Blok 1Casus C

InleidingIn de casus maakt Mariska zich zorgen. Ze is bang dat haar kindje het syndroom van Down heeft, of een open ruggetje. Prenatale screening kan een antwoord geven op haar vragen. Bij prenatale screening is er nog geen sprake van een medische indicatie, en de uitslag zal ook geen diagnose zijn, maar een kans of een vermoeden. Blijkt uit de prenatale screening dat er een verhoogde kans is op een afwijking, zal Mariska doorverwezen worden naar de prenatale diagnostiek. Voor prenatale diagnostiek is wel een medische indicatie nodig of een verhoogd risico, en uit de test zal een diagnose voortkomen. Voordat Mariska aan deze prenatale screening begint, is het belangrijk dat zij goed weet wat de test inhoudt en of zij de uitslag wel wil weten. Om Mariska op de hoogte te kunnen stellen van alle mogelijkheden, en om haar zo goed mogelijk te kunnen begeleiden, willen wij van zowel prenatale screening als prenatale diagnostiek weten wanneer deze plaatsvindt, op welke manier, welke risico’s het met zich meebrengt en wat de betrouwbaarheid van deze testen is.

CombinatietestPrenatale diagnostiek wordt vaak geassocieerd met de combinatie test. Deze test is niet verplicht, maar wordt wel altijd aangeboden aan de aanstaande ouders. De ouders kunnen daar in ook kiezen om de uitslag niet te weten. In deze test wordt er voornamelijk ingezoomd op het Down syndroom maar het Reusyndroom en het Edwins syndroom kunnen ook opgespoord worden.

De combinatie test bestaat uit een combinatie van twee onderzoeken. Allereerst een onderzoek van het bloed van de moeder. Deze vindt plaats tussen week 9 en week 11. In het bloed wordt naar het gehalte van PAPP-A (pregnancy-associated plasma proteine A) en de free β- hCG ( de vrije bètaketen van het humaan chriongonadotrofine)gekeken. Bij het syndroom van Down is het PAPP-A lager dan gemiddeld (dit word aangegeven met median MoM 0,9-1,1) en is het free β-hCG is verhoogd. Alleen de combinatie van deze twee merkstoffen geeft de kans op een syndroom het beste weer. 1 2 3

Daarnaast heb je de nekplooi meting. Dit is hetzelfde als een normale echo maar er wordt speciaal naar de nekplooi gekeken. Dit gebeurt in het eerste trimester (week 11-14). De nekplooi is een dun laagje onderhuids lymfevocht in de nek. Dit laagje lymfevocht is altijd aanwezig, ook bij gezonde kinderen. Hoe dikker de nekplooi, hoe groter de kans is op een kind met een afwijking of hartproblemen. Als de nekplooi dikker dan 3,5 millimeter is wordt er altijd een aanvullend onderzoek aangeboden. 4 Bij deze twee onderzoeken worden ook de factoren: de leeftijd van de moeder, duur zwangerschap en verdere medische indicaties van vader en moeder meegerekend. Al deze uitslagen bij elkaar vormen de kans dat het kind dat de ouders bij zich dragen het syndroom van down heeft.De uitkomst wordt na een bepaalde tijd bekend gemaakt. De uitkomst geeft alleen de kans aan dat het kind een van de syndromen kan hebben, het zegt niet of het vast staat dat een syndroom aanwezig is. Het is hierom niet geheel betrouwbaar, het is een kansberekening. Daarnaast wordt het betrouwbaarder naar mate de moeder ouder is.5

