19-6-2017

1

Surviving sepsis

Snapper 2017

Marieke de Regt

Internist-infectioloog UMCU

Inhoud

• Introductie

• Casus

• Definities

• Pathofysiologie

• Behandeling

• Take-home message

• Toekomst

• Hoe vaak in de praktijk?

• Hoe groot is het probleem?

Sepsis – major healthcare problem

Casus

• Man, 47 jaar

• RvK SEH: koorts na bezoek Thailand (3d terug)

• VG/

– Syndroom van Marfan

– ‘99 aortaklepprothese: kunstklep

• Med/ acenocoumarol; statine, losartan

• Anamnese:

– 3d koorts tot 40.1 C en koude rillingen

– Druk achter ogen

– 1 week geleden eenmalig diarree

• Metingen:

– RR 125/50 mmHg, P 96/min, T 38.8 C, RF 22/min

– EMV max

Casus

Is er sprake van een sepsis?

A. Ja, want ernstige respons op infectie

B. Ja, want verdenking infectie + 3 SIRS criteria

C. Nee, want maar 1 qSOFA criterium

D. Misschien, afhankelijk of bloedkweek positief wordt

19-6-2017

2

Wat is sepsis?

Sepsis oudste en meest ongrijpbare syndromen

• Hippocrates: “proces wat ervoor zorgt dat vlees rot, moerassen

stinken en wonden pussen”

• Galen: noodzakkelijk proces om wonden te laten genezen

• Semmelweis/Pasteur:

Systemische infectie door “bloedvergiftiging”

• Antibiotica tijdperk:

Host respons die sepsis veroorzaakt

• Infectie

– Virulentie

– Load

– Lokalisatie

• Host response

– Genetische achtergrond

– Comorbiditeiten

– Immunosuppressie

– Medicatie

Sepsis

Sepsis-1 criteria

• ACCP/SCCM consensus conference 1991 – Geen directe noodzaak klinische praktijk:

“I can't define obscenity, but I know it when I see it.

– Evaluatie/verbetering kennis/therapie/zorg

“Provide a conceptual and practical framework”

• Ontwikkeling definitie sepsis: SIRS + (verdenking) infectie – Diagnostische criteria

– Prognostische stadiering: ernstige sepsis, septische shock

Bone et al. Chest 1992, 101: 1644-55 Jacobellis v Ohio, 378 US 184, 197 (1964) (J. Stewart concurring)

Sepsis-1 criteria

• ACCP/SCCM consensus conference 1991 – Geen directe noodzaak klinische praktijk:

“I can't define obscenity, but I know it when I see it.

– Evaluatie/verbetering kennis/therapie/zorg

• Ontwikkeling definitie sepsis: SIRS + infectie – Diagnostische criteria

– Prognostische stadiering: ernstige sepsis, septische shock

Bone et al. Chest 1992, 101: 1644-55 Jacobellis v Ohio, 378 US 184, 197 (1964) (J. Stewart concurring)

Consenus panel: “This consensus statement is not the “last word” on these disorders. We must resign ourselves to the fact that these new criteria are not perfect. In a hypothetical example, during the study of a new therapeutic drug, the experimental treatment of a group of patients defined by these consensus criteria might demonstrate that the drug is not beneficial, with the result that it is discarded. Yet, with the use of a different set of criteria, the agent might be found to be beneficial. As we learn more about the cause of SIRS, it may become necessary to readjust our terminology. Such adjustments in language would be a small price to pay if we finally learn how to substantively improve outcome for patients with these disorders.

Sepsis-2 criteria

• 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS

International Sepsis Definitions

Conference

– Veel kritiek klinische praktijk

– Hoge sensitiviteit, makkelijk

toepasbaar, faciliteren clinicus

• Sepsis-2 criteria: SIRS + (verdenking)

infectie

– Zelfde definities ernstige sepsis en

septische shock

– Stadiering host response niet goed

mogelijk

– Grotere variatie in symptomen

Levy et al. Crit Care Med 2003, Vol 31, No 4

19-6-2017

3

Sepsis-3

• The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (2016)

– Limitaties oude definities

– infectie versus sepsis

• Concept definitie sepsis:

“Levensbedreigende orgaan dysfunctie door gedysreguleerde host response op infectie”

– Criteria:

• Infectie + (q)SOFA ≥2

– ~Ziekenhuismortaliteit >10%

• Definitie septische shock

“subset sepsis met > mortaliteit (>40%) door circulatoire/cellulaire/metabole abnormaliteiten”

