19-6-2017

1

Wat elke dienstdoende internist moet weten van infectieziekten

Snappercursus juni 2017 Jan Jelrik Oosterheert en Tom Sprong

(en met dank aan Jaap ten Oever, internist-infectioloog Radboud UMC)

Inhoud

• Antibiotica en resistentie

• Pneumonie

• S. aureus bacteriëmie

• Urineweginfecties

• Virale hepatitis

• Huid- en weke delen infecties

Antibiotica en resistentie

K. pneumoniae 3e gen cefalopsorine R 2010 2015

Wat is ESBL?

19-6-2017

2

De β-lactamase trap

Penicillinases

Breed-spectrum penicillinase (TEM-1, SHV-1)

Cephalosporinase

(ESBLs, AmpCs)

Carbapenemase (MLB,KPC,OXA)

Reizen: ESBL acquisitie

Arcilla MS. Lancet Infect Dis 2017

Arcilla MS. Lancet Infect Dis 2017

Arcilla MS. Lancet Infect Dis 2017

Resistentie - gebruik

19-6-2017

3

Furuya EY. Nat Rev Microbiol 2006

Veeteelt

Nethmap 2016

Alejandro D-G J Antimicrob Chemother 2016

Waar zoek je resistentie op?

Nuttige sites

• http://www.swab.nl/swab/cms3.nsf/viewdoc/20BCD3983B5C390AC12575850031D33D

• http://atlas.ecdc.europa.eu/public/index.aspx?Instance=GeneralAtlas

• http://cddep.org/sites/default/files/swa_2015_final.pdf

19-6-2017

4

Wright GD. Nat Rev Microbiol 2007

Nieuwe middelen

Teixobactin

Ling LL. Nature 2015

https://amr-review.org

Antimicrobial stewardship

• Alle inspanningen van een gezondheidszorginstelling om het gebruik van antimicrobiële middelen te optimaliseren

• Doelen:

• verbeteren van uitkomsten

• zorg dragen voor kosteneffectieve behandeling

• minimaliseren onbedoelde consequenties

• toxiciteit

• resistentie

19-6-2017

5

Interventies Persuasief educatie lokale opinieleiders reminders audit en feedback Restrictief pre-authorisatie formulariumrestrictie selectieve rapportage automatische stoporders Structureel uptodate richtlijnen elektronisch EPD snelle diagnostiek

Brown DP. Cochrane 2013

IV-oral switch

0 1 2 3 4 5

A-team alerts therapeutic drug monitoring

restricted antibiotics

A-team alerts > 5 days IV therapy

formulary restriction, education, guidelines, 24/7 consultancy, multidisciplinary meetings on wards with high antibiotic

consumption, daily A-team meeting

IV-oral switch

Hoe doen we het in het CWZ?

5 x S van Stewardship

• Start: richtlijn, kweken, diagnostiek

• ‘Safety’: interacties, toxiciteit

• Stroomlijn: zo smal als het kan, mijden reserve middelen

• Switch: iv naar oraal

• Stop: zo kort als kan en zo lang als het moet

Hoe breed is het antibioticum?

Rese

rve-h

eid

?

meropenem

colistine daptomycine

vancomycine

linezolid

flucloxacilline

amoxicilline

penicilline

amoxicilline/clavulaanzuur

Piperacilline/tazobactam

metronidazol

ciprofloxacine

cotrimoxazol

gentamycine

ceftriaxon

clindamycine

5 x S van Stewardship

• Start: richtlijn, kweken, diagnostiek

• ‘Safety’: interacties, toxiciteit

• Stroomlijn: zo smal als het kan, mijden reserve middelen

• Switch: iv naar oraal

• Stop: zo kort als kan en zo lang als het moet

IV-orale switch

19-6-2017

6

5 x S van Stewardship

• Start: richtlijn, kweken, diagnostiek

• ‘Safety’: interacties, toxiciteit

• Stroomlijn: zo smal als het kan, mijden reserve middelen

• Switch: iv naar oraal

• Stop: zo kort als kan en zo lang als het moet

Take home

• Antibioticaresistentie neemt wereldwijd toe

• Gebruik antibiotica verstandig!

