Openbare les

De som van al het delenuitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar

in de Ontwikkelingsbiologie aan de Universiteit Utrecht

op 9 november 2006

Sander J.L. van den Heuvel

De som van al het delen

Mijnheer de Rector Magnificus, Dames en Heren,

Terwijl ik spreek, de komende drie kwartier, gaat er iets ongelooflijks gebeuren. En dit blijft door-gaan tijdens de receptie, de rest van de avond en uw verdere leven. Het is bijna te algemeen om bij stil te staan, maar miljoenen van uw bouwsteentjes, uw cellen, zijn zich binnen uw lichaam op dit moment in tweeën aan het delen. Daarbij ontvangt elke nieuw gevormde cel een volledige kopie van uw persoons-gegevens, uw erfelijke materiaal.

We zijn hier voornamelijk met volwassenen die niet meer groeien, althans niet in de lengte, en al het delen van uw cellen is nodig om cellen te vervangen die zijn verloren, bijvoorbeeld in uw huid, darm of bloedbaan. Nog veel belangrijker is het dat cel-len delen tijdens de ontwikkeling, vanaf de vroege ontwikkeling totdat de groei voltooid is. Onze zoon Alex bijvoorbeeld, is zes jaar en hard aan het groeien en wij als ouders hopen toch wel op zo’n 20 biljoen geslaagde celdelingen dit jaar. En zijn jongere broer-tje Martin van 22 maanden mag hem daarin best overtreffen.

333

De

som

van

al h

et d

elen

De

som

van

al h

et d

elen

De

som

van

al h

et d

elen

colofon

Uitgave: © Sander van den Heuvel, november 2006

Lay-out: Pieter van den Heuvel

Inhoudsopgave

3. De som van al het delen5. De vroege geschiedenis6. Over genen en eiwitten8. Modelsystemen en genetica10. Het begin van ons celdelingonderzoek17. De toekomst en relevantie van ons onderzoek22. Samengevat22. Onderwijs en onderzoek in Nederland26. Dankwoord

De

som

van

al h

et d

elenAl die celdelingen zijn nodig omdat we ontstaan uit

één enkele cel, een bevruchte eicel, die door delen en groeien de ongeveer honderd biljoen cellen van een volwassen mens oplevert. Honderd biljoen is onvoorstelbaar veel, een 10 met 14 nullen. Om u een idee te geven: stel dat onze cellen zo groot zouden zijn als suikerkorreltjes, dan zouden wij zo groot zijn als de Domtoren. U kunt zich misschien net zo min voorstellen hoeveel suikerkorreltjes er gaan in de Domtoren. Om u wat te helpen heb ik wat kor-reltjes suiker naast de toren neergelegd. Kijkt u maar eens goed als u straks buiten komt.

Nu gaat het in de ontwikkeling niet alleen om de juiste aantallen, het geheel is veel groter dan de som van al het delen. Daarvoor moet de celdeling perfect worden afgestemd op de andere ontwik-kelingsprocessen zoals de vorming van weefsels en organen, en het specialiseren van cellen in uiteen-lopende richtingen, waarbij de een zenuwcel wordt, de ander spiercel, of één van de andere, meer dan 200 verschillende soorten cellen van ons lichaam. Wanneer de 100den biljoenen celdelingen foutloos worden uitgevoerd, en in de juiste balans met deze andere processen, dan is de som van al het delen een complete mens. Als je beschouwt wat daar allemaal bij komt kijken is het inderdaad “ongelooflijk” dat het meestal goed gaat.

Helaas gaat het niet altijd goed. Wanneer cellen die eigenlijk moeten stoppen met delen blijven doorgaan kan er kanker ontstaan. En wanneer delingsproces-sen misgaan in de vroege ontwikkeling kunnen geboorteafwijkingen optreden.

Daarmee heb ik eigenlijk de vraagstelling van ons onderzoek aangegeven. In de eerste plaats willen we beter begrijpen welke regulatiemechanismen ervoor

zorgen dat cellen delen in de juiste aantallen, op de juiste plaats en in de juiste richting tijdens de ont-wikkeling van mens en dier. In de tweede plaats wil-len we onze inzichten vertalen in het beter begrijpen van de fouten die kunnen optreden in de delingspro-cessen waardoor ziekten of ontwikkelingsstoornis-sen ontstaan.

In de komende 40 minuten wil ik u graag uitleggen hoe we tot ons onderzoek zijn gekomen, hoe we het willen voortzetten en hoe het aansluit bij actuele vragen uit de maatschappij en kliniek. Tenslotte wil ik kort kijken naar het universitaire onderwijs en onderzoek in Nederland.

De vroege geschiedenisOns onderzoek is natuurlijk gebaseerd op de bevin-dingen van voorgangers. Ik geef u even een histori-sche canon van feiten die u moet kennen. Onze voor-gangers komen uit twee verschillende richtingen: het celdelingonderzoek, een vrij jong veld, en de ontwikkelingsbiologie, die zo oud is als de weg naar Rome. Of eigenlijk, de weg naar Athene, want de Griekse filosoof Aristoteles wordt algemeen gezien als de eerste ontwikkelingsbioloog. Zijn werken van ongeveer 350 voor Christus beschrijven een groot aantal opmerkelijke observaties en speculaties, waar de westerse wereld zo’n 2000 jaar lang weinig aan toe te voegen had. Dat veranderde in de 17de eeuw door de ontwikkeling van de microscoop, onder andere door onze landgenoot Antoni van Leeuwen-hoek. Daarmee werden voor het eerst cellen gezien, zelfs de zeer kleine zaadcellen waarin sommigen een piepklein mensje meenden te ontdekken.