Van een verhoogde kans wordt pas gesproken als de kans 1 op de 200 is of hoger. Zit een stel onder deze grens en is niet ouder dan 36 jaar is de kans klein dat er verdere prenatale diagnostiek wordt toegepast. Heeft het stel een verhoogde kans > 1:200 krijgt het stel vaak de mogelijkheid op vervolg onderzoek ,zoals vruchtwaterpunctie, om het syndroom van Down (of een van de andere syndromen) met zekerheid vast te stellen. De combinatietest wordt vergoed indien de moeder ouder is dan 36 jaar of als de moeder een erkende medische indicatie heeft voor prenatale diagnostiek. De basiszorgverzekering dekt deze kosten. Mocht de moeder jonger zijn dan 36 jaar en geen erkende indicatie hebben voor prenatale diagnostiek, dan kan de moeder dit onderzoek toch laten uitvoeren. De moeder betaalt dan zelf het landelijke tarief van €142,76 (NZa tarieflijst instellingen 2011). Deze kosten worden soms gedekt door een aanvullende verzekering. Ook in dit geval moet zij in het bezit zijn van een verwijzing van uw verloskundige, arts of gynaecoloog. 6

Naast dat de combinatie test de grote van de kans op het syndroom van Down kan uitrekenen kan het ook de kans/indicatie voor trisomie 13 en 18 weergeven (ook met een grens bij een kans van 1:200). Bij deze trisomieen in de PAPP-A en het free β-hCG sterk verlaagd in het bloed van de moeder. Hierdoor kan het niet verward worden met het Down syndroom. Trisomie 13 is het Patausyndroom (Het komt voor in ongeveer 1 op de 16000 levendgeborenen), vaak niet met het leven verenigbaar. De meeste embryo's overleven de zwangerschap niet en worden spontaan geaborteerd. Van diegenen die wel levend ter wereld komen, komt 82-85% in de eerste maand te overlijden, 85-90% wordt niet ouder dan een jaar. Er zijn slechts vijf gevallen in de medische literatuur beschreven van patiënten met het syndroom van Patau die ouder werden dan tien jaar.7

Trisomie 18 is het Edwards Syndroom. (komt voor bij 40 van de 180000 levendgeborenen), dit syndroom is vaak niet met het leven verenigbaar. Ook bij dit syndroom komen spontane abortussen en dood tijdens de zwangerschap vaker voor. De levendgeborenen overleven vaak de eerste levensmaand niet. Slechts één op de tien kinderen met trisomie wordt ouder dan 1 jaar.8

Structureel echoscopisch onderzoekSinds 2007 omvat de standaardzorg voor de zwangere vrouw de mogelijkheid om rond de 20 weken structureel echoscopisch onderzoek (SEO) uit te laten voeren. Hierbij kan een groot aantal ernstige foetale afwijkingen worden vastgesteld.9. Het doel van de SEO is het aanreiken van een informed choice10. De SEO wordt uitgevoerd bij een zwangerschapsduur van 18 tot 22 weken. Bij een zwangerschapsduur van meer dan 22 weken dient rekening gehouden te worden met de mogelijkheid dat verwijzing naar een centrum voor prenatale diagnostiek en het verrichten van aanvullende diagnostiek niet voor een zwangerschapsduur van 24 weken te realiseren is. Na 24 weken is het niet meer mogelijk om de zwangerschap af te breken11. Wanneer er afwijkingen gevonden worden, of bij twijfel daarover, wordt de zwangere verwezen naar een centrum voor prenatale diagnostiek.12

Het onderzoek begint met het vaststellen van: het aantal foetussen, de aanwezigheid van foetale hartactie, placentalokalisatie, de hoeveelheid vruchtwater, aantal vaten navelstreng (bij 2 in plaats van 3 vaten kan sprake zijn van een structurele afwijking aan het hart/nieren, en groeivertraging) en de kindsbeweging. Om de foetale grootte vast te kunnen stellen, worden de volgende parameters minimaal gemeten: HC (head circumference, hoofdomtrek), TCD (trancerebellar diameter, cerebellaire diameter), AC (abdominal circumference, buikomtrek) en de FL (femur length, femurlengte. Is deze kort, kan sprake zijn van groeivetraging of skeletafwijkingen).13,14

Om de foetale anatomie te beoordelen worden de volgende structuren geëvalueerd:

