NIPT Consortium http: meerovernipt - NVKC Techn Ontw Galjaard.pdf · -bepaling beta-HCG en PAPP-A...

of 57 /57
Introductie van de NIP test in Nederland Robert-Jan Galjaard MD, PhD Erasmus MC Rotterdam, [email protected] NIPT Consortium http: meerovernipt.nl

Embed Size (px)

Transcript of NIPT Consortium http: meerovernipt - NVKC Techn Ontw Galjaard.pdf · -bepaling beta-HCG en PAPP-A...

  • Introductie van de NIP test in Nederland

    Robert-Jan Galjaard MD, PhD Erasmus MC Rotterdam, [email protected]

    NIPT Consortium

    http: meerovernipt.nl

  • Ernstige aangeboren afwijking: ~2-3% geborenen

    Een afwijking die levensbedreigend is,

    uitgebreide chirurgie vereist of een ernstig cosmetisch effect heeft

    Milde aangeboren afwijking: ~7% geborenen

    Een afwijking die geen ernstige medische of cosmetische consequenties heeft

    World Health Organisation(WHO). International classification of impairments. disabilities and handicaps. A manual of classification relating to consequences of disease. Geneva: WHO, 1980, afbeelding courtesy dr. A Go

    Aangeboren afwijkingen

  • Mendel

    §  Overervingsvorm Percentage levendgeborenen

    §  Multifactorieel 2.5-4 %

    §  Chromosomaal ( lichtmicroscopisch) 0.5 % Microdeleties/duplicaties 0.5 %

    §  Monogeen 1.0 %

    Genetische oorzaken aangeboren afwijkingen

  • Kansbepalende test: § Eerste trimester combinatietest vanaf 2007 -bepaling beta-HCG en PAPP-A in moederlijk serum

    -nekplooi meting ook andere aangeboren afwijkingen vastgesteld

    Hoe gaat prenatale screening op trisomie 21/ 18/ 13

  • Hoe is vervolgdiagnostiek van ongeborenen met aangeboren afwijkingen georganiseerd in Nederland?

    Prenatale diagnostiek: aanbod aan alleen zwangeren met een tevoren bekend verhoogde kans op een kind met aangeboren afwijkingen A. Genetische onderzoek: Chromosoomonderzoek DNA onderzoek naar één of meerdere afwijkingen in een gen Enzymonderzoek naar bekende erfelijke stofwisselingsziekten B. Geavanceerd echoscopisch-onderzoek ( GUO)

  • * *

    * *

    * *

    *

    *

    Wie mogen prenatale diagnostiek verrichten?

    Artikel 2 Wet bijzondere medische verrichtingen (WBMV) Vergunning tot verrichten van prenatale diagnostiek alleen verleend aan Centra voor prenatale diagnostiek

  • 40 zwangerschapsweken

    Conceptie Bevalling

    < 24 weken: TOP

    va 16 wk: vruchtwaterpunctie

    19-22 wk: SEO 19-31 wk: GUO II

    9-14 wk: combinatietest

    11-14 wk: vlokkentest

    va 10 wk: niet-invasieve prenatale test ( NIPT)

    Tijdspaden prenatale screening en diagnostiek

  • “Foetaal” DNA in maternaal plasma

    §  Ong. 10% van het cel-vrij DNA is “foetaal”=placentair §  “Foetale” DNA fragmenten ong. 200 bp van alle chromosomen §  Halfwaardetijd is ong. 16 minuten

    Lo et al. Lancet, 1997

  • CffDNA in maternaal plasma is aanwezig in embryoloze zwangerschappen

    Alberry M et al. 2007 Prenatal Diagnosis

    Witte puntjes: embryoloze zwangerschappen; zwarte puntjes: controles

  • Wong AIC et al. Trends in Molecular Medicine 2015

    NIPT voor detectie van aneuploidieën: strategieën

  • NIPT

    §  Plasma scheiden (hierin vrij DNA van moeder én foetus, waarvan 10% vrij foetaal DNA)

    §  Vrij DNA isoleren §  DNA bewerken en vermenigvuldigen §  DNA in kaart brengen m.b.v. massively parallel sequencing §  Bepalen aanwezigheid trisomie

    DNA sequentie bepalen

    Chr1 Chr5 Chr21

    Bij een trisomie: extra stukken DNA van dat chromosoom aanwezig

    Indentifier

    Adapter Vrij DNA

    WISECONDOR (Straver et al. 2013)

    Vrij DNA uit maternal plasma

    Vrij foetaal DNA

  • Stappenplan NIPT

    Oever et al. Clin Chem 2012, 2013

    Plasma isolatie

    Ontvangst materiaal

    DNA isolatie

    Library prep.

