ONTWIKKELING VAN EEN MULTIPARTICULAIRE Optimalisatie van de pelletformulatie met Avicel® PH...

Click here to load reader

  • date post

    21-Apr-2018
  • Category

    Documents

  • view

    227
  • download

    2

Embed Size (px)

Transcript of ONTWIKKELING VAN EEN MULTIPARTICULAIRE Optimalisatie van de pelletformulatie met Avicel® PH...

  • FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

    ONTWIKKELING VAN EEN MULTIPARTICULAIRE

    GENEESMIDDELVORM VOOR DE TOEDIENING VAN

    PIROXICAM AAN HONDEN

    Ann Debunne

    Apotheker

    Proefschrift voorgelegd tot het behalen van de graad van

    Doctor in de Farmaceutische Wetenschappen

    2004

    Promotoren:

    Prof. Dr. Apr. J.P. Remon

    Prof. Dr. Apr. C. Vervaet

    Laboratorium Farmaceutische Technologie

  • Inhoudstafel I

    INHOUDSTAFEL

    DOELSTELLING.............................. .................................................................................1

    1 NIET-STERODALE ANTI-INFLAMMATOIRE GENEESMIDDELEN BIJ KLEINE

    HUISDIEREN ........................................................................................................3

    1.1 Fysiologie van de gastro-intestinale tractus van hond en mens .....................3

    1.2 Werkingsmechanisme van niet-sterodale anti-inflammatoire

    geneesmiddelen (NSAIDs) ............................................................................5

    1.3 Gastro-intestinale bijwerkingen .....................................................................8

    1.3.1 Pathogenese............................................................................................8

    1.3.1.1 Lokaal effect ......................................................................................8

    1.3.1.2 Systemisch effect .............................................................................10

    1.3.2 Preventie en behandeling .....................................................................11

    1.3.2.1 Type NSAID ....................................................................................11

    1.3.2.2 Concomitante geneesmiddeltoediening ...........................................13

    1.3.2.3 Geneesmiddelformulatie ..................................................................15

    1.4 Niet-sterodale anti-inflammatoire geneesmiddelen bij kleine huisdieren ..16

    1.4.1 Algemeen .............................................................................................16

    1.4.2 Piroxicam .............................................................................................17

    1.4.2.1 Fysische eigenschappen ...................................................................17

    1.4.2.2 Farmacokinetische en farmacologische eigenschappen...................18

    1.4.2.3 Therapeutisch gebruik en bijwerkingen in kleine huisdieren ..........19

    1.4.3 Formulatie bij kleine huisdieren ..........................................................20

    1.5 Conclusie......................................................................................................22

    1.6 Referenties ...................................................................................................22

    2 ONTWIKKELING VAN PIROXICAMPELLETS VIA EXTRUSIE-SFERONISATIE...............29

    2.1 Inleiding .......................................................................................................29

    2.2 Extrusie-sferonisatie ....................................................................................30

    2.3 Materialen en methoden...............................................................................32

    2.3.1 Samenstelling van de pellets ................................................................32

    2.3.2 Productie van de pellets .......................................................................33

    2.3.3 Evaluatie van de pellets .......................................................................35

  • Inhoudstafel II

    2.3.3.1 In vitro dissolutietest........................................................................35

    2.3.3.2 Bepaling van de deeltjesgroottedistributie.......................................36

    2.3.3.3 Friabiliteit.........................................................................................36

    2.4 Resultaten.....................................................................................................36

    2.4.1 In vitro vrijstelling van piroxicam uit pellets op basis van MCC........37

    2.4.2 Invloed van surfactantia op de in vitro vrijstelling van piroxicam ......38

    2.4.2.1 Invloed van polysorbaat 60 (Tween 60) ........................................38

    2.4.2.2 Invloed van Cremophor RH 40......................................................40

    2.4.3 Invloed van cosolventen op de in vitro vrijstelling van piroxicam......41

    2.4.4 Invloed van desintegratoren op de in vitro vrijstelling van piroxicam 42

    2.4.5 Invloed van het Aviceltype op de in vitro vrijstelling van piroxicam ...

    ..............................................................................................................44

    2.4.6 Invloed van cyclodextrines op de in vitro vrijstelling van piroxicam .47

    2.4.6.1 Invloed van 2-hydroxypropyl--cyclodextrine (HP--CD).............48

    2.4.6.2 Combinaties van cyclodextrines en andere excipintia ...................50

    2.4.7 Invloed van L-HPC op de in vitro vrijstelling van piroxicam .............54

    2.4.8 Besluit ..................................................................................................56

    2.4.9 Optimalisatie van de pelletformulatie met Avicel PH 101/CL 611

    (1/3)......................................................................................................56

    2.4.9.1 Invloed van de herkomst van piroxicam..........................................56

    2.4.9.2 Invloed van de hoeveelheid granulatievloeistof ..............................57

    2.4.9.3 Invloed van sferonisatieduur en -snelheid .......................................59

    2.4.9.4 Invloed van de droogtechniek..........................................................61

    2.4.9.5 Invloed van de pelletgrootte.............................................................62

    2.4.9.6 Reproduceerbaarheid .......................................................................64

    2.5 Besluit ..........................................................................................................64

    2.6 Referenties ...................................................................................................65

    3 ENTERISCHE OMHULLING VAN PIROXICAMPELLETS VIA DE WERVELBED TECHNIEK .71

    3.1 Inleiding .......................................................................................................71

    3.1.1 Het omhullingsproces ..........................................................................72

    3.1.2 Het omhullingsmateriaal ......................................................................75

    3.2 Materialen en methoden...............................................................................79

  • Inhoudstafel III

    3.2.1 Omhulling van de pellets .....................................................................79

    3.2.1.1 Optimalisatie omhullingsproces.......................................................79

    3.2.1.2 Controle van de omhulling...............................................................80

    3.2.2 Stabiliteitsstudie...................................................................................81

    3.3 Resultaten en discussie ................................................................................81

    3.3.1 Omhulling van de pellets .....................................................................81

    3.3.1.1 Optimalisatie omhullingsproces via top-spray coating ................81

    3.3.1.2 Optimalisatie omhullingsproces via bottom-spray coating met

    behulp van de Wrster techniek.......................................................84

    3.3.1.3 Invloed van de samenstelling en de dikte van de omhulling ...........86

    3.3.1.4 Invloed van de pelletgrootte.............................................................91

    3.3.2 Stabiliteitsstudie...................................................................................93

    3.4 Besluit ..........................................................................................................97

    3.5 Referenties ...................................................................................................97

    4 COMPACTIE VAN ENTERISCH OMHULDE PIROXICAMPELLETS ..............................101

    4.1 Inleiding .....................................................................................................101

    4.1.1 Compactieproces................................................................................101

    4.1.1.1 Fasen in het compactieproces ........................................................102

    4.1.1.2 Karakterisatie van de volumereductiemechanismen......................103

    4.1.2 Compactie van pellets ........................................................................106

    4.1.2.1 Invloed van formulatieparameters op compactie ...........................107

    4.1.2.1.1 Pelletkern .................................................................................107

    4.1.2.1.2 Polymeeromhulling..................................................................110

    4.1.2.1.3 Hulpstoffen ...........................