvoorbeeld bij een verhoogd metabolisme,

21

moet deze kern een oververhitting voorkomen. De overtollige warmte (heat output) wordt vanuit de

kern via het bloed overgedragen naar een koellichaam: de huid. Deze geeft, gepotentialiseerd door

bovenvermelde voordelen, de warmte af aan de omgeving (heat loss). 3 ,24

De huid speelt echter slechts een kleine rol in het verwijderen van de overtollige warmte in het lichaam

bij de hond en de kat. Deze dieren gaan de warmte voornamelijk verliezen via het opdrijven van de

ademhaling. 2

Fig. 11 Schema van de warmte input en output in het lichaam (uit Sherwood et al. 2005)

24

5.1.2. Mechanismen van thermoregulatie

Het lichaam heeft vier manieren om de overtollige warmte aan de omgeving af te geven: conductie,

convectie, radiatie en evaporatie, waarvan deze laatste de meest efficiënte manier is. 1 , 21

Het lichaam maakt van dezelfde mechanismen gebruik om warmte van de kern naar de periferie te

brengen, om dan daar via de 4 bovenstaande manieren de warmte vrij te stellen. Slechts een klein

deel van de kernwarmte wordt via conductie naar de huid afgevoerd (passieve warmteafgifte). Het

merendeel wordt via convectie vervoerd van de kern naar de huid in het bloed (actieve afgifte). De

mogelijkheid om via conductie warmte af te geven is weinig variabel en afhankelijk van de dikte van

de subcutaan gelegen isolerende vetlaag, terwijl de afgifte via convectie onder controle van het

autonoom zenuwstelsel wel gestimuleerd kan worden (zie 4.2).3

Bij een verhoging van de

lichaamswarmte, bijvoorbeeld bij een verhoogde metabole activiteit, dilateren de bloedvaten in de

huid. Het veneus bloed in de extremiteiten gaat in meer oppervlakkig gelegen bloedvaten stromen (zie

4.3), om zo de afgifte te bevorderen. 21

Ook in het omgekeerde geval, bij een te lage temperatuur, is de huid het orgaan bij uitstek om

hypothermie te voorkomen door de bloedtoevoer naar de huid te beperken.3 Deze bovenstaande

mechanismen van temperatuurverlies en –behoud werken uiteraard enkel als de omgevings-

temperatuur lager resp. hoger ligt dan de lichaamstemperatuur.21

Als het lichaam zijn overtollige warmte niet kan afgeven, bijvoorbeeld bij een lange blootstelling aan

extreme hitte, ontstaat er een hitte-uitputting van het lichaam. Dit zorgt voor een dehydratatie

(waardoor het lichaam minder gaat zweten) en hypovolemie (dit vermindert de huiddoorbloeding),

uiteindelijk kan het lichaam nog minder warmte afgeven en leidt dit tot een hitteslag.3

Ernstige

22

functiestoornissen door onder andere denaturatie van molecules kunnen derhalve optreden 24

(zie

tabel 4.1.) .

De bloedtoevoer naar de huid is gecontroleerd door de temperatuur op twee manieren: (1) De

sympatische activiteit (vrijstelling van NOR) controleert de cutane bloedvaten via reflex mechanismen

gevormd door de kerntemperatuur en de algemene huidtemperatuur die zich verenigen in het centraal

zenuwstelsel. (2) Lokale temperatuursafhankelijke mechanismen, onafhankelijk van de reflexen,

controleren de respons van de vaten op NOR bij verschillende temperaturen. (zie 4.2.)

Bij een lokale warmteprikkel verwijden de bloedvaten in de huid, door een koudeprikkel ontstaat er

vasoconstrictie. Dit gebeurt voor het merendeel onafhankelijk van het sympatisch zenuwstelsel. Naast

deze lokale mechanismen heeft de interne lichaamstemperatuur via sympatische weg een groot effect

op de huiddoorbloeding.(Zie hoger: 3.4) 15

5.1.3. Actieve regulatie van warmte-overdracht

De actieve regulatie van de temperatuur gebeurt via een feedback mechanisme dat gevormd wordt

door (1) thermosensoren, (2) afferente zenuwen, (3) de hypothalamus, (4) efferente zenuwen die

voornamelijk sympatisch geregeld zijn en (5) effectororganen zoals de huid en spieren.

