PREVENTIE EN BEHANDELING VAN FELIENE …...opnieuw worden getest om de katten op te sporen die zich...
Transcript of PREVENTIE EN BEHANDELING VAN FELIENE …...opnieuw worden getest om de katten op te sporen die zich...
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2008-2009
PREVENTIE EN BEHANDELING VAN
FELIENE LEUKEMIE
door
Maria M.C.W. SCHELLLEKENS
Promotor: Prof. Dr. Hans Nauwynck Literatuurstudie in het kader
van de masterproef
De auteur en de promotor geven de toelating deze literatuurstudie voor consultatie beschikbaar te
stellen en delen hiervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de
beperkingen van het auteursrecht, in bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk
te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de
gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor. De auteur en de promotor zijn niet
verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en
beschreven zijn.
Voorwoord
In het kader van de master opleiding diergeneeskunde dien ik deze literatuurstudie in als eerste deel
van mijn masterproef. Het onderwerp, waar ik grote belangstelling voor heb, heb ik zelf voorgedragen
aan Prof. Dr. Hans Nauwynck. Deze literatuurstudie heb ik met zeer veel plezier geschreven en ik heb
er veel van geleerd. De problematiek rondom vaccins en geneesmiddelen en het testen hiervan heeft
mij zeer geïnteresseerd. Voor het tweede deel van mijn masterproef zou ik mij hier graag meer in
verdiepen. Hierbij wil ik graag mijn promotor Prof. Dr. Hans Nauwynck bedanken voor zijn goede
begeleiding en ik zie uit naar de verdere samenwerking bij het vervolg van mijn masterproef.
Inhoudstabel
Samenvatting ........................................................................................................................................... 1
1. Inleiding ........................................................................................................................................... 2
2. Literatuurstudie ................................................................................................................................ 2
2.1. Het virus ................................................................................................................................... 2
2.2. Pathogenese ............................................................................................................................ 3
2.3. Eradicatieprogramma’s ............................................................................................................ 5
2.4. Preventie .................................................................................................................................. 6
2.4.1 Vaccinatie ............................................................................................................................ 6
2.4.1.1. Leukocell®
2 ................................................................................................................. 8
2.4.1.2. Leucogen® ................................................................................................................... 9
2.4.1.3. Fevaxyn® FeLV ............................................................................................................ 9
2.4.1.4. Purevax® FeLV (eerdere benaming Eurifel FeLV) .................................................... 10
2.5. Behandeling ........................................................................................................................... 11
2.5.1 Nucleotide reverse transcriptase inhibitoren (NRTI’s) ....................................................... 12
2.5.1.1 Zidovudine (AZT) ....................................................................................................... 12
2.5.2.4 9-(2-Phosphonylmethoxyethyl)adenine (PMEA) ....................................................... 12
2.5.2. Immunomodulatoren ...................................................................................................... 13
2.5.2.1 Propionibacterium acnes. .......................................................................................... 13
2.5.2.2 Acemannan ................................................................................................................ 13
2.5.2.3 Stafylokokkenproteïne A ............................................................................................ 14
2.5.2.4 Baypamun .................................................................................................................. 14
2.5.2.5 Interferonen ............................................................................................................... 15
2.6. Bespreking ............................................................................................................................. 17
3. Literatuurlijst .................................................................................................................................. 18
1
Samenvatting
Het feliene leukemievirus (FeLV) veroorzaakt chronische en vaak fataal verlopende ziektebeelden bij
gedomesticeerde katten en daarom is het van groot belang het FeLV te bestrijden. Er zijn
verschillende FeLV-gerelateerde ziekten die er voor zorgen dat dit virus ernstige gevolgen kan
hebben. Verschillende methodes zijn beschikbaar om spreiding, infectie en persistentie te voorkomen.
Eradicatieprogramma’s worden gebruikt om FeLV te controleren en ter preventie zijn er verschillende
vaccins beschikbaar in Nederland en België. Vaccinatie tegen feliene leukemie kan nog geen
volledige bescherming garanderen maar zal de kans op infectie in een populatie verkleinen. Het kan
bescherming bieden tegenover FeLV gerelateerde ziekten. De huidige behandeling van katten besmet
met het FeLV is voornamelijk gebaseerd op het versterken van het immuunsysteem. Hiervoor kan
gebruik gemaakt worden van geneesmiddelen zoals immunomodulatoren.
SLEUTELWOORDEN: FELIENE LEUKEMIE VIRUS (FELV), PREVENTIE,
ERADICATIEPROGRAMMA’S, VACCINATIE, BEHANDELING
Summary
Feline leukemia virus (FeLV) causes chronic and often fatal diseases in domestic cats and therefore it
is important to control FeLV. There are several FeLV-related diseases that can have serious
consequences. Different methods are available to prevent spread, infection and persistence.
Eradication programs are used to control FeLV and there are several vaccines available for prevention
in The Netherlands and Belgium. Vaccination against feline leukemia cannot guarantee full protection
but it will reduce the chance of infection in a population. It offers protection against FeLV related
diseases. The current treatment of cats infected with FeLV is principally based on the improvement of
the immune status. For this purpose drugs like immune modulators can be used.
KEY WORDS: FELINE LEUKEMIA VIRUS (FELV), PREVENTION, ERADICATION
PROGRAMMES, VACCINATION, TREATMENT
2
1. Inleiding
Het feliene leukemie virus (FeLV) kan subklinische infecties veroorzaken maar wordt meestal
geassocieerd met een chronische en fataal verlopende ziekte bij gedomesticeerde katten. De
persisterende FeLV infectie is bij de kat de meest voorkomende dodelijke infectieziekte. In 16% van
de katten die ter sectie worden aangeboden, wordt het FeLV gevonden. Voor de normale
kattenpopulatie wordt een graad van voorkomen van 3% aangenomen. In 75% van de gevallen
sterven de katten aan ziektegerelateerde aandoeningen en niet aan leukose (Reinacher, 1987).
Preventie en behandeling zijn daarom van groot belang in de diergeneeskunde. Deze literatuurstudie
geeft een overzicht van de aanwezige preventiemethoden waaronder vaccinatie en het elimineren van
dragers en beschrijft anti-virale geneesmiddelen en immunomodulatoren ter behandeling van het
FeLV. De methoden worden vergeleken en er wordt nagegaan in hoeverre de geneesmiddelen
effectief zijn voor de behandeling van FeLV.
2. Literatuurstudie
2.1. Het virus
In de jaren zestig werd door
Jarret en zijn medewerkers het
eerste feliene retrovirus ontdekt.
