1

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

2

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Herceptin 150 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1 monoclonaal antilichaam vervaardigd uit een zoogdiercellijn (Chinese hamsterovarium, CHO) door middel van continue perfusie. Gereconstitueerde Herceptinoplossing bevat 21 mg/ml trastuzumab. Voor hulpstoffen, zie 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. Herceptin is een wit tot lichtgeel gelyofiliseerd poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker met tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen: a) als monotherapie voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening zijn behandeld met tenminste twee chemotherapieschema's. Voorgaande therapie moet tenminste een anthracyclinederivaat en een taxaan hebben omvat tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze therapieën. Ook moeten hormoonreceptor positieve patiënten niet (meer) reageren op hormoontherapie tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze therapie. b) in combinatie met paclitaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening niet zijn behandeld met chemotherapie en voor wie een anthracyclinederivaat niet geschikt is. Herceptin dient uitsluitend te worden gebruikt bij patiënten bij wie de tumoren een overexpressie van HER2 vertonen op niveau 3+, bepaald door immunohistochemie (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik en 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Het testen op HER2 is verplicht voorafgaand aan de start van de therapie met Herceptin (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik en 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). De Herceptintherapie dient uitsluitend te worden

3

geïnitieerd door een arts met ervaring bij het toedienen van cytotoxische chemotherapie (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). De navolgende oplaaddosis en de vervolgdoses worden aanbevolen voor zowel de monotherapie als voor de combinatie met paclitaxel. Oplaaddosis De aanbevolen initiële dosering van Herceptin bedraagt 4 mg/kg lichaamsgewicht. Vervolgdoses De aanbevolen wekelijkse dosis Herceptin bedraagt 2 mg/kg lichaamsgewicht te beginnen één week na de oplaaddosis. Wijze van toedienen Herceptin wordt toegediend middels een intraveneuze infusie over 90 minuten. De patiënten dienen tenminste gedurende zes uur na het begin van de eerste infusie en gedurende twee uur na het begin van de vervolginfusies te worden gecontroleerd op symptomen als koorts en rillingen of andere infusie gerelateerde symptomen (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik en 4.8 Bijwerkingen). Onderbreking van de infusie kan helpen om zulke symptomen onder controle te houden. De infusie kan worden hervat wanneer de symptomen verminderen. Als de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de vervolgdoses worden toegediend middels een infusie over 30 minuten. Voorzieningen voor acute situaties moeten beschikbaar zijn. Niet toedienen als een snelle iv-injectie of bolus. Voor instructies voor gebruik en verwerking zie rubriek 6.6 Toediening in combinatie met paclitaxel Paclitaxel kan op de dag volgend op de eerste dosis Herceptin worden toegediend (voor de dosis, zie de Samenvatting van de productkenmerken van paclitaxel) of onmiddellijk na de vervolgdoses Herceptin als de voorafgaande dosis Herceptin goed werd verdragen. Behandelingsduur Herceptin dient te worden toegediend tot progressie van de aandoening optreedt. Dosisverlaging Tijdens de klinische studies werd geen dosisverlaging van Herceptin toegepast. De patiënten kunnen gedurende perioden van reversibele door chemotherapie geïnduceerde myelosuppressie de therapie met Herceptin voortzetten. Voor informatie over het verlagen van de paclitaxeldosis of uitstel van de paclitaxeltoediening wordt verwezen naar de Samenvatting van de productkenmerken van paclitaxel. Speciale patiëntenpopulaties Klinische gegevens tonen aan dat de beschikbaarheid van Herceptin niet wordt veranderd op grond van leeftijd of serumcreatinine (zie 5.2 Farmacokinetische gegevens). In de klinische studies kregen bejaarde patiënten geen lagere doseringen Herceptin. Specifieke

4

farmacokinetische studies bij bejaarden en mensen met gestoorde nier- of leverfunctie, zijn niet uitgevoerd. Gebruik bij kinderen De veiligheid en de effectiviteit van Herceptin werden niet vastgesteld bij patiënten onder de 18 jaar. 4.3 Contra-indicaties Patiënten met bekende overgevoeligheid voor trastuzumab, muriene eiwitten of een der

hulpstoffen. Patiënten met ernstige dyspnoe in rust te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit of bij wie aanvullende zuurstoftoediening is vereist. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Het testen op HER2-overexpressie moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen (zie 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). Het gebruik van Herceptin in combinatie met anthracyclinederivaten is in verband gebracht met een hoog risico van cardiotoxiciteit. Herceptin en anthracyclinederivaten dienen momenteel niet gecombineerd te worden gebruikt behalve in goed gecontroleerde klinische studies waarbij cardiale controle plaatsvindt. Ernstige bijwerkingen waaronder infusiereacties, overgevoeligheid, allergie-achtige reacties en pulmonale gebeurtenissen zijn waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op een fatale infusiereactie. Deze ernstige reacties waren gewoonlijk gerelateerd aan de eerste infusie en traden in het algemeen op tijdens of onmiddellijk na de infusie. Bij sommige patiënten werden de symtomen toenemend ernstiger en leidden tot verdere pulmonale complicaties. Aanvankelijke verbetering gevolgd door klinische verslechtering en vertraagde reacties met een snelle klinische verslechtering zijn eveneens gemeld. Fatale gebeurtenissen zijn binnen uren en tot een week na de infusie opgetreden. In zeer zeldzame gevallen traden bij patiënten meer dan zes uur na het begin van de Herceptininfusie de eerste infusiesymptomen of pulmonale symptomen op. Patiënten moeten gewaarschuwd worden voor het mogelijke late optreden ervan en geïnstrueerd worden contact op te nemen met hun oncoloog in geval deze symptomen voorkomen. Infusiereacties, allergie-achtige reacties en overgevoeligheid Ernstige bijwerkingen tengevolge van Herceptininfusie die niet vaak zijn gemeld omvatten dyspnoe, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasmen, tachycardie, verminderde zuurstofverzadiging, anafylaxie, ademnood, urticaria en angio-oedeem (zie 4.8 Bijwerkingen). De meeste van deze gebeurtenissen treden op gedurende of binnen 2,5 uur na het begin van de eerste infusie. Mocht een infusiereactie optreden dan dient de infusie met Herceptin te worden gestaakt en de patiënt dient te worden gevolgd tot elk van de waargenomen symptomen is verdwenen (zie 4.2 Dosering en wijze van toediening). Bij de meeste patiënten verdwenen de symptomen en daarna werden de patiënten verder behandeld met Herceptininfusies. Ernstige