5.1.3.1.Thermosensoren in de kern en huid

Het lichaam maakt gebruik van sensoren bestaande uit zenuwuiteinden om informatie vanuit de kern

en periferie naar het centraal zenuwstelsel te brengen. Deze sensoren zijn aanwezig in de huid en

kern van het lichaam (de hypothalamus), in andere plaatsen van het centraal zenuwstelsel en in de

abdominale organen.3 ,

24

De centrale sensoren zijn van belang bij bijvoorbeeld inspanning waar de kerntemperatuur maar niet

de huidtemperatuur snel stijgt. De sensorische vezels zouden ter hoogte van de huid de verandering

in kerntemperatuur niet kunnen detecteren. Omgekeerd zou in een extreem koude omgeving de huid

snel afkoelen, maar de sensoren in de kern zouden deze afkoeling te laat opmerken. 3

In de huid bevinden er zich dus warme- en koudesensoren die in feite een vooroplopende regulatie

geven: veranderingen in huidtemperatuur geven immers een waarschuwing voor omstandigheden die

een verandering in kerntemperatuur kunnen veroorzaken. Hierdoor kan het lichaam tijdig reageren en

de verandering een stap voor zijn.24

De verschillende lokalisaties van de sensoren vormen aldus een geïntegreerd systeem dat de

lichaamstemperatuur binnen bepaalde grenzen houdt.3

5.1.3.2. Controle-centrum: de hypothalamus

Door de temperatuursverandering ter hoogte van de huid stijgt de activiteit van de sensoren die de

verkregen informatie via het ruggenmerg naar de hypothalamus doorgeven. Deze verwerkt de

informatie (tot op een temperatuursverandering in het bloed van 0,01°C 24)

en stuurt hitteproducerende

of -afgevende stimuli door naar de effectororganen. Als de huid via de lokale reflex niet adequaat kan

23

reageren op de omgevingsveranderingen dan reageert het lichaam met een negatief feedback

systeem (zie verder: 5.1.3.3.).3,5

Een volledig aanvaarde verklaring voor de integratie van de input vanuit de thermosensoren en het

centraal zenuwstelsel is er niet, maar de meest plausibele verklaring is dat signalen vanuit de cutane

sensoren de gevoeligheid van de centrale sensoren gaan veranderen.3

5.1.3.3. Effectororgaan: cutane bloedvaten

De bloedvaten in de huid worden zoals reeds besproken sympatisch geïnnerveerd. De vasoconstrictie

bij nood aan warmtebehoud heeft echter een limiet : warmteverlies aan een koude omgeving wordt

zelfs in maximale constrictie niet tot 0 teruggeschroefd.

Bij een te hoge lichaamstemperatuur ontstaat er een actieve vasodilatatie die de huiddoorbloeding

kan vertienvoudigen in vergelijking met de doorbloeding in de thermoneutrale zone (d.i. de zone

waarin de warmteproductie in evenwicht is met het warmteverlies aan de omgeving). Als de huid nog

meer warmte moet kunnen afgeven, gaan de autonome zenuwvezels de zweetklieren aanzetten tot

zweetproductie.3

Terwijl een korte blootstelling aan een koude omgeving de weerstand- en capaciteitsvaten en AVA’s

doet contraheren, vertonen deze bij een langdurige blootstelling aan koude een secundaire dilatatie.

Dit kan worden aangetoond met een eenvoudig experiment waarbij een hand in koud water wordt

ondergedompeld.15

Er ontstaat een periode van afwisselend vasodilatatie en –constrictie na de initiële

vasoconstrictie en pijnprikkel, maar de temperatuur in de huid daalt slecht gematigd in vergelijking met

de temperatuursdaling volgend op de eerste vasoconstrictie. De secundaire vasodilatatie ontstaat als

beschermingsmechanisme tegenover beschadiging van de huid en onderliggende structuren door de

koude. De huid vertoont een rodere kleur en de pijn is verlicht. De rode kleur op het gezicht van

