NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR … december 2013.pdf · 2017-07-21 · 2 LEVER NR 4...

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE

JAARGANG 37 NR. 4 DEcEmBER 2013

Lever Nieuws 4 In de Schijnwerpers: Harry Janssen 5 Hoe gaat het eigenlijk met Frank Schaap 9casus: Gecompliceerde levercyste?! 11 Lever Alert: Het mysterie van de polyploïdie in de lever 13Lever Ingezonden: Afscheidscollege Jan Rothuizen 14 Lever uit de oude doos: Lever en cirrose, een

blik op de geschiedenis 17 Lever van eigen bodem 21 Lever op locatie 27

Hepatologie in Toronto

2 LEVER NR 4 dEcEmbER 3

LEVE

R

VO

OR

WO

OR

D

congresagenda

Het laatste voorwoord van 2013 wil ik gebruiken om

de positieve ontwikkelingen rond de NVH kort

samen te vatten. Onze vereniging kijkt terug op een

succesvol jaar.

Eind september werd de vierde “Dutch Liver Retreat” in Spier

georganiseerd dat naar mijn inzicht weer een groot succes

was. 86 Basalisten en clinici geïnteresseerd in de lever hadden

de mogelijkheid 2 dagen in een aangename en ontspannen

sfeer data en ideeën te presenteren, te discussiëren, sessies

voor te zitten en competitief projecten bij het “speed daten” te

ontwikkelen. De DLR is inmiddels een vast onderdeel van het

NVH-jaar en een grote kans vooral voor jongeren een actieve

rol te spelen in hepatologisch onderzoek.

Het 100-jarig bestaan van de NVGE werd in Veldhoven begin

oktober met een bijzonder geslaagd najaarscongres gevierd.

De organisatoren prof. dr. Chris Mulder (voorzitter NVGE

tot oktober jl.), dr. Josbert Keller (secretaris NVGE) en hun

team willen wij danken voor een spannend en gevarieerd

programma met uitstekende presentaties. Wij zijn dankbaar

dat ook de NVH de ruimte had sterk vertegenwoordigd te

zijn met naast de thematische sessies met actuele bijdragen op

het gebied van de hepatologie (gekozen vanuit de abstracts),

een goed bezocht klinisch symposium en de uitreiking van

de “Distinguished Hepatologist Award” aan prof. dr. Harry

Janssen. Dank aan het organisatie team! Een extra dank van de

verenigingen (NVGE/NVH/NVMDL) ging aan Marie José van

Gijtenbeek voor haar enorme inzet en secretariële steun sinds

bijna 28 jaar.

Dr. Hans Brouwer, onze penningmeester, kon ook dit jaar

berichten dat de financiële situatie van de NVH gunstig is

dankzij onze sponsoren en een continu groeiend aantal van

leden, nu ruim 600. Dit maakt het voor ons mogelijk ook in

het aankomende jaar extra activiteiten te steunen. Wij wil-

len in 2014 naast de al bestaande thematische werkgroepen

“autoimmuunhepatitis” en “hepatocellulair carcinoom” een

derde werkgroep “primair scleroserende cholangitis” op lan-

delijk niveau initiëren, om samenwerking tussen de centra te

intensiveren en een forum voor inhoudelijke discussie tussen

clinici en basalisten te creëren.

Onze voormalige secretaris, prof. dr. Klaas Nico Faber, heeft

na zijn bestuursperiode van 6 jaar kort geleden het bestuur

van de NVH verlaten. Ik wil hem hier nog eens namens het

bestuur danken voor zijn enorme inzet voor de NVH gedu-

rende de laatste jaren, want zonder deze inzet had de NVH

vandaag niet deze positieve ontwikkeling doorlopen. Mensen

zoals Klaas Nico Faber (en Marie José van Gijtenbeek) met

hun continu actieve inzet en engagement voor onze zaak en

hun positieve attitude, zijn het geheim achter het succes van

ons werk. Ook willen wij dank zeggen aan Ger Koek die in

2013 het bestuur na 6 jaar heeft verlaten en veel tijd heeft

gespendeerd aan de NVH.

Er blijft veel werk te doen. De verdeling van taken sinds

beëindiging van de activiteiten van het Nationaal Hepatitis

Centrum begin van het jaar is in gang gezet, maar nog niet

volledig afgerond. Hieraan zal samen met de betrokkenen

verder invulling worden gegeven.

We kijken uit naar een succesvol 2014, zijn steeds dankbaar

voor suggesties en wensen al onze leden fijne feestdagen en

een gelukkig nieuwjaar!

Ulrich Beuers

V A N D E V O O R z I T T E R2 0 1 3 - 2 0 1 4

OrganisatOren van cOngressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdig dOOr te geven en zOveel mOgelijk rekening te

hOuden met reeds geplande activiteiten.

Omslagfoto: prof. dr. h.l.a. janssen.Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. de redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door gilead, msd, roche en janssen-cilag B.v.

■ 20 - 21 mAART 2014 voorjaarsvergadering nederlandse

vereniging voor gastroenterologie en

hepatologie

Locatie: nh koningshof te veldhoven

Inlichtingen: secretariaat nvge,

postbus 657 - 2003 rr haarlem

tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087

e-mail: [email protected]

■ 09 - 13 APRIL 2014 easl

Locatie: international convention centre

excel, londen

■ 16 APRIL 2014 nvmdl symposium

locatie: koninklijk instituut voor de tropen

te amsterdam

Inlichtingen: secretariaat nvmdl,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 24 – 27 JUNI 2014 dutch liver week

(echocursus op dinsdag 24 juni)

locatie: mövenpick hotel te amsterdam

Inlichtingen: secretariaat nvh,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 30 – 31 OkTOBER 2014 dutch liver retreat

Locatie: kasteel schortinghuis, spier

Inlichtingen: secretariaat nvh,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.

de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraaddr. s.c.d. van ijzendoornmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van gijtenbeek

Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemtelefoon: 023 - 5513016

Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzittermw. dr. s.w.c. van mil, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakprof. dr. h.j. metselaardr. c.c. paulusma

prof. dr. r.j. portemw. dr. j. verheijdr. s.c.d. van ijzendoorn

Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:dr. s.w.c. van milpostbus 6572003 rr haarleme-mail: [email protected]

cOLOFON

Geachte leden,

Website www.hepatitisinfo.nl is online

vanaf 19 september is de website

www.hepatitisinfo.nl online te bezoe-

ken. de website www.hepatitisinfo.

nl is een website waar alle relevante

informatie over virale hepatitis te vin-

den is. de meerwaarde van de website

is dan ook dat informatie over hepatitis

betreffende preventie, bewustwording,

case finding en behandeling gebundeld

is en dat via deze website, de bezoe-

ker snel terecht komt bij de informatie

die gezocht wordt.


LEVE

R

NIE

UW

S

Dutch Liver Retreat 2013

LEVE

R

IN

DE

ScH

IJN

WER

PER

S

Toronto“Het aanbod vanuit Toronto was te

mooi om niet op in te gaan. Ik was

47 jaar en met nog 20 jaar voor de

boeg dacht ik: ’Ik ga het doen!’. Ik ben

hoofd van de afdeling leverziekten

van het Toronto Western Hospital en

het Toronto General Hospital, twee

ziekenhuizen binnen één organisatie,

het University Health Network. De hele

afdeling telt 15 hepatologen op een

totale staf van 25 man. Speerpunten zijn

hepatitis B en C, autoimmuun lever-

ziekten, leverkanker en levertransplan-

taties. Gewoonlijk zit ik anderhalve dag

in het General met focus leverkanker,

portale hypertensie en transplantaties en

drie-en-een-halve dag in het Western,

focus virale hepatitis en autoimmuun

leverziekten.

Het is het grootste levercentrum van

Noord-Amerika. Er is hier in Toronto

maar één groot academisch levercen-

trum en we hebben geen concurrentie

zoals dat in andere grote steden in de VS

wel het geval is. Toronto is een stad met

5 miljoen inwoners en heeft veel meer

virale hepatitis patiënten dan Neder-

land. De prevalentie van HBV patiën-

ten in 2013 is ongeveer 3%, een kleine

150.000 patiënten in de ‘greater Toronto

area’. Dat komt onder andere doordat

er in Toronto ongeveer 900.000 Chinese

immigranten wonen. In heel Canada

zijn er om en nabij de 460.000 HBV en

350.000 HCV patiënten. Wij hebben

in de twee ziekenhuizen zo’n 15.000

leverpatiënten onder controle waarvan

70% HBV of HCV heeft. We doen hier

jaarlijks zo’n 160 levertransplantaties in

het Toronto General Hospital.

Ik heb een ‘named chair’ een acade-

misch hoogleraarschap gesponsord

door een rijke donor, wat als voordeel

heeft dat ik niet hoef te verdrinken in

patiëntenzorg. Zodoende kan ik dus veel

tijd besteden aan onderzoek en is mijn

functie-invulling vergelijkbaar met die

in Rotterdam. Per week besteed ik één

dag aan patiëntenzorg en vier dagen aan

research en management. Ik kan ook

nog één dag transplantatie doen maar

daar wacht ik even mee tot ik het lab

op de rails heb staan. Mijn voorganger

deed geen basaal onderzoek, dus ik

moet het lab ‘from scratch’ opzetten.

Ik heb dat indertijd in Rotterdam ook

moeten doen; er was destijds een klein

leverlab welke met input van Herold

Metselaar en mijzelf fors is gegroeid.

Er is in Toronto wel labruimte en ik

heb een flinke ‘start-up’ grant, alleen

nog geen mensen. Ik ben nu dus vooral

bezig met het rekruteren van mensen,

het integreren van kliniek en lab en het

genereren van geld. Het onderzoeksfo-

cus in het lab zal, net als in Rotterdam,

liggen op immuuncontrole van virale

hepatitis en leverkanker. Helaas heb ik

geen senioronderzoekers uit mijn groep

in Rotterdam mee kunnen krijgen, wel

zijn er nu tijdelijk twee Rotterdamse

PhD studenten bezig. Gelukkig zijn er

wel veel mensen geïnteresseerd om naar

Toronto te komen uit de hele wereld.

Op een advertentie krijg je vaak meer

dan 100 reacties. Canada heeft wel

minder een PhD traject zoals wij dat

in Nederland kennen: Het eerste jaar

moeten ze in plaats van onderzoek doen

vooral veel onderwijs volgen. Ik wil dan

ook eerst een paar senior onderzoekers

aantrekken en daarna junior onderzoe-

kers.

Gelukkig heb ik nog een aanstelling

en ‘funding’ in Rotterdam voor de

komende 3 jaar om een aantal van mijn

promovendi te laten promoveren. Ik

besteed dan ook gemiddeld één tot twee

we reizen af naar toronto, nou ja, via amsterdam-Oost dan, voor een telefonisch interview met prof. dr. harry janssen. janssen, voormalig hoofd van de leverunit van het erasmus medisch centrum in rotterdam, voormalig voorzitter van de nederlands vereniging voor hepatologie en momenteel professor of medicine en hoofd van de leverkliniek van het university health network in toronto, canada. ’welcome aboard, dr. harry janssen’, juicht de nieuwstab van de website van zijn nieuwe werkgever, en dat kunnen wij ons wel voorstellen.