5

reacties zijn met succes behandeld met een ondersteunende therapie zoals zuurstof, beta-agonisten en corticosteroïden. In zeldzame gevallen wordt bij deze reacties een klinische beloop gezien met een fatale uitkomst. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op een fatale infusiereactie. Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld met Herceptin (zie 4.3 Contra-indicaties). Pulmonale gebeurtenissen Dyspnoe, bronchospasmen, astma en hypoxie kunnen deel uitmaken van een infusiereactie. Ze komen het meest voor bij de eerste infusie en ze worden minder ernstig bij de vervolginfusies. Ernstige reacties zijn met succes behandeld met een ondersteunende therapie zoals zuurstof, beta-agonisten en corticosteroïden. Enkele gevallen van pulmonale infiltraten, pneumonie, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem en ademhalingsinsufficiëntie zijn zelden gemeld (zie 4.8 Bijwerkingen). Adult respiratory distress syndrome (ARDS) is zelden gemeld met fataal verloop. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op pulmonale gebeurtenissen. Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld (zie 4.3 Contra-indicaties). Cardiotoxiciteit Hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV is waargenomen bij patiënten die een therapie met Herceptin, al dan niet in combinatie met paclitaxel, kregen na toediening van een anthracyclinederivaat (doxorubicine of epirubicine) bevattende chemotherapie. Dit kan matig tot ernstig zijn en is in verband gebracht met gevallen van overlijden (zie 4.8 Bijwerkingen). Er dient voorzichtigheid te worden betracht bij het behandelen van patiënten met symptomatisch hartfalen, hypertensie in de anamnese of een bewezen ziekte van de coronairarterieën. Patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met Herceptin, vooral diegenen die eerder blootgesteld zijn aan een anthracyclinederivaat en cyclofosfamide (AC), dienen voorafgaand aan de behandeling een cardiaal onderzoek te ondergaan met inbegrip van anamnese en lichamelijk onderzoek, ECG, echocardiogram en/of een MUGA-scan. Een zorgvuldige baten/risico beoordeling dient te worden gedaan alvorens te besluiten tot een behandeling met Herceptin. De cardiale functie dient vervolgens tijdens de behandeling gecontroleerd te worden (b.v. iedere drie maanden). Controle kan helpen om patiënten die een cardiale dysfunctie ontwikkelen, te identificeren. Het kan nuttig zijn om patiënten, bij wie zich een asymptomatische cardiale dysfunctie ontwikkelt, vaker te controleren (b.v. elke 6 tot 8 weken). Als bij patiënten een voortdurende verslechtering van de linker ventrikelfunctie optreedt die asymptomatisch blijft, dient de arts het staken van de therapie te overwegen als geen klinisch voordeel van de Herceptintherapie is waargenomen. Als zich tijdens de Herceptintherapie symptomatisch hartfalen ontwikkelt, dient dit met de hiervoor bestemde standaardmedicatie behandeld te worden. Staken van de Herceptintherapie dient ernstig overwogen te worden bij patiënten bij wie zich klinisch significant hartfalen ontwikkelt, tenzij bij de individuele patiënt de voordelen groter geacht worden dan de risico's. De veiligheid ten aanzien van het voortzetten of de hervatting van de Herceptintherapie bij patiënten bij wie cardiotoxiciteit optreedt, is niet prospectief onderzocht. De meeste patiënten

6

bij wie zich hartfalen ontwikkelde in de cruciale studies, verbeterden echter na een medisch standaardbehandeling. Deze omvat diuretica, hartglycosiden en/of angiotensin-converting-enzyme-(ACE)-remmers. De meerderheid van de patiënten met cardiale symptomen en aanwijzingen voor een klinisch voordeel van de behandeling met Herceptin zetten de wekelijkse therapie met Herceptin voort zonder bijkomende klinische cardiale gebeurtenissen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Geneesmiddelinteractiestudies bij mensen zijn met Herceptin niet uitgevoerd. Het risico van interacties met tegelijkertijd toegediende medicatie kan niet worden uitgesloten. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn reproductiestudies uitgevoerd bij cynomolgusapen met doses tot 25 maal de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin en daarbij openbaarden zich geen aanwijzingen voor een verminderde vruchtbaarheid of schadelijkheid voor de foetus. Er werd placentapassage van trastuzumab waargenomen gedurende de vroege (dag 20-50 van de dracht) en de late (dag 120-150 van de dracht) foetale ontwikkelingsperiode. Het is niet bekend of Herceptin foetale schade kan veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw of dat het het reproductievermogen kan beïnvloeden. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de humane respons, dient het toedienen van Herceptin vermeden te worden tijdens de zwangerschap tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Borstvoeding Een onderzoek, uitgevoerd bij zogende cynomolgusapen met doses van 25 maal de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin, toonde aan dat trastuzumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. De aanwezigheid van trastuzumab in het serum van jonge aapjes werd vanaf de geboorte tot een leeftijd van 1 maand niet geassocieerd met enig nadelig effect op hun groei of ontwikkeling. Het is niet bekend of Herceptin wordt uitgescheiden in de moedermelk bij mensen. Omdat humaan IgG wordt uitgescheiden in de moedermelk en omdat de mogelijke schadelijkheid voor de zuigeling onbekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Herceptin. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen studies uitgevoerd met betrekking tot de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met infusie-gerelateerde symptomen dient geadviseerd te worden geen motorvoertuigen te besturen en geen machines te bedienen totdat de symptomen zijn verdwenen. 4.8 Bijwerkingen De gegevens aangaande de bijwerkingen geven de ervaring weer met het gebruik van Herceptin in klinische onderzoek en die sedert het in de handel brengen in de aanbevolen dosering als monotherapie of in combinatie met paclitaxel.