– Criteria:

• sepsis

• vasopressie MAP >65mmHg &

• lactaat > 2 mmol/L ondanks adequate vochttoediening

Sepsis-3

• The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (2016)

– Limitaties oude definities

– infectie versus sepsis

• Concept definitie sepsis:

“Levensbedreigende orgaan dysfunctie door gedysreguleerde host response op infectie”

– Criteria:

• Infectie + (q)SOFA ≥2

– ~Ziekenhuismortaliteit >10%

• Definitie septische shock

“subset sepsis met > mortaliteit (>40%) door circulatoire/cellulaire/metabole abnormaliteiten”

– Criteria:

• sepsis

• vasopressie MAP >65mmHg &

• lactaat > 2 mmol/L ondanks adequate vochttoediening

Sepsis-3

Interne validatie: AUC scores in-hospital mortality1

1Seymour et al. JAMA. 2016;315(8):762-774. doi:10.1001/jama.2016.0288 2Freund et al. JAMA. 2017;317(3):301-308. doi:10.1001/jama.2016.20329 3Finkelsztein et al. Critical Care. 2017; 21:73

Externe validatie: 1088 SEH patienten2

Casus

Is er sprake van een sepsis?

A. Ja, want ernstige respons op infectie

B. Ja, want verdenking infectie + 3 SIRS criteria

C. Nee, want maar 1 qSOFA criterium

D. Misschien, afhankelijk of bloedkweek positief wordt

Casus

• Klinisch achteruit

• Koorts 40.4 C, P 120/min, RR 96/50 mmHg, RF 24/min,

sat 97% O2-

• Verward; EMV13

->qSOFA : 3 punten

Sepsis – enige getallen

• Wereld:

– toenemende incidentie

geschat

– ~ 27 miljoen cases per jaar

• Hoge mortaliteit

– Top 3 doodsoorzaken IC

– Voor antibiotica: ~80%

– Nu ~20-40%

SSC Crit. Care Med 2017; Rhodes et al. BMJ2016

19-6-2017

4

Sepsis - pathogenese

• Verhoogde adhesie leucocyten • Procoagulante staat (DIS) • Vasodilatatie • Verlies barriere functie • -> oedeem

- Verhoogde permeabiliteit longcapillairen - Dysfunctie epitheliale barriere - Interstitieel oedeem -> alveoli - ARDS

- Verhoogde permeabiliteit darmepitheel - Translocatie -> systemische inflammatie - Darmschade door o.a. pancreasenzymen

- Cholestase - Verminderde leverfunctie - Verminderde klaring enterale pathogene

lipiden - coagulopathie

AKI: - Prerenaal - ATN - Cytokines/immuungemideerde

microvasculaire en tubulaire dysfuntie

- Anti-inflammatoire signalen - Encefalopathie/delier

- Direct effect cytokines - Toxines door lever/nier

dysfunctie - Myocardiale depressie - Verlaagde systemische vaatweerstand - Cardiac output: normaal -verhoogd

- Immuun systeem dysfunctie - CD4/CD8+ depletie - cytopenieen

- Immobiliteit - Myopathie - catabool

Sepsis – pathogenese cellulair/moleculair

Pro-inflammatoire respons

Sepsis – pathogenese cellulair/moleculair

Anti-inflammatoire respons

Casus

• A: vrij

• B: RF 24/min, sat 97% O2-, VAG bdz, geen bijg

• C: sinustachycardie 120/min, RR 96/50 mmHg,

• D: EMV 13, PEARL, nekstijf- , lateralisatie -, gluc 6.8

• E: T. 40.4C, heel mild exantheem rug?

C/ sepsis, focus?

-> wat gaan we doen?

Sepsis – behandeling: zuurstof

• Optimaliseren oxygenatie weefsels

– Verminderen ademarbeid

• Hyperoxie gevaarlijk?

– Onduidelijk

• Invasieve beademing: longprotectief!

Sepsis – behandeling: vocht resuscitatie

Hoe, wat, hoeveel, hoe snel?

A. synthetische colloïden

B. HSA: humaan serum albumine

C. 0,9% NaCl

D. Ringer’s lactaat

E. een mix van (enkele van) bovenstaande

F. maakt niks uit

19-6-2017

5

Vocht: wat?

• Crystalloiden!