Een interview met Harry Janssen

dOOr cOEN PAULUSmA EN BERT BAAk

‘welcome aboard, dr. harry janssen’Het kleine dorp spier in midden-

drenthe zag zijn populatie van

129 zielen op 26 en 27 september

even met meer dan de helft toenemen

met de komst van de 85 deelnemers

aan de dutch liver retreat (dlr). het

is inmiddels een jaarlijks terugkerend

fenomeen. tijdens deze al weer vierde

dlr konden we genieten van mooie

presentaties van dertig geselecteerde

sprekers en de keynote speaker prof.

peter jansen. de interactie tussen de

deelnemers tijdens de speeddate-sessie

was ook dit jaar weer zeer aanstekelijk,

en projecten werden tot in de kleine

uurtjes uitgewerkt. het projectvoorstel

van alexandra milona (umcu) en ramad-

han matondo (uu) (zie foto) werd door

het publiek tot winnaar uitgeroepen. de

voortgaande samenwerking van eerdere

winnaars onderstreept het succes van

de speeddate-sessies. Ook kunnen we

verheugd vaststellen dat het project

van de winnaars van de allereerste

dlr speeddate-sessie in 2010 (christi-

aan slim (umcg) en alain de Bruin/

louis penning (uu)) zijn vruchten heeft

afgeworpen met een publicatie in plos

Biology (zie ook de rubriek “van eigen

bodem”). gefeliciteerd! we kijken dus

uit naar de presentatie van de resulta-

ten van het project van alexandra en

Lees verder op pagina 6.

ramadhan op de dlr van volgend jaar.

de datum en plaats zijn al bekend:

30 en 31 october 2014, in spier. no-

teer alvast in de agenda!

dlr organisatie: Saskia van Mil (UMCU),

Coen Paulusma, (AMC), Klaas Nico Faber

(UMCG), en Sven van IJzendoorn (UMCG).

alexandra milona (umcu) en ramadhan matondo (uu)- winnaars speed-date sessie dlr2013

march 20 & 21, 2014 in VeldhovenOrganized by: the section experimental gastroenterology of the

dutch society of gastroenterology & the section Basic hepato-

logy of the dutch association for study of the liver

this year, the format of the program of the degh will be conside-

rably different.

in our experience, basic and translational scientists often lack

knowledge on disease phenotypes, disease diagnosis and treat-

ment. On the other hand, clinicians often do not have a compre-

hensive understanding of the biology of the disease and how the

medication they prescribe affects the disease phenotype. in order

to fill these knowledge gaps, we introduce the Translational Scientific Teaching Sessions (tsts).

in a tsts, a clinician and a basic/translational researcher will give

an overview on clinical aspects of the disease, as well as details

on diagnosis, pathophysiology, treatment and monitoring. after

their talks, selected abstracts on the disease topic will comple-

ment a session.

we already have commitments of speakers for the following tsts

topics:

IBD - prof. dr. gerard dijkstra and dr. pieter stokkers

Barrett’s Esophagus - prof. dr. peter siersema and prof. dr.

sheila krishnadath

Viral Hepatitis - dr. rob de knegt and dr. andré Boonstra

1 or 2 extra tsts will be decided on based on the abstracts that

are send in for this meeting. the poster session will be ‘up-

graded’; there will be parallel poster sessions in different rooms

on different topics, and in each room, posters will be presented

on stage in short ‘elevator pitch-style’ presentations.

Registration: www.nvge.nl

Abstract Deadline: december 16th, 2013

7th Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology (DEGH) meeting


”mogelijkheden te over als je het hier goed doet, maar je kunt hard vallen als het minder gaat”

dagen per week aan Rotterdam. Rob

de Knegt en Bettina Hansen helpen

met de klinische en wetenschappelijke

begeleiding van de promovendi. Ik kan

dus mijn onderzoekswerk in Rotterdam

afmaken en in de tussentijd hier mijn

research op de rails zetten. Op die ma-

nier kan ik de onvermijdelijk publicatie-

dip, die geassocieerd is met het opnieuw

opstarten, voorkomen en profiteert het

Rotterdamse levercentrum van het feit

dat opgestart werk ook netjes afgemaakt

wordt.

Naast kliniek en onderzoek heb ik ook

managementtaken en wil ik een aantal

veranderingen doorvoeren. Er zijn in

Canada veel kleine leverklinieken die

maar weinig met elkaar communiceren.

Er heerst hier al jaren de behoefte om

dat te verbeteren en het is mijn stre-

ven om dat te gaan bewerkstelligen. Er

moet integratie worden doorgevoerd

en die grondgedachte wordt door de

gehele hepatologie staf gesteund. Waar

ik ook verandering in wil proberen te

bewerkstelligen is de manier waarop er

in Noord-Amerika onderzoek gedaan

wordt door fellows. In Noord-Amerika

werken ze veel meer met mensen die er

een beetje onderzoek bij doen. Ik heb nu

een aantal research fellows die veel on-

derzoek doen, maar ik vind dat ook de

klinische fellows meer tijd aan research

moeten besteden.”

Terugkijkend op Rotterdam periode

“Ik heb een heel goede tijd gehad in

Rotterdam. Ik ben er begin jaren 90

gepromoveerd, in 2001 in de staf ge-

komen en in 2006 ben ik er hoogleraar

geworden. Een tijd waarin ik me heb

kunnen ontplooien, waarin ik onder-

zoeksprojecten heb kunnen initiëren

en geld heb kunnen genereren. Dat is

mogelijk geweest omdat er mensen om

mij heen veel kliniek deden en dankzij

mijn bazen Solko Schalm, en later, Ernst

Kuipers. Er is een heel ervaren staf met

Herold Metselaar, Rob de Man, Henk

van Buuren, Pavel Taimr en Rob de

Knegt die de kliniek draaiend houden

en tevens een groot aandeel in ma-

nagement en onderwijs hebben. Dat is

buitengewoon belangrijk want hierdoor

was ik in de gelegenheid om 3-4 dagen

in de week aan onderzoek te besteden en

geld te genereren. ‘Budget-wise’ moest

ik wel altijd tegen de gastroenterologie

opboksen. Dat leidde af en toe nog wel

eens tot frustraties. Ik vond altijd dat de

leverziekten wel wat meer vanuit het zie-

kenhuis gepositioneerd en gefinancierd

hadden kunnen worden, en daar had ik

gezonde discussie over met Ernst

Kuipers. Soms stevig maar nooit unfair

en langzamerhand is er wel steun geko-

men, ook voor het lab. Als ik het geld

niet van de afdeling kreeg zorgde ik dat

het elders vandaan kwam. Op een ge-

geven moment gaat men hier rekening

mee houden en dat helpt niet echt bij je

eigen budgetbesprekingen in het zieken-

huis. Verder gaf ik in Rotterdam weinig

onderwijs in de vorm van colleges. Ik

gaf veelal presentaties in het buitenland.

Zo hadden we een aantal ministers van

binnenlandse zaken en was ik meer de

minister van buitenlandse zaken”, lacht

Janssen.

Terugkijkend naar Nederland“De gezondheidszorg is in Nederland

wel erg goed geregeld. Huisartsen

filteren al veel uit. Dat is hier in Canada

anders. Veel kleine praktijkjes wat erg

onoverzichtelijk is. Ook is het niveau

van de Nederlandse wetenschap erg

hoog en constant. Je hebt hier wel veel

toppers maar ook veel mindere goden,

wat het niveau naar beneden haalt.

De mogelijkheden voor funding zijn

hier wel veel beter dan in Nederland.

Funding is mogelijk via farmacie, over-

heid, de CIHR (Canadese NWO) en last

but not least filantropie (er wonen in

Toronto heel veel erg rijke (maar ook

veel erg arme) mensen). Net zoals in Ca-

nada staat de hepatologie in Nederland

op hoog niveau en moet op eigen benen

blijven staan.”

Gezinsleven“We wonen prachtig aan het meer in het

voormalige huis van de zanger/gitarist

van een bekende Canadese rockband.

Mijn zoon zit op een middelbare school

en mijn dochter op een ‘private school’

naar Engels model (uniformpje), en

beiden hebben hun plek gevonden. Het

eerste half jaar was moeilijk voor ze en

mijn vrouw heeft in die periode vooral

tijd geïnvesteerd om onze kinderen te

helpen hun leven op de rails te krijgen.

Nu is ze aan het solliciteren en het

ziekenhuis helpt daar ook bij. En ja, ik

werk 24-7 en zou wel iets meer tijd aan

mijn gezin moeten besteden.”

BoodschapMoet de hepatologie opnieuw worden

uitgevonden? “Ondanks het feit dat de

behandeling van virale hepatitis groten-

deels is opgelost zal onderzoek hiernaar

de komende 10-15 jaar zeker nog nodig

blijven. Echter, er zal de komende jaren

nog veel effort nodig zijn om hepatitis in

relatie tot bijvoorbeeld hepatocellulair

carcinoom, PBC en NASH te door-

gronden. Het is niet dat de hepatologie

opnieuw moet worden uitgevonden, het

zijn transitiefases waarin de nadruk op

iets anders komt te liggen. En hier zullen

we dus in moeten blijven investeren. Ik

zal de komende jaren vooral mijn aan-

dacht richten op immuunregulatie van

virale hepatitis, auto-immuun hepatitis,

hepatocellulair carcinoma en levertrans-

plantatie.”

Vervolg van pagina 5.

curriculum Vitae:

geboren alkmaar, 19 mei 1964

1976-1982 atheneum B te groenlo en silvolde

1982-1989 studie geneeskunde aan de katholieke universiteit te nijmegen

1987-1988 research trainee in hepatology and pharmacology, mayo clinic,

rochester, minnesota, u.s.a

1989-1992 promotie onderzoek op de afdeling interne geneeskunde ii dijkzigt

ziekenhuis rotterdam (prof. dr. s.w. schalm).

1993-1995 Opleiding interne geneeskunde in westeinde ziekenhuis te den haag

1996-1997 Opleiding op afdeling interne geneeskunde te leiden

1998-2000 Opleiding mdl in het erasmus mc

2000-2001 research Fellowship hepatology, center for Basic research in diges-

tive diseases, mayo clinic, rochester, minnesota, u.s.a

vanaf 2001 mdl-arts in het erasmus mc rotterdam

vanaf 2005 hoofd liver unit van de afdeling mdl erasmus mc rotterdam

vanaf 2006 gewoon hoogleraar hepatologie in het erasmus mc rotterdam

vanaf 2013 professor of medicine en hoofd van de leverkliniek van het university

health network in toronto, canada

Selected papers:

1. janssen hla, reesink hw, lawitz ej, zeuzem s, rodriguez-torres m, patel k,

van der meer aj, patick ak, chen a, zhou y, persson r, king Bd, kauppinen

s, levin aa, hodges mr. treatment of hcv infection by targeting microrna. n

engl j med. 2013;368:1685-95.

2. van der meer aj, veldt Bj, Feld jj, wedemeyer h, dufour jF, lammert F,

duarte-rojo a, heathcote ej, manns mp, kuske l, zeuzem s, hofmann wp, de

knegt rj, hansen Be, janssen hla. association between sustained virological

response and all-cause mortality in chronic hepatitis c patients with advanced

hepatic fibrosis. jama. 2012;308(24):2584-93.

3. darwish murad s, plessier a, hernandez-guerra m, Fabris F, eapen ce, Bahr

mj, trebicka j, morard i, lasser l, heller j, hadengue a, langlet p, miranda h,

primignani m, elias e, leebeek Fw, rosendaal Fr, garcia-pagan jc, valla dc,

janssen hla for the european network for vascular disorders of the liver (en-

vie). risk Factors, management and Outcome of Budd-chiari syndrome. annals

of internal medicine. 2009;151:167-75.

4. veldt Bj, heathcote ej, wedemeyer h, reichen j, hofmann wp, zeuzem

s, manns m, hansen Be, schalm sw, janssen hla. sustained virological

response leads to an improved clinical outcome in patients with hepatitis c and

advanced fibrosis. annals of internal medicine. 2007;147:677-84.