7

In de twee cruciale klinische studies ontvingen de patiënten Herceptin als monotherapie of in combinatie met paclitaxel. De meest voorkomende bijwerkingen zijn infusie-gerelateerde symptomen zoals koorts en rillingen, gewoonlijk na de eerste infusie met Herceptin. De aan Herceptin toegeschreven bijwerkingen bij 10 % of meer van de patiënten in de twee cruciale klinische studies zijn als volgt: Lichaam als geheel: buikpijn, astenie, pijn op de borst, rillingen, koorts, hoofdpijn, pijn

Spijsverteringsstelsel:

diarree, misselijkheid, braken

Spier- en botstelsel: artralgie, myalgie

Huid en adnexa: uitslag De aan Herceptin toegeschreven bijwerkingen bij meer dan 1 % en minder dan 10 % van de patiënten in de twee cruciale klinische studies zijn als volgt: Lichaam als geheel: griepsyndroom, rugpijn, infectie, pijn in de hals, malaise, allergische

reactie, mastitis, gewichtsverlies Cardiovasculair stelsel:

vasodilatie, tachycardie, hypotensie, hartfalen, cardiomyopathie, palpitaties

Spijsverteringsstelsel:

anorexie, obstipatie, dyspepsie, drukpijnlijke lever, droge mond, aandoening van het rectum (hemorroïden)

Bloed- en lymfestelsel:

leukopenie, ecchymose

Metabool stelsel: perifeer oedeem, oedeem

Spier- en botstelsel: botpijn, beenkrampen, arthritis

Zenuwstelsel: angst, depressie, duizeligheid, slapeloosheid, paresthesie, slaperigheid, hypertonie, neuropathie, tremor

Respiratoir stelsel: astma, toegenomen hoest, dyspnoe, epistaxis, longaandoeningen, faryngitis, rhinitis, sinusitis

Urogenitaal stelsel: urineweginfectie Huid en adnexa: pruritus, zweten, nagelaandoening, droge huid, alopecia, acne,

maculopapulaire uitslag Zintuigen smaakstoornis Ernstige bijwerkingen In klinische studies is tenminste één van de volgende bijwerkingen voorgekomen bij tenminste één patiënt behandeld met Herceptin in monotherapie of in combinatie met chemotherapie of is gemeld sedert het in de handel brengen: Lichaam als geheel: allergische reactie, anafylaxie en anafylactische shock, angio-oedeem,

ataxie, sepsis, rillingen en koorts, astenie, koorts, rigor, hoofdpijn, parese, pijn op de borst, vermoeidheid, infusie-gerelateerde symptomen, perifeer oedeem, botpijn, coma, meningitis, cerebraal oedeem, abnormaal denken, progressie van neoplasie

8

Cardiovasculair stelsel:

cardiomyopathie, decompensatio cordis, toegenomen decompensatio cordis, afgenomen ejectiefractie, hypotensie, pericardiale effusie, bradycardie, cerebrovasculaire aandoening, hartfalen, cardiogene shock, pericarditis

Spijsverteringsstelsel:

hepatitis, drukpijnlijke lever, diarree, misselijkheid en braken, pancreatitis, leverfalen, geelzucht

Bloed- en lymfestelsel:

leukemie, febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, verlaagd protrombine

Metabool Stelsel: hyperkaliëmie Spier- en botstelsel: myalgie

Zenuwstelsel: paraneoplastische cerebellaire degeneratie

Renale stelsel: membraneuze glomerulonefritis, nierfalen

Respiratoir stelsel: brochospasme, ademnood, acuut pulmonaal oedeem, respiratoire insufficiëntie, dyspnoe, hypoxie, larynxoedeem, acute ademnood, adult respiratory distress syndrome, Cheyne-Stokes-ademhaling, pulmonale infiltraten, pneumonie

Huid en adnexa: uitslag, dermatitis, urticaria Zintuigen: papiloedeem, abnormale tranenvloed, hemorragie van de retina, doofheid

Infusie-gerelateerde symptomen Tijdens de eerste infusie met Herceptin worden gewoonlijk rillingen en/of koorts waargenomen. Andere tekenen en/of symptomen kunnen omvatten: misselijkheid, braken, pijn, rigor, hoofdpijn, hoesten, duizeligheid, uitslag en astenie. De symptomen zijn gewoonlijk mild tot matig ernstig en komen minder vaak voor bij de volgende Herceptininfusies. Deze symptomen kunnen worden behandeld met een analgeticum/antipyreticum zoals pethidine of paracetamol of met een antihistaminicum zoals difenhydramine (zie 4.2 Dosering en wijze van toedienen). Sommige bijwerkingen tengevolge van Herceptininfusie waaronder dyspnoe, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasmen, tachycardie, verminderde zuurstofverzadiging en ademnood, kunnen ernstig zijn en mogelijk fataal (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Allergie-achtige- en overgevoeligheidsreacties Allergische reacties, anafylaxie en anafylactische shock, urticaria en angio-oedeem optredend tijdens de eerste infusie met Herceptin, zijn zelden gemeld. Meer dan een derde van deze patiënten waren negatief bij hernieuwde blootstelling en konden de Herceptintherapie voortzetten. Sommige reacties kunnen ernstig en mogelijk fataal zijn (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Ernstige pulmonale gebeurtenissen Enkele gevallen van pulmonale infiltraten, pneumonie, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem en ademhalingsinsufficiëntie zijn zelden gemeld. Adult respiratory distress syndrome (ARDS) is zelden gemeld met fataal verloop (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Cardiale toxiciteit

9

Een verminderde ejectiefractie en tekenen en symptomen van hartfalen zoals dyspnoe, orthopnoe, toegenomen hoest, pulmonaal oedeem en S3-galopritme, zijn waargenomen bij met Herceptin behandelde patiënten (zie 4.4. Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebuik). De incidentie van cardiale bijwerkingen afkomstig van een retrospectieve analyse van gegevens uit de combinatiestudie (Herceptin plus paclitaxel [H+P] versus alleen paclitaxel [P alleen]) en de monotherapiestudie met Herceptin (H alleen) wordt in de navolgende tabel getoond:

Incidentie cardiale bijwerkingen: n; % [95%-betrouwbaarheidsgrenzen] P+H

N=91 P Alleen

N=95 H alleen N=213

Symptomatisch hartfalen

8; 8,8% [3,9-16,6]

4; 4,2% [1,2-10,4]

18; 8,5% [5,1-13,0]

Cardiale diagnose anders dan hartfalen

4; 4,4% [1,2-10,9]

7; 7,4% [3,0-14,6]

7; 3,3% [1,3-6,7]

