Pilproblemenworkshop Ede okt 2003

D.H.Bogchelman

afd O&G AZ Groningen

OAC = orale anticonceptie• combinatiepil monofasisch

step-up

bifasisch

trifasisch

• POP-(progestagen only) pil

• vaginale ring

• pil pleister

Theorie

Historie

Werking

Praktijk

Problemen

bloedings anomaliën

Werking van de combinatiepil

• remt ovulatie

• cervicale mucus impermeabel voor

spermatozoa

• endometrium ongeschikt voor nidatie

Historie OACwaarom is de pil een

combinatiepreparaat?

1956: * norethynodrel/norethisteron

(Pincus,Rock,Puerto Rico)

* norethynodrel gezuiverd

1960: *10 mg norethynodrel +150 mestranol

eerste anticonceptiepil in de USA

ENOVID® dag 5 -26 cyclus

Werking OAC preparaten:

• anticonceptief effect voornamelijk

door progestagene

component

• oestrogenen dienen vooral voor endometriumstabilisatie

• progestativa en oestrogenen tezamen geven suppressie van de FSH en LH afgifte uit de hypofyse

OAC=combinatieprepara

at•oestrogene component:

ethinyloestradiol

(mestranol)

•progestagene component:

19-nortestosteronderivatenbehalve:

cyproteronacetaat

drospirenon

Ontwikkelingen OAC

70-er jaren:• tromboserisico gerelateerd aan de oestrogene component van de pil…

….ontwikkeling sub-50 en later sub-30 pillen

80-er jaren:• arteriële risico’s gerelateerd aan de progestagene component van de pil…

..ontwikkeling driefasenpil en nieuwe generatie “schonere” progestativa

Orale anticonceptivaprogestativa:

1e generatie norethisteron

lynestrenol

norgestrel

2e generatie levonorgestrel

norgestimaat

3e generatie desogestrel

gestodeen

rest cyproteronacetaat

drospirenon

Progestativa of progestagenen

farmacokinetiek

progestageen halfwaardetijd biol.actief

norethisteron 8 uur 65%

levonorgestrel 10-13 uur 100%

gestodene 15 uur 100%

norgestimaat 16-17uur 60%

desogestrel 24 uur 76%

Metabolisering OAC• intra- en interindividueel verschillend

• per progestativum verschillend

• beïnvloeding o.a. door: lever- en nierfunctie

rokenvetweefselmedicijngebruikantibiotica ?braken / diarree?

Norit® Agarol ®

Bijwerkingen OACoestrogenen progestativainitiëel, passagière later, insluipend

irreg.bloedingenirreg.bloedingen

mastalgie amenorroe

misselijkheid depressie

vochtretentie libidoverlies

hoofdpijn/migraine fluorklachtendyspareunie

gewichtstoename

Bloedingsanomaliën tijdens OAC

• spotting/doorbraakbloedingen

• “contactbloedingen”

• uitblijvende onttrekkingsbloedingen

Doorbraakbloedingen en OAC

Doorbraakbloedingen hebben géén relatie met de betrouwbaarheid van de pil en de hormoonspiegels in

het bloed

Gouden regels• oestrogenen en progestativa zijn hormonen.

• het endometrium reageert alleen op hormonen als het hormoonreceptoren bevat.

• receptoren, zowel voor oestrogenen als voor progestativa, in het endometrium worden alleen aangelegd in aanwezigheid van (voldoende) oestrogenen.

• zonder priming van het endometrium door oestrogenen werken progestativa

niet!

Gouden regels• oestrogenen en progestativa antagoneren elkaar

in het endometrium.• oestrogenen (1e cyclusfase) brengen het

endometrium in de proliferatiefase met een hoge mitosenindex.

• progestativa (2e cyclusfase) brengen het endometrium in de secretiefase en

remmen de mitosen.

• elke moderne AC-pil (monofasisch) heeft een min of meer sterk progestatief overwicht op het

endometrium

• verstoorde (instabiele) opbouw van het endometrium door dominantie progestativa vanaf eerste pil.

Diagnostiek doorbraakbloedingen

• pillen vergeten

• roken

• medicatie/ziekte

• nieuwe partner

• contactbloedingen

•“menstruatiekalender”

Diagnostiek doorbraakbloedingen• (gyn)onderzoek + inspectie

• SOA-diagnostiek• cervixcytologie

• infectie lab

• zwangerschapstest

• Hb, MCV• vaginale echo

• invasief: hydro-echoscopie (SIS)endometriumbiopsie (Pipelle®)hysteroscopie

Dysfunctionele doorbraakbloedingen op OAC

dwz. zonder “organische” oorzaak:

• eerste pilstrips: adaptatie-effect

• later: ten gevolge progestageen overwicht

• roken• onvoldoende suppressie follikelgroei

Pilatrofie of geen pilatrofie!