Een doorbraak was de ontwikkeling van de “cel theorie”, toegeschreven aan de Duitsers Schwann en Schleiden. Zij zagen als eerste in dat de cel de

4 5

De

som

van

al h

et d

elenbouwsteen is van alle levende wezens en in zekere

mate een eenheidje op zichzelf. Volgens de anekdote kwam deze doorbraak voort uit een gesprek tijdens de koffie na de maaltijd, tussen twee onderzoekers waarvan de één planten- en de ander dierlijke cellen bestudeerde. Dus aan mijn collega Scheres zeg ik: “we moeten eens wat vaker koffie drinken”. Schlei-den en Schwann geloofden nog dat cellen spontaan werden gevormd, als een soort kristallen. Dat beeld veranderde in de daarop volgende decennia, zoals weergegeven in 1855 door Virchow als: “Omnis cel-lula e cellula”: Alle cellen komen van cellen. Oftewel: cellen ontstaan niet spontaan maar worden gevormd uit bestaande cellen. Daarmee was de bestudering van celvermenigvuldiging door deling begonnen.

Intussen was er ook een serieuze vorm van “ver-gelijkende embryologie” ontwikkeld. De eicel van zoogdieren werd gezien en dat bevestigde dat ook de ontwikkeling van zoogdieren, waaronder de mens, begint met een bevrucht eitje!

Tegen het einde van de 19de eeuw begonnen ontwik-kelingsbiologen ook veranderingen te induceren om te begrijpen “hoe” de ontwikkeling tot stand komt. Maar de achterliggende mechanismen bleven onbekend. Daarvoor moest eerst de genetica worden ontwikkeld, en dat begon met de erfelijkheidstheorie van Gregor Mendel, rond 1900 herontdekt door onze landgenoot Hugo de Vries.

Over genen en eiwittenIk kan nu beter eerst wat achtergrond geven voor-dat mijn betoog te ingewikkeld wordt. Dus familie, graag even opletten. Ons erfelijke materiaal is ons DNA. Dat is aanwezig in vrijwel iedere lichaamscel, verdeeld in 46 porties die we chromosomen noe-men. U weet wel: 23 chromosomen van vader en 23

van moeder. Ieder chromosoom kan gezien worden als een buitengewoon lange cassetteband, zo’n ouderwetse CD. Wanneer deze DNA cassetteband wordt afgespeeld krijgen we geen muziekstukken maar eiwitten. Ieder stukje van een normale casset-teband met de code voor een sonate, bluesnummer of rapsong, is te vergelijken met een stukje DNA met de informatie voor één eiwit, of een serie soortge-lijke eiwitten. Zo’n stukje DNA wordt een “gen” genoemd. Bij een normale cassette is het al mooi als je 20 muziekgenen hebt, maar ons DNA bevat zo’n 25.000 verschillende genen. Dat is de informatie voor de aanmaak van enorm veel eiwitten die ons vorm en stevigheid geven en onze levensprocessen uitvoeren. Sommige van die eiwitten kunnen iets opbouwen, afbreken of veranderen, en dan noemen we ze enzymen.

Sinds we dit allemaal weten kunnen we de vraag stel-len: welke genen zorgen ervoor dat ontwikkelings-processen goed verlopen? Omdat de genen alleen informatie bevatten en processen niet zelf uitvoeren is de vervolgvraag onmiddellijk: wat zijn dan de eiwitten die door deze genen worden aangemaakt en hoe werken die eiwitten allemaal samen om levens-processen goed te laten verlopen? In vergelijking met dit soort puzzels is het zoeken naar een speld in een hooiberg echt kinderspel. Vergelijkt u het liever met een legpuzzel van 25.000 verschillende stuk-jes. Ieder stukje kan één keer maar ook duizenden keren voorkomen en u moet de puzzel oplossen in het donker met losse handen. En eigenlijk is dat nog steeds simpel in vergelijking tot de vraag: wat voor samenspel van eiwitten regelt de celdeling tijdens de ontwikkeling van mens en dier?

Om dit soort vragen te beantwoorden moeten onderzoekers allerlei trucs uit de kast halen. Twee

6 7

De

som

van

al h

et d

elendaarvan wil ik vandaag benadrukken: het gebruik

van modelsystemen en het genetisch ontrafelen. Ik zal nu verdergaan met de meer recente geschiedenis, om deze methoden uit te leggen.

Modelsystemen en GeneticaSinds het einde van de 19de eeuw is het mogelijk chromosomen in dierlijke cellen te zien. Althans, ze zijn tijdelijk zichtbaar in een gedeelte van de celdelingscyclus dat M-fase heet. Tijdens de M fase worden de chromosomen uit elkaar getrokken door een netwerk van eiwitkabels en vervolgens splitst de cel zich in tweeën. Van de rest van de celdeling is niets te zien. Echter, die fase tussen de celsplitsin-gen is net zo belangrijk, want daarin moet een cel beslissen óf ze wil gaan delen, voldoende groeien en het hele DNA verdubbelen, zodat in de uiteindelijke deling beide dochtercellen weer een volledige set van 46 chromosomen krijgen.

Hoe dit allemaal wordt gereguleerd en uitgevoerd is nog steeds niet bekend, maar sinds een jaar of 30 beginnen we stukjes van de puzzel in te vullen. In een heel spannende tijd kwamen resultaten van onderzoek uit volledig verschillende modelsystemen plotseling bij elkaar.

Eén van die modelsystemen is de gist waarmee al sinds tijden brood en bier wordt bereid. Dit een-cellige wezentje lijkt in veel opzichten op onze lichaamscellen. En zoals de koks en bierbrouwers onder u weten, die gistcellen gaan onder de juiste omstandigheden heel snel groeien en delen. Welke genen daar voor nodig zijn kun je vinden door wille-keurig veranderingen aan te brengen in hun erfelijke materiaal. Je kunt ze bijvoorbeeld bestralen, of een smerig stofje erbij gooien dat hun DNA beschadigt. Gistcellen die stoppen in een specifieke stap van het

delingsproces hebben een verandering opgelopen in een gen dat nodig is om de deling voort te zetten. Door die verandering op te sporen, kun je dat cel-delingsgen vinden. Dit is het principe van genetisch onderzoek, een methode die uitstekend geschikt is om de functies van genen te ontdekken. Lee Hartwell paste deze methode systematisch toe op bakkersgist en vond 32 genen die in allerlei verschillende stap-pen van het celdelingproces nodig zijn1. Paul Nurse deed soortgelijke experimenten in een andere gist2, en inmiddels zijn in beide gisten honderden celde-lingsgenen bekend. De meeste aandacht ging naar een gen dat bepalend is voor meerdere overgangen in het delingsproces. Daar kom ik zo dadelijk op terug.