Hematologische toxiciteit Hematologische toxiciteit kwam niet vaak voor na toediening van alleen Herceptin, WHO Graad III leukopenie, trombocytopenie en anemie kwam voor bij minder dan 1 % van de patiënten. WHO Graad IV toxiciteiten werden niet waargenomen. Er was een toename van de WHO Graad III of IV hematologische toxiciteit bij patiënten behandeld met de combinatie van Herceptin en paclitaxel in vergelijking met patiënten die paclitaxel alleen kregen toegediend (34 % versus 21 %). Dit is mogelijk te wijten aan de gevolgen van de grotere blootstelling aan paclitaxel in de Herceptin plus paclitaxel arm van de studie omdat de tijd tot progressie van de ziekte is toegenomen in deze patiëntengroep in vergelijking met de groep behandeld met paclitaxel alleen (zie rubriek 5.1, Farmacodynamische eigenschappen, Klinische gegevens). Lever- en niertoxiciteit WHO Graad III of IV levertoxiciteit werd waargenomen bij 12 % van de patiënten behandeld met alleen Herceptin. Bij 60 % van deze patiënten was deze toxiciteit geassocieerd met een progressie van de leverziekte. WHO Graad III of IV levertoxiciteit werd minder frequent waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin en paclitaxel dan bij patiënten die behandeld werden met paclitaxel (7 % vergeleken met 15 %). Er werd geen WHO Graad III of IV niertoxiciteit waargenomen bij met Herceptin behandelde patiënten. Diarree Bij 27 % van de patiënten, behandeld met alleen Herceptin, kwam diarree voor. Vergeleken met de patiënten, behandeld met alleen paclitaxel, werd ook een toegenomen incidentie van diarree, voornamelijk mild tot matig ernstig, waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin in combinatie met paclitaxel.

10

Infectie Vergeleken met de patiënten, behandeld met alleen paclitaxel, werd een toegenomen incidentie van infecties, voornamelijk milde infecties van de bovenste luchtwegen met geringe klinische betekenis of catheterinfecties, waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin plus paclitaxel. 4.9 Overdosering Er is geen ervaring opgedaan met overdosering in de humane klinische studies. Enkelvoudige doses Herceptin alleen, hoger dan 10 mg/kg zijn niet toegediend in klinische studies. Doses tot dit niveau werden goed verdragen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, ATC-code: L01XC03 Trastuzumab is een recombinant gehumaniseerd IgG1 monoclonaal antilichaam tegen de humane epidermale groeifactor receptor-2 (HER2). HER2-overexpressie wordt waargenomen bij 20 %-30 % van de gevallen met primaire borstkanker. Studies wijzen erop dat bij patiënten met tumoren met een HER2-overexpressie de ziektevrije overleving korter is dan bij patiënten met tumoren zonder een HER2-overexpressie. Het extracellulaire domein van de receptor (ECD, p105) kan worden afgestoten in de bloedbaan en gemeten worden in serummonsters. Het is aangetoond dat trastuzumab, zowel bij in vitro-proeven als bij dieren, de proliferatie van humane tumorcellen met een overexpressie van HER2 remt. Bovendien is trastuzumab een krachtige mediator van antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). Het is in vitro aangetoond dat door trastuzumab gemedieerde ADCC bij voorkeur werkt op kankercellen met een overexpressie van HER2, vergeleken met kankercellen zonder overexpressie van HER2. Vaststelling van HER2-overexpressie Herceptin dient uitsluitend te worden gebruikt bij patiënten bij wie de tumoren een overexpressie van HER2 vertonen. HER2-overexpressie dient te worden vastgesteld met behulp van een op een immunohistochemie (IHC) gebaseerde beoordeling van gefixeerde tumorpreparaten (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Patiënten komen in aanmerking voor een behandeling met Herceptin als zij een sterke HER2-overexpressie vertonen zoals wordt beschreven bij IHC 3+ score. Om zeker te zijn van accurate en reproduceerbare resultaten moet het testen worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen.

Het aanbevolen scoringssysteem om de IHC kleurpatronen te beoordelen is als volgt: Kleur- intensiteit

Kleurpatroon HER2-overexpressie Beoordeling

11

Score 0 Kleuring wordt niet waargenomen of

membraankleuring wordt waargenomen bij < 10% van de tumorcellen

Negatief

1+ Een zwakke/nauwelijks waarneembare membraan-kleuring is vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen. De cellen zijn slechts gekleurd in een deel van hun membranen.

Negatief

2+ Een zwakke tot matige volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.

Zwakke tot matige overexpressie

3+ Een matige tot sterke volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10% van de tumorcellen.

Matige tot sterke overexpressie

Klinische gegevens Herceptin is in klinische studies gebruikt als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker met tumoren met overexpressie van HER2 en die onvoldoende of niet reageerden op een of meer chemotherapieschema's voor hun gemetastaseerde aandoening (H alleen). In klinische studies is Herceptin ook toegepast in combinatie met paclitaxel voor de behandeling van patiënten die niet met chemotherapie waren behandeld voor de gemetastaseerde aandoening. Patiënten die voorheen een anthracyclinederivaat bevattende adjuvantchemotherapie kregen, werden behandeld met paclitaxel (175 mg/m2 geïnfundeerd over 3 uur) al (H + P) dan niet (P alleen) met Herceptin. De patiënten konden met Herceptin worden behandeld tot progressie van de ziekte. Bij patiënten die voorheen geen adjuvant-AC-therapie kregen, is de effectiviteit van Herceptin in combinatie met paclitaxel niet bewezen. Effectiviteit bij patiënten met HER2-overexpressie (3+ bij IHC) Als testmethode die werd gebruikt om te bepalen of de patiënten geschikt waren voor de klinische studies, werd een immunohistochemische kleuring voor HER2 van gefixeerd materiaal, afkomstig van borstkankerweefsel, aangewend met gebruik van muriene monoclonale antilichamen CB11 en 4D5. Deze weefsels werden gefixeerd in formaline of Bouin's fixeermiddel. Bij dit onderzoek, uitgevoerd in een centraal laboratoruim, werd een een schaal gebruikt van 0 tot 3+ voor de test in de klinische studie. Patiënten met 2+ of 3+ kleurklassificatie werden in de studies opgenomen terwijl die met 0 of 1+ werden uitgesloten. Meer dan 70 % van de in de studies opgenomen patiënten vertoonden een overexpressie van 3+. De gegevens suggereren dat de gunstige effecten groter waren onder de patiënten met hogere niveau’s van HER2-overexpressie (3+). De effectiviteitsresultaten bij zowel mono- als combinatietherapie worden samengevat in de volgende tabel:

Effectiviteit bij patiënten met HER2-overexpressie (3+ bij IHC): Mediaan (95 % CI)