- Centraal zenuwstelsel: schedel (vorm en echodensiteit) en hersenen;- Wervelkolom: beoordeling van de wervels in twee richtingen en beoordeling intactheid van de

huid (spina bifida);- Gelaat: beoordeling van de beide orbitae, het profiel en de bovenlip (op cheiloschisis);- Thorax: beoordeling van het diafragma, de vorm van de thorax en de echogeniciteit van de

longen;- Hart: beoordeling van de positie en grootte, van het vierkamerbeeld en kruising van de grote

vaten;- Abdomen: beoordeling van de buikwand en het darmpakket, een identificatie van maag- en

blaasvulling, visualisatie van beide nieren (beoordelen echogeniciteit);- Extremiteiten: beoordeling beide bovenste en onderste extremiteiten, beoordeling

aanwezigheid handen en voeten.15

Los van deze structurele afwijkingen kunnen bij de SEO ook softmarkers worden gevonden, dit zijn subtiele echoscopische bevindingen die vaak niet blijvend zijn. Softmarkers beschouwt men op zichzelf niet als een afwijking, maar ze kunnen wel wijzen op de aanwezigheid van foetale chromosomale of niet-chromosomale afwijkingen.16 Wanneer de uitslag van de twintig weken echo negatief is, wordt de zwangere vrouw doorgestuurd voor een uitgebreide echo en prenatale diagnostiek. Betrouwbaarheid: de sensitiviteit (de verhouding tussen het aantal personen dat positief scoort en bij wie de door de test onderzochte ziekte daadwerkelijk aanwezig is, en het totaal van alle onderzochte personen met de ziekte) van de echo voor neuralebuisdefecten is circa 97%, voor hartafwijkingen circa 60%. Omdat de SEO uitgevoerd wordt door middel van ultrasound, zijn er geen risico’s aan verbonden voor de moeder of het kind. De SEO kost €149.72, maar wordt vergoedt door de verzekering.17

TripletestDaarnaast is er ook de tripletest, ook wel genoemd twee trimester serum test. Bij deze test wordt er gekeken naar de kans op het syndroom van Down en naar neurale buis defecten. Deze test is veel gebruikt maar op 1 oktober 2010 is besloten deze niet meer uit te voeren in Nederland. Dit is besloten door Centraal Orgaan van het Centrum voor Bevolkingsonderzoek (CVB-RIVM). Het aantal testen werd te klein om op verantwoorde wijze de kwaliteitsbewaking te doen. Er is geen goed alternatief voor de tweede trimester serum screening. Het wordt daarom aangeraden er tijdig bij te zijn om in het eerste trimester een serum test te kunnen doen, de combinatietest.18

De triple test wordt in de 15de tot 18de week van de zwangerschap uit gevoerd. Bij dit serum screening wordt er alleen naar het bloed van de moeder gekeken, de leeftijd van de moeder, de duur van de zwangerschap en andere medische indicaties. In het bloed wordt er naar de hoeveelheid van bepaalde merkstoffen gekeken. De merkstoffen waarbij deze screeningtest naar worden gekeken zijn: AFP (alfafoetoproteïne) en free β- hCG ( de vrije bètaketen van het humaan chriongonadotrofine). Bij een kindje met het Down syndroom is de hoeveelheid AFP sterk verlaagd en bij free β- hCG verhoogd. 19 Deze merkstoffen kunnen ook worden gebruikt bij het opsporen van neurale buis defecten. Als het kindje een neurale buis defect zou hebben dan zou de hoeveelheid AFP en free β- hCG verhoogd zijn. Het nadeel is alleen dat een normale hoeveelheid van de merkstof AFP geen garantie geeft dat het ongeboren kindje geen neurale buis defect heeft. Hierdoor worden vaker vals negatieve uitslagen gegeven over het neurale buis defect.