5. janssen hla, zonneveld van m, senturk h, zeuzem s, akarca u, cakaloglu

y, simon k, so man kit t, gerken g, man de ra, niesters hg, zondervan

p, schalm sw. pegylated interferon alpha-2b alone or in combination with

lamivudine for hBeag-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. lancet.

2005;365:123-129.

“rob de man en de andere hepatologen waren meer de minis-ters van binnenlandse zaken en ik meer de minister van buiten-landse zaken”

harry janssen ontving op 3 oktober jl. uit handen van voorzitter ulrich Beuers de

distinguished hepatology award.

9

TWICE-DAILY DOSINGMORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1

* Compared to INCIVO dosing every 8 hours.1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes

of 2 tablets. See SmPC for more information.1 ©Ja

nsse

n-Ci

lag

B.V.

– P

HNL/

INC/

1013

/000

5The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1

MorningDose

EveningDose

MorningDose

EveningDose

NEW

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0860 adv_A4_NED_DEF 01.indd 1 30/10/13 09:30

Galzouten worden in de lever

gevormd uit cholesterol, en

bestaan uit een steroide kern

met één of meerdere hydroxylgroe-

pen (lipofiel) en een negatief geladen

zijketen (hydrofiel). Door deze amp-

hipathische eigenschappen, gedragen

galzouten zich als detergentia (met

variërende sterkte), een eigenschap die

in het laboratorium wordt benut om

celmembranen te lyseren. Galzouten

vormen een belangrijk bestanddeel van

de galvloeistof en zijn essentieel voor

de vertering (emulsificatie, resulteert in

vergroting van het oppervlak waarop li-

polytische enzymen kunnen inwerken)

en absorptie (opname van afgebroken

lipiden in gemengde micellen) van

lipiden en vet-oplosbare vitaminen in

de dunne darm.

Naast deze klassieke rol, is de laatste 15

jaar duidelijk geworden dat galzouten

fungeren als signaalmoleculen, die in

staat zijn specifieke galzoutreceptoren

op de plasma membraan (TGR5) of in

de cel (bijv. FXR) te activeren5. Deze

receptoren spelen een belangrijke rol in

fysiologische (bijv. postprandiale regu-

latie van metabolisme) en pathofysiolo-

gische (bijv. tegengaan van toxiciteit ten

gevolge van verhoogde intrahepatische

galzoutlevels in cholestatische condities)

processen. FXR medieert met name de

effecten van galzouten in de darmen en

de lever en vervult een belangrijke rol in

de barrière functie van de dunne darm,

de regulatie van lever metabolisme en

herstel van leverschade4,5. TGR5 is o.a.

betrokken bij de extrahepatische effec-

ten van galzouten in bruin vetweefsel, de

skeletspieren en het hart, en speelt een

belangrijke rol in de energie homeo-

stase.

Mijn onderzoek richt zich op de rol

van galzouten in darmen leverziekten.

Zowel verstoorde signalering als galzout

toxiciteit kunnen hieraan ten grondslag

liggen. Naast een directe signaalfunctie

van galzouten zelf, is FGF19 (Fibroblast

Growth Factor 19) een belangrijke

mediator van galzout werking. Na een

maaltijd worden galzouten grotendeels

heropgenomen in het distale gedeelte

van de dunne darm. Dit resulteert in

activatie van ileaal FXR, inductie van

FGF19 gen expressie, en verhoogde

FGF19 levels in de circulatie2. Via de

portale circulatie bereikt FGF19 de

lever, waar het een receptor (FGFR4) ac-

tiveert die zich op de plasma membraan

van de hepatocyt bevindt. Dit leidt tot

activatie van intracellulaire signaalpaden

en repressie van galzoutsynthese.

FGF19 speelt dus een belangrijke rol

bij de negatieve feedback regulatie

van galzoutsynthese door galzouten.

Deze bevinding vormde de basis voor

de onderzoekslijn die ik in het AMC

ontwikkelde in de groep van Peter

Jansen. Destijds was de informatie die

beschikbaar was over FGF19 gering,

en een assay om FGF19 eiwit levels te

bepalen ontbrak. Nadat ik een kwanti-

tatieve ELISA had ontwikkeld, konden

we nagaan of serum FGF19 verlaagd was

in patiënten met een maligne obstructie

van de extrahepatische galwegen. De

gedachtegang was dat een onderbreking

van de enterohepatische kringloop zou

leiden tot afwezigheid van galzouten in

het darmlumen, ineffectieve activatie

van ileaal FXR, verlaagde serum FGF19

levels, en (een onwenselijke) verhoging

van galzoutsynthese. Tot onze verba-

zing waren serum FGF19 levels sterk

verhoogd in deze patiënten1. Analyse

van biopten liet zien dat FGF19 sterk tot

expressie kwam in de lever van cho-

lestatische patiënten, maar nagenoeg

afwezig was in de lever van patiënten die

niet cholestatisch waren, of waarbij de

cholestase was opgeheven middels een

galwegstent. Verhoogd FGF19 level in

cholestatische patiënten ging gepaard

met een beduidende lagere expressie van

het enzym dat galzoutsynthese initieert.

Expressie van FGF19 in de lever lijkt dus

onderdeel van het adaptief mechanisme

dat cholestatische leverschade probeert

te beperken. Hepatische expressie van

FGF15 (het equivalent van FGF19 in de

muis en de rat) vindt echter niet plaats

in diermodellen van cholestase, met als

gevolg verhoogde galzoutsynthese en

verergering van cholestatische lever-

schade. Dit is een opmerkelijk species

in deze aflevering van “hoe gaat het eigenlijk met …?” vertelt Frank schaap over zijn onderzoek dat hij opzette in het amc en

momenteel voortzet in de meest zuidelijke provincie van nederland.

LEVE

R

BA

SALI

ST

Frank schaap

HOE GAAT HET EIGENLIJk mET...?



verschil. Activatie van ileaal FXR of

toediening van recombinant FGF19 kan

cholestatische leverschade in de muis

voorkomen. Thans onderzoeken we of

FXR agonisme als therapie kan dienen

in patiënten waarbij de enterohepati-

sche kringloop, en dus galzout/FGF19

signalering, verstoord is ten gevolge van

darmfalen. Deze studie is onderdeel

van het promotieonderzoek van Kiran

Koelfat, die recent proof-of-concept

heeft aangetoond in een rat model voor

darmfalen- geassocieerde leverziekte.

Naast verstoringen in de enterohepati-

sche kringloop, kan ook een verstoorde

FGF19-FGFR4 signaaloverdracht een

pathologische grondslag vormen. In

gekweekte hepatoma cellen wordt

FGF19 signalering geremd door ER

stress. In insuline-resistente patiënten

met niet-alcoholische vette leverziekte

vinden we eveneens aanwijzingen dat

FGF19 signalering verstoord is. In deze

patiënten resulteert de postprandiale

verhoging van serum FGF19 in minder

effectieve repressie van galzoutsynthese2.

De hepatische response op FGF19

lijkt verstoord in deze patiëntgroep,

en draagt mogelijk bij aan de ontrege-

ling van lipide homeostase in de lever

(FGF19 remt lipogenese). Inzicht in het

moleculaire mechanisme proberen we te

verkrijgen via dierstudies en analyse van

patiënt materialen.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat

galzouten en FGF15 een belangrijke rol

spelen bij lever regeneratie. De balans

tussen gunstige en nadelige effecten van

galzouten op lever regeneratie is echter

delicaat4. Excessieve intrahepatische

stapeling van galzouten resulteert in

galzout toxiciteit en daarmee gepaard

gaande apoptose en necrose. Het pro-

motieonderzoek van Kim van Mierlo

richt zich op de rol van galzouttoxici-

teit in het ontstaan van post-resectie

secretoir leverfalen. Dit is een beduchte

complicatie die kan optreden na lever-

resectie en gekenmerkt wordt door hoge

morbiditeit en aanzienlijke mortaliteit.

Naast in vitro en dier experimentele stu-

dies, zijn we een klinische trial aan het

organiseren om na te gaan of stimulatie

van detoxificatie processen het ontstaan

van post-resectie secretoir leverfalen kan

voorkomen.

Mijn terugkeer naar Maastricht, waar ik

destijds mijn promotieonderzoek heb

verricht, is goed bevallen. De onder-

zoeksgroep van Steven Olde Damink

bestaat uit een jong en dynamisch team

van goed gemotiveerde onderzoekers en

(PhD) studenten. Het onderzoek binnen

de vakgroep Algemene Heelkunde heeft

van oudsher een sterk translationeel

karakter, en er is een goed en direct

contact met de chirurgen. Naast het

managen van mijn eigen onderzoeks-

lijn, beheer ik samen met Hans van Eijk

het metabole lab van de afdeling. Hier

worden chromatografische en massa-

spectrometrische analyses ontwikkeld

en verricht ten behoeve van interne en

externe onderzoekers. Recent hebben

we de beschikking gekregen over een

imaging massa spectrometer, hiermee is

het mogelijk om gelijktijdig de spatiele

distributie van een grote diversiteit aan

moleculen/eiwitten op (sub)cellulair

niveau te bepalen. Met deze techniek is

het bijvoorbeeld mogelijk de (zonale)

distributie van de verschillende galzout

species te bepalen in (cholestatische)

leversecties.

“Hoe gaat het eigenlijk met het onder-

zoek van …” lijkt een toepasselijker

titel van deze rubriek. Ook op niet-

wetenschappelijk vlak gaat het goed.

Ik woon sinds kort met mijn vrouw

en twee kinderen in een prachtige

bosrijke omgeving met ‘bergen’ in de

achtertuin. Een ideale plek voor de

expanderende verzameling huisdieren,

bourgondische en buiten-activiteiten, en

ont‘deadline’n. Rest nog één prangende

vraag: wat doet FGF19 in de gal?3

een 73-jarige patiënte, met behoudens hypertensie een blanco voorgeschiedenis, werd naar ons ziekenhuis verwezen voor de behandeling van een dominante levercyste middels aspiratie en sclerotherapie. de cyste was bij toeval gevonden op een ct-scan verricht in het kader van de analyse naar thoracale pijnklachten. zij gaf aan dat ze een snel vol gevoel had na de maaltijd. echografisch was er sprake van een cyste met een doorsnede van 10cm doorsnede.

Twee weken na eerste presentatie meldde zij zich op de

polikliniek met algehele malaise, gewichtstoename,

een opgezette buik en oedeem aan de benen. Bij

lichamelijk onderzoek bleek er fors pitting oedeem van de

voeten oplopend tot aan de heupen.

Anamnestisch was er geen sprake van intoxicaties, met name

geen alcohol gebruik. Ook had zij behoudens enkele tablet-

ten diclofenac geen andere medicatie gebruikt. Contact met

de apotheek bevestigde dat zij geen hepatotoxische medicatie

noch antibiotica had gebruikt.

Aanvullend laboratoriumonderzoek toonde een afwijkende

leverintegraal (AF 338 U/L, ASAT 212 U/L, ALAT 113 U/L,

GGT 369 U/L), normaal bilirubine (10 umol/L), en lichte

stollingsstoornissen (INR 1.3). Er was een opvallend laag

albumine (12 g/L). Bij echografisch onderzoek bleek er een

forse hoeveelheid ascites, maar was er ook een plompe milt

(12 cm) en hepatomegalie aantoonbaar. De ascites bleek een

transudaat zonder aanwijzingen voor spontane bacteriële pe-

ritonitis (leucocyten 0.12 109/L). Ook waren er geen maligne

cellen aanwezig. Oorzaak naar een onderliggende leverziekte

sloot een infectieuze hepatitis uit. Wel was het IgG verhoogd

met 30.0 g/L. Onder de werkdiagnose auto-immuun hepatitis

(pre-treatment score van 10, probable diagnosis) werd gestart

met Prednisolon in de dosering van 30mg/dag. Tevens werd

gestart met diuretica.