Een heel ander soort onderzoek bestudeerde de rijping van eicellen van de kikker en de eerste delingen na de bevruchting. In die kikkereitjes was een mysterieuze factor aangetroffen die celdeling kan induceren, en die steeds weer actief en inactief werd3. Dus de grote vraag was: wat is deze “Matu-ration Promoting Factor” (MPF)? Intussen ontdekte Tim Hunt dat in vroege embryo’s van de zee-egel een eiwit steeds heel sterk wordt aangemaakt en dan snel weer afgebroken. Voordat cellen gaan delen hoopt het op, en als de deling bijna klaar is verdwijnt het weer. Vanwege dit cyclische gedrag werd het “Cycline” genoemd4. Cyclines bleken niet alleen in de zee-egel voor te komen maar ook in kikkereitjes, samen met een klein enzympje dat Cycline-afhanke-lijke kinase wordt genoemd. In het Engels: Cyclin-Dependent Kinase, CDK. Al gauw bleek toen dat die MPF waarnaar zo hard werd gezocht een twee-een-heid is van Cycline samen met de cycline-afhanke-lijke kinase. En ook de meest belangrijke regelgenen van de celdeling in gist bleken Cycline-afhankelijke enzymen te maken.

1.

Hartwell, L. H., Culotti, J.,

Pringle, J. R. & Reid, B. J. Genetic

control of the cell division cycle

in yeast. Science 183, 46-51

(1974).

2.

Nurse, P., Thuriaux, P. & Na-

smyth, K. Genetic control of the

cell division cycle in the fission

yeast Schizosaccharomyces pombe.

Mol Gen Genet 146, 167-78

(1976).

3.

Masui, Y. & Markert, C. L. Cyto-

plasmic control of nuclear beha-

vior during meiotic maturation

of frog oocytes. J Exp Zool 177,

129-45 (1971).

4.

Evans, T., Rosenthal, E. T.,

Youngblom, J., Distel, D. & Hunt,

T. Cyclin: a protein specified by

maternal mRNA in sea urchin

eggs that is destroyed at each

cleavage division. Cell 33, 389-96

(1983).

8 9

De

som

van

al h

et d

elenPaul Nurse vond ook in de mens een Cycline-afhan-

kelijk kinase, en zijn groep liet zien dat het mense-lijke eiwit in staat is gistcellen die hun CDK missen weer aan het delen te krijgen5. Eenzelfde enzym kan dus celdeling op gang brengen in gist, zee-egels, kikkers en onze eigen lichaamscellen. Voor deze geweldige ontdekkingen hebben Lee Hartwell, Paul Nurse en Tim Hunt in 2001 buitengewoon verdiend een Nobelprijs gekregen.

Als u nog geen aantekeningen heeft gemaakt, schrijft u dan vooral de twee conclusies op. Met behulp van genetica in modelorganismen kunnen we levensprocessen ontcijferen. En, omdat basale pro-cessen zoals celdeling, zozeer hetzelfde verlopen van gist tot mens, is het verstandig om zulke processen maar eerst in een goed modelsysteem te bestuderen.

Het begin van ons celdelingonderzoekNa de klassieke oudheid, de verlichting en de ge-schiedenis van de vorige twee eeuwen, kom ik nu bij een stukje persoonlijk verleden en het begin van ons eigen onderzoek. Als beginnend “postdoctoral fellow” in het laboratorium van Ed Harlow, Profes-sor aan Harvard Medical School, zocht ik naar een grote vraag en een eigen “niche”. De samenhang tussen dierontwikkeling en celdeling leek me een terrein dat nog ontgonnen moest worden. Een ter-rein dat bovendien nieuwe inzichten kon geven in het ontstaan van kanker, ook geen onbelangrijke overweging.

De gebruikelijke modellen waren niet geschikt om genetisch te ontrafelen hoe celdeling en ontwikke-ling samen gaan. Geïnspireerd door het onderzoek van Nurse en Hartwell wilde ik vooral genetica kunnen gebruiken, maar je kunt geen ontwikkeling bestuderen in een eencellige gist. Wel in muizen en

zebravisjes, maar die waren als modeldiertjes voor celdeling te ingewikkeld en als genetisch systeem te langzaam. Al heel snel werd ik aangetrokken tot een modeldiertje dat simpel genoeg is voor het bestu-deren van ingewikkelde processen: Caenorhabditis elegans, een wormpje dat nauwelijks zichtbaar is met het blote oog. Sinds de 70er jaren wordt dit wormpje in het laboratorium gebruikt, als resultaat van een zoektocht van Sidney Brenner naar een modeldiertje waarin we zelfs de werking van het zenuwstelsel genetisch kunnen ontcijferen6.

De voordelen van het wormpje zijn inderdaad buiten-gewoon groot. In maar drie dagen ontwikkelt een bevruchte C. elegans eicel zich tot een volwassen beestje dat tot 1000 nakomelingen kan geven. En dat hele gezelschap past in een schaaltje met een door-snede van maar vijf cm. Alle verschillende weefsels en organen worden gevormd uit minder dan dui-zend lichaamscellen, waarvan er bijvoorbeeld 302 zenuwcellen zijn en 115 spiercellen. Omdat C. elegansdoorzichtig is, kunnen alle celdelingen tijdens de hele ontwikkeling worden gevolgd in levende beest-

5.

Lee, M. G. & Nurse, P. Com-

plementation used to clone a

human homologue of the fission

yeast cell cycle control gene cdc2.

Nature 327, 31-5 (1987).

6.

Brenner, S. The genetics of

Caenorhabditis elegans.

Genetics 77, 71-94 (1974).