mensen die al een tijdje in een koude omgeving staan is een voorbeeld van deze koude vasodilatatie,

alhoewel de doorbloeding in de huid lokaal reeds sterk gereduceerd is.15

Als de huid in contact komt met een warm object, dilateren niet alleen de lokale bloedvaten maar

ontstaat er ook een vasodilatatie in andere weefsels. Het lokale verwijden is onafhankelijk van de

lokale innervatie maar de reflex vasodilatatie ontstaat enerzijds door de stimulatie van de

thermosensoren in de verwarmde huid en anderzijds door een stimulatie van de hypothalamus door

het warme bloed dat vanuit de periferie de centrale thermosensoren prikkelt.15

Bij een lokale afkoeling

van de huid gebeurt het omgekeerde: de huidsensoren worden geprikkeld en er ontstaat een lokale

vasoconstrictie om het afkoelen van het bloed te verhinderen. Indien het afgekoeld bloed naar

centraal stroomt, detecteren de thermosensoren in de hypothalamus dit en ontstaat er een reflex

geïnduceerde veralgemeende vasoconstrictie, net zoals bij een daling in de algemene

huidtemperatuur (negatief feedback systeem).15

5.1.4. Bijkomende mechanismen van thermoregulatie: countercurrent effecten

De bloedvaten van de huid kunnen op een andere manier aan behoud van de lichaamstemperatuur

doen, via het countercurrent effect tussen de kerntemperatuur en perifere organen van vele dieren. Bij

een countercurrent effect warmt het warm arterieel bloed het kouder veneus bloed, dat in

24

tegengestelde richting stroomt, op. Deze countercurrent uitwisseling kan plaatvinden ter hoogte van

dicht bij elkaar liggende grote arteriën en venen waarbij het bloed in tegengestelde richting stroomt.

(Fig. 12), of in specifieke retia mirabilia bestaande uit venen en arteriën (of venules en arteriolen) die

zich dicht bij mekaar bevinden (Fig. 13).

Fig. 12 Invloed van counter current op de huidtemperatuur in de poot (uit Sherwood et al.2005)24

Countercurrent via venen en arteriën die zich dicht bij mekaar bevinden wordt regelmatig aangetroffen

in de extremiteiten, zoals in de poten van vogels (Fig. 12). Rete mirabile kan men bijvoorbeeld

aantreffen in de staart en borstvinnen van een dolfijn. (Fig. 13) Het countercurent effect werkt als

volgt: de warmte in de arteries/arteriolen die afkomstig is vanuit de kern wordt via conductie in de

perifere weefsels overgedragen op de venen/venules die de warmte terug naar de kern voeren. Het

veneuze en arteriële bloed zijn in thermisch evenwicht en bij het terugstromen van het veneuze bloed

uit de rete richting kern heeft dit opgewarmde ongeveer dezelfde temperatuur als de temperatuur in de

perifere weefsels. Op deze manier gaat deze warmte niet verloren in de extremiteiten. 24

Deze countercurrent uitwisselingen kunnen echter ook oververhitting van bepaalde organen

vermijden. Een gazelle bijvoorbeeld heeft een rete mirabile gelokaliseerd tussen het lichaam en de

hersenenn (fig. 13).

25

Fig. 13 Rete mirabile in de kop van een gazelle (naar Lamb et al.1991)17

Dit rete mirabile dient om overtollige warmte die bijvoorbeeld tijdens een vluchtpoging door de

spieractiviteit geproduceerd wordt; af te drijven van de hersenen, zodat deze niet beschadigd worden

door een te hoge temperatuur. Deze rete bestaat uit warm bloed in de arteria carotis interna en koud

bloed afkomstig vanuit de bloedvaten in de sinussen, de neus en huid van de kop.15 ,

24 , 25

5.2. REACTIES OP MECHANISCHE PRIKKELS

5.2.1. White reaction

De witte lijn die ontstaat na het wrijven op de huid met een scherp voorwerp is gedurende de eerste

seconden toe te schrijven aan de passieve expulsie van bloed door de mechanische kracht, gegeven

via het instrument. Gedurende de volgende 15-60 seconden is de oorzaak echter een contractie van

de gladde spiercellen in de bloedvaten door de invloed van de mechanische stimulus en is er dus een

actieve respons die het bloed uit de oppervlakkig gelegen bloedvaten duwt.3

5.2.2. Triple respons

De triple respons ontstaat als een scherp voorwerp met meer kracht over de huid wordt gesleept.