Parameter Combinatietherapie Monotherapie H+P

N=68 P

N=77 H

N=172

12

Mediane responseduur (maanden)

8,3 (7,3-8,8)

4,6 (3,7-7,4)

9,1 (5,6-10,3)

Mediane TTP (maanden) 7,1 (6,2-12,0)

3,0 (2,0-4,4)

3,2 (2,6-3,5)

Mediane overlevingstijd (maanden)

24,8 (18,6-33,7)

17,9 (11,2-23,8)

16,4 (12,3-ne)

Responsefractie (%) 49% (36 - 61)

17% (9 - 27)

18% (13 - 25)

TTP= time to progression (tijd tot progressie); "ne" betekent dat deze niet kon worden geschat of dat deze nog niet was bereikt. Immunogeniteit Bij alle patiënten, uitgezonderd twee, in de twee cruciale studies werd de vorming van antilichamen nagegaan. Bij één patiënt werden humane anti-trastuzumab antilichamen ontdekt en deze patiënt vertoonde geen allergische verschijnselen. Progressielocaties Bij patiënten in de cruciale studie werden de volgende locaties met ziekteprogressie gevonden na Herceptin- en paclitaxeltherapie bij gemetastaseerde borstkanker: Locatie* H+P

(N=87) %

P Alleen (N=92)

%

p-waarde

Enigerlei locatie 70,1 95,7 Abdomen 0 0 - Bot 17,2 16,3 0,986 Borst 5,7 13,0 0,250 Lever 21,8 45,7 0,004 Long 16,1 18,5 0,915 Dist. Nodulus 3,4 6,5 0,643 Mediastinum 4,6 2,2 0,667 CZS 12,6 6,5 0,377 Overige 4,6 9,8 0,410 *Bij patiënten kunnen meerdere locaties met ziekteprogressie voorkomen. De frequentie van progressie in de lever was significant minder bij patiënten behandeld met de combinatie van Herceptin en paclitaxel. Progressie in het centrale zenuwstelsel kwam meer voor bij patiënten behandeld met Herceptin en paclitaxel dan bij patiënten behandeld met paclitaxel alleen. 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van trastuzumab is onderzocht bij borstkankerpatiënten met gemetastaseerde ziekte. Kortdurende intraveneuze infusies van 10, 50, 100, 250 en 500 mg trastuzumab een keer per week lieten een dosisafhankelijke farmacokinetiek zien. Halfwaardetijd

13

In klinische studies, waarbij een oplaaddosis van 4 mg/kg trastuzumab gevolgd door een wekelijkse vervolgdosis van 2 mg/kg werd gebruikt, werd een gemiddelde halfwaardetijd van 5,8 dagen (spreiding = 1 tot 32 dagen) waargenomen. De gemiddelde halfwaardetijd nam toe met het toenemen van de dosis. Steady state- en piekconcentratie In fase III klinische studies was de geschatte steady state-concentratie van trastuzumab gemiddeld 53 µg/ml en de gemiddelde piekconcentraties na 8 weken behandeling werden op ongeveer 100 µg/ml geschat. In de fase III studie H0648g lieten de waargenomen serumconcentratiegegevens van trastuzumab over de studieweekperiode 1-32 zien dat de gemiddelde dalconcentraties een plateau bereikten tussen de weken 20-32. Klaring De klaring neemt af met het toenemen van de dosis. In klinische studies, waarbij een oplaaddosis van 4 mg/kg trastuzumab gevolgd door een wekelijkse vervolgdosis van 2 mg/kg werd gebruikt, was de gemiddelde klaring 5,15 ml/kg/dag. De effecten van patiëntenkarakteristieken (zoals leeftijd of serumcreatinine) op de beschikbaarheid van trastuzumab zijn onderzocht. De gegevens doen vermoeden dat de beschikbaarheid van trastuzumab niet is veranderd bij deze patiëntengroepen (zie 4.2 Dosering en wijze van toediening). De studies waren echter niet specifiek opgezet om de invloed van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek te onderzoeken. Verdelingsvolume In alle klinische studies was het verdelingsvolume bij benadering gelijk aan het serumvolume, 44 ml/kg. Circulerend vrij antigeen Bij sommige patiënten met borstkanker met overexpressie van HER2 worden in het serum detecteerbare concentraties van het circulerend extracellulair domein van de HER2-receptor (vrij antigeen) aangetroffen. Bepaling van het vrije antigeen in serummonsters bij het begin van de behandeling toonde aan dat bij 64 % (286/447) van de patiënten detecteerbaar vrij antigeen aanwezig was en wel tot aan 1880 ng/ml (mediaan 11 ng/ml). Bij patiënten met hogere vrije antigeenniveau’s bij het begin van de behandeling waren lagere serumdalspiegels trastuzumab waarschijnlijker. Bij wekelijkse dosering werden echter bij de meeste patiënten met verhoogde vrije antigeenspiegels de beoogde serumspiegels van trastuzumab in week 6 bereikt en er werd geen significante relatie waargenomen tussen het vrije antigeen bij het begin van de behandeling en de klinische respons. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In studies tot 6 maanden bleek geen acute of meervoudige dosering gerelateerde toxiciteit, noch reproductietoxiciteit in studies met betrekking tot teratologie, vrouwelijke vruchtbaarheid of toxiciteit in de late zwangerschap/placentapassage. Herceptin is niet genotoxisch. Een studie met trehalose, een belangrijke hulpstof in de formulering, toonde geen enkele toxiciteit aan. Er zijn geen lange termijnstudies uitgevoerd om het carcinogeen potentieel van Herceptin vast te stellen of om de effecten op de mannelijke vruchtbaarheid te bepalen.

14

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen L-histidinehydrocloride L-histidine α,α-trehalosedihydraat polysorbaat 20 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet verdunnen met glucose-oplossingen omdat deze aggregatie van het eiwit veroorzaken. Herceptin dient niet vermengd of verdund te worden met andere producten behalve die genoemd worden onder 6.6. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar Na reconstitutie met steriel water voor injectie is de gereconstitueerde oplossing fysisch en chemisch gedurende 48 uur stabiel bij 2°C - 8°C. Elke overgebleven hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing dient niet meer gebruikt te worden. Herceptinoplossingen voor infusie zijn gedurende 24 uur fysisch en chemisch stabiel in polyvinylchloride of polyethyleen infusiezakken met 0,9% natriumchloride mits een temperatuur van 30º C niet wordt overschreden. Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de gereconstitueerde oplossing en de Herceptin-infusie-oplossing onmiddellijk gebruikt te worden. Het product is niet bedoeld om bewaard te worden na reconstitutie en verdunning tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de bewaartijden en omstandigheden tijdens gebruik voor verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren bij 2°C - 8°C. De gereconstitueerde oplossing niet bevriezen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Herceptin injectieflacon: Eén 15 ml helder glazen type I injectieflacon met een butyl rubber stop gelamineerd met een fluoro-hars film. Elke verpakking bevat één injectieflacon.