Caenorhabditis elegans

10 11

De

som

van

al h

et d

elenjes. Deze diertjes ontwikkelen zich ook nog volgens

een vast patroon. Dat heeft John Sulston in staat gesteld tot een krachtsinspanning waarin hij dit hele patroon van delingen heeft vastgelegd in een soort landkaart waarop elke celdeling op elk moment van de ontwikkeling te vinden is7, 8. En als allerbelang-rijkste, C. elegans is zeer geschikt voor genetisch onderzoek. Het is makkelijk om veranderingen aan te brengen in het DNA en mutanten op te pikken waarin specifieke processen misgaan. Inmiddels is het ook nog mogelijk geworden genen uit te zetten via een volledig nieuwe methode, RNA interferentie9. Twee collega C. elegans onderzoekers, Andy Fire en Craig Mello, hebben net een paar weken geleden een Nobelprijs in de medicijnen gekregen voor het ont-dekken van deze methode. Drie van de grondleggers van het C. elegans onderzoek, Sidney Brenner, John Sulston en Bob Horvitz waren vier jaar eerder al met eenzelfde Nobelprijs geëerd.

Een geweldig model dus, C. elegans. Maar intussen was ik begonnen aan een postdoctoraal onderzoek in een laboratorium waar geen C. elegans en ook geen genetica werd gebruikt. Mijn labgenoten hadden net een belangrijke ontdekking gedaan: de mens heeft niet één maar een hele serie van die CDK celde-lingenzymen10. Ik wilde de functies van die CDKs bestuderen in de mens, en daarnaast in mijn vrije tijd in de worm. Voor het eerste project koos ik een soort pseudo-genetica: ik bracht dominant-negatieve mutanten van de CDKs in weefselkweekcellen tot expressie en bestudeerde welk effect dat gaf op de celdeling. Dit onderzoek trok veel aandacht en werd gepubliceerd in het tijdschrift Science11.

Intussen vond ik ook in de worm een familie van CDK genen. In 1992 koste zo’n ontdekking nog een redelijke inspanning; sinds de ontcijfering van de

volledige C. elegans DNA code in 1998 vind je die in-formatie binnen een paar seconden op het internet12. Maar CDK genen vinden was niet genoeg, ik moest ze ook kunnen uitzetten. Dit soort “omgekeerde genetica” begon net mogelijk te worden, door een methode ontwikkeld in het laboratorium van Ronald Plasterk, op dat moment nog verbonden aan het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam13. Een gastverblijf van een maand in het Plasterk lab was voldoende om wormstammen te vinden met een mobiel DNA element in drie van de vier worm CDK genen. Terug in Boston bleek het vervolg echter niet zo simpel en werd het duidelijk tijd te verhuizen naar een C. elegans omgeving.

Een gelukkige ontwikkeling maakte dit mogelijk. Misschien dat het kwam door mijn publicatie in de “International Worm Breeders Gazette”, een tijdschriftje waarmee wij worm-fokkers elkaar op de hoogte hielden14. Hoe dan ook, ik werd uitgenodigd een eigen groep te beginnen met een aanstelling als assistant professor aan Harvard Medical School. Het

7.

Sulston, J. E. & Horvitz, H. R.

Post-embryonic cell lineages of

the nematode, Caenorhabditis ele-

gans. Dev Biol 56, 110-56 (1977).

8.

Sulston, J. E., Schierenberg, E.,

White, J. G. & Thomson, J. N.

The embryonic cell lineage of the

nematode Caenorhabditis elegans.

Dev Biol 100, 64-119 (1983).

9.

Fire, A. et al. Potent and specific

genetic interference by double-

stranded RNA in Caenorhabditis

elegans. Nature 391, 806-811

(1998).

10.

Meyerson, M. et al. A family of

human cdc2-related protein kina-

ses. Embo J 11, 2909-17 (1992).

11.

van den Heuvel, S. & Harlow, E.

Distinct roles for cyclin-depen-

dent kinases in cell cycle control.

Science 262, 2050-4 (1993).

12.

The C. elegans Sequencing Con-

sortium. Genome sequence of

the nematode C. elegans: a plat-

form for investigating biology.

Science 282, 2012-8 (1998).

13.

Zwaal, R. R., Broeks, A., van

Meurs, J., Groenen, J. T. &

Plasterk, R. H. Target-selected

gene inactivation in Caenorhab-

ditis elegans by using a frozen

transposon insertion mutant

bank. Proc Natl Acad Sci U S A

90, 7431-5 (1993).

14.

van den Heuvel, S.J.L., Tsai,

L-H. & Harlow, E. The cdc2 gene

family in C. elegans. Worm

Breeder’s Gazette 12:85 (1993)

12 13

De

som

van

al h

et d

elenmooiste daarvan was dat men bereid was een soort

“vroege sabbatical” in te lassen, waarin ik de kneep-jes van het C. elegans vak kon leren in het laborato-rium van Bob Horvitz, Professor aan MIT.

Bob Horvitz bestudeerde ongeveer alle aspecten van de biologie, behalve regulatie van celdeling. In een ver verleden had hij mutanten geïsoleerd waarin iets fout gaat in het celdelingpatroon, en die daarom “lineage abnormal” oftewel “lin” mutanten werden genoemd15. Ik koos twee van die mutanten, lin-5en lin-6, die problemen toonden in een essentieel onderdeel van het celdelingsproces, respectieve-lijk de chromosoom scheiding en DNA replicatie. Tegelijkertijd misten ze, net als kankercellen, ook een zogenaamd “checkpoint” dat deze processen afhankelijk van elkaar moet maken.

Ik vond meer van dit soort mutaties en bestudeerde de lin-5 en lin-6 genen. Vooral lin-5 was buitenge-woon interessant: het bleek een tot dan toe onbe-kend eiwit te maken dat nodig is om de tubuline-kabels die de chromosomen uit elkaar trekken hun werk te laten doen16. Maar onverwachts vonden we nog een functie: het LIN-5 eiwit is ook nodig om cel-len in twee ongelijke dochtercellen te laten splitsen.

Hiermee kom ik bij een heel belangrijk aspect van celdeling tijdens de ontwikkeling. Ik heb u verteld dat tijdens de ontwikkeling één enkele cel een groot aantal verschillende celtypes gaat vormen. Dit ge-beurt onder andere door “asymmetrische celdeling”: daarbij deelt een cel zich in twee dochtercellen die verschillen van elkaar. Ze hebben precies hetzelfde DNA, maar kunnen verschillen in grootte en in elk geval in samenstelling. Tijdens de deling worden bijvoorbeeld oranje eiwitten aan de ene dochtercel meegegeven en blauwe aan de andere. Het resultaat

is dat de twee nieuwgeboren cellen iets anders wor-den in het leven.

