1

Nieuwe inzichten in pathogenese

en recente ontwikkelingen in de

behandeling van orale mucositis

bij kankerpatienten

Marie-Thérèse GENOT, MD, DDS

Institut Jules Bordet

Bruxelles, Belgium

2

Origineel pathobiologisch perspectief:

directe werking op het epitheel

Origineel pathobiologisch perspectief:

directe werking op het epitheel

CHEMOTHERAPY

RADIATION

IVIIIIII

3

In het kortIn het kort

• Mucositis is een veel ingewikkelder biologisch proces dan totnogtoe werd aangenomen

• Het beter begrijpen van de pathogenese leidt tot bereikbare doelen voor klinische interventies

4

De ernst van mucositis wordt beoordeeld De ernst van mucositis wordt beoordeeld

volgens de WHO classificatie. volgens de WHO classificatie.

De beoordelingscriteria zijn als volgt De beoordelingscriteria zijn als volgt

(ernst van mucositis) :(ernst van mucositis) :

• 0 = geen verandering

• 1 = lokaal erytheem van de mondslijmvliezen

• 2 = diffuus erytheem, op zich staande laesies, vast voedsel mogelijk

• 3 = diffuus erytheem, in elkaar vervloeiende laesies, alleen vloeibaar voedsel

• 4 = meerdere laesies, necrose van mondslijmvlies, voeding niet mogelijk

5

GRAAD I

GRAAD IV

GRAAD II

GRAAD III

6

Mogelijke gevolgen van

mucositis1. Pijn (vaak ernstig)*

2. Verminderde voedselinname (gewichtsverlies, kunstmatige voeding vereist)

3. Infectie

4. Onderbreken van de kanker-behandeling

5. Ziekenhuisopname

6. Toename kosten supportieve zorg

7. Verminderde kwaliteit van leven*** Sublingual methadone (J Opioid Manag 2010)

** Oral functional status and QOL are lowered (Support Care Cancer, 2010)

7

RisicopatientenRisicopatienten

• Radiotherapie, vooral indien gecombineerd met chemotherapie voor kanker in het hoofd-halsgebied

• Intensieve chemotherapie, vooral in relatie met totale lichaamsbestraling, als voorbereiding op een stamceltransplantatie

• Alle hooggedoseerde chemotherapie, vooral met middelen als anthracyclines, methotrexaat, 5-fluorouracil

8

9

Basis van mondverzorgingBasis van mondverzorging

• Motivatie

• Tandheelkundige zorg (zo nodig)

• Tanden poetsen

• Spoelingen

• Goede voeding

10

De “magie” van mucositis

behandeling

De “magie” van mucositis

behandeling

11

12

13

Aanbevelingen voor preventie en/of behandeling van door radiotherapie en/of

chemotherapie veroorzaakte orale mucositis (I)

Positief Inconsistent

of negatief

Cytokines en groeifactoren

Palifermin +

IL-6 +

IL-3 +

IL-II +

Chemokine +

TGF +

G-CSF (topical or systemic) +

GM-CSF(topical or systemic) +

TNF (+/-)

Interferons

Slijmvliesbescherming

Gelclair +

N-acetylcysteine +

Prostaglandins +

Pentoxifilline +

14

Aanbevelingen voor preventie en/of behandeling van door radiotherapie en/of

chemotherapie veroorzaakte orale mucositis (II)Positief Inconsistent

of negatief

Lokale therapieën

Cryotherapy +

Low energy laser +

Benzydamine +

Triclosan (EN 3247) +

Sucralfate +

Chamomile +

Steroids +

Antibiotics +

Antifungals +

Povidone-iodine +

Chlorhexidine +

Systemische therapieën

Amifostine +

Glutamine +

Antibiotics +

Antifungal

Steroids

AINS

Acyclovir

+

+

+

+

15

Nieuwkomers 2004-2007Positief Inconsistent of negatief

Cytokines en groeifactoren

WFIO (immunokine) +

CM-CSF (systemically) +

Slijmvliesbescherming

Caphosol ±

Lokale therapieën

Vitamine E +

Chewing gum +

Ratania-Herbal mouthwash

Rhodolia algida (chinese herb)*

+

±

Dead see products +

Iseganan (antibiotic) +

Systemische therapieën

Zinc supplements +

Ghrelin +

* Expert Opin Investig Drugs, 2010

16

«« Gevalideerde Gevalideerde »» bruikbare toepassingen voor bruikbare toepassingen voor

specifieke preventie en/of behandeling van specifieke preventie en/of behandeling van

orale mucositis veroorzaakt door bestraling orale mucositis veroorzaakt door bestraling

en/of chemotherapieen/of chemotherapie

Waarschijnlijk effectief Cryotherapie

Palifermin

Low energy laser

Mogelijk effectief Amifostine

Gelclair

Glutamine

17

De “IJS-tijd” van mucositis behandelingenDe “IJS-tijd” van mucositis behandelingen