15

6.6 Instructies voor gebruik en verwerking De bereiding voor toediening Er dient een geschikte aseptische techniek gebruikt te worden. Elke injectieflacon met Herceptin wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injectie (niet meegeleverd). Het gebruik van andere reconstitutie-oplosmiddelen dient vermeden te worden. Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml trastuzumab met een pH van ongeveer 6,0. Een volume-overmaat van 4 % waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken. Gedurende de reconstitutie dient Herceptin zorgvuldig behandeld te worden. Het veroorzaken van overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde Herceptin kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herceptin uit de injectieflacon. Reconstitutie-instructies: 1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam 7,2 ml steriel water voor injectie in de injectieflacon met gelyofiliseerd Herceptin, waarbij de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerd poeder wordt gericht. 2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen. NIET SCHUDDEN! Lichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon. Laat de injectieflacon gedurende ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan. Het gereconstitueerde Herceptin resulteert in een kleurloze tot lichtgele heldere oplossing en dient volstrekt vrij te zijn van zichtbare partikels. Bepaal het benodigde volume van de oplossing gebaseerd op een oplaaddosering van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht: Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (4 mg/kg voor oplaaddosering of 2 mg/kg voor onderhoudsdosering) 21 (mg/ml), concentratie van de gereconstitueerde oplossing De vereiste hoeveelheid oplossing dient opgetrokken te worden uit de injectieflacon en toegevoegd aan een infusiezak met 250 ml 0,9% natriumchloride-oplossing. Gebruik geen glucose bevattende oplosmiddelen (zie 6.2 Onverenigbaarheden). Om schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd worden. Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op partikels en verkleuring. Eenmaal bereid dient de infusie onmiddellijk te worden toegediend. Na aseptische verdunning kan de oplossing gedurende 24 uur bewaard worden (niet bewaren boven 30º C). Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Herceptin en polyvinylchloride of polyethyleen infusiezakken.

16

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Verenigd Koninkrijk. 8. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE

VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

BIJLAGE II

A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE

VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

17

A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Hoffmann-LaRoche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Duitsland Vergunning voor de vervaardiging verleend op 16 augustus 1996 door het Regierungspräsidium Tübingen, Duitsland. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN • VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN

DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK

Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, 4.2)

18

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

[N.B.: De titels zijn gemarkeerd om aanvragers te helpen bij de invulling van het model; tijdens de beoordeling moeten deze markeringen in de bijlagen worden gehandhaafd. Ze moeten echter weggelaten worden in het uiteindelijke gedrukte verpakkingsmateriaal (modellen/monsters).]

19

A. ETIKETTERING

20

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: Buitenverpakking 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Herceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Trastuzumab 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) De injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab. Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat 21 mg trastuzumab. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN L-histidinehydrochloride, L-histidine, polysorbaat 20, α,α-trehalosedihydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 injectieflacon 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN) Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning Lees de bijsluiter voor de gebruiksaanwijzing en instructies 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN

HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP:

21

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren bij 2°C - 8°C (in de koelkast) 10. ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET

VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN

DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER EU/0/00/000/000 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

22

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD Etiket Injectieflacon 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, ZO NODIG, TOEDIENINGWEG(EN) Herceptin 150 mg poeder voor infusievloeistof Trastuzumab Voor intraveneus gebruik 2. WIJZE VAN TOEDIENING 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: 4. PARTIJNUMMER Charge: 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

23

B. BIJSLUITER

24

BIJSLUITER Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. - Raadpleeg uw dokter of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. In deze bijsluiter: 1. Wat is Herceptin en waarvoor wordt het gebruikt? 2. Wat u moet weten voordat u Herceptin gebruikt 3. Hoe wordt Herceptin gebruikt? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Herceptin? [Naam van het geneesmiddel] Herceptin 150 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie trastuzumab [Volledige vermelding van werkzame stof(fen) en hulpstof(fen)] • De werkzame stof van Herceptin is trastuzumab. Elke injectieflacon bevat 150 mg

trastuzumab. • De andere bestanddelen (hulpstoffen) zijn L-histidinehydrochloride, L-histidine, α,α-

trehalosedihydraat, polysorbaat 20. [De naam en het adres van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte, indien verschillend] De houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Verenigd Koninkrijk. De fabrikant verantwoordelijk voor de import en de vrijgifte: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str.1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Duitsland. 1. WAT IS HERCEPTIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT? [Farmaceutische vorm en inhoud; farmaceutische categorie] Herceptin wordt gebruikt bij patiënten met uitgezaaide borstkanker met tumoren met overexpressie van het humane epidermale groeifactor receptor 2 eiwit, HER2. Dit is een eiwit dat in grote hoeveelheden op het oppervlak van bepaalde kankercellen wordt gevonden en de groei van deze cellen bevordert. Herceptin bevat de werkzame stof trastuzumab, een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam. Monoclonale antilichamen zijn eiwitten die specifiek andere unieke eiwitten in het lichaam, antigenen genaamd, herkennen en daaraan binden. Trastuzumab bindt selectief aan het antigeen HER2 op het oppervlak van uitgezaaide borstkankercellen met een overexpressie van HER2. Daardoor wordt de groei van zulke cellen gestopt.