In verband met het opvallend lage albumine werd onderzocht

of er sprake was van eiwitverlies via de darm of urine. Het

kreatinine was 71 mmol/L corresponderend met een MDRD

van 70 ml/min/1.73m2. Er was 8.7gram eiwit per liter aanwe-

zig in de urine wijzend op een nefrotisch syndroom.

Bij deze patiënt bestond dus een acute hepatitis en een nefro-

tisch syndroom. Differentiaal diagnostisch werd derhalve ge-

dacht aan een Budd Chiari syndroom met eveneens trombose

van de niervenen, of een multiple myeloom danwel amyloi-

dose met afzetting in zowel nieren als lever.

Aanvullende onderzoek toonde normale doorgankelijkheid

van de lever- en niervenen. Vrije lichte ketens bleken niet

verhoogd en er was geen M-proteïne aantoonbaar.

Gelet op het nefrotisch syndroom werd een nierbiopt verricht.

De nierbiopsie toonde in de glomeruli (in de basaalmembraan

en mesangium) en in vaatjes van de hilus en interstitium ho-

mogene eosinofiele deposities die congorood positief waren,

met appelgroene fluorescentie bij dubbelbreken. Bij IF onder-

zoek waren deze deposities lambda positief en kappa negatief.

BiosketchFrank schaap (1968) studeerde scheikunde (richting Biochemie & moleculaire Biolo-

gie) aan de vrije universiteit van amsterdam. in 1999 promoveerde hij bij prof. ger

van der vusse aan de universiteit van maastricht op onderzoek naar de functie van

het vetzuur-bindende eiwit h-FaBp in de hartspier. de interesse in lever onderzoek

-alsmede de fascinatie voor galzouten- ontstond in het amc, waar hij van 1999-2011

werkte. aanvankelijk als post-doc in de groep van prof. Bert groen, daarna een eigen

onderzoekslijn ontwikkelend in samenwerking met prof. peter jansen. in 2012 keerde

hij terug naar maastricht waar hij sindsdien werkzaam is als universitair docent bij

de vakgroep algemene heelkunde (dr. steven Olde damink) en zijn onderzoek naar

galzouten FgF19 signalering voortzet.

Publicaties1. schaap Fg, van der gaag na, gouma dj, jansen pl. high expression of the bile

salt-homeostatic hormone fibroblast growth factor 19 in the liver of patients with

extrahepatic cholestasis. hepatology 2009;49:1228-1235.

2. schreuder tc, marsman ha, lenicek m, van werven jr, nederveen aj, jansen pl,

schaap Fg. the hepatic response to FgF19 is impaired in patients with nonalcoholic

fatty liver disease and insulin resistance. am j physiol gastrointest liver physiol

2010;298:g440-445.

3. zweers sj, Booij ka, komuta m, roskams t, gouma dj, jansen pl, schaap Fg.

the human gallbladder secretes fibroblast growth factor 19 into bile: towards

defining the role of fibroblast growth factor 19 in the enterobiliary tract. hepatology

2012;55:575-583.

4. schaap Fg, leclercq ia, jansen pl, Olde damink sw. prometheus’ little helper, a

novel role for fibroblast growth factor 15 in compensatory liver growth. j hepatol

2013;59:1121-3.

5. schaap Fg, trauner m, jansen pl. Bile acid receptors as targets for drug develop-

ment. nat rev gastroenterol hepatol, in press, doi:10.1038/nrgastro.2013.151.


casus

LEVE

R

cA

SUS

gecompliceerde levercyste?!

Figuur 1. ct-scan van patiënte met levercyste.



De deposities waren amyloid P positief en amyloid A negatief.

Dit beeld is passend bij een AL type amyloidose.

Bespreking:Bij deze patiënte, die zich in eerste instantie presenteerde met

het beeld van een ongecompliceerde levercyste, bleek uiteinde-

lijk sprake van een AL-amyloidose, met betrokkenheid van in

ieder geval de nier en mogelijk de lever. Bij verdere klinische

work-up bleek in deze casus sprake van een onderliggend

multipel myeloom met ook in het beenmerg plasmacytose met

lambda positiviteit en ook daar amyloid depositie.

Bij amyloidose is er sprake van extracellulaire depositie van

abnormale eiwitten. Primaire (AL) amyloidose is geassocieerd

met monoklonale lichte ketens in serum en/of urine. 15% van

deze patiënten heeft onderliggend een multiple myeloom. Se-

cundaire (AA) amyloidose is geassocieerd met inflammatoire,

infectieuze en neoplastische ziekten. 1

Behandeling is afhankelijk van het type amyloidose, betrokken

organen en conditie van patiënt, en kan bestaan uit dexamet-

hason, chemotherapie of eventueel stamceltransplantatie. De

prognose is afhankelijk van de uitgebreidheid van de ziekte en

kan variëren van enkele maanden tot meer dan 10 jaar.2

Gastro-intestinale depositie van amyloid vindt vooral plaats in

de dunne darm. Betrokkenheid van de lever komt vaak voor,

in obductie studies in 56–95% van de gevallen.1 De helft van

de patiënten heeft symptomen of kenmerken van betrok-

kenheid van de lever, maar zelden betreft dit de klacht bij

presentatie.

Er kan sprake zijn van hepatomegalie met licht gestegen

leverenzymen (meestal AF). In een kleine studie bij patiënten

met AL amyloidose van de lever, werd in 37% van de patiën-

ten een ASAT-waarde van tweemaal de bovengrens gezien.3

In zeldzame gevallen is er sprake van een hyperbilirubinemie

(5% van de patiënten), waarschijnlijk wijzend op een excre-

tiestoornis. Dit is geassocieerd is met een slechte prognose.

Leverenzymstoornissen correleren niet met de mate van amy-

loid depositie. Stigmata van chronisch leverlijden en portale

hypertensie zijn zeldzaam.1

Amyloid depositie begint meestal periportaal gevolgd door

atrofie van de hepatocyten, als gevolg van compressie door

de amyloid fibrillen. Bij afsluiting van de sinusoiden door

amyloid neerslag ontstaat er portale hypertensie.1 De ascites

kan in deze casus derhalve enerzijds verklaard worden door

mogelijk portale hypertensie en anderzijds door de hypoalbu-

minemie.

Deze casus heeft ons geleerd dat je een open blik moet blijven

houden en bereid moet zijn een reeds gestelde diagnose moet

heroverwegen, indien nieuwe (en onverwachte) klachten/

afwijkingen ontstaan. Het heeft de voorkeur om binnen het

differentiaal diagnostisch denken te zoeken naar een gemeen-

schappelijke oorzaak voor verschillende klachten die tempo-

reel relatie met elkaar houden.

Drs. J.C. Ham, AIOS MDL1

Dr. W.A.M. Blokx, patholoog2

Prof. dr. J.P.H. Drenth, MDL-arts1

1Afdeling Maag-darm-leverziekten van het UMC St. Radboud

te Nijmegen2Afdeling Pathologie van het UMC St. Radboud te Nijmegen.

Literatuur:1. ebert ec, nagar m. gastrointestinal manifestations of amyloidosis.

am j gastroenterol 2008; 103: 776–787.

2. rosenzweig m, landau h. light chain (al) amyloidosis: update on

diagnosis and management. j hematol & Oncol 2011; 4: 47-54.

3. park ma, mueller ps, kyle ra, larson dr, plevak mF, gertz ma.

primary (al) hepatic amyloidosis: clinical Features and natural

history in 98 patients. medicine (Baltimore) 2003; 82: 291-298.

polyploïdie is het vóórkomen van meerdere chromosomenparen in de cel, en één van de meest dramatische afwijkingen in het genoom1. sinds 1948 is het bekend dat polyploïdie veelvuldig voorkomt in hepatocyten. Omdat dit fascinerende fenomeen over het algemeen goed getolereerd wordt door cellen, rijst de vraag of polyploïdie een fysiologisch doel dient.

In de mens en muis zijn respectievelijk 50% en 90% van

de hepatocyten polyploïde. In de levers van knaagdieren

bestaat een geprogrammeerde polyploïdie die begint

tijdens de speentijd. Spontane polyploïdie doet zich voor

na cellulaire stress, en wordt waargenomen in pathologi-

sche omstandigheden zoals kanker en degeneratieve ziektes.

Oxidatieve stress, schade aan telomeren, en leverregeneratie

na partiële hepatectomie zijn geassocieerd met een toename

in het aantal polyploïde hepatocyten. Het is opmerkelijk

dat hepatocyten na DNA schade overgaan tot polyploïdie,

terwijl andere celtypen meestal op DNA schade reageren door

het proces van geprogrammeerde celdood te starten. Een

toename in het aantal chromosomenparen zou cellen kunnen

beschermen tegen genotoxische schade. Polyploïdie zou als

buffer kunnen fungeren tegen geninactiverende mutaties als

gevolg van factoren die schade toebrengen aan het DNA.

Omdat cellulaire stress polyploïdie stimuleert en omdat er in

zieke organen relatief veel polyploïde cellen voorkomen, kan

polyploïdie ook gezien worden als een pathologische laesie die

cellulaire functies zoals proliferatie en metabolisme beïn-

vloedt. De fysiologische betekenis van polyploïdie kan begre-

pen worden door vast te stellen wat de gevolgen zijn van een

verminderde polyploïdie in het levende lichaam. Recent door

ons en andere laboratoria uitgevoerde studies met muizen ge-

ven verrassende nieuwe inzichten in de fysiologische betekenis

van polyploïdie, en weerleggen een aantal eerder gepostuleerde

functies van polyploïdie2.

Het beste experiment om de fysiologische betekenis van

polyploïdie te kunnen onderzoeken is om een orgaan met

polyploïde cellen om te toveren in een orgaan met dezelfde

afmetingen met diploïde cellen. We hebben ontdekt dat atypi-

sche E2F transcriptiefactoren in muizen geïnduceerd wor-

den na de speentijd en dat hun functie essentieel is voor het

genereren van polyploïde hepatocyten2. Verwijdering van deze

transcriptiefactoren leidt tot een vermindering van het aantal

polyploïde hepatocyten, en biedt een krachtig middel om de

biologische functie van polyploïdie te onderzoeken.

In tegenstelling tot eerdere beweringen tonen onze studies aan

dat polyploïdie niet nodig is voor de differentiatie of zonatie

van hepatocyten, en dat het de proliferatie van hepatocyten

niet negatief beïnvloedt2. In plaats daarvan leidt polyploïdie

tot grotere cellen en genetische diversiteit. De genetische

Figuur 2. a. congo-rood kleuring van het nierbiopt, vergroting 400x met een glomerulus met rood aankleurende deposities in de glomerulaire

basaalmembraan, mesangium en in de wand van een vaatje in de nierhilus. B. immuunhistochemische kleuring voor amyloid p.


alert

lEVE

R

ALE

RT

het mysterie van de polyploïdie in de lever


2C 4C 2C

4C-12C-1

Stress

Diploïde Polyploïde Diploïde

omgekeerde

fouten in scheidingvan chromosomen

Anaploïde Anaploïde

Genetische diversiteit

ploïde

2C 4C 2C

4C-12C-1

Stress

Diploïde Polyploïde Diploïde

omgekeerde

fouten in scheidingvan chromosomen

Anaploïde Anaploïde

Genetische diversiteit

ploïde


In die 39 jaar heeft de geneeskunde

voor gezelschapsdieren een enorme

ontwikkeling doorgemaakt. Door

de toegenomen consumenten vraag

heeft de geneeskunde voor gezelschaps-

dieren zich steeds verder gespecialiseerd

en kan de Universiteitskliniek voor

Gezelschapsdieren wat betreft kennis

en kunde worden vergeleken met een

academisch ziekenhuis. De jaarlijkse

omzet die eigenaren in Nederland

sprekend lijkt op PSC, en daarnaast ste-

atose. Door het veterinaire onderzoek is

steeds meer duidelijk geworden dat het

belangrijk is gebruik te maken van een

diersoort die spontaan dezelfde ziekten

ontwikkelt als de mens voor de verta-

ling van fundamenteel onderzoek naar

de kliniek. Hoe belangrijk het onder-

zoek naar een werkingsmechanisme in

muizenmodellen ook is, het voorspelt

in veel gevallen helemaal niet hoe een

daarop gebaseerde nieuwe benadering

in de kliniek uitvalt.