”pilatrofie” a.g.v. progestageen overwicht:

• vaginale droogheid glazig rood aspectdyspareunie/droog

• fluorklachten lobbig/korrelig

• portio rood livide gestuwd “cervicitis” beelduitstrijk bloedt snel

geen mucus

• Echo endometrium streepvormig dun

• Echo ovaria inactief

Therapie “dysfunctionele” doorbraakbloedingen

pilatrofie:

• geen “zwaardere” pil

• minder”progestagene” pil

• extra oestrogenen

• bifasische pil

Contactbloedingen

ectocervix/portio

cave CIN/ca/SOA

maar…..

kunnen ook van “hogerop” komen!

endocervix

endometrium

Uitblijvende onttrekkingsbloedingen op

OAC

• hypomenorroe/amenorroe

• pilatrofie

• bij 1 tot 5% gebruiksters

• angst voor zwangerschap

• Th/ uitleg en geruststelling

pil minder progestageen dominant

Therapie “dysfunctionele” doorbraakbloedingen

géén pil atrofie:

• innametrouw

• meer progestagenen/minder oestrogenen

• zwaardere pil (50-pil)

Doorbraakbloedingen OAC door onvoldoende ovariële

suppressie•pre-ovulatoire follikelrijping eind stopweek

•functionele (follikel) cystes in ovaria (echo/E2)

•ovulaties tijdens pilstrip (E2/P)

•geen beeld pilatrofie plus cervicale mucus

cave: innametrouw…..zwangerschap !

•Th/ zwaardere pil (50-pil)

kortere stopweek (4-5 dagen)

stopweek overslaan

Doorslikken OAC• alléén bij monofasische pil

• medisch geen bezwaar

• doorslikken tot doorbraakbloeding of...

• doorslikken zolang als gewenst

• cave cumulatie progestagene component met lange halfwaardetijd…PMS-beeld !

Vergeten van pil• pilpauze max 7 dagen, anders escape-ovulatie

• na pilstop FSH/LH na 5 dgn weer normaal

• FSH na 3-4 dagen pilgebruik onderdrukt

• pil veilig na 7 dgn inname

“Regel van Zeven”Vergeten pil alsnog innemen en strip

afmaken

•pilpauze >7 dgn: 7 dgn aanvullende AC;

na coitus MAP

•eerste week strip: 7 dgn aanvullende AC/MAP

•tweede week strip: geen aanvullende AC nodig

•derde week strip: geen aanvullende AC maar zonder pauze starten nieuwe strip òf

stopweek (max 7 dgn!) vervroegen

Post Coitum Anticonceptie

• levonorgestrel: 2x 1 tabl. à 0.75 mg

•inname: “zo snel mogelijk” maar < 72-120 uur;

met 12-24 uurs interval of 2 pillen tegelijk

“ ELK UITSTEL VAN DE EERSTE DOSIS NOODPIL MET 12 UUR VERHOOGT DE KANS OP ZWANGERSCAHP MET BIJNA 50 %”

•effectiviteit: voorkomt <24 u. 95%;

na 25 - 48u. 85% ; 48 -72 u. 58% van de te verwachten zwangerschappen.

Post Coitum Anticonceptie

•IUD: koperhoudend IUD < 5 dgn na coitus te plaatsen

cave SOA!

- effectiviteit:

voorkomt 99% van de te verwachten zwangerschappen

Hoofdpijn in de stopweek

• door sterke hormoondaling

• m.n. oestrogene component

•anamnese zwangerschap

•cave: migraine accompagné

Hoofdpijn in de stopweektherapie

• pil doorslikken:- hoofdpijn plannen

- tot doorbraakbloeding

• oestrogenen in stopweek:- HSToestrogenen

- pleister

• NSAID’ s: vóór /bij de “eerste drup” en dosering

• amenorroïsch maken: continu

progestativa

Stemmingsstoornissen op OAC

•pildepressie: latent vit B6 gebrek ?

verandering progestativum ?

•libidoverlies: meer androgeen

progestativum

•PMS-beeld: progestativum met kortere halfwaardetijd

Cardiovasculaire risicofactorenveneuze trombose arterieel•genetisch roken

•chirurgie hypertensie

•immobilisatie diabetes

•maligniteit

•steroiden

•zwangerschap/kraambed

•extreme adipositas extreme adipositashomocysteinemie homocysteinemie

•lupus anticoagulans lupus anticoagulans

Ontwikkelingen OAC

70-er jaren:• tromboserisico gerelateerd aan de oestrogene component van de pil…

….ontwikkeling sub-50 en later sub-30 pillen

80-er jaren:• arteriële risico’s gerelateerd aan de progestagene component van de pil…

..ontwikkeling driefasenpil en nieuwe generatie “schonere” progestativa

Hoelang doorgaan met de anticonceptie?