Dit was het feliene leukemievirus
(Jarrett et al., 1964). Het FeLV
behoort tot de familie
Gammaretroviridae en de
subfamilie Oncovirinae (RNA
tumorvirussen) en is nu
wereldwijd een welbekende
pathogeen bij katten (Cox, 1992;
Hofmann-Lehmann et al., 2007;
Jarrett et al., 1964). Het virus
komt op ruime schaal voor in de
kattenpopulatie en in alle landen
waar gedomesticeerde katten voorkomen, komen infecties met het FeLV voor (Hardy et al., 1977). Er
is een correlatie tussen de dichtheid van de kattenpopulatie en het aantal viremische katten (Cox,
1992). Het FeLV wordt ingedeeld in 3 subgroepen namelijk A, B en C die waarschijnlijk ook
verschillende ziektebeelden kunnen induceren. Het virale RNA is dubbelstrengig met aan de uiteinden
twee regulatiore domeinen waartussen de gag, pol en env genen liggen die coderen voor de 4 interne
structurele eiwitten (groepsspecifieke antigenen p10, p12, p15, p27). Deze genen coderen voor de
Fig. 1 Structuur van FeLV
;po
Uitwendig glycoproteïne gp70
Transmembraanenvelopproteïne p15
envelop
Binnenste laag met p12
RNA genoom met reversetranscriptase en proteine p10
Hexagonaal capsied met proteïne p27
3
interne kerneiwitten, het reverse transcriptase en de envelop eiwitten (Weijer et al., 1987). Het reverse
transcriptase is een enzym dat zorgt dat het FeLV in staat is het virale RNA om te zetten in DNA. Het
p15E eiwit is specifiek verantwoordelijk voor de immunosuppressie effecten (Cox, 1992). De
suppressie van het immuunsysteem geeft andere noxen de gelegenheid om een secundaire infectie te
veroorzaken (Collado et al., 2007). Het virale RNA en de structurele eiwitten worden omgeven door
een envelop waarop de glycoproteïnen gp70 gebonden zijn. De onderverdeling van de subgroepen is
gebaseerd op het polymorfisme van het gp70. De meest voorkomende natuurlijke virusisolaten
behoren tot subgroep A en zijn direct overdraagbaar. Subgroepen B en C ontstaan door een mutatie
of uit een recombinatie tussen endogene virale DNA-sequenties die worden meegedragen in het
genoom van kattencellen en de sequenties in de envelop van FeLV-A. Subgroepen B en C zijn slechts
pathogeen en replicatiecompetent in combinatie met een helpervirus van subgroep A (Hoover en
Mullins, 1991). Feliene leukemievirussen uit subgroep A veroorzaken infecties en viremie bij katten
van alle leeftijden terwijl infecties met virussen uit subroep B en C in afwezigheid van FeLV-A
uitsluitend viremie kunnen veroorzaken bij pasgeboren kittens (Cox, 1992). Subgroep B komt bijna
altijd samen voor met subgroep A. Meer dan 90% van de virusisolaten behoort tot subgroep A of AB,
terwijl subgroep C niet veel voorkomt (Jarrett et al., 1978). Net als de andere retrovirussen is het FeLV
weinig resistent in de buitenwereld. Bij opdrogen van het virusbevattend speeksel en na enkele
minuten blootstelling aan kamertemperatuur verliest het virus zijn infectiviteit en voor inactivatie van
het virus kunnen de meeste desinfectantia effectief gebruikt worden (Cox, 1992; Hartmann en Kraft,
1994).
2.2. Pathogenese
De transmissie van het virus kan zich
horizontaal en verticaal voordoen.
Horizontale transmissie gebeurt
voornamelijk door het intense sociale
contact waarbij oculaire, nasale en
oronasale secretia worden uitgewisseld
door de hoofdzakelijk subklinische of
zieke viremische katten. Viremische
katten scheiden grote hoeveelheden
infectieus virus uit die ook via de
gemeenschappelijke water- en
voederbakken kunnen worden
overgedragen. Hoewel het virus ook heel
goed via faeces, urine, bloed en seksueel contact kan worden overgedragen, zal het risico op
blootstelling aan het virus groter zijn bij speekseloverdracht (Hoover en Mullins, 1991). Wanneer het
virus via de melk wordt overgedragen aan de pasgeboren kittens, moet het virus latent aanwezig zijn
Fig. 2 Kat met FeLV
4
geweest in de melkklieren en gereactiveerd zijn bij het begin van de lactatie (Pacitti et al., 1986).
Transplacentaire transmissie komt ook voor en resulteert in de meeste gevallen in foetale en
neonatale sterfte (Weijer et al., 1987). De efficiëntie van de vroege immuunrespons zal bepalen of de
infectie al dan niet aanslaat (Hartmann en Kraft, 1994). Het FeLV maakt gebruik van het reverse
transcriptase zoals alle retroviridae. Het virale genetisch materiaal wordt via dit enzym in het cellulair
DNA ingebouwd. Dit provirus wordt met iedere celdeling doorgegeven aan de dochtercellen. Het virus
richt zich voornamelijk op mitotisch actieve cellen zoals de hematopoëtische precusorcellen en de
epitheelcellen (Cox, 1992).
Na de infectie treedt er een primaire vermeerdering op ter hoogte van de orofaryngeale regio en het
lymfoïd weefsel van de kop (Hartmann en Kraft, 1994). Hier worden de eerste cellen, namelijk de
monocyten en macrofagen, naar alle waarschijnlijkheid geïnfecteerd (Cox, 1992). Het virus wordt
daarna via de bloedbaan naar de lymfeknopen, de milt en het lymfoïde weefsel van de darmen en de
bronchi getransporteerd. Ter hoogte van deze weefsels vindt een secundaire vermenigvuldiging
plaats. Tijdens de hieropvolgende secundaire viremie wordt het rode beenmerg bereikt en vindt er een
sterke vermenigvuldiging plaats in de hematopoëtische precursorcellen (Cox, 1992; Hartmann en
Kraft, 1994). Als er tijdens de secundaire vermenigvuldiging een efficiënte neutraliserende
immuunrespons plaatsvindt, kan vermeden worden dat het virus terecht komt in het beenmerg. Bij
jonge dieren is de immuunrespons onvoldoende en kan er niet vermeden worden dat het rode
beenmerg wordt geïnfecteerd. Het FeLV kan als provirus in het rode beenmerg aanleiding geven tot
latentie of persisterende viremie
(Cox, 1992). Doordat de
geïnfecteerde leukocyten en
trombocyten zich via de
bloedbaan doorheen het
lichaam spreiden, worden de
epithelia van de
speekselklieren, het
ademhalingsstelsel, de blaas,
de nieren, de darmcrypten en
de melkklieren bereikt
(Hartmann en Kraft, 1994).
Wanneer het virus in het bloed
aanwezig is, kan men in het
plasma het gemeenschappelijk viraal eiwit aantonen (onder andere p27) dat uit de geïnfecteerde
cellen vrijkomt (Cox, 1992). Wanneer een kat FeLV-positief test, betekent dit nog niet dat er sprake is
van persistentie want een kat kan de infectie binnen 12 weken nog overwinnen. Wanneer het virus
niet wordt geëlimineerd, blijft het virus latent aanwezig (Kölbl et al., 2000). Een latent virus kan
gereactiveerd worden tijdens een stresstoestand zoals lactatie, dracht, infecties met andere noxen of
tijdens bepaalde therapieën. Na een latentietijd van meerdere maanden kunnen zich FeLV
gerelateerde ziektenbeelden ontwikkelen. Lymfoïde tumoren en kattenaids zijn hiervan de meest
Fig. 3 tumor van de thymus ten gevolge van FeLV
5
gekende ziektebeelden. Symptomen die bij FeLV kunnen optreden, zijn onder andere anorexie,
ernstig gewichtsverlies, depressie en anemische mucosae. Er kunnen zich ook symptomen voordoen
die gerelateerd zijn aan bijkomende infecties. FeLV heeft in veel gevallen een dodelijke afloop (Cox,
1992).