Het grote belang van asymmetrische deling wordt pas sinds kort algemeen begrepen en ik kom daar dadelijk op terug. In C. elegans is zelfs de allereerste deling van het embryo een ongelijke deling. Deze de-ling is prachtig te volgen en te veranderen en dus een prima model voor asymmetrische deling.

Daarmee werd de functie van LIN-5 in chromosoom scheiding en asymmetrische celdeling een belang-rijke onderwerp van mijn groep. Monique Lorson en Ridgely Fisk pakten die vraagstelling aan, gevolgd door Dayalan Srinivasan. We combineerden gene-tica met celbiologie, het “yeast two-hybrid” systeem en biochemie, en wisten als een van de eersten in het C. elegans veld een doorbraak te bereiken door eiwitcomplexen op te zuiveren uit embryo’s en hun samenstelling te bepalen met behulp van massa spectrometrie17. Daarbij ontdekten we dat LIN-5 samenwerkt met belangrijke schakelaars in de cel, de G eiwitten, en een nieuwe klasse van partners van

17.

Srinivasan, D. G., Fisk, R. M.,

Xu, H. & van den Heuvel,

S. A complex of LIN-5 and

GPR proteins regulates G protein

signaling and spindle function in

C elegans. Genes Dev 17,

1225-39 (2003).

lin-5

LIN-5 GPR-1/2 DNA

15.

Horvitz, H. R. & Sulston, J. E.

Isolation and genetic characte-

rization of cell-lineage mutants

of the nematode Caenorhabditis

elegans. Genetics 96, 435-454

(1980).

16.

Lorson, M. A., Horvitz, H. R.

& van den Heuvel, S. LIN-5 is a

novel component of the spindle

apparatus required for chromo-

some segregation and cleavage

plane specification in Caenorhab-

ditis elegans. J Cell Biol 148,

73-86 (2000).

14 15

De

som

van

al h

et d

elendeze G-eiwitten. Onze resultaten sloten aan op die

van andere systemen en identificeerden een volledig nieuwe rol van G eiwitten die onafhankelijk is van signalen tussen cellen. Die functie bleek essentieel te zijn voor de trekkracht van de tubuline-kabels en daardoor voor chromosoomscheiding en de regula-tie van het celdelingsvlak.

Asymmetrische celdeling was een spannend nieuw onderzoeksveld. Maar onze oorspronkelijke vraag was: “hoe beslissen cellen wanneer ze beginnen met delen, of juist stoppen met delen, tijdens de ontwik-keling”. Een promovendus uit Nederland, Mike Boxem, pakte die vraag op doortastende wijze aan. Hij identificeerde verschillende celdelingmutanten en bracht de startmotor van de worm celdelingcyclus in kaart18-20. Net als in de mens, bleek deze te bestaan uit kanker-gerelateerde eiwitten: specifieke CDKs en cyclines en eiwitten die deze CDKs juist rem-men21. We vonden ook nieuwe regelgenen, waarvan de meest interessante op dit moment verder wordt bestudeerd door Inge The in onze huidige groep.

De vervolgvraag was: wat is de sleutel die de start-motor aanzet op de juiste tijd en de juiste plaats. En hoe wordt die motor ook op tijd weer afgezet? Hierin kreeg Mako Saito inzicht. Hij vond onder anderen

een fosfatase en twee transcriptiefactoren die de CDK remmer Kip1 stimuleren22. Een signaalover-dracht route die deze transcriptiefactoren reguleert was al bekend, en daarmee begrijpen we nu precies hoe een specifiek signaal van buiten de cel kan lei-den tot celdeling.

De toekomst en relevantie van ons onderzoek.De verhuizing naar Utrecht betekende een nieuw begin voor de groep. Daarbij is een deel van ons eer-dere onderzoek voortgezet en zijn nieuwe projecten gestart. Aan de hand van een aantal voorbeelden, wil ik aangeven hoe belangrijk correct gereguleerde celdeling is voor onze ontwikkeling en gezondheid, en hoe ons onderzoek hierop aansluit.

Laten we vooraan beginnen. Ons leven begint met de versmelting van een eicel en zaadcel, twee soorten cellen die worden gevormd via een bijzonder de-lingsproces: de “reductiedeling”. In de vrouw begin-nen deze delingen heel vroeg in het leven, maar ze worden dan gestopt en vanaf de pubertijd wordt er per maand ééntje afgerond. Hoe langer een onrijpe eicel in de reductiedeling blijft hangen, hoe meer

18.

Boxem, M., Srinivasan, D. G. &

van den Heuvel, S. The Caenorhab-

ditis elegans gene ncc-1 encodes a

cdc2-related kinase required for

M phase in meiotic and mitotic

cell divisions, but not for

S phase. Development 126,

2227-39 (1999).

19.

Boxem, M. & van den Heuvel,

S. lin-35 Rb and cki-1 Cip/Kip

cooperate in developmental

regulation of G1 progression

in C. elegans. Development 128,

4349-59 (2001).

20.

Boxem, M. & van den Heuvel,

S. C. elegans class B synthetic

multivulva genes act in G(1)

regulation. Curr Biol 12,

906-11 (2002).

21.

Koreth, J. & van den Heuvel,

S. Cell-cycle control in Caenor-

habditis elegans: how the worm

moves from G1 to S.

Oncogene 24, 2756-64 (2005).

22.

Saito, R. M., Perreault, A.,

Peach, B., Satterlee, J. S. &

van den Heuvel, S. The CDC-14

phosphatase controls develop-

mental cell-cycle arrest in

C. elegans. Nat Cell Biol 6,

777-83 (2004).

Symmetrisch ymmetrisch Asymmetrisch

16 17

De

som

van

al h

et d

elenkans dat er iets fout gaat, bijvoorbeeld in de verde-

ling van de chromosomen.