Cryotherapie

� De eerste op het mechanisme gebaseerde

behandeling van mucositis

� Ijs veroorzaakt vasoconstrictie/verminderde

doorbloeding

� Minder 5-FU bereikt het mondslijmvlies

� Significante ~50% reductie in door 5-FU

veroorzaakte mucositis (bolus)*

� Orale cryotherapie vermindert mucositis en

bevordert de voedingstoestand – randomized

controlled trial**

Cryotherapie

� De eerste op het mechanisme gebaseerde

behandeling van mucositis

� Ijs veroorzaakt vasoconstrictie/verminderde

doorbloeding

� Minder 5-FU bereikt het mondslijmvlies

� Significante ~50% reductie in door 5-FU

veroorzaakte mucositis (bolus)*

� Orale cryotherapie vermindert mucositis en

bevordert de voedingstoestand – randomized

controlled trial**

* J Clin Oncol 1991

** J Clin Nurs 2010

18

Palifermin : maar !

• Moet intraveneus worden toegediend

• Duur

• Kans op het stimuleren van de groei van keratinocyte-GFR expressieve tumoren

• Therapeutisch effect is nog onbekend

• Verdikking van het mondslijmvlies

19

HealingHealingUlcerationUlcerationSignaling &Signaling &AmplificationAmplification

UpregulationUpregulation& Message & Message

GenGenInitiationInitiation

Pathobiologisch perspectief van vandaag:

Een Multiple Mechanism Model

Pathobiologisch perspectief van vandaag:

Een Multiple Mechanism Model

Apoptosis

Tissue Injury

DNA Injury

FibronectinBreaks Up

ActivatesMacrophages

MMP

ILIL--11ββ

TNFTNF--ααIL-6

GeneUpregulation

NF-κB

Angiogenesis

CT

RT

Cell Membrane

Epithelium

Endothelium

ConnectiveTissue

Macrophages

SphingomyelinaseCeramidePathway

Ceramide Synthase

Expressionof AdhesionMolecules

Clonogenic Cell Death

ROSROS?� Mechanism unknown

• Anti-oxidant?

• Anti-inflammatory?

�� Mechanism unknownMechanism unknown

•• AntiAnti--oxidant?oxidant?

•• AntiAnti--inflammatory?inflammatory?

Low Level Laser Therapy (LLLT)Low Level Laser Therapy (LLLT)Low Level Laser Therapy (LLLT)

COXCOX--22?

??

20

Laser

• Helium-neon laser en andere zachte laserstraling kan pijnstillend werken, infectie verminderen en wondgenezing stimuleren

• Celmechanismen zijn ongrijpbaar, temperatuurwisseling

• Bijwerkingen van behandeling met energie tot 4 J/cm2 zijn verwaarloosbaar

Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation(versterking van licht door aangezette uitzending van straling)

21

22

Laser therapie in werking: de optische vezel verlicht de laesie

over een afstand van 10 mm.

Bescherming van de ogen van de patient met een zonnebril

23

Low level laser therapy(lage intensiteit laser therapie)

• Optische vezel (1,2 mm focuspunt) op 1 cm afstand van de slijmvliezen

• Golflengte: 650nm – voeding: 100mW

• Benodigde behandeltijd om een weefseldosering te bereiken van 2J/2 cm2 is ongeveer 40 seconden

T (sec) = energie (2J/cm2) x oppervlak (2 cm2/w)

• Plaatsen om te verlichten: lippen, wangslijmvlies, zijkanten van de tong en frenulum, verhemelte en zachte verhemelte

• Frequentie van de sessies: minimaal 3x per week

• Standaard reinigingsprocedures van de handgrepen en de optische vezeltip

• Oogbescherming voor de patiënt and therapeut met een zonnebril

• Geen bijwerkingen

24

LASER BEHANDELINGLASER BEHANDELINGLASER BEHANDELING

0,0

3,0

6,0

9,0

12,0

15,0

18,0

21,0

0 1 2 3

DagenDagen

0

1

2

3

4

1 2 3 4 5 6 7

GraadGraad WekenWeken

Cowen D et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys., 1997

Bensadoun RJ et al., Support Care Cancer, 1999

LaserLaser

ShamSham

GraadGraad

Ernst en gemiddeld Ernst en gemiddeld aantal dagen met mucositisaantal dagen met mucositis

Verdeling van Verdeling van Mucositis IndexMucositis Index

P=0.01P=0.01 P=0.01P=0.01

25

Vroegtijdige behandeling van graad 1 mucositis bij

patienten die chemotherapie krijgen als

voorbereiding op een stamceltransplantatie bij

leukemie

(Institut Jules Bordet)Graad I mucositis

Randomisatie

Sham Laser Low Energy Laser

Evaluatie

Geen graad III Graad III

Succes Failure

Low Energy Laser

26

Vroegtijdige behandeling van graad 1 mucositis bij

patienten die chemotherapie krijgen als

voorbereiding op een stamceltransplantatie bij

leukemie

(Institut Jules Bordet)