De uitslag na aanleiding van de test komt vaak binnen na een week. Er wordt van een verhoogde kans gesproken als de kans 1 op de 250 of hoger is. De kans wordt berekend aan de hand van de kans op syndroom van Down of neurale buis defect, meegerekend de leeftijd van de moeder, duur van de zwangerschap en andere medische indicaties.Is deze kans kleiner dan 1:250 is dat een negatieve uitkomst. Het komt wel vaker bij deze test voor dat er een vals negatief advies wordt gegeven omdat het bij een jonge leeftijd van de moeder minder goed werkt en neurale buis defecten ook kunnen voor komen als het AFP niet verhoogd is. Is de kans groter dan 1 op de 250 dan is dat een positieve uitkomst. Om met zekerheid te kunnen vast stellen of het syndroom van Down of een neurale buis defect echt aanwezig zijn bij het kindje kan er verder onderzoek worden gedaan met een vruchtwaterpunctie en een echo.

Chorion villus samplingChorion villus sampling (CVS), beter bekend als de vlokkentest of chorionbiopsie is een procedure die wordt gebruikt bij de prenatale diagnose van genetische afwijkingen als vervolgonderzoek na de combinatietest. Hierbij wordt 20 tot 50 mg van de placenta, ongeveer een duizendste van het totale placentaweefsel20, weggenomen waarna zowel de chromosomen als het DNA van het embryo worden geanalyseerd21. Bij deze analyse wordt er gekeken naar de geslachtschromosomen X en Y en afwijkingen in de chromosomen zoals trisomie 21 (syndroom van Down), trisomie 13 (Patausyndroom) en trisomie 18 (Edwardssyndroom), dit is te zien op een karyogram. Een voorbeeld hiervan is te zien in de bijlage. Bij het DNA-onderzoek wordt er gekeken of er sprake is van erfelijke aandoeningen zoals hemofilie of spierdystrofie. Hiervoor is wel eerst een familieonderzoek nodig. Een CVS wordt gebruikt om deze mogelijke aandoeningen vast te stellen of uit te sluiten. CVS wordt tussen de 11e en 14e zwangerschapsweek uitgevoerd. Dit kan om verschillende redenen, voorbeelden hiervan zijn:- Een verhoogde kans op syndroom van Down. Dit houdt in dat de uitslag van de combinatietest een kans van 1 op 200 of hoger geeft of dat de leeftijd van de zwangere vrouw 36 jaar of ouder is;- Een verhoogde kans op syndroom van Edwards of syndroom van Patau. Ook dit hangt af van de uitslag van de combinatietest;- Bij echoscopisch onderzoek zijn er aangetoonde afwijkingen van de foetus geconstateerd;- De ouders hebben al eerder een kind gehad met (mogelijk) een chromosoomafwijking;- Een van beide ouders is drager van een chromosoomafwijking;- Een van beide ouders heeft een verhoogd risico op een kind met een erfelijke ziekte22.

Een CVS kan op twee verschillende manieren worden uitgevoerd, transcervicaal en transabdominaal. Aangezien de voorkeur wordt gegeven aan transcervicaal (hier zijn geen concrete cijfers over te vinden) hebben wij ervoor gekozen alleen deze te beschrijven. De procedure van een transabdominaal chorionon villus sampling wordt in de bijlage beschreven.

De transcervicale vlokkentest (vlokkentest via de vagina) vindt plaats bij een zwangerschapsduur van 11 tot 13 weken, geteld vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie.Echoscopisch wordt de plaats van de placenta bepaald. Vervolgens wordt een speculum (spreider) in de schede gebracht. De schede wordt dan gedesinfecteerd met een jodiumoplossing.Op geleide van de echo wordt er een dun tangetje (dikte 1,5 mm) via de cervix (baarmoederhals) naar de plaats van de placenta gebracht. Het weefsel wordt opgezogen en direct onder de microscoop onderzocht om te controleren of er voldoende weefsel is opgenomen voor chromosoomonderzoek. De betrouwbaarheid van het chromossomonderzoek bij een CVS is iets minder groot dan die van een amniocentese. Dit komt doordat in 1-2% van de zwangerschappen een chromosoomafwijking wordt ontdekt die mogelijk alleen in de placenta aanwezig is. Een CVS kan een bloeding, infectie of een miskraam veroorzaken. Het risico op een miskraam als gevolg van een CVS via de baarmoedermond is 1-2%. In het verleden zijn aangeboren afwijkingen van de ledematen en het gelaat beschreven na CVS die vóór de tiende zwangerschapsweek werden uitgevoerd. Daarom wordt in Nederland de CVS pas na de tiende week uitgevoerd. Aangetoond is dat er dan geen verhoogde kans op deze aangeboren afwijkingen bestaat.