    Cluster generation

    & Sequencing

    Mapping reads

    quantify reads

    data analyse uitslag

  • Prenatale screening:NIPT voor trisomie 21 18 13

  • Typisch Nederlands: WBO

    een een enkel aspect belicht

    Doel WBO: de bevolking te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar kunnen vormen voor de lichamelijke of geestelijke gezondheid

    Handelingsopties voor ernstige onbehandelbare aandoeningen

    Hoe kan de NIPT het best worden geïmplementeerd in Nederland? Nationale studie door NIPT consortium

  • TRIDENT-1: hoog risico zwangeren §  April 2014 §  6 labs §  4 WGS, 2 targeted (T21,T18,T13)

    TRIDENT-2: alle zwangeren §  April 2017 §  3 labs §  Keuze WGS/targeted

    TRIDENT studies: Trial by Dutch laboratories for Implementation of Non-invasive Prenatal Testing

  • Wat willen we weten?

    Implementatie aspecten 1) Deelnamegraad NIPT 2) Test uitkomsten en karakteristieken: sensitiviteit, specificiteit, pos. voorspellende waarde 3) Technische prestaties in een real-time setting: bv doorlooptijd, mislukte testen 4) Kosten

  •  

    5) Geïnformeerde keuze 6) Psychologisch welbevinden

    7) Tevredenheid (vragenlijsten & diepte-interviews)

    Evaluatie perspectief zwangeren

    Van Schendel et al. Pren Diagn 2016, J of Genet Couns 2017

    Hoog opgeleide Nederlandse zwangere van gevorderde mat. lft.

  • Resultaten TRIDENT-1

    •  Deelname NIPT en CT: 35% •  Geschatte reductie invasieve testen: 62% •  Test karakteristieken: cf. literatuur •  81% van zwangeren die NIPT koos maakte geïnformeerde keuze

    •  96% achteraf tevreden met keuze NIPT  

  • 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

    My  partner  wants  it

    Contribute  to  science

    Simple  procedure

    It  can  be  done  early  in  pregnancy

    My  doctor  advised  me  to  do  it

    It's  safe  for  my  baby

    Van  Schendel  et  al.  pren  diag  2016  

    N=999

    Belangrijkste reden keuze NIPT

  • Belangrijkste reden keuze invasieve test

    0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

    My doctor recommends it

    My partner wants it

    Other

    Gives more information about child

    If NIPT positive, invasive testingneeded

    Fast results

    Test accuracy

  • Keuze prenatale test afhankelijk van scope

    NIPT 80.1%

    Invasieve test

    18.1%

    Geen vervolgtest

    1.8% Keuze zwangeren nationaal: NIPT 92% AC/CVS: T21, T18, T13 5% Weigeren test 1% Onzeker 2% Rotterdam: NIPT 80% AC/CVS: SNP array 18% Weigeren test 2%

    Van Schendel et al. Pren Diagn 2016; Van der Steen et al. submitted

  • Rotterdam: Keuze mede bepaald door counselor

    Van der Steen et al. manuscript in preparation

  • Whole genome NIPT heeft de resolutie vergelijkbaar met dat van karyotyping

    WISECONDOR algorithm: Straver et al. Nucleic Acids Res 2014

    Chromosomen 21,18,13 Alle chromosomen

  • Oorzaken discordante foetale uitslagen na NIPT

    Vals-negatieve NIPT uitslagen: ~1:1000

    - Te lage foetale fractie

    - Te weinig fragmenten voor een chromosoom

    om verschil tussen normaal en abnormaal te zien

    Wong and Lo , Ann Rev. Med 2016, NIPT consortium NL/ D. Van Opstal 2014, 2016

  • Oorzaken discordante foetale uitslagen na NIPT

    “Vals-positieven” NIPT: 0,1-1% § Placentair mozaïcisme van extra chromosoom § Aneuploïdie en mozaïcisme hele moederlijke chromosoom § Kleine stukjes te weinig/veel in moederlijke chromosoom § Moederlijke maligniteit §  Vanishing twin