Onze studies in C. elegans hebben eiwitten geïdentifi-ceerd die nodig zijn voor verschillende aspecten van de reductiedeling. We bestuderen deze eiwitten als onderdeel van ons vroege-embryo project, ik kom daar zo op terug. Ik ben enthousiast om ook betrok-ken te zijn in het project met Ellen van Binsbergen, die het effect van veroudering van eicellen in C. elegans bestudeert, onder begeleiding van Profes-sor Pearson en Professor Lindhout, van de Medische Genetica van het UMC.

Met de bevruchting begint de ontwikkeling. Als eerste met celdelingen zonder groei die “klievingen” worden genoemd. Daarbij wordt een klein balletje van cellen gevormd, waarvan de cellen aan de bin-nenkant alle verschillende weefsels en organen gaan vormen. Deze cellen zijn de embryonale stamcellen die erg in de publiciteit staan. Omdat ze zich nog in alle richtingen kunnen ontwikkelen, worden deze stamcellen gezien als de “holy grail” in de strijd tegen uitval of verlies van cellen bij ziekte.

Inderdaad liggen hier geweldige mogelijkheden, maar ook enorme uitdagingen. Hoe krijgen we die embryonale stamcellen zover dat ze zich precies in de juiste richting specialiseren? En dat ze op tijd stoppen met delen? De relatie tussen specialiseren en delen is een belangrijke nieuw aspect van ons onderzoek.

Cellen die zich volledig wijden aan een specifieke functie, we noemen dit “terminaal differentiëren”, zijn meestal niet langer in staat zich te vermenig-vuldigen. Waarom is dit zo? Kunnen we deze rem opheffen? Of een cel terug laten gaan, de-differenti-

eren, in de richting van een stamcel? Dit zijn vragen waar Jerome Korzelius zich op richt, samen met Vincent Portegijs en hoofdvak student Teije Mid-delkoop. Als model bestuderen ze gedifferentieerde spiercellen, waarin we heel gericht celdelingsgenen aan kunnen zetten in combinatie met willekeurige mutaties. Dit is spannend maar ook risicodragend onderzoek waarin we de kracht van genetica in C. elegans maximaal gebruiken om een algemeen pro-ces, de koppeling tussen differentiatie en deling, te begrijpen. Uiteindelijk hopen we dat onze resultaten bij zullen dragen aan therapeutische toepassingen waarmee celdeling kan worden gestimuleerd of juist afgeschakeld.

Vrij recent is gebleken dat ook in volgroeide weefsels stamcellen aanwezig zijn. Deze “volwassen stamcel-len” hebben als taak: cellen vervangen die verloren zijn gegaan. Helaas zijn er maar heel weinig en we weten nauwelijks iets van deze cellen. Ook zijn er inmiddels kankerstamcellen gevonden, die een bron kunnen zijn van waaruit een tumor na behandeling teruggroeit. Tenminste een deel van dit soort laag-gedifferentieerde stamcellen lijkt aanwezig te blijven door een uniek delingspatroon. De stamcel deelt daarbij asymmetrisch zodat een nieuwe stamcel wordt gevormd en tegelijkertijd een meer gespecia-liseerde cel. En dit kan steeds worden herhaald. Hoe kan een cel asymmetrisch delen?

U heeft natuurlijk goed opgelet, en weet dat ik dit proces net heb beschreven. De allereerste deling tijdens de ontwikkeling van ons proefdiertje is on-gelijk en vormt een prachtig model voor asymmetri-sche deling. Daarom gaan de AIOs van het “embryo team”, Monique van der Voet, Christian Berends en binnenkort ook Matilde Galli op volle kracht verder dit delingsproces te karakteriseren. We gebruiken

1918

Spiercellen

De

som

van

al h

et d

elendaarbij een groot aantal geavanceerde technieken,

wat mogelijk is dankzij samenwerkingen met ver-schillende specialisten: Dr. Edwin Cuppen van het Hubrecht laboratorium, in het vinden van nieuwe lin-5 mutaties met behulp van high throughput se-quencing, Professor Albert Heck in het zoeken naar nieuwe geassocieerde eiwitten en eiwit-modificaties met behulp van massa spectrometrie, en Marc Vidal en Mike Boxem van het Dana Farber Cancer Institute in Boston met high throughput yeast two-hybrid analyse.

Het vroege embryo mist één aspect van asymme-trische deling. Binnen weefsels geven cellen elkaar veel signalen door die bij de allereerste delingen nog ontbreken. Marjolein Wildwater heeft daarom een tweede C. elegans modelsysteem opgezet, waarin ze het delingspatroon bestudeert van een soort stamcel in de huid tijdens de latere ontwikkeling. Ze heeft

hierover een prachtig project ingediend, waarvan we hopen dat het wordt ondersteund met een Veni beurs.

We hebben recent een nieuw eiwit gevonden dat samenwerkt met LIN-5. Het vergelijkbare eiwit in menselijke cellen heet ASPM, Abnormal Spindle and Primary Microcephalie-related. Het Aspm gen is vaak veranderd binnen families waarin primaire microce-falie voorkomt, een ernstige storing in de groei van de hersenen tijdens de ontwikkeling23. Hierbij gaat het waarschijnlijk ook weer om een soort stamcel-len in de embryonale hersenen die asymmetrisch moeten delen om de juiste hoeveelheden neuronen te vormen. Ik ben buitengewoon blij met de samenwer-king met Professor Dick Lindhout, en Dr. Jacques Giltay die ons in contact hebben gebracht met Nederlandse patiënten. We bestuderen nu de functie van het ASPM eiwit gelijktijdig in C. elegans, in men-selijke cellen, en, in samenwerking met Professor Li Huei Tsai van MIT, in muizen modellen.

Er is intussen zoveel bekend over C. elegans en andere systemen dat het eigenlijk niet meer mogelijk is om alle feiten te kennen en alle kennis te combineren. Daarom is het in toenemende mate nodig computers te gebruiken in het verwerken van gegevens en testen van hypothesen. Het is buitengewoon aantrekkelijk om modelering toe te voegen aan onze studies, in samenwerking met de leerstoelgroep Theoretische Biologie van Professor Paulien Hogeweg. Ontwik-kelingsbiologie en Theoretische Biologie zijn recent verenigd, samen met de groepen van de hoogleraren Ben Scheres, Arie Verkleij en Johannes Boonstra, in het instituut Biocomplexiteit en Bioinformatica. Onze samenwerking kan het mogelijk maken een stukje biologie van de toekomst tot werkelijkheid te maken.