– NaCl 0.9%

– Ringer’s lactaat

Minder hyperchloremische acidose

Geen verschil op harde eindpunten

• Albumine wsl niet beter

– Wisselend bewijs

– Surviving Sepsis Campaign ‘16:

Overweeg in septische shock naast

crystalloiden

• Geen colloïden!

– Verhoogde mortaliteit

– Verhoogde kans nierfalen

Vocht: hoeveel en hoe snel?

• Initiele vochtresuscitatie: geen goede evidence

• Advies SSC 2016: – Start minimaal 30 ml/kg crystalloiden i.v. in 1e 3 uur

• Verder vullen

– o.b.v. hemodynamische status, urineproductie en lactaat

– Streef MAP 65 mmHg1

• Hogere MAP: geen effect op mortaliteit; meer AF; minder dialyse in pt met hypertensie

– Cave: te veel vullen – potentiele associatie verhoogde mortaliteit2

-> Rol echo?

1Asfar et al. SEPSISPAM. NEJM 2014; 2Wiedermann et al. NEJM 2006

Vocht: hoeveel en hoe snel?

• Rol lactaat?

– Geen directe maat weefselperfusie • Weefsel hypoxie

• Aerobe glycolyse

• Leverfalen

– Wel geassocieerd met slechtere uitkomst

Gotts et al. BMJ 2016; SSC Crit Care Med 2017

Sepsis- behandeling: bundels

• Uitkomsten sepsis sterk verbeterd

• (o.a.) toegeschreven aan sepsis

bundels

– Eerdere/betere herkenning

– Gestructureerde

opvang/behandeling

• Early goal directed therapy

Levy et al. Crit Care Med 2010

Early Goal Directed Therapy

• EGDT

– 6 uur resuscitatie protocol

• Vocht, vasopressie, bloed transfusies

• Specifieke doelen: oa RR, ScvO2, Hb, CVP

– Rivers Trial 2001: sterke verbetering mortaliteit tov standard care

• Nieuwe evidence: EGDT NIET beter dan standard care

– Meta-analyse individual patient data: ProCESS, ARISE, ProMISE trials

– 3723 pts, 138 zkh, 7 landen, 2008-2014

PRISM investigators. NEJM June 8, 2017

Early Goal Directed Therapy

• EGDT

– 6 uur resuscitatie protocol

• Vocht, vasopressie, bloed transfusies

• Specifieke doelen: oa RR, ScvO2, Hb, CVP

– Rivers Trial 2001: sterke verbetering mortaliteit tov standard care

• Nieuwe evidence: EGDT NIET beter dan standard care

– Meta-analyse individual patient data: ProCESS, ARISE, ProMISE trials

– 3723 pts, 138 zkh, 7 landen, 2008-2014

PRISM investigators. NEJM June 8, 2017

19-6-2017

6

Casus

• Met O2, vulling en paracetamol iv ABCDE stabiel

Volgende stap?

- wat?

- Hoe snel?

Sepsis- behandeling: infectie

• (Werk)diagnose

– Klachten/symptomen

– Beloop

– Exposure/risico’s

• Diagnostiek: focusonderzoek

– Kweken vooraf aan antibiotica!

– Sneltesten

– Beeldvorming

Sepsis- behandeling: empirische antibiotica

• Golden hour?

– Meeste evidence: hoe sneller, hoe beter

• Eerst kweken!!

• Gericht empirisch behandelen

– Werkdiagnose!

– Focusonderzoek

– Lokale resistentie

– Oude kweken

– Risk/benefit: hoe ziek is patient?

• Source control!

Ferrer et al. Crit Care Med 2014

Sepsis- behandeling: empirische antibiotica

• Antibiotic stewardship:

– Breed ≠ beter (bijv CAP-START studie)