2.3. Eradicatieprogramma’s
Het controleren van FeLV gebeurt voornamelijk op
basis van het routinematig testen van katten en het
verwijderen van de viremische dragers. Vooral in
kattenkwekerijen is deze procedure zeer effectief. Deze
procedure houdt in dat alle aanwezige katten worden
getest en dat de positief bevonden katten dienen te
worden geëlimineerd. Na twaalf weken moet er
opnieuw worden getest om de katten op te sporen die
zich tijdens de eerste test mogelijks in de
incubatieperiode bevonden. Positief bevonden katten
dienen te worden verwijderd uit de groep. Wanneer alle katten tijdens twee opeenvolgende testen
negatief zijn dan kan deze populatie als FeLV negatief worden beschouwd. Om te voorkomen dat de
Viremie
Persistente infectieVoorbijgaande infectie
Herstel Latente infectie Tumoren FeLV-gerelateerde ziekten
Geen ziekte Opnieuw viremisch
Feliene leukemie virus
Fig. 4 Verloop van een FeLV-infectie (naar Hartmann en Kraft, 1994)
Fig. 5 Snaptest FeLV
6
populatie van buitenaf zou worden besmet, dienen alle nieuw binnengebrachte katten te worden
getest, eventueel gevaccineerd en voor een bepaalde periode geïsoleerd gehouden te worden. Pas
als ze bij hertesten ook negatief zijn, is het veilig om ze in te brengen in de groep. Een positief
bevonden kat mag niet worden binnengebracht in een populatie en dient te worden verwijderd (Cox,
1992; Weijer et al., 1987).
2.4. Preventie
2.4.1 Vaccinatie
Vaccinatie tegenover het feliene leukemievirus biedt geen volledige bescherming maar zal de kans op
infectie in een populatie verkleinen (Cox, 1992). Een vaccin tegen het FeLV type A geeft een
gedeeltelijke bescherming tegen alle types van het FeLV (Hofmann-Lehmann et al., 2007). Een ideaal
vaccin zou bescherming moeten bieden tegenover viremie van voorbijgaande aard maar ook
tegenover persisterende of latente infecties en tegen de ontwikkeling van de verschillende FeLV
gerelateerde ziektebeelden. Er is echter nog geen vaccin dat aan al deze eisen voldoet (Sparkes,
2003).
De huidige vaccinatie biedt wel bescherming tegen FeLV gerelateerde ziektebeelden en kan zo de
levensduur verlengen (Hofmann-Lehmann et al., 2007). In het verleden zijn er al veel pogingen
gedaan om een vaccin te ontwikkelen tegen het FeLV; deze waren vaak ontmoedigend.
Onderzoekers die vaccins willen ontwikkelen tegenover het FeLV richten zich voornamelijk op
virusneutraliserende antistoffen en op de anti-FOCMA antistoffen (celmembraanantigenen van feliene
oncornavirussen) (Sparkes, 2003). Om een betere doeltreffendheid van een vaccin te verkrijgen, zou
men mogelijk kunnen overwegen een geattenueerd vaccin te gebruiken. Het bezwaar hiervan is
echter dat het veiligheidsrisico’s met zich meebrengt en er een kans is op recombinatie tussen de
endogene FeLV-sequenties (Poulet et al., 2003).
De verschillende vaccins dienen geëvalueerd te worden op basis van het percentage katten dat
beschermd is tegenover het virus na vaccinatie. Dit percentage wordt weergeven als de preventable
fraction (PF) (Sparkes, 2003). De PF is echter moeilijk te bepalen en te vergelijken omdat de
challenge studies sterk van elkaar kunnen verschillen zoals verschillende blootstelling of
besmettingswijze, virusstammen, virusdosis, leeftijd van de katten, gebruik van glucocorticoïden etc.
(Cox, 1992; Sparkes, 2003). FeLV vaccins worden beschouwd als non-core vaccins en ze worden
enkel aangeraden bij volwassen katten die een verhoogd risico op besmetting hebben. De vaccins
worden ook aangeraden bij kittens vanwege hun gedrag en de agressieve progressie van de infectie
op deze leeftijd (Levy et al., 2008). Op het moment zijn er zeven vaccins geregistreerd op de
Belgische markt, waarvan drie combinatievaccins (Gustin, 2007). Op de Nederlandse markt zijn er
twee vaccins geregistreerd waarvan één een combinatie vaccin is (Fidin, 2006)
7
Vaccin Firma Type vaccin FeLV
subgroep
Antigenen Adjuvans Controle
testen
Geregistreerd
Fevaxyn®
FeLV
Forte
Dodge
Geïnactiveerd
(geheel virion)
AB gp70, p15e,
FOCMA
carbomeer PF 92%
(Hines et al., 1991).
België
Fevaxyn®
Pentofel
Forte
Dodge
Combinatie
vaccin met
- geïnactiveerd
FeLV (geheel
virion)
- geïnactiveerd
panleucopenie
virus
- geïnactiveerd
calicivirus
- geïnactiveerd
rhinotracheïtis
virus
-geïnactiveerd
chlamydophila felis
AB gp70, p15e,
FOCMA
Ethyleen/
maleïnezuur-
anhydride, Neocryl
XK-62 en
Emulsigen
België en Nederland
Leucogen®
Virbac recombinant
subunit
A p45 AlOH, Quil A
PF 87%
(Lehmann et al., 1991)
België en Nederland
Leukocell®
2 Pfizer Subunit
(FeLV
proteïnen)
ABC gp70, p15e,
FOCMA
AlOH met
gezuiverde
saponine
PF 60%tot 100%
(Pollock en Haffer,
1991)
PF 0% (Legendre et al.,
1990)
PF 62 % (Pollock en
Scarlett, 1990)
België
Purevax®
FeLV
Mérial recombinant
canarypox
vaccin
A gp70, p15e,
p27 (kapsied),
p10 (nucleo-
kapsied), p15
(matrix)
geen PF 78%
(Hofmann-Lehmann et
al., 2006)
PF 80% (Poulet et al.,
2003)
België
Purevax®
RCPCh
FeLV
Mérial combinatie
vaccin met
- FeLV
recombinant
canarypox virus
- geattenueerd
panleucopenie
virus
- geïnactiveerd
calicivirus
antigenen
- geattenueerd
rhinotracheïtis
herpesvirus
- geattenueerd
chlamydophila felis
A gp70, p15e,
p27 (kapsied),
p10 (nucleo-
kapsied), p15
(matrix)
geen België
Purevax®
RCP FeLV
Mérial combinatie
vaccin met
- FeLV
recombinant
canarypox virus
- geattenueerd
panleucopenie
virus
-Type 1 felien
herpesvirus
antigeen
- Calicivirus
antigeen
A gp70, p15e,
p27 (kapsied),
p10 (nucleo-
kapsied), p15
(matrix)
Paraffine-olie België
Tabel 1. Overzicht van de in België en Nederland geregistreerde vaccins.
8
2.4.1.1. Leukocell®
2
Het eerste FeLV vaccin werd ontwikkeld
in de jaren tachtig en werd Leukocell
genoemd. Dit subunit vaccin verkreeg
men door FeLV te cultiveren op levende
tumorcellen (FL74 lymfoïde
kattencellen). Hierbij werden grote
hoeveelheden vrije virale antigenen
(gp70 en FOCMA) verkregen doordat
deze spontaan werden vrijgegeven in de
vloeistof van de cultuur. Deze antigenen
werden geconcentreerd en daarna
geadjuveerd. Het vaccin dat in drie dosissen werd toegediend was effectief maar veroorzaakte
tumoren bij de gevaccineerde dieren (Dunham en Graham, 2008; Loar, 1993; Wolff et al., 1979).