Je vertelde tijdens het afscheidscollege dat

eigenaren van huisdieren gezonder zijn

dan mensen zonder huisdieren. Kun je

hier iets meer over vertellen?

Er is in een aantal onderzoeken ondub-

belzinnig aangetoond dat eigenaren van

huisdieren maar ook hun huisgenoten

gezonder zijn dan vergelijkbare mensen

zonder huisdieren. Deze effecten zijn

veruit het duidelijkst bij hondenbezit-

ters. Dat komt tot uiting in minder

somatische en psychische ziekten, en

is meetbaar door significant minder

bezoeken aan de huisarts, minder

ziekenhuisopnames en een kortere

opnameduur. Vergelijkbare resultaten

zijn gemeten in Europa, de Verenigde

Staten en Australië, waar de emotio-

nele waarde van gezelschapsdieren op

eenzelfde manier wordt beleefd. Ik denk

dat hetzelfde onderzoek bij mensen in

de islamitische cultuur dit niet zouden

laten zien. De meest recente publicatie

over deze effecten staat in Circulation

van juni 2013.

Naast dit klaarblijkelijke ‘directe ef-

fect’ van de gespecialiseerde zorg voor

gezelschapsdieren op de gezondheid van

hun baasjes, is onderzoek naar genetische

ziekten b.v. bij honden ook erg belangrijk

voor betere kennis over humane ziekten.

Een mooi voorbeeld is jouw onderzoek

in de Bedlington terriër, een hondenras

dat vaak koperstapeling in de lever laat

zien. Dit hondenras staat nu model voor

koperstapelingsziekten zoals Wilson’s

disease in de mens. Recentelijk hebben

jullie van NWO een beurs toegekend ge-

kregen van 1.2 miljoen Euro voor vervolg

onderzoek naar de toepassing van adulte

leverstamcel transplantatie in honden met

koperstapeling, wat zijn jullie onderzoeks-

plannen? Ben je hier ook na je emeritaat

nog bij betrokken?

Dat onderzoek is denk ik wel een mooi

voorbeeld van de kruisbestuiving die

tussen diergeneeskunde en geneeskunde

kan bestaan. Die Bedlington terriers

hebben koperstapeling in de lever door

een deletie in het CommD1 gen. Dit gen

reguleert het ATP7B gebonden koper-

transport naar de gal, en bij homozy-

goot afwijkende dieren ontstaat een

ernstige koperstapeling met als gevolg

hepatitis en cirrhose. Er ontstaat dus een

variant van de ziekte van Wilson, waar-

bij processen zoals ontsteking, regene-

ratie, fibrose, en cirrhose histologisch en

biochemisch identiek verlopen aan de

ziekte bij de mens. De honden hebben

wel een ernstigere vorm van de ziekte,

die bovendien met een dieet met meer

of minder koper en zink goed te beïn-

vloeden is. Een mooie modelziekte voor

de humane hepatologie dus. Wij hebben

de mutatie ingekruist in beagles die

dezelfde ziekte krijgen, onze beagletons.

Die subsidie die je noemde is verkregen

in het Translationele Adulte Stamcel-

onderzoek (TAS). Lever stamcellen zijn

ons focusgebied, en we hebben veel

vergelijkend onderzoek gedaan, onder

andere in het lab van Tania Roskams en

nu ook in Edinburgh bij Stuart Forbes,

waaruit blijkt dat de adulte leverstamcel

bij mens en hond volkomen identiek

reageert en wordt gereguleerd. Dat blijkt

bij vele leverziekten en ook in tumoren

zo te zijn. Ons argument was dat als je

zoveel informatie hebt die onderbouwt

dat honden een zeer goed translationeel

modeldier voor leverziekten van de

mens zijn, inclusief de stamcelbiologie,

je nieuwe stamceltherapieën ook eerst

in de hond moet uittesten. Je kan het ei-

genlijk niet verantwoorden dan mensen

nog als proefkonijn te gebruiken. Daar-

bij kan je de beagletons zo gebruiken

dat de getransplanteerde stamcellen een

metabool voordeel hebben, terwijl het

klinische effect op de koperstofwisseling

goed meetbaar is. Als dat lukt in een

vroeg stadium zonder fibrose, kan je de

experimenten later uitbreiden naar die-

ren met verschillende stadia van fibrose

en cirrhose. In de TAS subsidie zit ook

nog een belangrijk deel waarbij we met

een RNAi screen zoeken naar nieuwe

specifieke signalen voor proliferatie van

adulte leverstamcellen. We zijn de gese-

lecteerde signalen nu aan het testen, in

de hoop dat daarbij nieuwe mogelijkhe-

den ontstaan de leverstamcellen aan te

zetten of juist af te remmen (tumoren).

Maar dankzij de uitstekende samenwer-

king met het Hubrecht Instituut hebben

we het kweken van lever organoïden

goed in de vingers en kunnen we nu al

met transplantaties beginnen. Daar blijf

ik de komende jaren ook bij betrokken,

hoewel een beetje meer op afstand dan

voorheen. We hebben een prachtig team

van leveronderzoekers en ze hebben me

eigenlijk helemaal niet meer nodig.

Je ziet er veel te jong uit om met emeritaat

te gaan, maar ik begrijp dat je ook nog

een tijdje aan de Universiteitskliniek voor

gezelschapsdieren verbonden blijft?

Ik blijf de komende jaren werken

aan een nieuw project, dat door het

ministerie van Economische Zaken en

de Maatschappij voor Diergeneeskunde

wordt gefinancierd. Ook de Nederlandse

organisatie die stambomen uitgeeft, de

Raad van Beheer, is erbij betrokken. De

kern ervan is dat de honderden erfelijke

ziekten die in hoge frequentie vooral bij

rashonden voorkomen, voor onderzoek

worden ontsloten. Daarbij ontwikkelen

we een systeem waarbij online sleutel-

gegevens die worden gestandaardiseerd

in de eerstelijns dierenartsenpraktijken,

diversiteit wordt gegenereerd door een intrigerend proces,

genaamd omgekeerde ploïdie, waarin polyploïde hepatocyten

hun hoeveelheid DNA kunnen laten afnemen3. Belangrijk

hierin is het dikwijls optreden van fouten in de scheiding van

de chromosomen, wat leidt tot structurele reorganisaties van

chromosomen en het ontstaan van aneuploïde hepatocyten.

Hepatocyten met een bepaald aneuploïde karyotype blijken

ongevoeliger voor toxische leverschade en dragen bij aan het

Vervolg van pagina 13. herstel4. Deze ontdekkingen tonen aan dat polyploïdie en het

proces van omgekeerde ploïdie een mechanisme is om gene-

tische diversiteit te scheppen in de populatie hepatocyten, en

daarmee de lever beter in staat stelt langdurige leverschade en

stress te verwerken.

Veel vragen blijven onbeantwoord en het mysterie van de

polyploïdie in hepatocyten is nog niet geheel opgelost. Met

de muismodellen hebben we nu echter de mogelijkheid om

enkele van deze vragen te onderzoeken, zoals bijvoorbeeld de

rol van polyploïdie in levermetabolisme, kanker, en degenera-

tieve ziektes.

Prof. Dr. Alain de Bruin, DVM, PhD, Dipl. A.C.V.P.

Utrecht University, Faculty of Veterinary Medicine, Depart-

ment of Pathobiology

(vertaald uit het Engels door Sven van IJzendoorn).

Referenties: 1. pandit sk, westendorp B, de Bruin a. physiological significance of

polyploidization in mammalian cells. trends cell Biol. 2013 jul 10.

2. pandit sk, westendorp B, nantasanti s, van liere e, tooten pc,

cornelissen pw, et al. e2F8 is essential for polyploidization in

mammalian cells. nat cell Biol. 2012 nov;14(11):1181-91.

3. duncan aw, taylor mh, hickey rd, hanlon newell ae, lenzi

ml, Olson sB, et al. the ploidy conveyor of mature hepato-

cytes as a source of genetic variation. nature. 2010 10/07/

print;467(7316):707-10.

4. duncan aw, hanlon newell ae, Bi w, Finegold mj, Olson sB, Beau-

det al, et al. aneuploidy as a mechanism for stress-induced liver

adaptation. j clin invest. 2012 sep 4;122(9):3307-15.

prof. dr. alain de Bruin

LEVE

R

IN

GEz

ON

DEN afscheidscollege jan rothuizen –

‘tot heil van mens en dier…’na een 39-jarige loopbaan bij de faculteit diergeneeskunde aan de universiteit utrecht, ging prof. dr. jan rothuizen op 4 september met emeritaat als hoogleraar interne geneeskunde van gezelschapsdieren. saskia van mil ging na afloop van dit college met jan in gesprek.

aan hun gezelschapsdieren besteden

is enorm toegenomen en bedraagt nu

2.2 miljard euro. Dat weerspiegelt de

plaats die huisdieren tegenwoordig in-

nemen, ze zijn in veel gevallen gezinslid

geworden. Veel eigenaren verwachten

een goede veterinaire zorg voor hun

dierlijke gezinsleden. Dat geldt vooral

voor honden en in iets mindere mate

voor katten. Doordat ziekten bij deze

gezelschapsdieren op specialistisch

niveau worden onderzocht en behan-

deld, is het mogelijk in detail (en ook

op moleculair niveau) ziekten van mens

en dier te vergelijken. Het reactiepa-

troon in de lever van honden blijkt

opvallend identiek te zijn aan dat van

mensen. Een ziekte als hepatitis in al

zijn vormen komt heel vaak bij honden

voor, maar bijvoorbeeld helemaal niet

bij katten. Katten hebben vooral gal-

wegziekten, onder andere een ziekte die Lees verder op pagina 16.

jan rothuizen


worden verzameld in een database.

Door die te koppelen aan de medische

registratie van onze universiteitskliniek,

kunnen we kwantitatieve aan kwali-

tatieve gegevens koppelen. Daardoor

worden de precieze ziektegegevens van

alle raspopulaties bekend, inclusief de

verspreiding in families. Tegelijkertijd

zijn we samen met de Raad van Beheer

gestart met een DNA bank waarin DNA

van alle rashonden die worden geboren,

is opgeslagen. Over enkele jaren hebben

daardoor de combinatie van fenoty-

pering van ziekten in combinatie met

de DNA bank. De vele erfelijke ziekten

zijn wereldwijd hét welzijnsprobleem

bij huisdieren, vooral honden. Wij zijn

straks het eerste land waar alle instru-

menten die nodig zijn voor de oplossing

daarvan beschikbaar zijn. En doordat

we continue ziekte-incidenties meten

kunnen we ook zichtbaar maken of de

fokkerij dit in succesvol beleid omzet.

De steeds terugkerende publiciteit en

politieke bezorgdheid over dit probleem

tekenen de maatschappelijke relevantie

ervan, en dat is ook de basis waardoor

dit financierbaar was. Onze kwantitatie-

ve populatiegegevens kunnen trouwens

ook veel betere richtlijnen en benchmar-

king voor de praktijk opleveren. Ik hoop

dat het resultaat is dat de dierenarts bij

jou om de hoek over een aantal jaren

nog betere kwaliteit aflevert dan nu al.