    Wong and Lo , Ann Rev. Med 2016, NIPT consortium NL/ D. Van Opstal 2014, 2016

  • NIPT:”foetaal”DNA van cytotrofoblast placenta detecteert chromosomaal mozaïsisme

    Diploid Trisomie

    gegeneraliseerd CPM (“vals” positief NIPT)

    CFM (“vals” negatief NIPT)

  • Nevenbevinding: NIPT: trisomie 16

    Vruchtwater en navelstrengbloed array onderzoek

  • Placentaire biopten cytotrofoblast: mozaïcisme varieert van 10-100% +16

    100%

    10%

    ~70%

  • Afwijkende lab resultaten (n=2553) TRIDENT-1:

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    61 10 22 1 8 11 6

    N=78 N=41 Van Opstal al. Genet in Medicine 2017

  • Chromosoom afwijking in vruchtwater, navelstrengbloed

    zwangerschapsuitkomst

    2x mozaïek +9 (echo abnormaal) levendgeborene MCA/ID

    mozaïek +15 (echo normaal) levendgeborene 40 3/7 weken Ontwikkeling normaal bij 11 maanden

    mozaïek +22 (geen echo) TOP (dysmorf)

    mozaïek +del(8)(p21.3p23.1) (echo normaal) TOP 17 1/7 weken (dysmorf,hand/voet/anale afwijkingen)

    der(9)t(2;9)(p21;p24) (echo abnormaal) IUVD 30 weken (familiaire translocatie)

    del dup (9p) (echo normaal) (del 8.5 Mb) TOP 21 3/7 weken

    del(12)(q21.2q21.33) (echo normaal) (10 Mb) TOP 21 3/7 weken

    der(13;18)(q10;q10) (geen echo) (~16 Mb) TOP (dysmorf)

    del(6)(q14.1q16.1) (echo normaal) (14.8 Mb) levendgeborene 33 5/7 weken (MCA-ID/6q14 deletie syndroom)

    Onverwachte bevindingen in TRIDENT-1: Foetale chromosoom afwijkingen

  • Onverwachte bevindingen TRIDENT-1: confined placental mosaicism

    NIPT resultaat: trisomie

    n zwangerschapsuitkomst

    trisomie 2 1 TOP: foetale groeirestictie en echoafwijkingen (rocker bottom feet, verdenking ruggegraat afw., verdenking cardiomegalie)

    trisomie 3 1 foetale groei restrictie

    trisomie 7 6 foetale groei restrictie (1) congenitale afwijkingen (1) (anale atresie ,abnormaal scrotum en nierafwijking) normaal (4)

    trisomie 8 2 normaal (2)

    trisomie 9 1 foetale groei restrictie (1)

    trisomie 16 9 foetale groei restrictie (7) normaal (2) congenitale afwijkingen (2) -hemihypertrofie met goede catch-up groei. Bij 11 maanden: neurologisch normaal, wel Silver-Russell syndroom -Caudale regressie syndroom and ASD type 2

    trisomie 22 1 foetale groei restrictie

    trisomie 2,20 1 normaal

  • 33/40 (80%) foetale/CPM/ maternale afwijkingen: -N=10 (25%) foetaal mozaïcisme: 9/10 ernstig fenotype, meestal niet zichtbaar met echo 4/10 normale echo, vooral structurele chromosoom afwijkingen -N=22 (59%) placentair mozaïcisme: 4/22 (18%) MCA and IUGR, MCA meestal niet zichtbaar met echo 5/22 (23%) IUGR (

  • NIPT resultaten Hoog-risico groep Laag-risico groep (n=72.382) (n=40.287) (Norton n=14.957)