AmniocenteseAmniocentese (vruchtwaterpunctie) is net zoals de chorion villus sampling een prenataal onderzoek als vervolg op de combinatietest waarbij er 15 tot 20 ml vruchtwater, ongeveer 10% van de totale hoeveelheid vruchtwater aanwezig bij een foetus van 16 weken, transabdominaal wordt opgezogen. Het opgezogen vruchtwater wordt geanalyseerd waarbij er net zoals bij de CVS wordt gekeken naar chromosomale afwijkingen, afwijkingen in het DNA en erfelijke stofwisselingsziekten. Daarnaast is de amniocentese geschikt voor het opsporen van neurale buis defecten, hierbij wordt gekeken naar de hoeveelheid AFP (alphafoetoproteïne) in het vruchtwater. De amniocentese is erg betrouwbaar, maar in 2% van de gevallen is er sprake van een onduidelijke uitslag.Een amniocentese vanaf 16 weken uitgevoerd. Dit heeft te maken met de hoeveelheid vruchtwater dat op dat moment aanwezig is en de kans op het lekken van vruchtwater23. De redenen voor een amniocentese zijn vaak hetzelfde als voor een CVS. Het verschil met een CVS is dat bij een amniocentese wel kan worden onderzocht of de foetus een neurale buis defect heeft. De amniocentese is een transabdominaal onderzoek. Er wordt met behulp van echografie de positie van zowel de foetus als de placenta bepaald. De buikhuid wordt op de prikplek met ontsmettingsmiddel ingewreven en via een fijne naald (0,7mm) wordt er door de buikwand 15 tot 20 ml vruchtwater opgezogen. Dit vruchtwater wordt naar een laboratorium gestuurd om daar de cellen uit het vruchtwater te onderzoeken op DNA en chromosoomafwijkingen. Hierbij wordt ook gekeken naar de hoeveelheid AFP aanwezig in het vruchtwater. De kans op een miskraam als gevolg van de vruchtwaterpunctie bedraagt ongeveer 1 op 300 (0,3%)

ConclusieIn Nederland is het voor elke vrouw, dus ook voor Mariska, mogelijk om deel te nemen aan de combinatietest. Dit is onderdeel van prenatale screening. De uitkomst is een kans, geen diagnose. Deze kans is een combinatie van de uitslag van de nekplooimeting, het bloedonderzoek van de moeder en de medische voorgeschiedenis. De vraag hierbij is of Mariska deze kans wil weten. Wat doet ze als er een verhoogde kans uitkomt? Wat betekent dit voor haar? Heeft dit consequenties voor de zwangerschap? Het is erg belangrijk dat wij Mariska goed informeren over de test, de uitkomsten en de vervolgmogelijkheden: prenatale diagnostiek. Deze prenatale diagnostiek kan bestaan uit een vruchtwaterpunctie of een vlokkentest. Bij een vruchtwaterpunctie kunnen chromosomale afwijkingen, neurale buis defecten, afwijkingen in het DNA en ernstige stofwisselingsziekten opgespoord worden. Deze punctie is erg betrouwbaar en zal een diagnose als uitkomst hebben. Hetzelfde geldt voor de vlokkentest. Hierbij wordt een gedeelte van de placenta weggehaald, waarna de cellen onderzocht worden op chromosoomafwijkingen. Als Mariska 20 weken zwanger is, is er de twintigweken echo. Dit is een vorm van prenatale screening; er is geen medische indicatie voor nodig en er zal ook geen directe diagnose uit het onderzoek komen. Met deze informatie kunnen we Mariska vertellen wat de mogelijkheden zijn op het gebied van prenatale screening en diagnostiek en we kunnen haar begeleiden in het maken van haar keuze.