En je hebt zeker al wel begrepen dat er

bij de honderden erfelijke ziekten die

worden ontsloten, vele zullen zijn die

voor vergelijkend biomedisch onder-

zoek interessant zijn.

Kun je voorbeelden geven van nog

onbegrepen ziekten in honden waarnaar

genetisch onderzoek ook grote betekenis

voor humane ziekten zou kunnen hebben?

Die vraag is bijna niet kort te beant-

woorden want er zijn talloze voorbeel-

den. Een voor hepatologen belangrijk

voorbeeld is koperstapeling. Daarvan

komen bij nog zeker tien hondenrassen

verschillende vormen voor, die voor een

deel door nu nog onbekende koperge-

nen worden veroorzaakt. Het oplossen

van die ziekten zal denk ik de komende

tien jaar de ontbrekende puzzelstuk-

jes voor het complete verhaal van de

koperstofwisseling opleveren. De nu nog

niet opgeloste humane koperstofwis-

selingsziekten en varianten van de ziekte

van Wilson zijn daarmee waarschijnlijk

ook verklaard. Bij honden met koper-

stapeling kan je trouwens heel goed de

invloed van dieetfactoren op de ziekte

bestuderen; ik denk dat wij daarin ver-

der zijn dan de humane geneeskunde.

Verder realiseren weinigen zich, dat de

populatiestructuur van hondenrassen

door inteelt een enorme uitvergroting

van erfelijke factoren van ziekten ver-

oorzaakt. Vergeleken met mensen is in

rashonden de invloed van de geneti-

sche achtergrond zeker een factor 1000

sterker. Genen die voor ziektevariaties

belangrijk zijn, kunnen bij honden veel

gemakkelijker worden opgespoord, net

als de oorzaak van complexe polygene

ziekten. Een heel praktisch voorbeeld is

de samenwerking die we hebben met de

genetica groep van Nine Knoers op het

UMCU om genen te vinden die ecto-

pische ureteren veroorzaken. Labrador

retrievers maar ook een aantal andere

hondenrassen hebben dat. En bij Berner

Sennenhonden en andere rassen zullen

de komende jaren zeker wel nieuwe on-

cogenen worden gevonden. Er zijn vele

tumoren met een erfelijke component.

Wat zijn binnen de geneeskunde voor

gezelschapsdieren de grote vragen voor

de toekomst die je je opvolger zou willen

nalaten?

Ik hoop inderdaad dat die opvolger

er snel zal komen. Ik denk dat die een

prachtige en inspirerende werkplek zal

aantreffen. Maar wat de grote vragen

zijn, dat laat ik graag aan zijn of haar

fantasie over. Ik vind het een goed uit-

gangspunt dat je je opvolger niet lastig

moet vallen en als die goed is, zal het

resultaat dat ook wel worden. Ik denk

wel dat de goede inbedding van het

diergeneeskunde onderzoek in Utrecht

Life Sciences een bepalende factor zal

blijven. De toenemende samenwerkin-

gen tussen het UMCU, het Hubrecht

Instituut en Diergeneeskunde geven dit

Utrechtse speerpunt iets extra’s, dat je

op weinig plaatsen zult aantreffen. Ik

hoop dat dat zich verder zal versterken.

Maar dat had je al gezien aan de titel

van mijn afscheidscollege. Daarnaast

is Alain de Bruin binnen onze faculteit

mijn opvolger als coördinator van het

onderzoekprogramma Regenerative

Medicine & Stem Cells, jullie kennen

hem natuurlijk al. Ik hoop dus dat jullie

straks een paar kersverse toppers vanuit

de Diergeneeskunde zullen tegenkomen

op de Dutch Liver Retreat!

De geneeskunde in het alge-

meen en de kennis van de

mens over de lever in het

bijzonder, kennen/kent een lange

geschiedenis. In Mesopotamië werden

al regels omtrent de geneeskundige

praktijk opgesteld in de zogenaamde

Code van Hammurabi (ongeveer 1780

voor Christus). In deze cultuur werd

de lever, als het verzamelpunt van de

bloedcirculatie, beschouwd als de bron

van het leven. De functie van arts viel in

deze cultuur samen met die van priester

en middels zogenaamde hepatoscopie

werd de lever van offerdieren bekeken

en werden voorspellingen gedaan door

de priesters. Dit komt terug in het Oude

Testament (Ezechiël 21:26 NBV 2004),

waar staat: ‘Op de splitsing van de weg,

aan het begin van de twee wegen, staat

de koning van Babylonië, en hij vraagt

om een teken. Hij schudt de pijlen, hij

raadpleegt zijn godenbeeldjes, hij be-

kijkt de lever..”. Ook in de geschriften

en tekeningen uit de tijd van het Oude

Egypte en door de bestudering van

mummies zijn diverse ziektebeelden

teruggevonden, inclusief aanduiding

van levercirrose, mogelijk hier al geas-

socieerd met bier- en wijnconsumptie.

De term ‘levercirrose’ werd zo’n twee

honderd jaar geleden (in 1819) ge-

noemd in de context van leverziekte

door de Franse arts René Laënnec

(1781-1826). Deze vermelding wordt

vaak aangehaald als de eerste beschrij-

ving van cirrose. In de tijd van en na

de Franse Revolutie ontstond er een

bloeiende ontwikkeling binnen de

geneeskunde met een meer praktische

dan theoretische benadering van de ge-

neeskunst. Laënnec heeft zo ook diverse

andere belangwekkende ontdekkingen

gedaan met als bekendste uitvinding

de stethoscoop en hij beschreef tevens

diverse longziekten, zoals tuberculose,

bronchiëctasien en longemfyseem.

Daarnaast heeft hij het melanoom

beschreven. Laënnec overleed zelf op

45-jarige leeftijd aan tuberculose.

Laënnec gebruikte de term cirrose

als voetnoot bij de beschrijving van

een 47-jarige man in zijn traité ‘‘De

l’auscultation médiate ou Traité du Di-

agnostic des Maladies des Poumons et

du Coeur’’(1819). De alhier beschreven

patiënt presenteerde zich met een he-

morragische pleuritis, ascites en met le-

verlijden. Laennec beschreef dat “Le foie

réduit au tiers de son volume se trouvait

caché dans la région qu’il occupe; incisé,

il paraissait entièrement composé d’une

multitude de grains de la grosseur

d’un frain de chènevis ou de millet, de

couleur jaune ou jaune roux.” De gelige

kleur leidde tot de term cirrose, van het

Griekse woord kirros = gelig.

Grappig genoeg heeft het woord ‘cir-

rose’ zijn oorspronkelijke betekenis

verloren. Omdat de door Laënnec

beschreven afwijking gepaard gaat met

verbindweefseling en verstoring van

de architectuur, is men de uitdruk-

king ‘cirrose’ gaan gebruiken om deze

architectuurverstoring in algemene zin

aan te geven.

Eerder was de entiteit echter al beschre-

ven door de Britse pathologen John

Browne (1642-1702) in 1685 and Mat-

thew Baillie (1761-1823), waarbij ook de

link met excessieve alcohol-consumptie

werd gelegd. Baillie schrijft in zijn boek

‘The Morbid Anatomy of Some of the

Most Important Parts of the Human

Body’ (1795): “One of the most com-

mon diseases in the liver (and perhaps

the most common, except the adhesions

which we have lately described) is the


Amanita Phalloides het betreft de paddenstoel amanita

phalloides. de afgebeelde padden-

stoel maakte deel uit van een groter

aantal geplukte exemplaren waar-

van nuttiging (soep) leidde tot een

ernstige intoxicatie met leverinsuf-

ficiëntie bij twee patiënten. Beide

herstelden uiteindelijk. de foto werd

gemaakt in het erasmus mc te

rotterdam, van een exemplaar dat

overgebleven was en door de familie

werd meegebracht. Overigens werd

enkele dagen daarna een andere

patiënt opgenomen met dezelfde

intoxicatie. het blijft dus een actueel

hepatologisch onderwerp zeker, nu

het volop herfst is.

henk van Buuren,

mdl-arts erasmus mc

lEVE

R

UIT

DE

OU

DE

DO

OS

lever en cirrose, een blik op de geschiedenis….


Ingezonden foto

19boceprevir,vir,vir MSDPostbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

M

INFC

-103

3773

-002

0

VOLLEDIG VERGOED

WINST MET VICTRELIS*

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt:• Aanzienlijke verhoging van de SVR3

• Manageable bijwerkingenprofi el1,2

• Flexibiliteit1,2

*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

INFC-1033773-0020 Journal Adv 210x297.indd 1 08-08-12 11:28

formation of tubercles in its substance.

This disease is hardly ever met with in a

very young person, but frequently takes

place in persons of middle or advan-

ced age: it is likewise more common

in men than women. This would seem

to depend upon the habit of drinking

being more common in the one sex

than in the other; for this disease is most

frequently found in hard drinkers…”

Delen van het incomplete manuscript

dat Laënnec al eerder schreef met als

titel ‘Traité d’Anatomie Pathologi-

que’(1804-1808) zijn in te zien in het

museum Laënnec te Nantes. In dit werk

werd een 39-jarige patiënte beschre-

ven, die bij obductie ook levercirrose

had. Laënnec beschrijft alhier in 16

bladzijden ‘les cirrhoses’, waarbij hij

diverse soorten onderscheidt op basis

van het macroscopische aspect, in

casu ‘en masses, plaques et kyste’. Hij

stelde dat hij als eerste deze entiteit had

waargenomen, zich niet realiserend dat

de ‘tubercles’, die door Baillie eerder

waren beschreven overeenkwamen met

dezelfde leverziekte. Laënnecs beschrij-

ving van de ’cirrhoses en masses’ komt

overeen met wat we nu kennen als

micronodulaire cirrose. Bij geen van

beide patiënten die door hem werden

beschreven in bovengenoemde werken

werd een verband gelegd met alcohol-

consumptie of werd een andere oorzaak

genoemd. Van het subtype cirrose ‘en

plaques et kystes’ wordt aangenomen

dat dit mogelijk mesotheliale prolifera-

ties betreffen en ovariële tumoren. Tot

slot maakte Laënnec ook melding van

een degeneratief type cirrose, waarbij hij

mogelijk doelde op een (acuut) vette le-

ver. De gemene deler van deze verschil-

lende subtypes van ‘cirrose’ was de gele

kleur van de afwijkingen.

Vandaag de dag is het domein van de

levercirrose een spannend veld, waarin

in de afgelopen jaren vele interessante

nieuwe inzichten zijn beschreven. De

morfologie van de verbindweefseling

in de lever blijkt te correleren met de

mate van klinische portale hypertensie.

Hoe dikker de gevormde septa en hoe

kleiner de aanwezige noduli leverparen-

chym, hoe hoger de portale hypertensie.

Verder werd cirrose lang in verband ge-

bracht met het eindstadium van diverse

leverziekten. Naar recente inzichten

blijkt cirrose een in potentie dynami-

sche conditie, die mogelijk (deels) rever-

sibel is. Hierover zijn in de literatuur en

tussen de deskundigen verhitte debatten

gevoerd. Het is daarbij belangrijk zich te

realiseren dat cirrose méér is dan alleen

nodulaire ombouw van leverparenchym

door de verbindweefseling, cq fibrose.

Er treedt regeneratie op en tevens vascu-

laire shunting, waarbij leverparenchym

wordt gebypassed en ook de samenstel-

ling van het collageen kent zijn eigen dy-

namiek in de tijd. Het is de vraag in deze

interessante discussie in hoeverre al deze

diverse fenomenen reversibel zijn.