– Zsm gerichte therapie

• Immuungecomprommitteerde patient

– Opportunistische verwekkers

– Nosocomiale verwekkers

– Barriere dysfunctie: ander focus

– Antibiotica exposure: selectie/resistentie

Postma et al. NEJM 2015

Figure 2. Noninferiority Plots. The noninferiority plots show crude and adjusted absolute risk differences for 90-day mortality associated with the beta-lactam–macrolide combination and fluoroquinolone monotherapy strategies, as compared with the beta-lactam monotherapy strategy, in analysis of the intention-to-treat population, the strategy-adherent population, and the antibiotic-adherent population, as well as for the sensitivity analysis including only patients with radiologically confirmed community-acquired pneumonia (CAP). To allow for one-sided testing of noninferiority, 90% confidence intervals were calculated (shown in black); 95% confidence intervals are also provided (shown in red). Confidence intervals within the gray-shaded area are noninferior. The crude analyses take into account cluster-period effects and center effects. The adjusted analyses are additionally corrected for Pneumonia Severity Index score (a score that uses 20 clinical measures, including age and sex, to predict the risk of death within 30 days, with results ranging from 0.1% [in patients with a score of 0–50] to 27.0% [in patients with a score >131]); smoking status; presence of chronic pulmonary diseases, chronic cardiovascular diseases, diabetes mellitus, or immunosuppression; previous treatment with antibiotics; and number of hospitalizations during the previous year. The analysis of the antibiotic-adherent population is further adjusted for duration of symptoms; dependency in activities of daily l iving; presence or absence of hematologic cancer, nonhematologic cancer, or immunosuppression; C-reactive protein level; whole-blood leukocyte count; and temperature at hospital admission. The noninferiority margin is −3 percentage points (shown as Δ). The intracluster correlation for cluster-period effects in the primary analysis was 4.5×10−7. Exact numbers are provided in Table S6 in the Supplementary Appendix, and survival curves are shown in Figure S4 in the Supplementary Appendix. BLM denotes beta-lactam–macrolide combination therapy and FQL fluoroquinolone monotherapy.

Casus

• Symptomen:

– 3d hoge koorts, koude rillingen, malaise, druk achter ogen

– Eenmalig diarree 1,5w gelden, nu obstipatie

– LO: ABCDE; souffle kunstklep; mild exantheem rug?; lichtrode

conjunctivae?

• Exposure/bescherming:

– 3 wkn Thailand met echtgenote, noorden en zuiden

– muggenbeten +; geen dierenbeten

– in zoet en zout water gezwommen (stilstaand en stromend) met wonden

aan benen

– alles gegeten en gedronken in lokale restaurants (niet van straat) incl ijs

en ongeschild fruit

– geen onveilige seksuele contacten

– 2,5 week geleden van fiets gevallen in Bangkok in modderig watertje

– geen malariaprofylaxe; adequate vaccinatie HAV en DTP; rijksvaccinaties +

Casus

• US: ery's 60, eiwit0,30, L neg

• Dikke druppel: geen malaria

• 2x bloedkweken

19-6-2017

7

Casus

• Werkdiagnose/dd:

– Salmonella

– Leptospirose

– Cave: endocarditis

– Dengue/(chicungunya)

– Andere GI infectie

– Niet direct verdacht voor banale infectie (virale/bacteriele

LWI; UWI)

– (toch malaria?)

B/ extra diagnostiek: leptocheck, faeces SSYC

- Ceftriaxon 1dd 2 gram i.v.

Casus

• Op SEH wachten voor overplaatsing

• 1 uur na gift ceftriaxon:

– HD instabiel

– Temp 42,1 C

– Ernstig verward

> Vullen met gekoelde vloeistoffen, paracetamol

Sepsis- behandeling: vasopressie

Wanneer?

A. als patiënt niet meer fluid responsive is

B. als de eerste liter erin zit

C. als er 30mL/kg in zit

D. direct bij de opvang

E. anders

F. weet ik / men niet

Sepsis – behandeling: vasopressie

• Waarom?

– Verhoging cardiale pre- en afterload, cardiac

output

– Verbetering weefselperfusie

• Wanneer?

– Geen goede evidence

– Praktijk: meestal pas na 2-3L vulling

– Start < 6 uur mogelijk lagere mortaliteit1

• Welke?

– Noradrenaline

• geassocieerd met lagere mortaliteit tov

dopamine2

– Overweeg toevoegen vasopressine

– Dopamine

• Geen gunstig effect nierfunctie3,4

• Bij aanhoudende hypotensie evt toevoegen

1Waechter et al. Crit Care Med 2014; 2Avni et al. PLoS One 2015; 3de Backer et al. NEJM 2010; Parker et al. Ann Intern Med. 1983; SSC Crit Care Med 2017

Sepsis- behandeling: vasopressie

Wanneer?

A. als patiënt niet meer fluid responsive is

B. als de eerste liter erin zit

C. als er 30mL/kg in zit

D. direct bij de opvang

E. anders

F. weet ik / men niet

Sepsis – behandeling: corticosteroiden?

Wanneer?