Pneumonie

68-jarige man

• Mei 2016. VG: BPH

• 4 dagen verkouden, nu koorts, hoesten, kortademigheid

• AH 32/minuut, SO2 88%

RR 100/55 hartfrequentie 120

Bronchiaal ademgeruis en

crepiteren ROK.

• Ureum 8

• Hoe schat u de ernst in?

• Waarvoor gebruikt u die gegevens?

PSI CURB-65

19-6-2017

7

68-jarige man

• Mei 2016. VG: BPH

• 4 dagen verkouden, nu koorts, hoesten, kortademigheid

• AH 32/minuut, SO2 88%

RR 100/55 hartfrequentie 120

Bronchiaal ademgeruis en

crepiteren ROK.

• Ureum 8

Urine-antigeentest?

A. Pneumokokken

B. Legionella

C. Beide

Welke empirische therapie geeft u?

A. Amoxicilline-clavulaanzuur

B. Penicilline (of amoxicilline)

C. Penicilline + ciprofloxacine

D. Ceftriaxon

E. Ceftriaxon + ciprofloxacine

F. Moxifloxacin

G. Iets anders

Community Hospital ICU

1 study 2 studies 1 study

S. pneumoniae 6% 8-24% 22%

H. influenzae 9% 3-5% 7%

Legionella species 0% 1-6% 1%

S. aureus 0% 1-2% 10%

M. catharralis 0% 0-1% 0%

enterobacteriaceae 0% 2-5% 8%

Pseudomonas aeruginosa

0% 0-2% 5%

M. pneumoniae 9% 1-3% 0%

Chlamydophila spp 2% 0-7% 0%

C. burnetii 0% 0-14% 1%

Viral 37% 3-5% 17%

Other 2% 2-3% 10%

Unknown 33% 63-65% 25%

Mild PSI 1-2

CURB 0-1

Ernstig PSI 5 CURB >2

Matig ernstig PSI 3-4 CURB 2

1. amoxicilline 2. doxycycline

Legionella? buitenland epidemie falen β-lactam

peni/amoxi levo/moxi

LUAT

SWAB richtlijn 2012

LUAT

levo/moxi

-

Levo/moxi Peni/amoxi + cipro 2e/3e gen cef + macrolide

+

+

LUAT levo/moxi

Levo/moxi Peni/amoxi + cipro 2e/3e gen cef + macrolide

+

+

Mild PSI 1-2

CURB 0-1

Ernstig PSI 5 CURB >3

Matig ernstig PSI 3-4 CURB 2-3

Ernstig – IC PSI 5 CURB >3

1. amoxicilline 2. doxycycline

Legionella? buitenland epidemie falen β-lactam

2e/3e gen cefalosporine

moxifloxacine of

2e/3e gen cef + cipro

peni/amoxi levo/moxi

peni/amoxi

Levo/moxi

later versmallen

PUAT

LUAT

PUAT

SWAB concept richtlijn 2017

LUAT

LUAT

levo/moxi

+ +

+

+

+

+

19-6-2017

8

CAP-START

Postma D. New Engl J Med 2015

Veranderingen

• Classificatie aangepast

• LUAT: minder vaak + stuurt empirische therapie

• PUAT: vaker

• Geen macroliden

• Minder chinolonen

• Meer 2/3e generatie cefalosporinen

68-jarige man

• Mei 2016. VG: BPH

• 4 dagen verkouden, nu koorts, hoesten, kortadenigheid. Recent terug uit Spanje

• AH 32/minuut, SO2 88%

RR 100/55 hartfrequentie 120

Bronchiaal ademgeruis en

crepiteren ROK. Verward

• Ureum 8

S. pneumoniae peni R

Wanneer oraal?

Hoe lang behandelt u deze pneumonie?