Sham Laser Low Energy Laser

Aantal patienten 18 18

Graad I 1 9

Graad II 1 6

Graad III 16 3

p < 0.001 Genot et al., 2007

27

Secundaire prophylaxe voor orale mucositis Secundaire prophylaxe voor orale mucositis

met lowmet low--energy laser bij patienten die energy laser bij patienten die

behandeld worden met chemotherapie voor behandeld worden met chemotherapie voor

borstborst-- of hoofdof hoofd--halskankerhalskanker

• 24 patienten met graad 2 mucositis gedurende de eerste cyclus chemotherapie

• Slechts 5 patienten ontwikkelden graad > 2 laesies gedurende de tweede cyclus met dezelfde chemotherapie; 17 patienten ontwikkelden een graad 1 mucositis en 4 patienten lieten geen laesies zien.

• De profylactische aanpak heeft een overall succes score van: 81 % (95 % CI : 70 %-98 %)

Genot et al., 2007

28

Laser ter preventie van orale mucositis:

voorkomen van mucositis in recente

gecontrolleerde studies

Aantal

patienten

LEL Controle

Cruz et al.

(2007)*

60 44 % 35 % NS

Maiya et al. †

(2006)**

50 1.72 + 0.67 3.32 + 0.69 P < 0.001

Antunes et al

(2007)***

38 6 % 69 % P < 0.001

* Kinderen met kanker die behandeld wordt met chemotherapie, met optimale

mondverzorging en tandheelkundige zorg

** patienten met hoofd-hals kanker die bestraling krijgen

*** patienten die een stamceltransplantatie ondergaan

† gemiddelde graad van mucositis

29Schubert et al., Support Care Cancer, 2007

Preventie van orale mucositis bij patienten die een

stamceltransplantatie ondergaan:

Effectiviteit van low level laser

30

Laser ter preventie en als behandeling van

orale mucositis

Aantal

patienten

Resultaten van LLLT

Arora et al. (2008) 24 Reductie van orale mucositis, pijn

and functionele beperkingen

Ahamoff et al. (2008) 22 Geen orale mucositis bij 73 % vs 27

% in controlegroep

Khouri et al. (2009) 22 Significant (p=0.02), minder

voorkomen van orale mucositis

vergeleken met controlegroep

Zanin et al. (2010) 72 100 % preventie van orale mucositis

in Hoofd-hals kanker patienten die

bestraald worden

31

Laser (LLLT) therapie bij mucositis

Experimentele bewijslast

Lopez et al (2010) LLLT vermindert de ernst van mucositis bij

hamsters < 1) verbeterde wondgenezing;

2) minder ontsteking

Lara et al. (2007) Door 5 FU-veroorzaakte mucositis bij

ratten, LLLT was minder actief dan

dexamethason

França et al. (2009) LLLT had meer effect dan cryotherapie

voor het verminderen van de ernst van

mucositis bij hamsters (sneller herstel,

meer granulomateus weefsel)

Lopez et al (2009) LLLT vermindert de ernst van mucositis

door het verlagen van cox-2 spiegels en

relatie met de ontstekingsreactie

32

33

Resultaten verkregen bij onderstaande 2 patienten:

Mucositis van de tong

Mucositis van de onderlip

Graad II mucositis voorafgaand

aan behandeling

Op dag 6 na starten met de laserbehandeling

om-de-dag: geen laesies meer

Graad III mucositis voorafgaand

aan behandelingGraad I mucositis op dag 5 na starten

met laserbehandeling om-de-dag

Laser behandeling bij bestaande mucositis

34

De resultaten van deze studie en ons eigen

onderzoek zijn in overeenstemming met door

Barasch, Cowen, Antunes Bensadoun en Arun

Maiya gepubliceerde resultaten en

ondersteunen de effectiviteit van LLLT in het

voorkomen van door kankertherapie

veroorzaakte orale mucositis

LEL : conclusies

35

ConclusiesConclusies

– Mucositis is een gangbare bijwerking bij

kankerbehandelingen

– Grote impact

– Pathogenese wordt duidelijker

– Vernieuwende therapieën & benaderingen komen er

aan

– Vanwege de complexe pathogenese is het

onwaarschijnlijk dat één enkele “magic bullet” voor

alle mucositis mogelijk is

– Meer onderzoek is nodig

36

Perspectief

Behandeling van de toekomst:

- zal steeds meer gebaseerd zijn op de pathogene mechanismen

- zal nooit zonder optimale mondverzorging en passende ondersteunende zorg (pijnbestrijding, antibiotica) kunnen

- kan nu succesvol worden uitgevoerd met behulp van low level laser therapie of palifermin-toediening (anti-keratinocyte GRF)

37and

« Au revoir »