A. nooit, geen betere survival

B. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op

noradrenaline > 0,05ug/kg/min

C. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op

noradrenaline > 0,1ug/kg/min

D. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op een tweede

vasopressor naast noradrenaline

E. anders

F. weet ik / men niet

19-6-2017

8

Sepsis – behandeling: corticosteroiden

• Vele studies, reviews, meta-analyses

– Conflicterend bewijs: wel/geen effect mortaliteit

• Advies SSC 2016:

– Geen hydrocortison indien HD stabiel met vocht/vasopressie

– Indien niet HD stabiel: hydrocortison 200 mg iv per dag

– Testen

• ACTH test niet nuttig

• Random cortisol test niet nuttig

NB. Wel steroiden bij verdenking (tertiaire) bijnierschorsinsufficiëntie

Sepsis – behandeling: corticosteroiden?

Wanneer?

A. Waarschijnlijk bijna nooit, geen betere survival

B. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op

noradrenaline > 0,05ug/kg/min

C. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op

noradrenaline > 0,1ug/kg/min

D. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op een tweede

vasopressor naast noradrenaline

E. anders

F. weet ik / men niet

Sepsis – behandeling: bloedtransfusie

Welk Hb streven we na?

A. Hb > 6 mmol/L; conform de 4-5-6 regel: sepsis

B. Hb > 5 mmol/L; conform de 4-5-6- regel: koorts

C. Hb > 4,4 mmol/L; als dat bij hematemesis goed is, dan

vast ook bij sepsis

D. Even de 4-5-6-regel erop naslaan

2014 TRISS trial

RCT met IC populatie septische shock

n= 998

streef Hb 4,4 vs 5,6

Sepsis – behandeling: bloedtransfusie

Holst et al. NEJM 2014; 371

Sepsis – behandeling: bloedtransfusie

Welk Hb streven we na?

A. Hb > 6 mmol/L; conform de 4-5-6 regel: sepsis

B. Hb > 5 mmol/L; conform de 4-5-6- regel: koorts

C. Hb > 4,4 mmol/L; als dat bij hematemesis goed is, dan

vast ook bij sepsis

D. Even de 4-5-6-regel erop naslaan

Sepsis-behandeling: glucose

• Intensieve glucose control versus conventioneel

– 4,5-6,0 mmol/L versus <10 mmol/L

• Conflicterende studies

• Recente evidence:

– Meta-analyse in IC sepsis pt:

• Geen verschil mortaliteit

– NICE-SUGAR: RCT alle IC pt

• Verhoogde mortaliteit intensieve controle

Advies SSC 2016: glucose < 10 mmol/L in IC pt

1Song et al. Biomed Res Int 2014; 2NICE-SUGAR, NEJM 2009

19-6-2017

9

Sepsis – gefaalde therapie

Gotts BMJ 2016;353:i1585

Casus

• Wekdiagnose: leptospirose met Jarisch-Herxheimer

reactie

• Zekerheidshalve eenmalig gentamycine

• Twaalf uur later:

– HD stabiel

– 11 L gevuld; vasopressie niet (goed) mogelijk

Casus

• Wekdiagnose: leptospirose met Jarisch-Herxheimer

reactie

• Zekerheidshalve eenmalig gentamycine

• Twaalf uur later:

– HD stabiel

– 11 L gevuld; vasopressie niet (goed) mogelijk

• Daarna spoedig herstel

Take home messages

• Sepsis frequent en ernstig ziektebeeld: hoge mortaliteit/morbiditeit

• Zeer heterogeen: scala aan verwekkers/foci/gastheren

– Herkenning en diagnose lastig

– qSOFA: identificatie slechte prognose

• Pathofysiologie: zeer complex

– Pro-inflammatoire respons

– Anti-inflammatoire respons

– MOF/DIS/immuunsupressie

Meer en meer kennis, maar nog meer vraagtekens

• Therapie nog verre van tailor-made

– Antimicrobiele middelen

– ondersteunende maatregelen

• Vroege herkenning en geprotocolleerde opvang zeer belangrijk!

Take home messages - behandeling

Gotts BMJ 2016;353:i1585

SPACE cohort SePsis in Acutely ill patients in the Emergency room

Sepsis-2

Sepsis-3

Klinische blik

Zorgpad sepsis

- Verbetering herkenning - Verbetering zorg - Onderzoek

19-6-2017

10

Sepsis- nieuwe therapeutische middelen

Survived sepsis?