2120

PAR-3 DNA P granules

23.

Bond, J. et al. ASPM is a major

determinant of cerebral cortical

size. Nat Genet 32, 316-20

(2002).

De

som

van

al h

et d

elen Samengevat

In een multidisciplinaire aanpak en een groot aantal samenwerkingsverbanden, bestuderen wij drie verschillende beslissingen die delende cellen moeten nemen tijdens de ontwikkeling:

1. Doorgaan of stoppen? Een vraag die direct gerelateerd is aan kanker2. Gelijk of ongelijk? Oftewel: hoe wordt een asymmetrische “stamcel deling” uitgevoerd?3. Delen of specialiseren? Oftewel: wat is de relatie tussen differentiatie en proliferatie?

Dit zijn alle drie fundamentele vragen met duidelijk klinische relevantie.

Onderwijs en onderzoek in NederlandIk ben bijna aan het einde gekomen van mijn betoog. Door ons langdurige verblijf in Amerika kijk ik nog steeds een beetje als buitenstaander naar het Nederlandse onderwijs en onderzoek. Vanuit die positie wil ik nog graag wat indrukken weergeven. Laat ik beginnen met het meest positieve: ondanks het gemopper over onderwijs, ben ik zeer tevreden over de kwaliteit van onze studenten. Ik heb zelf het geluk en genoegen gehad om binnen een paar van de beste onderzoeksgroepen van Amerika te kunnen werken. In die omgeving zijn in Nederland opgeleide onderzoekers zeer gewild. Ondanks de verkorte stu-dieduur lijken de studenten biologie en biomedische wetenschappen nu minstens zo goed opgeleid en meer gemotiveerd dan in mijn eigen tijd.

Dit geldt ook voor de promovendi, oftewel de AIOs. Ik heb in Amerika zeven jaar lang deelgenomen aan

het onderwijs van de graduate studenten van Harvard Medical School. Zij behoren tot de beste promovendi van Amerika. Het niveau is hoog, maar niet hoger dan wat we hier in Utrecht halen. Alle vier de AIOs in mijn groep zouden het graduate program van Harvard Medical School aan kunnen, en mogelijk zelfs excelleren. Dit moeten we zo houden. Bij alle plannen om tot een systeem te komen dat aansluit bij het buitenland moeten we er voor waken dat onze opleidingen ten minste op Nederlands niveau blijven.

Ook de ambitie van de Universiteit van Utrecht stemt me zeer positief. Met trots is deze universi-teit opnieuw verkozen tot de beste universiteit van Nederland en nummer zes van Europa. Het Departe-ment Biologie, samen met het Departement Schei-kunde, het Utrechts Medisch Centrum en Hubrecht laboratorium, bieden een zeer sterke omgeving voor biomedisch onderzoek.

Maar er zijn ook bedreigingen. Een eerste bedreiging is de financiering. Zo langzamerhand is iedereen in Nederland ervan overtuigd dat er meer geld moet worden gestoken in onderwijs en onderzoek, dus ik beperk me hier tot het financieringsyteem. Dat heeft een groot voordeel ten opzichte van het Ameri-kaanse, aangezien de eerste geldstroom het mogelijk maakt langere termijn projecten op te zetten en een sterk onderwijsprogramma te combineren met on-derzoek. In de juiste balans met fondsen gebaseerd op prestatie kan dit gunstig werken. De universitaire middelen zijn nu echter te veel gericht op groepslei-ders en bieden gedreven jonge onderzoekers weinig kans op zelfstandigheid. Dit stimuleert uitstroom naar het buitenland. Het is net als in het voetbal, een prima jeugdopleiding garandeert geen succes in de eredivisie: daarvoor moet je jong talent kunnen aan-

2322

De

som

van

al h

et d

elentrekken en vasthouden. De structuur en financiële

middelen moeten dit ondersteunen.

Ook de Hollandse regelneverij zie ik als negatief. Al-les moet voortdurend veranderen. Zelfs wanneer het goed werkt, zoals het “Veni, Vidi, Vici” programma. Ik heb destijds gestudeerd aan de “Faculteit Biologie” en een stage gelopen in de “vakgroep” Microbio-logie. Inmiddels is dat volledig vernieuwd en heet het “Departement Biologie” en “leerstoelgroep” Microbiologie. Naast de faculteit en het departement zijn de leerstoelgroepen inmiddels ondergebracht in instituten, en onderzoekscholen, en masterpro-gramma’s, en graduate schools, en zwaartepunten met focus en massa en het Academisch Biomedisch Cluster. Intussen is er natuurlijk niemand die zijn onderzoek heeft omgegooid vanwege alle nieuwe namen en constructies. Daarmee blijft dit alles een grootschalige academische oefening luchtkastelen bouwen en schuiven met labels. Natúúrlijk zijn inter-acties buitengewoon belangrijk, maar ze vast willen leggen in officiële structuren heeft geen enkele zin, het creëert opnieuw starheid en is een verspilling van tijd en geld. Ook het onderwijs heeft te leiden onder de regeldruk van boven; elke derdejaarscursus moet nu passen in volledig vastgestelde blokjes van halve dagen. Daarmee sluit ons vak Ontwikkelingsbiologie en Genetica haarfijn aan bij het keuzevak Psychosoma-tiek in Italië, maar ons eigen practicum kunnen we niet langer fatsoenlijk geven.