Leukocell® 2 is de vernieuwde en gewijzigde vorm van het originele vaccin Leukocell en wordt
gegeven in twee subcutane toedieningen in plaats van drie (Cox, 1992). Dit bleek al een groot
voordeel te zijn aangezien veel dierenartsen er in de praktijk moeite mee hadden om eigenaren te
overtuigen het vaccinatieschema af te maken (Haffer et al., 1990). Het nieuwe subunitvaccin bevat de
antigenen gp70, FOCMA en andere virale antigenen zoals p15E. Het verschil tussen Leukocell en
Leukocell®
2 is dat er in de laatste een hogere concentratie aan gp70 zit en er wordt een ander
inactiverend agens gebruikt. Hierdoor zou de immunogeniteit van het virus beter behouden blijven
(Cox, 1992; Haffer et al., 1990). Er wordt gebruik gemaakt van een tweevoudig adjuvans dat een
combinatie is van aluminiumhydroxide en deels gezuiverde saponine. Het is werkzaam tegen FeLV
type A, B en C (Loar, 1993). In negen verschillende challenge studies over een periode van drie jaar
waarbij totaal 162 gevaccineerde katten en 86 controle katten werden geëvalueerd was het
percentage persistent viremische katten na vaccinatie tussen de 0% (PF=100%) en 36% (PF=60%)
(Pollock en Haffer, 1991). In een andere studie waarbij gebruik werd gemaakt van natuurlijk
geïnfecteerde katten ten opzichte van een controle groep werd geen bescherming tegenover het virus
gevonden (PF = 0%) (Legendre et al., 1990). De uitslag van deze studie zou wel negatief kunnen zijn
uitgevallen aangezien meerdere dieren bijkomende infecties hadden en/of immunosuppressief waren
(Loar, 1993). Wanneer het effect van het vaccin echt zou worden beïnvloed door bijkomende infecties
dan zou dat kunnen betekenen dat het vaccineren van katten met dit vaccin alleen nuttig is wanneer
de desbetreffende katten geen bijkomende infecties hebben.
Tijdens een veldstudie in 1990 werd ook de bescherming van dit vaccin getest. Hierbij werden 87
katten ad random verdeeld over twee groepen, namelijk de gevaccineerden en de placebo-controle
groep. Al deze katten werden na zes weken blootgesteld aan het virus door ze in contact te brengen
met 44 FeLV positieve katten gedurende twee jaar. Er werdt een PF vastgesteld van 62%. Bij deze PF
werd er ook rekening gehouden met het percentage aan katten die een natuurlijke resistentie tegen
het FeLV zouden bezitten. Hierdoor valt dit percentage in vergelijking met de andere studies lager uit
(Pollock en Scarlett, 1990). Ook zou er gesteld kunnen worden dat het aangewezen is een
Fig. 6 Vaccin Leukocell
® 2 door Pfizer A.H.
9
vaccinatieschema te combineren met een eradicatieprogramma aangezien er bij het merendeel van
de studies er na vaccinatie toch een percentage persistent viremische katten wordt verkregen.
2.4.1.2. Leucogen®
Leucogen® is een subunit recombinant
vaccin dat het antigeen P45
(envelopproteïne) van het FeLV-A bevat
(Hofmann-Lehmann et al., 2007). Als
adjuvans wordt aluminiumhydroxide en
Quil A gebruikt (Cox, 1992). De effectiviteit
van dit vaccin werd onderzocht door over
een periode van dertien jaar gevaccineerde
SPF katten op te volgen. In deze studie
werden katten twee keer gevaccineerd. Per groep bleek uiteindelijk één van de negen opgenomen
katten persistent viremisch te worden. Dit betekend dat 87% van de katten beschermd was tegenover
een persisterende viremie (PF=87%). In de controle groep werden vijf van de zes katten persistent
viremisch (Lehmann et al., 1991).
2.4.1.3. Fevaxyn® FeLV
Fevaxyn® FeLV is een vaccin dat bestaat uit een
geheel geïnactiveerd virion. Uit een cellijn die
chronisch geïnfecteerd was met het FeLV van
subgroep A en B, wordt het virus gecollecteerd nadat
het in cultuur is gebracht. Daarna wordt het virus
chemisch geïnactiveerd (Hines et al., 1991).
Fevaxyn® FeLV vaccin is werkzaam tegen zowel
FeLV-A en FeLV-B en bevat de antigenen gp70,
p15e en FOCMA (Cox, 1992; Loar, 1993). Na
concentreren worden deze antigenen samengevoegd
met een waterhoudend adjuvans (Loar, 1993). Het
vaccin wordt gegeven in twee dosissen met een
interval van drie weken. In zes verschillende studies
beschreven door Hines et al. (1991) worden 144
gevaccineerde katten en 145 katten geplaatst in de
controlegroep geëvalueerd. De katten waren aan het begin van de test vrij van FeLV, felien calicivirus,
felien rhinotracheïtis virus, felien panleukopenie virus en Chlamydia psittaci. Hierbij waren 132 van de
144 gevaccineerde katten beschermd tegen een persisterende infectie (PF=92%). In de controle
groep bleek 87% van de katten persistent viremisch te zijn (Hines et al., 1991).
Fig. 7 Leukemievaccin Leucogen® van Virbac
Fig 8. Leukemievaccin Fevaxyn® van Forte dodge
10
2.4.1.4. Purevax® FeLV (eerdere benaming Eurifel FeLV)
Dit vaccin is het meest recent
ontwikkelde feliene leukemievaccin
en is een recombinant canarypox
vaccin. In dit levend virus vaccin
wordt een deel van het FeLV type A
env, gag en een deel van pol tot
expressie gebracht (Hofmann-
Lehmann et al., 2007; Poulet et al., 2003). Deze bestandelen coderen voor de envelopproteïnen en de
kapsiedproteïnen (Poulet et al., 2003). Purevax® FeLV kan als veilig worden beschouwd want het is
niet-replicatief bij zoogdieren. Na vaccinatie worden de antigenen gepresenteerd maar het virus kan
niet vermeerderen in de gastheer. Toch veroorzaakt dit vaccin een sterke immuunrespons. Het vaccin
wordt toegediend in twee dosissen met een interval van drie à vier weken (Poulet et al., 2003). Het is
het enige feliene leukemievaccin waaraan geen adjuvans is toegevoegd (Dunham en Graham, 2008).
In een studie in 2003 waarbij SPF kittens werden gebruikt, werd niet alleen het effect van het vaccin
geëvalueerd maar ook het effect van verschillende dosissen van het vaccin dat werd toegediend. Er
werden vijf groepen van elk zes kittens gevaccineerd en ter controle werden achttien kittens van
dezelfde leeftijd geëvalueerd. Iedere groep kreeg een andere dosis toegediend namelijk: 10 exp 8-2,
10 exp 8-0, 10 exp 7-2, 10 exp 7-0, 10 exp 6-0. Men stelde vast dat respectievelijk zes van de zes, vijf
van de zes, zes van de zes, drie van de zes, en drie van de zes door vaccinatie beschermd waren
tegen een persisterende viremie. Bij een titer van 10 exp 7-2 werd een bescherming van 80% (PF =
80%) vastgesteld. Deze titer is lager dan de commercieel gebruikte titer. In de controlegroep werden
vijftien van de achttien katten persistent viremisch (83%) (Poulet et al., 2003). In een studie
beschreven in 2006 werd een PF vastgesteld van 78%. Gedurende iets meer dan drie jaar werden
gevaccineerde SPF katten opgevolgd. Per groep bleken twee van de tien katten toch persistent
viremisch te zijn. In de controle groep werd negen van de tien katten wel persistent viremisch
(Hofmann-Lehmann et al., 2006).
Fig. 9 Leukemievaccin Purevax® van Merial
11
2.5. Behandeling
Infectie met het FeLV wordt altijd al gezien als één van de grootste oorzaken van ziektegerelateerde
dood bij gedomesticeerde katten. Daarom zijn er in het verleden al meerdere pogingen gedaan om
antiretrovirale middelen te vinden die werkzaam zijn bij het FeLV en een volledige eliminatie van het
complete virus kunnen teweegbrengen (Hartmann et al., 1999). Hoewel dit vaak gunstige resultaten
opleverde voor de behandeling van het felien immunodeficiëntie virus (wat nauw aansluit met de
behandeling van het FeLV) werden er geen gunstige veranderingen in de klinische toestand
opgemerkt bij de behandeling van het FeLV.