25

Elke verpakking Herceptin bevat één injectieflacon. Deze injectieflacon bevat een wit tot lichtgeel gevriesdroogd poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. Alvorens het te gebruiken moet het gevriesdroogde poeder opgelost en verdund worden. [Therapeutische indicaties] Herceptin wordt door dokters voorgeschreven voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker met tumoren met een overexpressie van HER2. Herceptin alleen wordt gebruikt in situaties waar andere behandelingen niet effectief bleken te zijn. Het wordt ook gebruikt in combinatie met het chemotherapiemiddel paclitaxel als eerste lijnstherapie voor gemetastaseerde borstkanker. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U HERCEPTIN GEBRUIKT [Lijst met noodzakelijke informatie ter kennisneming voor gebruik van het geneesmiddel ] [Contra-indicaties] Gebruik Herceptin niet : • Als u allergisch bent voor trastuzumab, muizen- of ratteneiwit of voor één van de andere

bestanddelen. • Als u in rusttoestand ernstige ademhalingsproblemen hebt als gevolg van uw kanker of als

u zuurstoftoediening nodig hebt. [Noodzakelijke voorzorgen bij gebruik; bijzondere waarschuwingen] Pas goed op met Herceptin: Als u behandeld wordt met Herceptin kunnen soms ernstige reacties optreden zoals koorts, rillingen, griepachtige symptomen, zwelling van gezicht en lippen, huiduitslag, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, hartritmestoornissen en verlaging van de bloeddruk. Deze effecten treden voornamelijk op bij de eerste infusie en binnen de eerste uren na het begin van de infusie. Daarom wordt tijdens de infusies en gedurende tenminste zes uur na het begin van de eerste infusie en gedurende twee uur na het begin van de vervolginfusies toezicht op u gehouden door een medische beroepsbeoefenaar. Als bij u een reactie ontstaat zal de dokter u op passende wijze behandelen en het kan zijn dat de infusie wordt onderbroken of gestopt. Patiënten die al ademshalingsmoeilijkheden hebben voordat de behandeling begint, kunnen in zeer zeldzame gevallen overlijden wanneer zij een Herceptininfusie krijgen. Zeer zelden kunnen deze bijwerkingen later dan zes uur na de infusie optreden. In enkele gevallen kunnen sommige symptomen nadat ze eerst verbeterd waren, later ernstiger worden. Als dat bij u gebeurt, moet u onmiddellijk uw dokter raadplegen. De dokter zal de behandeling met Herceptin nauwgezet volgen. De behandeling met Herceptin kan een abnormale hartfunctie veroorzaken. Daarom zal uw hartfunctie voorafgaand aan en gedurende de behandeling met Herceptin gecontroleerd worden. Als er bij u hartfalen ontstaat, zal de dokter de behandeling met Herceptin misschien moeten staken. Gebruik bij kinderen en adolescenten Momenteel is er onvoldoende bekend om het gebruik van Herceptin bij kinderen en adolescenten beneden de 18 jaar aan te bevelen. [Interacties met voedsel en drank]

26

[Gebruik bij zwangerschap en bij het geven van borstvoeding] Zwangerschap Alvorens met de behandeling te beginnen moet u het uw dokter vertellen als u zwanger bent, zwanger denkt te zijn of van plan bent zwanger te worden. De dokter zal met u de risico's en de voordelen van het gebruik van Herceptin tijdens de zwangerschap bespreken. Borstvoeding U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Herceptin. [Effecten op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen] Rijvaardigheid en bediening van machines: Het is niet bekend of Herceptin effect heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen machines te bedienen, maar als bij u verschijnselen optreden zoals rillingen en koorts die in verband staan met de infusie van Herceptin (zie 4. Mogelijke bijwerkingen), mag u geen motorvoertuigen besturen of machines bedienen totdat deze verschijnselen zijn verdwenen. [Interacties met andere geneesmiddelen] Gebruik van Herceptin samen met andere geneesmiddelen: Licht uw dokter of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft, waarvoor geen recept noodzakelijk is. 3. HOE WORDT HERCEPTIN GEBRUIKT? [Instructies voor goed gebruik] Dosering en doseringsfrequentie [Dosering] De dokter zal een voor u geschikte dosering en een voor u geschikt behandelingsschema voorschrijven. De dosering van Herceptin hangt af van uw lichaamsgewicht. Afhankelijk van uw reactie op de behandeling zal de dokter met u bespreken hoeveel infusies Herceptin u kunt krijgen. U wordt eenmaal per week met Herceptin behandeld. Wijze van toediening en toedieningsweg [De wijze van gebruik en/of toedieningsweg(en)] Herceptin wordt toegediend via een intraveneuze infusie door een medische beroepsbeoefenaar. De eerste dosis wordt gedurende 90 minuten toegediend. De volgende doses worden mogelijk gedurende 30 minuten toegediend. Als u behandeld wordt met Herceptin, wordt gedurende tenminste zes uur na het begin van de eerste infusie en gedurende twee uur na het begin van de vervolginfusies toezicht op u gehouden. [Frequentie van toediening] [Duur van toediening]

27

4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN [Beschrijving van bijwerkingen] Zoals alle geneesmiddelen kan Herceptin bijwerkingen hebben. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en leiden tot ziekenhuisopname. Wanneer u wordt behandeld met Herceptin kunnen reacties als rillingen, koorts en andere griepachtige verschijnselen optreden. Deze effecten treden vooral op bij de eerste infusie en zijn tijdelijk. Andere symptomen die met de infusie samenhangen zijn: gevoel van misselijkheid (nausea), braken, pijn, toegenomen spierspanning (rigor), hoofdpijn, duizeligheid, ernstige ademhalingsproblemen (ademnood), kortademigheid (dyspnoe), piepende ademhaling, verlaging van de bloeddruk (hypotensie), huiduitslag en gevoel van vermoeidheid (asthenie). Deze symptomen kunnen ernstig zijn en sommige patiënten zijn overleden (zie 2. Wat moet u weten voordat u Herceptin gebruikt, onder "Pas goed op met Herceptin"). Tijdens de infusie en gedurende tenminste zes uur na het begin van de eerste infusie en gedurende twee uur na het begin van de vervolginfusies houdt een medische beroepsbeoefenaar toezicht op u. Als dergelijke reacties optreden kan de dokter de infusie tijdelijk onderbreken en u op gepaste wijze behandelen. Na verbetering van de symptomen zal de dokter beslissen of de infusie wordt voortgezet. In enkele gevallen kunnen sommige symptomen nadat ze eerst verbeterd waren, later ernstiger worden. Als dat bij u gebeurt, moet u onmiddellijk uw dokter raadplegen. Andere bijwerkingen die tijdens de behandeling met Herceptin kunnen optreden zijn tekenen en symptomen van een hartziekte zoals ademhalingsproblemen (ook 's nachts), toegenomen hoest, vasthouden van vocht in de benen en armen (perifeer oedeem), ontsteking van het hartzakje (pericarditis), hartritmestoornissen en mogelijk een vermindering van de hartspierfunctie. Andere veel voorkomende bijwerkingen van Herceptin die bij meer dan 10 van de 100 patiënten optreden, zijn diarree, gevoel van zwakte, huiduitslag, pijn op de borst, buikpijn, gewrichts- en spierpijn. Andere bijwerkingen van Herceptin die bij minder dan 10 van de 100 patiënten optreden, zijn: Allergische reacties, afwijkingen in het aantal bloedcellen (anemie, trombocytopenie en leukopenie), obstipatie, zuurbranden (dyspepsie), infecties, vasthouden van vocht (oedeem), borstontsteking, ontsteking van de alvleesklier, lever- en/of nieraandoeningen, verhoogde spierspanning (hypertonie), bevingen, gevoelloosheid of tintelend gevoel in de vingers en tenen (paresthesie en neuropathie), nagelaandoening, haaruitval, niet kunnen slapen (insomnia), slaperigheid (somnolentie), neusbloeding, acne, jeuk (pruritus), droge mond en huid, abnormale traanproductie, zweten, gevoel van zwakte en onwelzijn (vermoeidheid en malaise), angstgevoelens, depressie, abnormaal denken, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, smaakstoornis, astma, longaandoening, vocht in de longen of borstholte (pleurale effusie, pulmonaal oedeem), rugpijn, pijn in de hals, botpijn, krampen in de benen, aambeien, zwelling van gezicht en lippen, blauwe plekken en gewrichtsontsteking. Als u zich zorgen maakt over deze of andere onverwachte effecten, bespreek het met uw dokter. Als u bijwerkingen bemerkt die niet in deze bijsluiter worden vermeld, stel uw dokter of apotheker daarvan in kennis.