Eerst wordt er een roodheid zichtbaar die onafhankelijk van de innervatie ontstaat door een lokale

dilatatie en verhoogde perfusie van de capillairen en venules. Dit kan een paar minuten duren. De

dilatatie ontstaat waarschijnlijk door de lokale vrijstelling van stoffen uit mastcellen die tijdens de

mechanische druk beschadigd werden. Bij nog krachtigere stimulatie van de huid kan deze roodheid

zich verder uitbreiden in de omgeving van de gemanipuleerde huidstrook. Deze roodheid komt voort

uit een dilatatie van de arteriolen door een lokale axon reflex (zie 4.4.2.1.).

Als de huid nog heviger gestreken wordt, zoals bij een zweepslag, verhoogt de capillaire permeabiliteit

en dit leidt tot een lokaal oedeem. Deze “wheal” ontstaat na de eerste roodheid en heeft vaak rondom

een rode gloed aan de omringende huid.3

26

6. BESPREKING

Er werden over de eeuwen heen talrijke studies over de huid uitgevoerd en de onderzoekers zijn er in

geslaagd de controlemechanismen in grote lijnen te achterhalen. De hoeveelheid aan onderzoeken

zorgt voor een groot gamma aan informatie, maar niet alle studies zijn even relevant. Het is dan ook

niet evident om de bruikbare artikels te onderscheiden van de minder bruikbare, want dikwijls zijn de

onderzoekers het niet met elkaar eens en wordt het moeilijk om een eenduidige verklaring voor een

bepaald fenomeen te bepalen. Slechts enkele controlemechanismen zijn nog niet volledig ontdekt,

maar evenmin zijn de gekende mechanismen helemaal opgeklaard. Dikwijls bestaat er geen twijfel

over de deelname van een bepaalde neurotransmittor in een reactie van de cutane vascularisatie,

maar is de relevantie van die stof onbekend. Vele onderzoekers schuiven dan ook meerdere theorieën

naar voren, maar het is onmogelijk deze allemaal te vermelden. In deze scriptie werden dan ook de

belangrijkste of meest herhaalde verklaringen aangehaald. Het zou een goed idee zijn een studie te

doen om deze hypothesen verder uit te werken om de juiste verklaring te achterhalen.

De meeste informatie valt te vinden in de literatuur van de humane geneeskunde. Daar zijn de

mechanismen dikwijls gedetailleerder bestudeerd, maar extrapoleren naar de diergeneeskunde is

zeker niet altijd mogelijk. Daaromtrent is er te weinig informatie te vinden in de hedendaagse literatuur

en lijkt het mij noodzakelijk meer diergeneeskundige studies uit te voeren op detaillistisch niveau zoals

in de humane geneeskunde gebeurt, voornamelijk wat betreft de specifieke controlemechanismen van

de cutane circulatie.

27

REFERENTIELIJST

1. Aspinall V. (2007). Essentials of veterinary anatomy and physiology. Butterworth-Heinemann,

London, p. 171

2. Aspinall V., O’Reilly M. (2004). Introduction to Veterinary Anatomy and Physiology.

Butterworth-Heinemann, London, p. 151

3. Boron W.F., Boulpaep E.L. (2009) Medical Physiology: a cellular and molecular approach.

Saunders elsevier, Philadelphia, p. 467-1261.