Bijlage 1 Begrippenlijst

Begrippen Betekenis

Cerebellaire diameter Geeft de breedte van de hersenen aan

Cheiloschisis Hazenlip

Echodensiteit Elk weefsel kaatst ultrageluid op een

verschillende wijze, daarom heeft elk orgaan een

andere echodensiteit24

Echogeen Het vermogen dat weefsel heeft om

ultrageluidsgolven terug te kaatsen

Extremiteiten Armen en benen

Femur Dijbeen

Orbita Oogkas

AFP Alphafoetoproteïne

Bijlage 2 Afbeeldingen

Bijlage 2ABij triple testLeeftijd vrouw Kans op afwijking groter dan 1:250 (verhoogde kans)Tot 25 jaar 2%25- 29 jaar 3%30- 34 jaar 7%35-39 jaar 20%40- 44 jaar 49%

Leeftijd vrouw Kans op juiste voorspellingTot 25 jaar 35%25- 29 jaar 40%30- 34 jaar 54%35- 39 jaar 76%40- 44 jaar 93%

Bijlage 2BKans Down syndroom aan de hand van leeftijd moederLeeftijd moeder Kans op kind met Down syndroom20- 25 jaar 11 tot 13 van de 1000026- 30 jaar 14 tot 19 van de 1000031- 35 jaar 20 tot 45 van de 1000036- 40 jaar 60 tot 155 van de 1000041- 45 jaar 200 tot 615 van de 10000

Bijlage 2CGevoeligheid van de combinatietestLeeftijd moeder tijdens het nemen van de test Hoeveel kinderen met Down syndroom er

worden ontdekt tijdens deze test20- 25 jaar 6 tot 7 van de 10 kinderen (met down

syndroom)26- 30 jaar 7 van de 10 kinderen31- 35 jaar 7 tot 8 van de 10 kinderen36- 40 jaar 8 tot 9 van de 10 kinderen41- 45 jaar 9 tot 10 van de 10 kinderen

Afbeelding transabdominale chorion villus samplingTransabdominaal chorionic villus sampling (vlokkentest via de buikwand)Dit onderzoek gebeurt bij een zwangerschapsduur van 11 tot 12 weken. De buikhuid wordt ontsmet met jodium en de prikplek wordt verdoofd. Echoscopisch wordt de juiste plaats bepaald voor het inbrengen van de naald via de onderbuik, deze naald heeft een dikte van 0.9mm. De punt van de naald komt in de placenta te liggen en er wordt wat placentaweefsel opgezogen, hierbij is het noodzakelijk dat de naald wat beweegt. Het prikken en opzuigen duurt meestal niet langer dan één minuut. Het weggenomen weefsel wordt direct onder de microscoop onderzocht om te controleren of de hoeveelheid voldoende is voor chromosoomonderzoek. Wanneer er te weinig weefsel is opgenomen zijn volgt een tweede prik.

Afbeelding transcervicale chorion villus sampling

Afbeelding amniocentese

Afbeelding karyogram met trisomie 21

Bijlage 3: Bronvermelding

1 R.J.M. Snijders. Combinatietest protocol [internet]. 3 juli 2010. Beschikbaar op: http://www.sps-noordoost.nl/z_files///CombinatietestProtocolv3.pdf

2 Heineman M.J., Evers J.L.H., Massuger L.F.A.G., Steegers E.A.P. Obstetrie en gynaecologie. De voortplanting van de mens. Amsterdam: Elsevier gezondheidszorg; 2010, hoofdstuk 18, p. 355-358

3 Marianne Prins. Jos van Roosmalen, Sicco Scherjon en Yvonne Smit. Praktische verloskunde, kern boek, 12de herziende druk, hoofdstuk 4, pagina 79- 82

4 VU Medisch Centrum. Prenatale screening bij het VUmc [internet]. Beschikbaar op: http://www.vumc.nl/afdelingen/prenatale-screening/actueelnieuws/aanzwangere.doc/