• Sputumkweek: S. pneumoniae

• 10 dagen

• 7 dagen

• 5 dagen

• 3 dagen

19-6-2017

9

121 patiënten gerandomiseerd tussen: - 3 dagen amoxicilline iv + 5 dagen amoxicilline oraal - 3 dagen amoxicilline iv + 5 dagen placebo

- 18 + - Infiltraat op X-

thorax - Koorts - PSI ≤ 110

Dag 10 clinical cure rate 93 vs 93%

El Moussaoui. BMJ 2006

68-jarige man

• Mei 2016. VG: BPH, coloncarcinoom

• 4 dagen verkouden, nu koorts, hoesten, kortadenigheid. 8 weken geleden geopereerd

• AH 32/minuut, SO2 88%

RR 100/55 hartfrequentie 120

Bronchiaal ademgeruis en

crepiteren ROK. Verward

• Ureum 8

Pneumonie: CAP - HCAP - HAP

Giannella M. Clin Microbiol Infect 2012

Voorspellende waarde

• Frequentie resistente micro-organismen HCAP vergeleken met CAP

Chalmers JD. Clin Infect Dis 2014

Maruyama T. Clin Infect Dis 2013

N=110 N=92 N=41 N=78

N=12 N=3

30-day mortality Albumin OR 0.34 (0.13-0.86) PSI score OR 1.03 (1.01-1.044) Initial treatment failure OR 72.1 (21.9-236.7)

68-jarige man

• Januari 2016. VG: BPH

• 4 dagen verkouden, nu koorts, hoesten, kortadenigheid.

• AH 32/minuut, SO2 88%

RR 100/55 hartfrequentie 120

Bronchiaal ademgeruis en

crepiteren ROK. Verward

• Ureum 8

19-6-2017

10

Emprische therapie?

38-jarige vrouw

No medical history 10 days of influenza illness 3 days

admitted ICU

Van de Veerdonk et al. Am J Respir Crit Care Med. Accepted

Frequency

Van de Veerdonk et al. Am J Respir Crit Care Med. Accepted

Take home messages

• Nieuwe SWAB richtlijn

• Risicofactoren voor resistentie?

• Inschatting ernst stuurt beleid

• S. aureus, Aspergillus bij influenza

Waarom belangrijk?

• Mortaliteit 20-30%

• Strooihaarden tot 68%

• Behandelduur:

• ongecompliceerde 14 dagen

• gecompliceerd ≥ 4-6 weken

19-6-2017

11

Casus

• 72-jarige vrouw, 1 dag na opname

• 3 dagen koorts, diarree, gegeneraliseerde pijn

• Lichamelijk onderzoek: tachypnoe, tachycardie, koorts

• CRP 325, leuko 18, thrombo 126, kreat 89

• Ceftriaxon

• BK: stafylokokken

Verdere beleid?

Bedside consultation – mortality S.aureus

Schuts EC. Lancet Infect Dis 2016

Welk antibioticabeleid?

A. Flucloxacilline 4g iv

B. Flucloxacilline 6g iv

C. Flucloxacilline 12g iv

D. Flucloxacilline + rifampicine

E. Flucloxacilline + gentamicine

Cmin

Con

cent

ratie

Tijd

MIC

Cmax

T>MIC

Cmax/MIC

AUC/MIC AUC

ß-lactam-antibiotica: Tijd > MIC

4.0 h 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

25

50

75

100

125

150

175

200

0.5 h

Halfwaardetijd ß-lactams: ca. 0.5 h

0

19-6-2017

12

Effect van dosisverhoging

4.0 h 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

25

50

75

100

125

150

175

200

0.5 h

2x

Frequenter doseren

4.0 h 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

25

50

75

100

125

150

175

200 dubbele dosis -> 1x T1/2 extra extra dosis -> 1x tijd boven MIC extra

1.5 h 1.5 h

Nog frequenter doseren?

4.0 h 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

25

50

75

100

125

150

175

200 dubbele dosis -> 1x T1/2 extra extra dosis -> 1x tijd boven MIC extra

1.5 h

Continu infuus

Bij S. aureus bacteriëmie dient een aminoglycoside toegevoegd te worden

A. Eens

B. Oneens

(en bij een endocarditis?)

Korzeniowski O. Ann Intern Med 1982

Bij een patiënt met S. aureus bacteriëmie altijd een transoesophageale echografie

A. Eens

B. Oneens

19-6-2017

13

PET/CT?

• Ja of nee?

• Wanneer wel of niet?

• Wat heb je er in de praktijk aan?!

Resultaten

• Strooihaarden: 68% vs 36% (30% door PET/CT)

• NPV 100%; PPV 89%

Vos F J. Nucl Med 2010

CWZ protocol Altijd na 72 uur nieuwe bloedkweken af laten nemen TEE en PET scan: - bij alle patiënten met een ‘community acquired’ bacteriemie.