Tegenwoordig worden voornamelijk immunomodulatoren gebruikt ter behandeling van het FeLV. De
beste resultaten van de enkele reeds uitgeteste antivirale middelen ziet men pas na herhaalde
toediening en bij een zo vroeg mogelijk start in het ziekteproces (Glitz, 2002; Neirincks et al., 2005).
Geneesmiddel Categorie Controle testen Registratie in
België/Nederland
Acemannan immunomodulator Betere overlevingskans
(Sheets et al., 1991)
geen
9-(2-phosphonylmethoxy- ethyl)-adenine (PMEA)
antiviral Gunstige werking op
stomatitisletsels
(Hartmann et al., 1992)
geen
Felien recombinant IFN
omega (Virbagen® omega)
immunomodulator Therapeutisch actief
(Mari et al., 2004)
In België en
Nederland door de
firma Virbac
PIND-ORF, Baypamun immunomodulator Geen verschil met placebo
(Hartmann et al., 1998)
geen
Propionibacterium acnes immunomodulator Klinische verbetering
(Tizard et al., 1991)
geen
Recombinant human
interferon alpha
immunomodulator Klinische verbetering
(Weis et al., 1991)
geen
Stafylokokken proteïne A immunomodulator Betere overlevingskans
(McCaw et al., 2001)
geen
Zidovudine antiviral Klinische verbetering
(Hartmann et al., 1992)
geen
Tabel 2. Geneesmiddelen voor behandeling van FeLV
12
2.5.1 Nucleotide reverse transcriptase inhibitoren (NRTI’s)
De NRTI’s zijn nucleoside analogen en grijpen in op het reverse transcriptase. Ze verhinderen bij de
opbouw van de DNA-streng de aanhechting van het volgende nucleotide doordat ze zich incorpereren
in de streng. NRTI’s inhiberen op deze manier de opbouw van deze streng en doen de
virusvermeerdering beëindigen (Zapor et al., 2004).
2.5.1.1 Zidovudine (AZT)
AZT inhibeert in vitro de replicatie van het FeLV al bij lage
concentraties van 0,005 microgram/milliliter. De in vitro
onderzoeken gaven hoop op gunstige resultaten in de
praktijk (Hoover et al., 1990). In 1992 werd het effect van
AZT bij 32 FeLV-seropositieve katten met klinische
symptomen geëvalueerd tijdens een placebo gecontroleerde
dubbelblindstudie. Van deze 32 katten werden er elf
behandeld met AZT en twaalf met PMEA (zie verder) en
negen met een placebo. Er werden significante
verbeteringen opgemerkt in sommige klinische en
immunologische parameters. Geen van de katten werd
echter FeLV-negatief bevonden (Hartmann et al., 1992). AZT
lijkt alleen effectief te zijn wanneer de behandeling tijdens de
vroege fase van infectie gebeurt. Het geeft echter wel bijwerkingen zoals braken, anorexie, anemie en
neutropenie die een verslechtering van de klinische toestand kunnen veroorzaken (Hartmann et al.,
1992). De toxiciteit van Zidovudine bij katten met het FeLV werd getest in 1990 door Haschek et al.
en bleek sterk afhankelijk te zijn van de toegediende dosis en de duur van de behandeling.
Dosisgerelateerde anemie en neutropenie werd bij deze katten gevonden net als bij mensen met het
immunodeficientie syndroom (AIDS) die behandeld werden met AZT (Haschek et al., 1990). Wanneer
de behandeling met AZT gecombineerd werd met humaan recombinant interferon alfa werden er
betere resultaten bekomen dan bij behandeling met alleen AZT. Tijdens een studie in 1990 werd er
tijdens de gehele observatieperiode van 40 weken en zelf daarna geen viremie van voorbijgaande
aard vastgesteld wanneer de dieren behandeld werden met deze combinatie. Ook het latent
aanwezige virus kon niet meer gereactiveerd worden bij deze katten (Hoover et al., 1990).
2.5.2.4 9-(2-Phosphonylmethoxyethyl)adenine (PMEA)
PMEA is een antiretroviraal middel en doet de vermeerdering van het FeLV dalen. Tijdens dezelfde
studie in 1992 over het effect van AZT werd dit effect vergeleken met het effect van PMEA. Hierbij
bleek het effect van PMEA sterker te zijn dan het effect van AZT. PMEA bleek ook een gunstige
werking te hebben op al bestaande stomatitisletsels (Hartmann et al., 1992). Echter, een belangrijk
nadeel bij het gebruik van PMEA is dat er zich vaak ernstige bijwerkingen voordoen bij het
behandelde dier zoals anemie (Vahlenkamp et al., 1995).
Fig. 10 Structuur zidovudine
13
2.5.2. Immunomodulatoren
Aangezien slechts bij 30% van de katten geïnfecteerd met het FeLV er zich ziekte ontwikkelt, wordt er
aangenomen dat er een kleine marge is tussen resistentie en ziekte. Wanneer het immuunsysteem
zou worden versterkt, geeft dit een grotere kans om de ziekte onder controle te houden (Essex et al.,
1975). De immunomodulatoren baseren zich erop het verzwakte immuunsysteem versterking te
bieden (Glitz, 2002).
2.5.2.1 Propionibacterium acnes
Door Tizard (1991) is er een studie beschreven
waarbij katten die klinische symptomen
vertoonden, behandeld werden met de
geïnactiveerde bacterie: Propionibacterium
acnes. Deze bacteriën stimuleren de vrijstelling
van interleukine 1, interferonen en tumor
necrosis factor. Propionibacterium acnes heeft
zo een stimulerende werking van het
immuunsysteem. Tijdens een studie in 1991
werden negentien katten geëvalueerd die per
week ter behandeling twee maal een
intraveneuze injectie (0,5 ml bacteriën) kregen gedurende twee weken. Vervolgens werd de
behandeling voortgezet door één intraveneuze injectie (0.5 ml bacteriën) per week toe te dienen
gedurende twintig weken of totdat het dier seronegatief testte. Van de negentien katten vertoonden
negen katten op basis van subjectieve en objectieve evaluaties een duidelijke klinische verbetering en
twee katten werden zelfs seronegatief getest op FeLV na en/of tijdens de behandeling. Ook werd in
vergelijking met de controlegroep een normalisatie van de hematologische waarden vastgesteld
(Tizard, 1991). Echter heeft men bij deze studie geen gebruik gemaakt van een controlegroep met
placebo’s en werd er voor de controle gebruik gemaakt van gegevens verkregen uit het verleden bij
andere studies. Een goede studie zou een degelijke controlegroep moeten hebben om de verkregen
resultaten mee te testen.
2.5.2.2 Acemannan
Acemannan is een product dat wordt verkregen uit de aloë vera plant. Uit de gel van deze plant wordt
dit complex polysaccharide gehaald dat immunostimulerend en antitumoraal werkt. Macrofagen
nemen deze stof op en worden dan aangezet tot het vrijstellen van prostaglandine F2, interleukine 1,
interferonen en tumor necrosis factor alfa. Ook worden de macrofagen gestimuleerd tot fagocytose en
proliferatie van T-lymfocyten (Tizard, 1991; Yates et al., 1992). De directe antivirale activiteit van
Acemannan wordt geassocieerd met de glycosylatie van de envelop van het virus en van de
virusgeïnfecteerde cellen. De glycosylatie van de envelop leidt tot het inhiberen van de virusinfectiviteit
en replicatie (Kruth, 1998).