5 Star – medisch diagnostisch centrum. Prenatale screening: de combinatietest [internet]. 4 januari 2011. Beschikbaar op: http://www.star-mdc.nl/patienten/pcr/pat-pcr-combinatietest.php

6 Rivm bevolkingsonderzoek. De Downscreening [internet]. 31 maart 2011. Beschikbaar op: http://www.rivm.nl/zwangerschapsscreening/downscreening/de_downscreening/index.jsp

7Studio Dunbar t.n.v. rivm. Patausyndroom (trisomie 13) [internet]. 5 april 2011. Beschikbaar op: http://www.rivm.nl/zwangerschapsscreening/Images/002384%20Infoblad%20Trisomie%20T13%20v3_tcm97-73508.pdf

8Studio Dunbar t.n.v. rivm. Edwardssyndroom (trisomie 18) [internet]. 29 maart 2011. Beschikbaar op: http://www.rivm.nl/zwangerschapsscreening/Images/212133.%20Infoblad%20trisomie%20T18_tcm97-73509.pdf

9 Vathorst S van de, Verhagen AAE, Wildschut HIJ, Wolf H, Zeeman GG. Zwangerschapsafbreking na de 20 weken echo: haast en zorgvuldigheid. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 29 november;152(48)

10 RIVM bevolkingsonderzoek. Doel en beleid SEO [internet]. Beschikbaar op: http://www.rivm.nl/pns/down-seo/achtergronden/doel_en_beleid/index.jsp

11 Vathorst S van de, Verhagen AAE, Wildschut HIJ, Wolf H, Zeeman GG. Zwangerschapsafbreking na de 20 weken echo: haast en zorgvuldigheid. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 29 november;152(48)

12 Praktische verloskunde

13 NVOG – modelprotocol SEO [internet] 01-11-2005. Beschikbaar op: http://www.nvog-documenten.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&richtlijn_id=693

14 Ned Tijdschr Geneeskud. 2008 11 oktober; 152 (41) p. 2226

15 Richtlijn NVOG http://www.nvog-documenten.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&richtlijn_id=693

16 Oepkes D, Go A, Snijders R, Grijseels EWM, Wildschut HIJ. Sonomarkers: subtiele echoscopische bevindingen op de 20-wekenecho, die zwak correleren met enkele chromosomale en niet-chromosomale afwijkingen bij de foetus. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 11 oktober;152(41)

17 Nederlandse zorgautoriteit – tariefbeschikking [internet] 01-01-2011. Beschikbaar op: http://www.nza.nl/98174/139255/247115/TB-CU-7007-01_-_volgnr._26.pdf

18Rivm bevolkingsonderzoek. Eerste-trimestertest; Triple test [internet]. 22 september 2010. Beschikbaar op: http://www.rivm.nl/downlab/eerstetrimestertest/tripletest/

19Prenatale diagnostiek: Triple test [internet]. 29 april 2011. Beschikbaar op: http://www.gynaecologie.nl/content/pndiag/triple.asp

20 Prenatale diagnostiek tijdens de zwangerschap; vlokkentest en vruchtwaterpunctie. LUMC [internet]. Augustus 2011. Beschikbaar op: http://www.lumc.nl/home/0001/12556/19997/805221009142715

21 Vlokkentest. Erfocentrum [internet]. Beschikbaar op: http://www.prenatalescreening.nl/vlokkentest.php

22 Prenatale diagnostiek tijdens de zwangerschap; vlokkentest en vruchtwaterpunctie. LUMC [internet]. Augustus 2011. Beschikbaar op: http://www.lumc.nl/home/0001/12556/19997/805221009142715

23 Complicaties van de vlokkentest. [internet]. Beschikbaar op: http://dokmanconsultancy.nl/frans/Hoofdstuk%20V,%20pag%20208-218.pdf

24 Vugt JMG, Stoutenbeek Ph, Emanuel MH. Echoscopie in de verloskunde en gynaecologie. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg; 2003. p 75