Uitzondering: patiënten die binnen 48 uur na optreden van de klachten adequate therapie krijgen én binnen 72 uur reageren met verdwijnen van koorts en CRP én geen onderliggend klepgebrek, intracardiac electronic device (IED) of een cardiale souffle bij lichamelijk onderzoek hebben én geen positieve bloedkweken hebben na 72 uur.

- bij patiënten met een nosocomiale bacteriemie niet, tenzij a. langdurig (>48 uur) symptomen of positieve bloedkweken voor start adequate therapie, of positieve bloedkweken 72 uur na start therapie. b. bij patienten met een kunstklep of intracardiac electronic device (IED). c. bij patiënten met haemodialyse. d. bij patienten met een bewezen strooihaard.

Antibiotische therapie

Alle patiënten met een S. aureus in de bloedkweek starten met flucloxacilline 6x2gram (of 12 gram als continue infuus). Verdere therapie afhankelijk van de diagnostiek.

Bij patiënten zonder indicatie voor echocardiografie en PET-scan, of een negatieve echocardiografie en PET scan:

flucloxacilline 6x2 gram gedurende 2 weken (Vos, J Nucl Med, 2010; 51:1234, UpToDate in medicine). (N.B. Overweeg langduriger therapie bij langdurig positieve bloedkweken en klinisch niet reageren van patient na therapie).

Endocarditis of een sterke verdenking op een endocarditis:

flucloxacilline 6x2 gram ged 6 weken. Bij een kunstklep of MRSA: zie antibioticumboekje CWZ. Klepchirurgie op indicatie. (SWAB richtlijn endocarditis, IDSA guideline on endocarditis, Circulation; 2005; 111:e394)

IED en aureus bacteriemie zonder focus elders of bewezen IED infectie:

verwijderen IED. Antibiotische therapie als bij endocarditis (IDSA en AHA guidlines, Circulation, 2010; 121:458-477).

Osteomyelitis of septische arthritis:

2 weken flucloxacilline 6x2 gram, gevolgd door 4-6 weken clindamycine 3x600 mg oraal

Gewrichtprothese-infectie:

2 weken flucloxacilline 6x2 gram, gevolgd door ciprofloxacine 2x750 mg (of clindamycine 3 x 600 mg) en rifampicine (start als wond niet meer lekt) 2x450 mg oraal gedurende 3-6 maanden (Zimmerli, NEJM, 2004)

Spondylodiscitis:

2 weken flucloxacilline 6x2 gram, gevolgd door clindamycine 3x600 mg oraal gedurende 6 weken bij snelle daling CRP en opknappen patient en niet uitgebreide afwijkingen. Indien CRP niet afdoende reageert nieuwe beeldvorming voor stop antibiotica, eventueel langduriger therapie. (Zimmerli, NEJM, 2010)

Longabcessen:

2 weken flucloxacilline 6x2 gram, gevolgd door clindamycine 3x600 mg oraal minimaal 4 weken tot abcessen verdwenen bij beeldvorming (zie UpToDate; geen goede literatuur).

Take home messages

• S. aureus bacteriëmie is levensbedreigend

• Zeer frequent gecompliceerd

beloop, dus:

• Zoek de strooihaarden en

• de endocarditis!

• Medebehandeling infectioloog

19-6-2017

14

Urineweginfecties

10/12: 21-jarige man, UWI

• 8/12 flankpijn en strangurie, pollakisurie, 10/12 koorts

• Chronische nierinsufficiëntie t.g.v. reflux/obstructie

• Zelfkatheterisatie vanwege blaasledigingsstoornissen. Therapie-ontrouw. Recidiverende UWI’s

• 21/11 – 5/12 teicoplanin E. faecium UWI

• Echo nieren aan bed: niercysten links, beiderzijds iets aangezet pyelum. Blaas <100ml.

Verwekker?

?

Ned Tijdschr Geneeskd 2016

Beloop

• Ceftriaxon en teicoplanin

• AH24 sl/min; hartfrequentie 137 sl/min; RR 100/45 mmHg; Temp 41,1 °C

• Grampreparaat: geen bacteriën

• Geen ander focus

• Meropenem + teicoplanin

Verwekker?