Een derde en grootste bedreiging is dat overheid en Universiteiten in toenemende mate benadrukken dat onderzoek toegepast moet zijn en aan moet sluiten bij het bedrijfsleven. Daarbij gaat men ervan uit dat gericht onderzoek zal leiden tot meer tastbare resul-taten dan puur fundamenteel onderzoek. Voor het

gemak vergeet men dan dat echte doorbraken vrijwel altijd voortkomen uit het fundamentele onderzoek en niet te voorzien zijn. Kijk bijvoorbeeld naar de Nobelprijs voor de medicijnen, de beste graadmeter voor het belang van medische ontdekkingen. Van de laatste tien prijzen zijn er acht naar puur fundamen-teel onderzoek gegaan, twee keer naar onderzoek in wormen en één naar celdeling in gist. Dit onderzoek heeft op grote schaal geleid tot nieuwe investerin-gen door de industrie, maar is destijds niet opgezet vanwege zijn directe relevantie voor de maatschappij of medische wetenschap.

Interacties tussen universiteit en bedrijfsleven zijn mooi en kennisutilisatie nastrevenswaardig. Maar we moeten de zaak niet omdraaien en het bedrijfsle-ven het wetenschappelijk onderzoek laten bepalen. Toponderzoek is uiteindelijk wat het bedrijfsleven aantrekt en stimuleert, en met die lange termijn visie moet de overheid onderwijs en onderzoek financie-ren.

Harvard en Stanford staan nog steeds aan de top. Maar ze zijn daar niet gekomen door regeltjes en structuren of onderzoekers te vertellen dat ze toe-gepast moeten denken. Ze zijn daar gekomen door kansen te bieden, af te rekenen op kwaliteit en vanuit de hele wereld talent aan te trekken. Om verschil-lende redenen is het onderzoeksklimaat in Amerika op dit moment minder gunstig. In de komende jaren kan Nederland zijn positie in de wetenschappelijke wereld structureel verbeteren, door werkelijk te in-vesteren in de kenniseconomie, beleid te voeren dat het binnenhalen van talentvolle buitenlanders en te-rughalen van getalenteerde Nederlanders bevordert, en jonge wetenschappers meer kansen te geven op zelfstandigheid. Leest u er gerust de partijprogram-ma’s nog even op na.

24 25

De

som

van

al h

et d

elen Mijnheer de Rector Magnificus, Dames en Heren

Dan wil ik nu graag mijn rede afsluiten met een woord van dank.

Ik dank het College van Bestuur voor het gestelde vertrouwen.

Ik ben de benoemingsadviescommissie zeer dank-baar dat ze mij hebben benaderd en geselecteerd. Daarbij wil ik met name de hoogleraren Ben Scheres, Ronald Plasterk en Hans Bos danken voor de open gesprekken en de inspiratie die zij toen zijn geweest en voortdurend zijn gebleven. Ook de gesprekken met Professor Peter Weisbeek en Professor Rens Voesenek zijn zeer stimulerend geweest.

Wetenschappelijk Utrecht heeft ons zeer warm ontvangen. Dat geldt in de eerste plaats voor alle me-dewerkers van het Departement Biologie. Daarnaast ook voor een groot aantal groepsleiders en mede-werkers van het Hubrecht laboratorium, het Utrecht Medisch Centrum en het Departement Scheikunde. Ik dank iedereen voor de contacten en samenwerkin-gen, en heb gelukkig een aantal van u kunnen noe-men. Ik wil daar met name Professor René Medema en Dr. Rik Korswagen nog aan toevoegen, met dank voor al onze interacties.

Een aantal vroegere mentoren en begeleiders hebben mogelijk een grotere invloed gehad dan zij beseffen. Mijn enthousiasme voor wetenschappelijk onder-zoek en liefde voor genetica gaan terug naar mijn stage bij Professor Jan Tommassen, destijds in de groep van Professor Wiel Hoekstra. En ook Profes-sor Peter van der Vliet is een grote wetenschappelijke inspiratie geweest. Van mijn promotor, Professor Alex van der Eb, en de hoogleraren in Amerika, Ed

Harlow en Bob Horvitz heb ik veel geleerd en ik ben zowel hen, als al mijn dagelijkse collega’s in hun laboratoria, zeer dankbaar.

Ook alle medewerkers van mijn groep in Amerika ben ik zeer erkentelijk voor hun bijdragen. Even-als iedereen in mijn huidige groep, waarvan ik de universitaire hoofddocent Dr. Adri Thomas apart wil noemen. Adri, ik heb buitengewoon veel geluk gehad dat jij bij de groep bent gebleven. Je verzorgt vrijwel al ons onderwijs en doet dat zo goed dat je zelfs tot “docent van het jaar” van de hele Universi-teit bent gekozen. Daarnaast kan ik altijd een beroep op je doen, zelfs vandaag weer als ceremoniemees-ter. Ik dank jou en het hele team voor alle gezellig-heid, en natuurlijk ook voor alle resultaten die nu in groten getale gaan komen.

Een transatlantische verhuizing, en een leven en laboratorium opnieuw beginnen na 13 jaar is niet niks. Vooral niet wanneer je terugkomt met twee kinderen waarvan de jongste vier maanden is. Ik weet niet hoe we dit hadden kunnen doen zonder de hulp van onze familie. Mijn schoonouders hebben zowel onze kinderen als Inge en mij vanaf de eerste dag opgevangen, en zijn tot op de dag van vandaag een grote steun gebleven. Ik dank jullie daar heel hartelijk voor.

Ook mijn moeder is een grote steun geweest en ik dank ook haar en alle andere familieleden. Het is heerlijk dat onze kinderen nu met familie om zich heen opgroeien, en ook heerlijk dat ze af en toe een paar dagen uit logeren zijn. Ik dank mijn ouders natuurlijk ook voor alle jaren van goede zorgen, en vind het buitengewoon jammer dat mijn vader deze dag niet mee heeft mogen maken.

26 27

Lieve Inge, we hebben deze stap samen gewild en samen gemaakt. Heel traditioneel heb jij er toch veel meer voor moeten inleveren dan ik. Ik dank je voor al je steun en liefde en hoop dat de toekomst ook voor jou voldoende prikkels zal bevatten. En dan bedoel ik met die prikkels niet dat je me nu zelfs in een jurk mag bewonderen.

Lieve Alex en Martin, jullie maken elke dag tot een feest. Af en toe word ik wel wat moe van al dat fees-ten, maar ik zou het voor geen geld willen missen.

Ik dank u voor uw aandacht,Ik heb gezegd.

28