28

5. HOE BEWAART U HERCEPTIN? [Omstandigheden waarin het geneesmiddel moet worden bewaard en uiterste gebruiksdatum] Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen. Bewaren bij een temperatuur van 2°C - 8°C in de koelkast. Niet gebruiken na de op de verpakking en het etiket vermelde uiterste gebruiksdatum (EXP). [Zo nodig waarschuwing tegen zichtbare tekenen van bederf] Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op {datum}.

29

Aanvullende informatie Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75 B-1070 Bruxelles-Brussel Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg Zie België/voir Belgique/siehe Belgien

Danmark Roche a/s Industriholmen 59 DK-2650 Hvidovre Tlf: +45 - 36 39 99 99

Nederland Roche Nederland B.V. Postbus 42 NL-3640 AA Mijdrecht Tel: +31 (0) 297 232000

Deutschland Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Tel: +49 (0) 7624 140

Österreich Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Αλαμάνας 4 & Δελφών GR-151 25 Μαρούσι, Αττική Τηλ: +30 (0) 1 61 66 100

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional 249-1 P-2720-413 Amadora Tel: +351 21 425 70 00

España Productos Roche S.A. c/ Josefa Valcárcel, nº 42 E-28027 Madrid Tel: +34 - 91 324 81 00

Suomi/Finland Roche Oy Sinimäentie 10 A FIN-02630 Espoo/Esbo Puh/Tfn: +358 (0) 9 525 331

France Produits Roche 52, boulevard du Parc F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Sverige Roche AB Box 47327 S-100 74 Stockholm Tfn: +46 (0) 8 726 1200

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. 3 Richview IRL – Clonskeagh, Dublin 14 Tel: +353 (0) 1 283 7977

United Kingdom Roche Products Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY - UK Tel: +44 (0) 1707 366000

Italia Roche S.p.A. Via G.B. Stucchi 110

30

I-20052 Monza Tel: +39 - 039 2471

31

Gebruiksaanwijzing voor de medische beroepsbeoefenaar Bewaar het geneesmiddel altijd in de gesloten originele verpakking bij een temperatuur van 2°C - 8°C in de koelkast. Een injectieflacon Herceptin gereconstitueerd met steriel water voor injectie (niet meegeleverd) is na oplossing gedurende 48 uur stabiel bij 2°C -8°C en mag niet bevriezen. Er dient een geschikte aseptische techniek gebruikt te worden. Elke injectieflacon met Herceptin wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injectie (niet meegeleverd). Het gebruik van andre reconstitutie-oplosmiddelen dient vermeden te worden. Dit resulteert in een oplossing van 7,4 ml voor enkelvoudig gebruik met bij benadering 21 mg/ml trastuzumab.Een volume-overmaat van 4 % waarborgt dat de aangegeven dosis van 150 mg uit elke injectieflacon kan worden opgetrokken. Gedurende de reconstitutie dient Herceptin zorgvuldig behandeld te worden. Het veroorzaken van overmatige schuimvorming tijdens de reconstitutie of het schudden van het gereconstitueerde Herceptin kan problemen geven bij het optrekken van de hoeveelheid Herceptin uit de injectieflacon. Reconstitutie-instructies: 1) Gebruik een steriele injectiespuit en injecteer langzaam 7,2 ml steriel water voor injectie in de injectieflacon met gelyofiliseerd Herceptin, waarbij de straal rechtstreeks op het gelyofiliseerd poeder wordt gericht. 2) Draai de injectieflacon zachtjes rond om de reconstitutie te bevorderen. NIET SCHUDDEN! Lichte schuimvorming bij het reconstitueren is niet ongewoon. Laat de injectieflacon gedurende ongeveer 5 minuten onaangeroerd staan. Het gereconstitueerde Herceptin resulteert in een kleurloze tot lichtgele heldere oplossing en dient volstrekt vrij te zijn van zichtbare partikels. Bepaal het benodigde volume van de oplossing gebaseerd op een oplaaddosering van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht of een wekelijkse vervolgdosering van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht: Volume (ml) = Lichaamsgewicht (kg) x dosis (4 mg/kg voor oplaaddosering of 2 mg/kg

voor uonderhoudsdosering) 21 (mg/ml), concentratie van de gereconstitueerde oplossing De vereiste hoeveelheid oplossing dient opgetrokken te worden uit de injectieflacon en toegevoegd aan een infusiezak met 250 ml 0,9% natriumchloride-oplossing. Gebruik geen glucose bevattende oplosmiddelen. Om schuimvorming te vermijden moet ter vermenging van de oplossing de infusiezak zachtjes omgekeerd worden. Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op partikels en verkleuring. Eenmaal bereid dient de infusie onmiddellijk te worden toegediend. Na aseptische verdunning kan de oplossing gedurende 24 uur bewaard worden (niet bewaren boven 30º C).