Het laatste woord over levercirrose is

ook in onze tijd nog niet gezegd…..

Referenties:

desmet vj, roskams t. cirrhosis reversal: a

duel between dogma and myth.

j hepatol. 2004 may;40(5):860-7

duffin jm. why does cirrhosis belong to laen-

nec? cmaj. 1987 sep 1;137(5):393-6.

garcia-tsao g, Friedman s, iredale j,

pinzani m. now there are many (stages)

where before there was one: in search of a

pathophysiological classification of cirrhosis.

hepatology 2010;

51: 1445–9.

hytiroglou p et al. Beyond “cirrhosis”: a pro-

posal from the international liver pathology

study group. am j clin pathol. 2012

jay v. the legacy of laënnec. arch pathol

lab med. 2000 Oct;124(10):1420-1.

lyons as en petrucelli rj. medicine. an

illustrated history. harry n. abrams, inc.,

publishers, new york.1978.

nagula s, jain d, groszmann rj, garcia-tsao

g. histologicalhemodynamic correlation in

cirrhosis-a histological classification of the

severity of cirrhosis. j hepatol 2006;

44: 111–7.

roguin a. rene theophile hyacinthe laënnec

(1781-1826): the man behind the stetho-

scope. clin med res. 2006 sep;4(3):230-5.

sakula a. r t h laënnec 1781--1826 his

life and work: a bicentenary appreciation.

thorax. 1981 Feb;36(2):81-90.


21DAAR HEB JE NU WAT AAN

Nieuwe behandelingen in HCVKan ik daar op wachten?

We verwachten straks weer een stap voorwaarts als de nieuwe generatie DAA’s er is. De eerste klinische studies zijn gepubli-ceerd. Kortom, een nieuwe behandeloptie. Tot het zover is heeft u bij iedere individuele patiënt dilemma’s. Zo heeft een patiënt in goede conditie een betere prognose. Maar is de patiënt gemotiveerd? Is er een zwangerschapswens? Et cetera. Daarover zijn we graag met u in gesprek. Zodat uiteindelijk de patiënt er beter van wordt. Nu nog met peginterferon, want daar heb je nu wat aan.

JaNee

JaNee

JaNee

JaNee

Zie

voo

r p

rod

uct i

nfo

rmat

ie e

lder

s in

dez

e ui

tgav

e.

P

EG13

1001

0D

e af

geb

eeld

e p

erso

nen

zijn

nie

t d

e p

erso

nen

waa

rove

r g

esp

roke

n w

ord

t.

2013-10-30 Pegasys HCV advertenties_A4.indd 1 30-10-13 12:26

Young Women with Polycystic Liver Disease Respond Best

to Somatostatin Analogues: a Pooled Analysis of Individual

Patient Data.

Gevers TJ, Inthout J, Caroli A, Ruggenenti P, Hogan MC, Torres

VE, Nevens F, Drenth JP. Gastroenterology. 2013 May 7

Clinical trials have shown beneficial effects of somatostatin

analogues (SAs) on liver volume in patients with polycystic

liver disease (PLD). However, the effect size varies among

individuals. We analyzed data from 107 PLD patients from 3

randomized placebo controlled trials to identify subgroups

that benefit most from SA therapy. Based on multiple linear

regression analyses, the efficacy of 6-12 months of treatment

does not depend on underlying diagnosis (ADPKD or PCLD)

or polycystic liver size. Young female patients appear to have

the greatest benefit from SA therapy, possibly by averting the

progressive course of the disease in this specific group.

Macrophage specific caspase-1/11 deficiency protects against

cholesterol crystallization and hepatic inflammation in

hyperlipidemic mice

Tim Hendrikx, Veerle Bieghs, Sofie MA Walenbergh, Patrick J

van Gorp, Fons Verheyen, Mike LJ Jeurissen, Mandy MF Stein-

busch, Nathalie Vaes, Christoph J Binder, Ger H Koek, Rinke

Stienstra, Mihai G Netea, Marten H Hofker and Ronit Shiri-

Sverdlov. PLoS One, 2013.

Lysosomal cholesterol accumulation in Kupffer cells (KCs)

has been associated with hepatic inflammation and choleste-

rol crystallization. Previously, cholesterol crystals have been

shown to induce the activation of inflammasomes. Here, we

investigated whether inflammasome activation stimulates the

formation of cholesterol crystals, thereby leading to hepatic

inflammation.

Our results demonstrate that cholesterol crystals are formed

upon inflammasome activation. Mechanistically, cholesterol

efflux and autophagy are involved in inflammasome induced

cholesterol crystallization. Therefore, inhibiting the inflamma-

tory cascade induced by inflammasome activation in KCs or

abrogating the cholesterol crystallization process by restoring

autophagy or cholesterol efflux may be beneficial for the treat-

ment of NASH.

Routine coagulation assays underestimate levels of

antithrombin-dependent drugs but not of direct

anticoagulant drugs in plasma from patients with cirrhosis.

Potze, W, Arshad, F, Adelmeijer, J, Blokzijl, H, van den Berg, A

P, Porte, RJ, and Lisman, T. (2013), British Journal of Haemato-

logy. doi: 10.1111/bjh.12593

Behandeling en preventie van trombose in patiënten met

cirrose is suboptimaal vanwege het (vermeende) risico op

bloedingscomplicaties als gevolg van de antistollingstherapie.

Hier laten we zien dat laboratorium testen om de circulerende

hoeveelheid (laag moleculair of ongefractioneerde) heparine

te meten een onderschatting van de werkelijke waarde geven.

De laboratorium test suggereert dus dat een verhoging van de

dosis noodzakelijk is, terwijl de patiënt in werkelijkheid opti-

maal ontstold lijkt. Een aangepaste heparine bepaling geeft wel

een juiste waarde, maar deze test is niet in ieder laboratorium

beschikbaar. De nieuwe orale antistollingsmiddelen zijn wel

betrouwbaar te monitoren in patiënten met cirrose.

Par1b links lumen polarity with LGN-NuMA positioning for

distinct epithelial cell division phenotypes.

Lázaro-Diéguez F, Cohen D, Fernandez D, Hodgson L, van

Ijzendoorn SC, Müsch A. J Cell Biol. 2013 Oct 28;203(2):251-64.

Columnar epithelia establish their luminal domains and their

mitotic spindles parallel to the basal surface and undergo

symmetric cell divisions in which the cleavage furrow bisects

the apical domain. Hepatocyte lumina interrupt the lateral do-

main of neighboring cells perpendicular to two basal domains

and their cleavage furrow rarely bifurcates the luminal do-

mains. We determine that the serine/threonine kinase Par1b

van eigen bodem

LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEm

in deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan

nvh leden zijn toegekend.

voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een duide-

lijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. samenvattingen zijn maximaal 100 woorden.

indieners van artikelen dingen mee naar de nvh young hepatologist award!

Sven van IJzendoorn


23

defines lumen position in concert with the position of the

astral microtubule anchoring complex LGN-NuMA to yield

the distinct epithelial division phenotypes. Par1b signaling via

the extracellular matrix (ECM) in polarizing cells determined

RhoA/Rho-kinase activity at cell-cell contact sites. Columnar

MDCK and Par1b-depleted hepatocytic HepG2 cells featured

high RhoA activity that correlated with robust LGN-NuMA

recruitment to the metaphase cortex, spindle alignment with

the substratum, and columnar organization. Reduced RhoA

activity at the metaphase cortex in HepG2 cells and Par1b-

overexpressing MDCK cells correlated with a single or no

LGN-NuMA crescent, tilted spindles, and the development of

lateral lumen polarity.

Exhaled breath analysis with electronic nose technology for

detection of acute liver failure in rats.

K.A. Wlodzimirow, A. Abu-Hanna, M.J. Schultz, M.A.W. Maas,

L.D.J. Bos, P.J. Sterk, H.H. Knobel, R.J.T. Soers, Robert A.F.M.

Chamuleau. Biosensors and Bioelectronics Volume 53, 15 March

2014, Pages 129-134

Background & Aim: Exhaled breath analysis using electro-

nic nose (e-Nose) technology is potentially useful in clinical

diagnostics and monitoring because of the real time and

non-invasive measurement. The aim of this study was to assess

the classification accuracy of an e-Nose in detecting acute liver

failure (ALF) in rats. Methods: Exhaled breath from 14 rats

was repeatedly sampled by e-Nose (8 sensors) and an ad-

ditional external CO2 sensor at three stages: healthy period;

portacaval shunt; and during the development of ALF due to

surgically induced complete liver ischemia. We performed

principal component analysis (PCA) on the (grouped) sensor

data in each stage and the classification accuracy of the first

two principal components was assessed by the leave-one-out

approach. In addition we performed gas chromatography –

mass spectrometry (GC-MS) analysis of the exhaled breath

from 3 rats. Results: The first and second principal compo-

nents from the PCA analysis of e-Nose data accounted for

more than 95% variance in the data. Measurements in the ALF

stage were contrasted with the measurements in the control

stage. Leave-one-out validation showed classification accuracy

of 96%. This accuracy was reached after 3 hours of ALF deve-

lopment, and was reached already after 2 hours when data of

an external CO2 sensor were also included. GC-MS identified

2-butanol, 2-butanone, 2-pentanone and 1-propanol as most

elevated in the ALF stage. Conclusion: This is the first study to

demonstrate that ALF in rats can be detected by e-Nose data

analysis of the exhaled breath. Confirmation of these results in

humans will be an important step forward in the non-invasive

diagnosis of ALF.

Par1b induces asymmetric inheritance of plasma membrane

domains via LGN-dependent mitotic spindle orientation in

proliferating hepatocytes

Christiaan L. Slim, Francisco Lázaro-Diéguez, Marjolein Bijlard,

Mathilda J.M. Toussaint, Alain de Bruin, Quansheng Du, Anne

Müsch, Sven C. D. van IJzendoorn. PLoS BIOLOGY, In press

The development and maintenance of polarized epithelial

tissue requires a tightly controlled orientation of mitotic

cell division relative to the apical polarity axis. Hepatocytes

display a unique polarized architecture. We demonstrate that

mitotic hepatocytes asymmetrically segregate their apical

plasma membrane domain to the nascent daughter cells.

The non-polarized nascent daughter cell can form a de novo

apical domain with its new neighbour. This asymmetric

segregation of apical domains is facilitated by a geometrically

distinct ‘apicolateral’ subdomain of the lateral surface present

in hepatocytes. The polarity protein partitioning-defective

1/ microtubule-affinity regulating kinase-2 (Par1b/MARK2)

translates this positional landmark to cortical polarity by

promoting the apicolateral accumulation of the Leu-Gly-Asn

repeat-enriched protein LGN and capturing of nuclear mitotic

apparatus protein (NuMA)-positive astral microtubules to

orientate the mitotic spindle. Proliferating hepatocytes thus

display an asymmetric inheritance of their apical domains via

a mechanism that involves Par1b and LGN, which we pos-

tulate serves the unique tissue architecture of the developing

liver parenchyma.


Eén lever. Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

Viread™ bij chronische hepatitis BSnelle en aanhoudende suppressie1-3

Toenemende HBsAg seroconversie1-3

Geen resistentie na 6 jaar1-3

Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens

de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1

Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start

174/NL/13-01/PM/1014

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).

174/NL/13-01/PM/1014

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).