Fig. 11 Propionibacterium acnes
14
Het effect van Acemannan op 44 FeLV-positieve katten met ernstige ziektesymptomen was gunstig
tijdens een studie in 1991 door Sheets et al.. Er werd een afname van sepsis, een gestegen
hematocriet en een normalisatie van de aantallen leukocyten en lymfocyten vastgesteld. Ook werd er
vastgesteld dat de katten door de behandeling een betere levenskwaliteit hadden en de
overlevingskans groter was. Op twaalf weken na het begin van de behandeling waren 29 van de 44
katten die behandeld werden nog in leven en in goede gezondheid. Bij katten met FeLV sterft normaal
gezien 40% binnen de vier weken en 70% binnen de acht weken. Na behandeling met Acemannan
was in deze studie nog 71% van de katten in leven en gezond (Sheets et al., 1991). Echter, ook bij
deze studie werd geen controle groep gebruikt wat de resultaten van de studie minder betrouwbaar
maakt.
2.5.2.3 Stafylokokkenproteïne A
Uit de celwand van de bacterie Staphylococcus
aureus wordt het stafylokokkenproteïne A (SPA)
gehaald. SPA kan immunoglobulines binden en kan
de interferonproductie en mitose van lymfocyten
induceren (Tizard, 1991). McCaw en medewerkers
deden een placebogecontroleerde dubbelblindstudie
in 2001 naar het effect van SPA op FeLV-positieve
katten. De katten werden behandeld met
intraperitoneale injecties gedurende tien weken. Na
evaluaties tussen de begin- en eindsituatie werden
er geen grote veranderingen vastgesteld wat betreft de bloedwaarden, lichaamsgewicht,
lichaamstemperatuur, eetlust en activiteit van de dieren. Er werd door de eigenaren van de dieren wel
een verbetering van de algemene conditie van de behandelde katten vastgesteld en gemiddeld
leefden de dieren langer dan de controlegroep (McCaw et al., 2001).
2.5.2.4 Baypamun
Baypamun (PIND-ORF) is een paramuniteitsinduceerder. Parammuniteit is een toestand waarbij er
zich een snel optredende, aspecifieke afweer voordoet tegen antigenen en verschillende infecties.
Baypamun stimuleert het aspecieke deel van het afweersysteem en zorgt voor een snelle werking
tegen allerlei infecties en antigenen. In Baypamun wordt het virus Parapox ovis gebruikt als het
werkzame bestanddeel. Het pokkenvirus induceert proliferatie van lymfocyten, toename van
fagocytose, activatie van de natural-killercellen en vrijstelling van cytokinen zoals interferon alfa en
gamma, interleukinen en tumor necrosis factor. (Glitz, 2002). De werkzaamheid van Baypamun werd
getest in een studie in 1992 door Mayr en Hörber waarbij 25 gezonde FeLV-positieve katten en 39
zieke FeLV-positieve katten werden behandeld. De gezonde FeLV-positieve katten werden na drie à
vijf weken negatief bevonden en na zes tot zeven weken werden ook alle zieke dieren negatief
bevonden (Mayr en Hörber, 1992). De gemiddelde leeftijd van deze katten was echter wel jonger dan
Fig 12 Stafylococcus aureus
15
één jaar en zij vertoonden geen ziektetekens. De katten in deze studie waren aan het begin van de
studie dus mogelijk nog in een staat van voorbijgaande viremie (Hartmann et al., 1999).
Tijdens een andere studie in 1997 (een placebogecontroleerde dubbelblindstudie) werd bij 120
natuurlijk geïnfecteerde katten de effectiviteit van Baypamun getest. In de behandelde groep werd
11,7% van de katten FeLV-negatief bevonden. In de groep die een placebo kreeg toegediend was
6,7% FeLV-negatief. Elf katten veranderden van FeLV-postief naar FeLV-negatief maar dit werd niet
als significant verschillend beschouwd. Er werden ook geen significante verschillen aantoond in de
andere klinische en virologische parameters tussen de twee groepen (Block et al., 1997; Hartmann et
al., 1998). Een derde studie in 1998 waarbij 30 natuurlijk geïnfecteerde katten werden gebruikt werd
de helft behandeld en de andere helft (de controlegroep) kreeg een placebo (Hartmann et al., 1998).
De behandelingsduur van zowel de eerste als de tweede studie was zeven weken. In de derde studie
daalde het antigeenniveau van de behandelde dieren met 1,9%. Het antigeenniveau van de
controlegroep steeg met 3,7%. Er waren vier katten die veranderden van FeLV-postief naar FeLV-
negatief. De verkregen waarden werden echter ook niet als significant verschillend beschouwd. Ook
werd er vastgesteld dat de desbetreffende katten die veranderden van positief naar negatief jonger
waren dan een jaar en zich dus ook nog in staat van voorbijgaande viremie konden bevinden aan het
begin van de studie (Hartmann et al., 1998).
Aangezien uit deze placebogecontroleerde studies, waar men een redelijk aantal katten evalueerden,
bleek dat er zich geen significante verbeteringen voordeden bij gebruik van Acemannan lijkt
Acemannan niet de eerste keuze voor de behandeling van het FeLV.
2.5.2.5 Interferonen
Interferonen (IFN) worden origineel beschreven als antivirale proteïnen met anti-proliferatieve en
immunomodulerende eigenschappen (Stanton et al., 1987). Omdat IFN in vitro een significante
antivirale werking hebben en vanwege de immunomodulerende en antitumorale activiteit zouden IFN
in theorie een ideaal middel zijn voor de behandeling van FeLV geïnfecteerde katten en de ziekte
gerelateerde aandoeningen (Weiss et al., 1991). Op het moment zijn er twee typen van IFN bekend;
het type één (IFN alfa, IFN bèta en IFN omega) en het type twee (IFN gamma) (Pestka et al., 2004).
Er zijn drie soorten IFN aangeboden aan katten ter behandeling van FeLV namelijk: humaan
recombinant interferon alfa 2a, humaan recombinant IFN alfa A-D en het felien recombinant IFN
omega. Alle drie de IFN hebben een effect op het begin van proteïnesynthese vlak na de transcriptie.
Dit effect zou resulteren in verminderde vrijstelling van infectieuze virions. Ook zouden de IFN een
toename van apoptose veroorzaken (Collado et al., 2007). Het humaan IFN alfa werd in lage dosissen
al in de jaren 80 gebruikt in de strijd tegen FeLV (Cummins et al., 1988). Uit verschillende
experimentele en klinische studies blijkt algemeen dat FeLV-geïnfecteerde katten na de behandeling
met IFN alfa zichtbaar klinische verbeteringen vertonen. De gemiddelde levensduur van de katten in
deze studies nam toe, evenals de eetlust en het gewicht. De koorts nam af en ook was er een
verbetering te zien in het bloedbeeld en de leukocytentelling. Uit deze studies kan echter niet het
effect van IFN op zich bepaald worden aangezien de katten in deze studies bijkomend behandeld
werden met antibiotica en ook omdat er in deze studies geen controlegroep geïncorporeerd werd
16
(Weiss et al., 1991). Het humaan IFN alfa werd ook gegeven in combinatie met AZT (zie eerder).
Deze combinatie beschermt de dieren tegen persisterende viremie en ziekte. Bovendien werd er bij
deze combinatie geen interferontoxiciteit gezien (Zeidner et al., 1990). Aangezien er geen eenduidige
resulaten worden verkregen uit de verschillende studies over interferon alfa is het moeilijk te besluiten
of het nuttig is om dit medicijn te gebruiken bij de behandeling van FeLV.
Het felien recombinant IFN omega wordt
geproduceerd in een larve van de slijkworm
(Bombyx mori) door gebruik te maken van
een baculovirus vector (Ueda et al., 1993).