    Gem. sensitiviteit 99.21 98.97 100 Gem. specificiteit 99.95 99.95 99.9

    PVW 94.12 81.36 50.0 NVW 99.99 100 100

    NIPT resultaten voor trisomie 21 in hoog- en laagrisico zwangerschappen

    SZhang H. et al. 2014 UOG, Norton et al. 2015 NEJM

  • Combinatietest vs NIPT Laag risico zwangerschappen

    Sensitiviteit

    Combinatietest Sensitiviteit

    NIPT PPW NIPT

    PVW NIPT

    Trisomieën

    T21 85 96 5 75

    T18 77 87 4 24

    T13 65 78 1 23

    NIPT hogere sensitiviteit en hogere positief voorspellende waarde - NIPT is beter in detectie van down-, edwards- en patausyndroom - NIPT stuurt veel minder vaak ten onrechte door voor vervolgonderzoek

  • Foetale DNA fracties in laag- en hoog risico zwangerschappen

    Hudecova I et al. PLOS ONE 2014

  • NIPT betrouwbare kansbepalende test voor alle zwangeren

    Literatuur: NIPT ook zeer goede testkarakteristieken in laag-risico zwangeren Buitenlandroute gekozen door laag-risico zwangeren

  • TRIDENT-2 what’s new?

    I. Implementatie: § Beïnvloedt gebruik van een filter de test uitkomsten? II. Evaluatie perspectief zwangeren en hun partners: § Keuze en impact van onverwachte bevindingen

  • Implementieaspecten: kwaliteitsverbetering counseling

    Counseling: gecertificeerde counselors Wijzigingen kwaliteitseisen counseling

    Wijzigingen nascholing counseling

    Toetsing nascholing counseling

  • Doel: sneller en goedkoper §  Priklocaties geaccrediteerde instellingen §  Centralisering naar 3 NIPT labs: VUmc, Erasmus MC, MUMC+ §  Volledig gedigitaliseerde aanvraag- en uitslagprocedure §  Na Europese aanbesteding nieuwe efficientere labflow

    Kader verbetering en opschaling NIPT labs

  • NIPT lab resultaten in hoog- and laag risico zwangerschappen

    1 jaar TRIDENT-1 % 5 maandenTRIDENT-2 %

    Totaal NIPT 2553 28.558 Trisomieën 78 3.1 137 0.5

    T21 61 2.4 99 0.3

    T18 11 0.4 17 0.1

    T13 6 0.2 21 0.1 Totaal andere chromosomale afwijkingen 41 1.6 88 0.3

  • Wie kiest prenatale screening: 3 verschillende landen

    Figure 1 Introduction and trends of uptake of first trimester combined screening in Denmark (diamonds), England (triangles) and the Netherlands (squares). Crombag et al BMC HSR 2014

    Nederland Combinatietest: was 30% SEO: 95% NIPT: 35-40%

  •  

     

                     

    Leidt NIPT voor allen tot routinisatie van screening?

  •  

     

    •  Beperkte toename deelname prenatale screening: van 35% tot 42-45% •  Bijna alle zwangeren kiezen NIPT ipv de combinatietest •  80% van de zwangeren koos Whole Genome analyse

                     

    TRIDENT-2: Geen belangrijke toename NIPT

  • NIPT: op weg naar een maatschappij zonder congenitale afwijkingen?

  • NL: relatief minder zwangerschapsafbrekingen vanwege aangeboren afwijkingen

    Garne et al BJOG 2010

  • Effect Prenatale screening en diagnostiek op het voorkomen van aangeboren afwijkingen

    Loane et al. EJHG 2013

  • Waar gaan we op testen: zorgveleners

    Van Schendel et al. Prenatal Diagn 2015

  • Doel van NIPT: microdeleties?

    een een enkel aspect belicht

    2009

    2010

    2011

    2012

    2013

    2014

    2015

    total number of fetuses

    without ultrasound anomalies tested (in

    thousands)

    1.176 1.102 1.078 1.051 0.763 0.795 0.846

    % of abnormal

    cases 2.64 3.54 3.25 3.33 6.3 5.3 3.55

    0 1 2 3 4 5 6 7

    •  Whole genome NIPT vermindert totale diagnostisch opbrengst in hoog risico zwangerschapppen zonder echoafwijkingen vergeleken met SNP array