Steriele paren aan einde leeftijdscohort:

< 25 jaar 3.5% cumulatief

25-29 jr 7%

30 -34 jr 11%

35-39 jr 33%

40-45 jr 87%

45-49 jr 100%

Tietze C. Fertil.Steril.8:89-97: Reproduction among Hutterite women

Waarom stoppen?

•Er is GEEN indicatie meer >50jr

•Er zijn WEL bijwerkingen

Geen AC-indicatie >50 jr !

Vrouw in vruchtbare levensfase mét OAC heeft méér kans op zwangerschap dan een vrouw >

50 jr zónder OAC !

Pearl index 0.3 versus 0.006

Indien zwanger grote kans op spontane abortus

De kans om spontaan zwanger te worden boven de leeftijd van 50 jaar is

net zo groot als in Nederland door de

bliksem getroffen te worden!

WEL bijwerkingen:

•Verhoogde kans op mammaca >50jr

OAC is hooggedoseerde HST !

•Progressief oplopende verhoogde kans op

arteriële complicaties boven de 35 jr versterkt door

roken !

Toename Borstkanker

0 50 100

leeftijd

aantalhormonen

geen hormonen

Risico’s HST gebruik:RR abs/104/jr

méér: hartinfarct 1.29 7

beroerte 1.41 8

borstkanker 1.24 8

trombo-embolie 2.11 18

minder: colo-rectale kanker 0.63 6

heupfracturen 0.66 5WHI-STUDIE (2002)

Million Women Study HST RR 95%BI absoluut per 1000

vrouwen (50-65jr)

géén 1.00 0.96-1.04 32

verleden 1.01 0.95-1.08 ns 32

na 5 jaar gebruik: toename:

E 1.30 1.22-1.38 32-35 0 tot 3

E+P 2.00 1.91-2.09 37-39 5 tot 7

tibolon 1.45 1.25-1.67 32-39 0 tot 7

sterfte aan mammaca: RR 1.22 (1.00-1.48) ns Lancet 2003

0,0

4,0

8,0

20-24 25-29 30-34 35-39 40-44

Age group (years)

Inci

den

ce (

per

100

000

wyr

s)

Observed CVD Incidence Oxford

VTE

Haemorrhagic stroke

Ischaemic stroke

AMI

J Epidemiol Comm Health 1998; 52: 775

Borstvoeding en OACRegel van 3:

• Volledige BV: start 3e maand p.p

• Géén of partiële BV: 3e week p.p

Opmerkingen:

• OAC: negatieve beïnvloeding van kwaliteit èn hoeveelheid

van de BV

•Progestativa: positieve invloed op hoeveelheid van de BV

Postpartum géén borstvoeding

< 3 week pp: - géén OAC

tromboserisico

- wèl POP-pil

> 3 week pp: OAC of POP g.b.

Postpartum wel borstvoeding

< 3 weken pp: - OAC tromboserisico

moeder

< 6 weken pp: - géén OAC èn POP-pil

- mogelijke risico’s

baby

- OAC neg invloed BV en baby

> 6 weken pp: - POP-pil geen bezwaar

- OAC neg invloed BV en baby

Geneesmiddelen interactie 1OAC MINDER werkzaam door:• anti-epileptica behoudens Valproïnezuur

• Rifampicine

• Griseofulvine

• geactiveerde kool (Norit®)

• paraffine (Agarol®)

N.B.niet door antibiotica!

Geneesmiddelen interactie 2

•OAC verminderen werking van o.a :•aspirine•morfine

•OAC versterken werking van o.a:•benzodiazepinen•imipramine•corticosteroïden

•cyclosporine

Positieve effecten OAC• acne - cyclusregulatie/timing

• mamma-afw - EUG

• ovulatiepijn - geen interferentie coitus

• PMS - volledig reversibel

• dysmenorroe - rheuma/osteoporose

• PID/TSS - endometriumca

• hypermenorroe - benigne cysten ovaria

• anaemie - myomen

Contra-indicaties OAC• trombo-embolische processen

• cardiale en cerebrale arteriële afwijkingen

• mamma- en endometriumcarcinoom

• migraine accompagné

• hepatitis en/of ernstige leverfuntiestoornis

• (vermoeden op) zwangerschap

• vaginaal bloedverlies e.c.i.

• roken > 35 jaar !

Varia OAC

•endometriose

•parenterale “OAC”

vaginale

ring

pilpleister

OAC vaginaal