Het effect van het felien recombinant IFN
omega werd getest in een
placebogecontroleerde dubbelblindstudie
waarbij 81 katten werden geëvalueerd. De
katten werden behandeld door ze drie maal
vijf opeenvolgende dagen tijdens de
periode (op dag 0, 14 en 60) één
subcutane injectie toe te dienen. Een jaar
lang werden de katten geobserveerd en
gedurende de eerste vier maanden
vertoonden de behandelde katten significante klinische verschillen met de katten van de
controlegroep. Ook de bloedparameters vertoonden een duidelijke verbetering. De behandelde katten
hadden ook een lager sterftepercentage dan de controlegroep (39% versus 59% ) op negen maanden
en op twaalf maanden was het sterftepercentage 47% versus 59 %. Het felien recombinant IFN
omega werd volgens de onderzoekers bij de behandeling van het FeLV als therapeutisch actief
beschouwd (de Mari et al., 2004). Het felien recombinant interferon omega (Virbagen® Omega) is op
dit moment de enige keuze voor de behandeling van FeLV op de Belgische en Nederlandse markt
(Fidin, 2006; Gustin, 2007). Uit de bovenstaande studie lijkt te blijken dat dit medicijn therapeutisch
actief is maar dit is nog niet bevestigd aangezien ook het werkingmechanisme nog niet volledig
gekend is.
Fig. 13 Recombinant omega interferon (Virbagen®
Omega) van Virbac
17
2.6. Bespreking
Op dit moment is de meest efficiënte manier voor de preventie en controle van het FeLV een
combinatie van: het testen van de dieren, elimineren van de FeLV-positieve dieren, opvolgen en
isoleren van de katten, eventueel vaccineren, hertesten en elimineren van de later FeLV-positief
bevonden dieren. In de literatuur worden verschillende studies beschreven over de effectiviteit van de
vaccins en hieruit blijkt dat de in België en Nederland beschikbare vaccins geen van allen een
volledige bescherming kunnen bieden tegenover het FeLV. Huidige vaccinatie kan echter wel
beschermen tegen de FeLV gerelateerde ziektebeelden en de levensduur verlengen.
Er zijn in het verleden verschillende producten getest voor de behandeling van het FeLV. Studies over
de effectiviteit van deze producten geven grote verschillen in werkzaamheid tussen de producten en
voor sommige producten worden er zelfs geen eenduidige resultaten verkregen. Geen van de geteste
geneesmiddelen is op dit moment het ideale geneesmiddel. Naar mijn mening worden er goede
resultaten bereikt bij gebruik van het felien recombinant interferon omega en wanneer er een
combinatie van interferonen met AZT wordt gegeven ter behandeling van FeLV.
18
3. Literatuurlijst
1. Block, A., Hartmann, K., Lutz, H. en Kraft, W. (1997). Plazebokontrollierte Doppelblindstudie über die Wirksamkeit eines Paraunitätsinducers bei natürlich FeLV-infizierten Katzen. Tierärztliche Praxis 25, p.261-266.
2. Collado, V.M., Gomez-Lucia, E., Tejerizo, G., Miro, G., Escolar, E., Martin, S. en Domenech, A.
(2007). Effect of type I interferons on the expression of feline leukaemia virus. Veterinary Microbiology 123, p.180-186.
3. Cox, E. (1992). Feliene leukemievirus infectie: een overzicht. Vlaams diergeneeskundig tijdschrift
61, p.61-67. 4. Cummins, J.M., Tompkins, M.B., Olsen, R.G., Tompkins, W.A. en Lewis, M.G. (1988). Oral use of
human alpha interferon in cats. Journal of Biological Response Modifiers 7, p.513-523. 5. de Mari, K., Maynard, L., Sanquer, A., Lebreux, B. en Eun, H.M. (2004). Therapeutic effects of
recombinant feline interferon-omega on feline leukemia virus (FeLV)-infected and FeLV/feline immunodeficiency virus (FIV)-coinfected symptomatic cats. Journal of Veterinary Internal Medicine 18, p.477-482.
6. Dunham, S.P. en Graham, E. (2008). Retroviral infections of small animals. Veterinary Clinics of
North America: Small Animal Practice 38, p.879-901. 7. Essex, M., Hardy, W.D., Jr., Cotter, S.M., Jakowski, R.M. en Sliski, A. (1975). Naturally occurring
persistent feline oncornavirus infections in the absence of disease. Infection and Immunity 11, p.470-475.
8. Fidin (2006). Het Fidin Repertorium Diergeneesmiddelen 10e editie, Den Haag, p.243, 244, 288,
479, 480. 9. Glitz, F. (2002). Wirkungen und Einsatzmöglichkeiten eines Immunmodulators (Baypamun) bei
kleintieren und Kaninchen. Kleintierpraxis 47, p.427- 431. 10. Gustin, P. (2007). Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik
2007 Faculté de Médécine vétérinaire, Brussel p.223- 228. 11..Haffer, K.N., Koertje, W.D., Derr, J.T. en Beckenhauer, W.H. (1990). Evaluation of
immunosuppressive effect and efficacy of an improved-potency feline leukaemia vaccine. Vaccine 8, p.12-16.
12. Hardy, W.D., Jr., McClelland, A.J., MacEwen, E.G., Hess, P.W., Hayes, A.A. en Zuckerman, E.E.
(1977). The epidemiology of the feline leukemia virus (FeLV). Cancer 39, p.1850-1855. 13. Hartmann, K., Donath, A., Beer, B., Egberink, H.F., Horzinek, M.C., Lutz, H., Hoffmann-Fezer, G., Thum, I. en Thefeld, S. (1992). Use of two virustatica (AZT, PMEA) in the treatment of FIV and of FeLV seropositive cats with clinical symptoms. Veterinary Immunology and Immunopathology 35, p.167-175 14. Hartmann, K. en Kraft, W. (1994). FeLV infection. Revue de Médecine Vétérinaire 145, p.191-197. 15. Hartmann, K., Block, A., Ferk, G., Vollmar, A., Goldberg, M. en Lutz, H. (1998). Treatment of feline
leukemia virus-infected cats with paramunity inducer. Veterinary Immunology and Immunopathology 65, p.267-275.
16. Hartmann, K., Block, A., Ferk, G., Beer, B., Vollmar, A. en Lutz, H. (1999). Treatment of feline
leukemia virus (FeLV) infection. Veterinary Microbiology 69, p.111-113 17. Haschek, W.M., Weigel, R.M., Scherba, G., DeVera, M.C., Feinmehl, R., Solter, P., Tompkins,
M.B. en Tompkins, W.A. (1990). Zidovudine toxicity to cats infected with feline leukemia virus. Fundamental and Applied Toxicology 14, p.764-775.
19
18. Hines, D.L., Cutting, J.A., Dietrich, D.L. en Walsh, J.A. (1991). Evaluation of efficacy and safety of an inactivated virus vaccine against feline leukemia virus infection. Journal of the American Veterinary Medical Association 199, p.1428-1430.
19. Hofmann-Lehmann, R., Tandon, R., Boretti, F.S., Meli, M.L., Willi, B., Cattori, V., Gomes-Keller, M.A., Ossent, P., Golder, M.C., Flynn, J.N. en Lutz, H. (2006). Reassessment of feline leukaemia virus (FeLV) vaccines with novel sensitive molecular assays. Vaccine 24, p.1087- 1094. 20. Hofmann-Lehmann, R., Cattori, V., Tandon, R., Boretti, F.S., Meli, M.L., Riond, B., Pepin, A.C.,
Willi, B., Ossent, P. en Lutz, H. (2007). Vaccination against the feline leukaemia virus: outcome and response categories and long-term follow-up. Vaccine 25, p.5531-5539.