    •  87% van zwangeren wil meer genetisch laten testen met NIPT •  Meeste zwangeren verkiezen een veilige test boven meer weten met

    miskraamkans

    Srebniak et al. Hum Mut 2017; van der Steen et al. submitted

  • Aantonen van vele verschillende op zich zeldzame syndromen Daarmee verklaring echoafwijkingen, en / of een voorspelling geven over (de kans) op door microdeletie bepaald ziektebeeld

    Syndroom voorkomen echoafwijkingen

    VCF (22q11.2 deletie) 1: 2.500 Hart- en andere afwijkingen 1p36 deletie 1: 5.000 Hartafw. Wolf-Hirschhorn (4p-) 1: 50.000 Lip/kaakspleet, groeivertraging

    Ter vergelijking voorkomen van: Trisomie 21 1: 600 Trisomie 18 1: 6000 Trisomie 13 1: 13.000

    Microdeleties/ duplicaties nuttig? lessen van array

  • Foetale chromosoomafwijkingen anders dan trisomie 21, 18 of 13

    del(4)(p15.3) ~ Wolf-Hirschhorn syndroom klein hoofd, typisch gelaat, schisis, slappe spieren, vertraagde groei, verstandelijke beperking (IQ gem 45), ontwikkelingsachterstand, nauwelijks taalontwikkeling, hartafwijking, nierproblemen, epilepsie etc.

  • Uitbreiden NIPT met beperkt aantal microdeleties ?

    Additionele bevindingen: benefit or burden? § Meer testen is geassocieerd met meer vals-positieve NIPT’s: van 0.09% tot >1 % als 5 microdeletie syndromen worden getest. Meer vruchtwaterpuncties

    Helgeson J. et al.,Prenatal Diagnosis. 2015

  • Chromosoomafwijkingen bij de zwangere

    NIPT

    Array bij moeder

    CMT: groep erfelijke Polyneuropathieën De meest voorkomende erfelijke aandoeningen van zenuwen naar benen en armen. Zwakte van de spieren in de onderbenen, de voeten en de handen

  • NIPT uitslag verdacht voor maternale kanker

    Schatting: 1:3000 NIPT Rotterdam 5 cases: w.o. borstkanker, myomen, lymfomen

  • NIPT: technische mogelijkheden

  • Verbreding van NIPT scope in de toekomst: Benefit or burden ?

    Verbreding van scope: Balans van medisch nut, meer invasieve procedures en voorkeuren van zwangeren: extra aandacht voor paren met lagere sociaal economische vaardigheden & niet-westerse ethniciteit

    Work in progress: Ethisch: •  We exploreren de ethische implicaties van kostenvergoeding mbt

    toegankelijkheid van NIPT •  We zijn bezig een framework voor een moreel verantwoordelijke scope

    van NIPT in de toekomst

  • Hoe bereiden we ons voor op en gaan we om met onverwachte bevindingen?

    •  unexpected findings? Counseling: •  nieuwe modellen voor generic consent als een vorm

    geïnformeerde keuze •  Meten van afwegingen ipv alleen meten van kennis en

    attitude consistentie

    Medisch: •  Bepalen biologische origine van nevenbevindingen •  Medisch nut bepalen van nevenbevindingen Psychologisch: •  Bepalen psychologische impact van nevenbevindingen

  •  

    De  TRIDENT  studie  wordt  mede  mogelijk  gemaakt  door    

    NIPT  Consor+um  Erik  Sistermans  Robert-‐Jan  Galjaard  Lidewij  Henneman  Merryn  MacVille/Hans  Scheffer  Caroline  Bax    Mireille  Bekker    Jeanine  van  der  Ven  Mijntje  Pieters  Baas  Lumeij  NIPT  Consor+um  leden  •  NIPT-‐laboratoria  •  (Vumc  (Weiss),  ErasmusMC  (van  Opstal),  MUMC+  

    (Stevens))  •  Regionale  Centra  voor  Prenatale  Screening  •  RIVM  Erfocentrum    •  VSOP  

    VoorziUers  Werkgroepen  Francine  IJpelaar  René  van  der  Hilst  Nico  Ooms  

       

    NIPT consortium