4. Breazile J.E., Beames C.G., Cardielhac P.T., Newcomer W.S. (1971) Textbook of Veterinary

Physiology. Lea&Febiger, Philadelphia, p. 262-304

5. Charkoudian N. (2003) Skin blood flow in adult human thermoregulation: How it works, when it

does not and why. Mayo Clinic Proceedings 78, p. 603-612

6. Charkoudian N. (2010) Mechanism and modifiers of reflex induces cutaneous vasodilatation

and vasoconstriction in humans, Journal of Applied Physiology 109, p. 1221-1228

7. Cunningham J.G., Klein B.G. (2007) Textbook of veterinary physiology. Saunders elsevier, St.

Louis, p. 183-284

8. Frownfelter D., Dean E. (2005) Cardiovascular and Pulmonary Physical Therapy. Elsevier

Mosby, New York, p. 864

9. Ghali S., Knox K.R., Verbesey J., Scarbidis U., Izadi K., Ganchi P.A. (2008) Effects of

lidocaine and epinephrine on cutaneous blood flow. Journal of Plastic, Reconstructive &

Aesthetic Surgery 61, p. 1226-1231

10. Wallin B.G. (1990). Neural control of human skin blood flow. Journal of the Autonomic

Nervous System 30, p. 185-190

11. Hodges G.J. en Johnson J.M. (2009) Adrenergic control of the human cutaneous circulation,

Applied Physiol. Nutr. Metab. 34, p. 829-839

12. Izumi H. (1999) Nervous Control of Blood Flow in the Orofacial Region. Pharmalogical Ther.,

81, No. 2, p. 141-161

13. Johnson J.M. en Kellog D.L. (2010) Local thermal control of the human cutaneous circulation.

Journal of Applied Physiology 109, p. 1229-1238

14. Kamiya A., Michikami D., Iwase S., Mano T. (2008) Decoding rule from vasoconstrictor skin

sympathetic nerve activity to nonglabrous skin blood flow in humans at normothermic rest.

Neuroscience Letters 439, p. 13-17

15. Koeppen B.M. en Stanton B.A. (2008) Berne & Levy Physiology 6th edition. Elsevier,

Philadelphia, p. 358-392

16. Krogstad A., Elam M., Karlsson T., Wallin B.G. (1994). Arteriovenous anastomoses and the

thermoregulatory shift between cutaneous vasoconstrictor and vasodilator reflexes. Journal of

the Autonomic Nervous System 53, p. 215-222

17. Lamb J.F., Ingram C.G., Johnston I.A., Pitman R.M. (1991) Essentials of Physiology.

Blackwell scientific publications, London, p. 271-276

18. Muller G.H., Kirk R.W. (1976) Small animal dermatology. W.B. Saunders, Philadelphia, p. 3-35

28

19. Ozbebit F.Y., Esen F., Gulec S., Esen H. (2004) Evaluation of forearm microvascular blood

flow regulation by laser Doppler flowmetry, iontophoresis and curve analysis: contribution of

axon reflex. Microvascular Research 67, p. 207-214

20. Pinter E., Heyles Z., Petho G., Szolcsanyi J. (1997) Noradrenerg and Peptiderg sympathetic

regulation of cutaneous microcirculation in the rat. European Journal of Pharmacology 325, p.

57-64

21. Reece W.O. (2004) Dukes’ physiology of domestic animals 12th edition. Comstock publishing,

London, p. 281-973

22. Roberts M.F. (2000) Alpha-adrenoceptor and local modulator influence on cutaneous blood

flow. Comparative Biochemistry and Physiology - Part A: Molecular & Integrative Physiology,

Volume 126, Supplement 1, p. 126

23. Rousseau A, Stenwall I., Woodson R.D., Sjörberg F. (2007) Hyperoxia decreases cutaneous

blood flow in high-perfusion areas. Microvascular research 74, p. 15-23

24. Sherwood L., Klandorf H., Yancey P.H. (2005) Animal Physiology From Genes to Organisms.

10, Brooks Cole, New York , p. 241-707

25. Tartaglia L, Waugh A, (2005) Veterinary Physiology and Applied Anatomy : a textbook for

veterinary nurses and technicians. Butterworth-Heinemann, London, p. 106-108

26. Usuki K, Kanekura T., Aradono K., Kanzaki T.(1998) Effects of nicotine on peripheral

cutaneous blood flow and skin temperature. Journal of Dermatological Science 16, 173-181

27. Yaprak M. (2008) The axon reflex. Neuroanatomy 7, p. 17-20

28. Yousef M.K. (1985) Stress Physiology in Livestock volume 1 Basic Principles. CRC press

Florida, p. 144-153,