19-6-2017

15

Urinekweek

• P. aeruginosa

• Revisie grampreparaat: gramnegatieve staven

Spoorenberg V. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013

Empirische therapie?

• Resistentie E. coli?

Nethmap 2016

62% 9%

6%

Stalenhoef J. Curr Opin Infect Dis 2015

?

Welke therapie bij een CAD?

a. amoxicilline + ciprofloxacine

b. ceftriaxon

c. amoxicilline-clavulaanzuur + gentamicine

d. cefuroxim + ciprofloxacine

19-6-2017

16

Welke therapie bij een CAD?

a. amoxicilline + ciprofloxacine

b. ceftriaxon

c. amoxicilline-clavulaanzuur + gentamicine

d. cefuroxim + ciprofloxacine

Verwekkers

Spoorenberg V. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013

SWAB richtlijn

3% inadequaat

2% inadequaat

Echografie?

Voorspellende waarde Take home

• UWI richtlijn SWAB

• Houd rekening met resistentie,

zeker bij aanwezigheid CAD

• Noodzaak echografie te voorspellen

19-6-2017

17

Welke virale hepatitis is in opkomst in Nederland?

A: A

B: B C: C D: D E: E

Hepatitis E

• 1990 karakterisering HEV

• Voorheen reizigersziekte: genotype 1 en 2

• Nu: zoönose (type 3 en 4)

Prevalentie Nederland

Hogema BM. Transfusion 2014;54:3092-6

Kliniek

• Acute infectie, incubatietijd 2-8 weken

• Asymptomatisch

• Indien symptomatisch (man, middelbare lft):

– Myalgie, artralgie, zwakte, buikpijn, braken, leverenzymstoornissen, icterus

Hogema BM. Transfusion 2016;56:722-8

44-jarige vrouw

• NTX 2003, tacrolimus

• 2004 milde stijging transaminasen

• 2007 ALAT 213. HAV, HBV, HCV negatief. Echo steatosis. Serologisch geen AIH

• 2008 leverbiopt: chronisch actieve virale hepatitis

• 2009 IgG HEV en PCR hepatitis E RNA positief

19-6-2017

18

Ribavirine

Kamar N New Engl J Med 2014;370:1111-20

98%

18%

Voedingsadviezen

Hepatitis C

• Chronische infectie: HCV RNA > 6 mnd

• Doel eradictie HCV RNA, voorspeld door SVR

• Genotype bepaalt regime

:90-100%

:weinig

:hoog

Hepatitis B

• HbsAg

• Anti-Hbs

• Anti-Hbc

• Anti-Hbe

Hepatitis B

• Acute hepatitis: geen therapie

• Actieve chronische hepatitis: meestal therapie

• Inactief dragerschap: geen therapie tenzij

• Doorgemaakte infectie: geen therapie … tenzij!

19-6-2017

19

HCC risico Take home

• Chronische hepatitis E bij immuungecompromitteerden onderkend

• Voedingsadviezen?

• Hep B en C therapie

• HCC risico

Huid- en weke delen infecties

Erysipelas of cellulitis?

Infecties Te verwachten verwekkers

Erysipelas Groep A streptokokken (GAS)

Decubitus S. aureus, streptocokken, enterobacteriaceae , P. aeruginosa, Bacteroides, C. perfringens

Cellulitis GAS, S. aureus

Gasgangreen

C. perfringens, (C. septicum)

Fasciitis necroticans Type I microbieel: enterobacteriaceae, anaeroben, S. aureus, streptokokken

Type II GAS

Pyomyositis S. aureus, evt GAS

Nieuwe middelen

• Tedizolid

• Dalbavancin :lipoglycopeptide, lange T1/2

• Otrivancin : ‘’ ‘’

• Geen plaats in Nederland

19-6-2017

20

Take home

• Vooral grampositief

• Klinisch onderscheid stafylokok en streptokok huidinfectie moeilijk te maken

• Cave fasciitis necroticans, dan chirurgie

Conclusie

• Weet (de risicofactoren voor) resistentie

• Empirische therapie

= kans op resistentie * ernst van ziekte

• Ga zorgvuldig om met antibiotica

• Hou uitbraken in de gaten