21. Hoover, E.A. en Mullins, J.I. (1991). Feline leukemia virus infection and diseases. Journal of the
American Veterinary Medical Association 199, p.1287-1297. 22. Hoover, E.A., Zeidner, N.S. en Mullins, J.I. (1990). Therapy of presymptomatic FeLV-induced
immunodeficiency syndrome with AZT in combination with alpha interferon. Annals of the New York Acadamy of Sciences 616, p.258-269.
23. Jarrett, O., Hardy, W.D., Jr., Golder, M.C. en Hay, D. (1978). The frequency of occurrence of feline
leukaemia virus subgroups in cats. International Journal of Cancer 21, p.334-337. 24. Jarrett, W.F., Crawford, E.M., Martin, W.B. en Davie, F. (1964). A Virus-Like Particle Associated
with Leukemia (Lymphosarcoma). Nature 202, p.567-569. Bron: Cox, E. (1992). Feliene leukemievirus infectie: een overzicht. Vlaams diergeneeskundig tijdschrift 61, p.61-67.
25.Kölbl, S., Skolek, R., Hirt, R., Seiser, M. en Thalhammer, J. (2000). Klinische Studie an persistent
virämische Katzen mit FeLV-infection nach peroraler Langzeitapplikation von Interferon A. Kleintierpraxis 45, p.497-510.
26. Kruth, S.A. (1998). Biological response modifiers: interferons, interleukins, recombinant products,
liposomal products. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 28, p.269-295. 27. Legendre, A.M., Mitchener, K.L. en Potgieter, L.N. (1990). Efficacy of a feline leukemia virus
vaccine in a natural exposure challenge. Journal of Veterinary Internal Medicine 4, p.92-98. 28. Lehmann, R., Franchini, M., Aubert, A., Wolfensberger, C., Cronier, J. en Lutz, H. (1991).
Vaccination of cats experimentally infected with feline immunodeficiency virus, using a recombinant feline leukemia virus vaccine. Journal of the American Veterinary Medical Association 199, p.1446-1452.
29. Levy, J., Crawford, C., Hartmann, K., Hofmann-Lehmann, R., Little, S., Sundahl, E. en Thayer, V.
(2008). 2008 American Association of Feline Practitioners' feline retrovirus management guidelines. Journal of Feline Medicine and Surgery 10, p.300-316.
30. Loar, A.S. (1993). Feline leukemia virus. Immunization and prevention. Veterinary Clinics of North
America: Small Animal Practice 23, p.193-211. 31. Mayr, B. en Hörber, D. (1992). Paramunisierung FeLV-positiver Katzen - ein Bericht aus der
Praxis. Kleintierpraxis 37, p.515 -518. 32. McCaw, D.L., Boon, G.D., Jergens, A.E., Kern, M.R., Bowles, M.H. en Johnson, J.C. (2001).
Immunomodulation Therapy for Feline Leukemia Virus Infection. Journal of American Animal Hospital Association 37, p.356-363.
33. Neirincks, E., Garré, B., Nauwynck, H., Croubels, S., De Backer, P. en van der Meulen, K. (2005).
Antivirale behandeling van rhinotracheïtisvirus- immunodefficiëntievirus- en leukemievirusinfecties bij de kat. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 74, p.420-431.
34. Pacitti, A.M., Jarrett, O. en Hay, D. (1986). Transmission of feline leukaemia virus in the milk of a
non-viraemic cat. The Veterinary Record 118, p.381-384.
20
35. Pestka, S., Krause, C.D. en Walter, M.R. (2004). Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors. Immunological Reviews 202, p.8-32.
36. Pollock, R.V. en Scarlett, J.M. (1990). Randomized blind trial of a commercial FeLV vaccine.
Journal of the American Veterinary Medical Association 196, p.611-616. 37. Pollock, V.H. en Haffer, K.N. (1991). Review of the first feline leukemia virus vaccine. Journal of
the American Veterinary Medical Association 199, p.1406-1409. 38. Poulet, H., Brunet, S., Boularand, C., Guiot, A.L., Leroy, V., Tartaglia, J., Minke, J., Audonnet, J.C.
en Desmettre, P. (2003). Efficacy of a canarypox virus-vectored vaccine against feline leukaemia. The Veterinary Record 153, p.141-145.
39. Reinacher, M. (1987). Infections with feline leukemia virus (FeLV) in postmortem cats. Tijdschrift
voor Diergeneeskunde 112, p.848-853. 40. Sheets, M.A., Unger, B.A., Giggleman, G.F., Jr. en Tizard, I.R. (1991). Studies of the effect of
acemannan on retrovirus infections: clinical stabilization of feline leukemia virus-infected cats. Molecular Biotherapy 3, p.41-45.
41. Sparkes, A.H. (2003). Feline leukaemia virus and vaccination. Jounal of Feline Medicine and
Surgery 5, p.97-100. 42. Stanton, G.J., Weigent, D.A., Fleischmann, W.R., Jr., Dianzani, F. en Baron, S. (1987). Interferon
review. Investigative Radiology 22, p.259-273. 43. Tizard, I. (1991). Use of immunomodulators as an aid to clinical management of feline leukemia
virus-infected cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 199, p.1482-1485. 44. Ueda, Y., Sakurai, T. en Yanai, A. (1993). Homogeneous production of feline interferon in silkworm
by replacing single amino acid code in signal peptide region in recombinant baculovirus and characterization of the product. The Journal of Veterinary Medical Science 55, p.251-258.
45. Vahlenkamp, T.W., De Ronde, A., Balzarini, J., Naesens, L., De Clercq, E., van Eijk, M.J.,
Horzinek, M.C. en Egberink, H.F. (1995). (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)-2,6-diaminopurine is a potent inhibitor of feline immunodeficiency virus infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 39, p.746-749.
46. Weijer, K., UytdeHaag, F. en Osterhaus, A.D. (1987). Feline leukemia virus (FeLV) and FeLV-
associated diseases in cats: a review. Tijdschrift voor Diergeneeskunde 112, p.726-737. 47. Weiss, R.C., Cummins, J.M. en Richards, A.B. (1991). Low-dose orally administered alpha
interferon treatment for feline leukemia virus infection. Journal of the American Veterinary Medical Association 199, p.1477-1481.
48. Wolff, L.H., Mathes, L.E. en Olsen, R.G. (1979). Recovery of soluble feline oncornavirus-
associated cell membrane antigen from large volumes of tissue culture fluids. Journal of Immunological Methods 26, p.151-156.
49. Yates, K.M., Rosenberg, L.J., Harris, C.K., Bronstad, D.C., King, G.K., Biehle, G.A., Walker, B.,
Ford, C.R., Hall, J.E. en Tizard, I.R. (1992). Pilot study of the effect of acemannan in cats infected with feline immunodeficiency virus. Veterinary Immunology and Immunopathology 35, p.177-189.
50. Zapor, M.J., Cozza, K.L., Wynn, G.H., Wortmann, G.W. en Armstrong, S.C. (2004). Antiretrovirals,
Part II: focus on non-protease inhibitor antiretrovirals (NRTIs, NNRTIs, and fusion inhibitors). Psychosomatics 45, p.524-535.
51. Zeidner, N.S., Myles, M.H., Mathiason-DuBard, C.K., Dreitz, M.J., Mullins, J.I. en Hoover, E.A.
(1990). Alpha interferon (2b) in combination with zidovudine for the treatment of presymptomatic feline leukemia virus-induced immunodeficiency syndrome. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 34, p.1749-1756.