174/NL/13-01/PM/1014

25 65

-201

3-N

L

Ursofalk® 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden

Productinformatie zie elders in dit blad

Elke dag opnieuw zoeken we naar nog betere oplos-singen in de strijd tegen darmen leverziekten. In de wetenschap dat zelfs de kleinste stap vooruit al een wereld van verschil kan maken. Vanaf heden zijn er nu ook Ursofalk® 500 mg fi lmomhulde tabletten in 100 stuks verpakking verkrijgbaar. Ursofalk® 500 mg, met als actief bestanddeel ursodeoxycholzuur, is geïndiceerd

voor onder andere Primaire Biliaire Cirrose (PBC)1. Dankzij de 500 mg fi lmomhulde tabletten hoeven patiënten minder tabletten in te nemen. Hiermee kan een posi-tieve bijdrage worden geleverd aan een verbeterde therapietrouw.4 Met de introductie van de 500 mg tablet heeft Ursofalk® nu de meeste ursodeoxycholzuur toedieningsvormen.1-3 www.drfalkpharma.nl

Ursofalk® 500 mg

Nieuw

Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten.Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk® capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.

Referentie: 1. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405. 2. SPC Ursofalk® 250 mg capsules RVG 08384.3. SPC Ursofalk® 50 mg/ml suspensie RVG 101647.4. Kane S, et al. American Journal of Medicine 2003; 114: 39-43.

65-2

013-

NL

bijsluiter

Promotiedatum: 18 oktober 2013

radboud universiteit nijmegen

Promotor: prof. dr. j.p.h. drenth

Polycysteuze leverziekte (PLD) is

een aandoening die gepaard gaat

met het voorkomen van minstens

20 levercysten. Dit ziektebeeld kan

geïsoleerd voorkomen (autosomaal dominant polycystic liver

disease, PCLD) of het kan gepaard gaan met polycysteuze nie-

ren (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD).

Het aantal cysten kan variëren van tientallen tot ontelbaar

veel cysten die de gehele lever in beslag nemen. In dat laatste

geval kunnen patiënten krijgen, zoals buikpijn, een vol gevoel,

zuurbranden en kortademigheid.

Er is nog niet veel bekend over het exacte fenotype en de

optimale behandeling van PLD. In dit proefschrift hebben

we de verschillende radiologische fenotypische kenmerken

van patiënten met PLD geïnventariseerd. Vervolgens hebben

we het voorkomen van deze kenmerken gerelateerd aan het

levervolume. We hebben tevens een formule ontwikkeld om

het levervolume snel en accuraat te bepalen. Door deze infor-

matie te combineren kan er een betere prognose kan worden

gemaakt van het ziektebeloop bij eerste presentatie van de

patiënt.

De therapie was tot voor kort beperkt tot invasieve behan-

delopties en bestond uit het chirurgisch verwijderen van een

dakje van de cysten (fenestratie), een deel van de lever (lever-

resectie) of levertransplantatie. Er bestaan ook minder inva-

sieve behandelopties, zoals het leegzuigen van cysten (aspira-

tie). In dit proefschrift hebben we de effectiviteit, morbiditeit

en mortaliteit van de verschillende invasieve behandelopties

op een rijtje gezet.

Naast invasieve behandelopties zijn er ook medicamenteuze

behandelopties om de cystenlever kleiner te maken. Uit eerder

onderzoek is gebleken dat somatostatine analogen het lever-

volume laten afnemen met 3-5%. We hebben onderzocht wat

het effect was van langetermijn behandeling met lanreotide en

zagen dat het volumereducerende effect aanhield na stop van

de behandeling. Verder hebben we het effect van gecombi-

neerde behandeling van de somatostatine analoog octreotide

en de mTOR-remmer everolimus vergeleken met octreotide

monotherapie, er is geen significant verschil in afname van

levervolume gevonden tussen de twee behandelarmen.

Samenvattend geeft dit proefschrift een uitgebreid overzicht

van het huidige spectrum aan behandelopties van polycysteuze

leverziekte. Daarnaast geeft het een verdere beschrijving van

het fenotype van het ziektebeeld.

proefschriften

LEVE

R

PR

OEF

ScH

RIF

T

SAmENVATTING PROEFScHRIFT mELISSA cHRISPIJN

‘Phenotype and treatment of polycystic liver disease: where hepatology meets radiology’

Proefschriftenservice

Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via

het secretariaat recente proefschriften aan te vragen.

Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een

exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het

secretariaat onder vermelding van correspondentie-

adres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden

naar de promovendus.


INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie

▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld.

Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. VAAK (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. SOMS (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd. ZELDEN (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 17/10/2013

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

PHNL

/INC/

1013

/000

5

JAN 0860 bijsluiter 90x132_DEF.indd 1 30/10/13 09:30

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofi elen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Overgevoeligheid: Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bijv. urticaria, angio-oedeem) zijn waargenomen bij combinatietherapie met Victrelis, PEG-IFNα en RBV. Als een dergelijke reactie optreedt, moet de combinatietherapie gestopt worden en direct passende medische therapie ingesteld worden. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij nulresponders: Uit de interimanalyse van de nog lopende PROVIDE (P05514) bleek dat de SVR 38 % was (19/50) bij proefpersonen die nulresponder waren in het hoofdonderzoek en minstens één dosis van enige studiemedicatie kregen (ITT) en 40 % (19/47) bij degenen die minstens één dosis Victrelis kregen (d.w.z. uitgezonderd patiënten die stopten met de behandeling gedurende PR lead-in). De interim SVR analyse is gebaseerd op 85 % (142/168) van de proefpersonen die opgenomen werden, de meeste proefpersonen die nulresponders waren (50/52) in het hoofdonderzoek zijn echter opgenomen in de interimanalyse. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refl uxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, fl atulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfi brilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fi brose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsuffi ciëntie, cholecystitis, aspermie. Niet bekend (kan met bekende gegevens niet worden bepaald): Angio-oedeem, geneesmiddelenuitslag met eosinofi lie en systemische symptomen (DRESS- syndroom) REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Maart 2013.

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®

Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1)

Referenties1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346–355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–982. 5. Flamm S et al. Boceprevir With Peginterferon Alfa-2a-Ribavirin Is Effective for Previously Treated Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:81-87. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. SPC Victrelis, April 2012. 9. SPC Incivo, October 2011. 10. Varunok P et al. Evaluation of pharmacokinetics, user handling, and tolerability of perinterferon alfa-2a (40 kDa) delivered via a disposable autoinjector device. Patient Prefer Adherence 2011;5:587-599.

2013-07-02 Pegasys bijsluiter 83x119mm.indd 1 02-07-13 17:26

Alweer bijna 7 jaar groepsleider

in het Lab Metabole Ziekten in

het UMC Utrecht. De tijd gaat

snel! Al sinds mijn Bachelor stage (in

’97-’98 bij Leo Klomp) ben ik geïnteres-

seerd in de functies van galzouten in

het lichaam. En sinds die tijd heeft het

galzout-onderzoek een enorme vlucht

genomen met de ontdekking dat galzou-

ten niet alleen maar simpele zepen zijn

die nodig zijn voor het oplosbaar maken

van vetten en vitamines in de darm. Nu

weten we dat galzouten ook fungeren als

signaal-moleculen die via de receptoren

FXR, VDR, PXR, CAR, maar ook TGR5

diverse functies in het lichaam vervul-

len, zoals het reguleren van galzout, glu-

cose en vet homeostase en inflammatie.

In de laatste jaren is er dus veel onder-

zoek gaande waarin wordt onderzocht

of deze receptoren aangrijpingspunten

kunnen zijn als therapie voor bijvoor-

beeld cholestatische aandoeningen,

LEVE

R

OP

LOc

ATIE

het lab van saskia van mil, umc utrecht

diabetes, metabool syndroom en chro-

nische inflammatie van darm en lever.

Op dit moment richt mijn groep zich

vooral op het moleculair ontrafelen van

de functies van galzouten via de nucle-

aire receptor FXR. Onze speciale focus

is om te proberen selectieve liganden

voor FXR te genereren, zodat we in de

toekomst bijvoorbeeld in staat zijn om

de anti-inflammatoire functie van FXR

aan te zetten, maar de ‘metabole functie’

van FXR ongemoeid te laten.

Ik wil u voorstellen aan mijn ‘meiden-

groep’, allen zeer getalenteerde jonge

onderzoekers in verschillende fasen van

hun carrière.

Vlnr: vittoria massafra, yvonne karens, margreet vonk noordegraaf, saskia van mil, ingrid

Bijsmans, danielle hollman, noortje ijssennagger, chantal van de ven, ellen willemsen,

alexandra milona.

Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde TablettenNaam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycine-derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia-infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INR-waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar.

1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81. 2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61.

NIE

UW

SCORE Communication • XIF1027

Vittoria Massafra, 2e jaars PhD studente

Was een MSc student in Antonio Moschetta’s lab. Steeds wan-

neer ik een AIOplek heb, dan bel ik Antonio of hij nog een goede

student heeft rondlopen. Deze methode (n=2) is tot nu toe een

groot succes gebleken! Vittoria is expert in: het vinden van FXR-

interactors, Italian cooking.

Yvonne Karens, MSc student Biomedical Sciences

Yvonne doet sinds september haar 6-maanden stage bij ons.

Samen met Noortje bestudeert zij de invloed van galzouten op

het microbioom en de mucosa. Expert in: immunohistochemische

kleuringen.

Margreet Vonk Noordergraaf, MSc student Biomedical Sciences

Sinds oktober in onze groep. Bestudeert samen met Alexandra

Milona de acties van het FXR-target gen FGF19 op glucose

homeostase.

Expert in: Seahorse technology, taxichauffeuren naar de DLR.

Saskia van Mil, PI

Expert in: het aantrekken van dames voor AIO, post-doc functies

en studentenplekken.

Ingrid Bijsmans, Post-doc

Het doel van Ingrid’s onderzoek is om nieuwe slimme FXR ligan-

den te vinden die onderscheiden tussen de verschillende functies

van FXR. Eerder werkte zij als post-doc in de groep van Stan

van de Graaf. Expert in: automated high-throughput reporter

screening, badminton, organoïden kweek.

Danielle Hollman, 2e jaars PhD studente

Danielle onderzoekt de verschillende manieren waarop FXR aan

het DNA kan binden.

Expert in: bio-informatics, PAMgene technology, sociale events

organiseren.

Chantal van der Ven, MSc studente

Sinds oktober op ons lab voor haar 9-maanden stage. Chantal

werkt met Ingrid aan het karakteriseren van nieuwe FXR ligan-

den. Ze probeert niet alleen in het lab, maar ook in het zwembad

haar slag te slaan.

Noortje IJssennagger, Post-doc

Noortje is geïnteresseerd in hoe het microbioom en mucosa wor-

den beïnvloed door galzouten. Zij is in Wageningen bij Michael

Muller en Roelof van der Meer gepromoveerd in 2012.

Expert in: plannen van muizenfoks, poep verzamelen, microbi-

oom analyses, mucines

Ellen Willemsen, analiste

Al sinds mijn AIO tijd werkt Ellen aan mijn projecten en is zo-

doende de spin in het web van de groep. Expert in: hard werken,

ongeveer alle assays die in de groep worden gebruikt, constructie

(zowel van plasmides als huizen).

Alexandra Milona, post-doc en Marie Curie Fellow

Ik ontmoette Alex tijdens haar MSc stage in Prof. Malcolm

Parker’s lab in London. Ik heb toen mijn baas Prof. Cath Wil-

liamson overtuigd Alex aan te nemen als AIO in onze groep. Nu

werkt Alex dus al weer bijna 3 als post-doc hier in Utrecht.

Expert in: geanimeerde discussies, Chromatin IP’s, betrekken van

de hele groep bij haar muizenexperimenten.

NIE

UW

Robuuste bescherming tegenrecidiverende episodes vanhepatische encefalopathie 1

* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.

Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen:

58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1

50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1

verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR … december 2013.pdf · 2017-07-21 · 2 LEVER NR 4...

Documents

Transcript of NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR … december 2013.pdf · 2017-07-21 · 2 LEVER NR 4...