Nefrotisch syndroom Prof.dr. J. Wetzels UMC St Radboud ... · Na, K, Mg, P, Ca, H Urine Proteinuria...

J.Wetzels Dept Nephrology

Radboud University Nijmegen Medical CtAIO-cursus27112010 nefrotisch syndroom

Nefrotisch syndroom

Prof.dr. J. Wetzels

UMC St Radboud Nijmegen


Radboud University Nijmegen Medical Ct

Casus 1

Een 48 jarige man komt op uw spreekuur met klachten van moeheid.Er bestaat al langer hypertensie. De afgelopen 2 maanden was er

sprake van jicht, met ook zwelling van de enkels. Bij onderzoek zien

we een niet acuut zieke man, RR 170/95 mmHg; pols 76 R.A. Er bestaat gering enkeloedeem. Dipstick van de urine is positief op bloed

en eiwit. In de urine 6g/l eiwit. Serum albumine 34 gr/l

AIO-cursus27112010 nefrotisch syndroom



Casus 1

Een 48 jarige man komt op uw spreekuur met klachten van moeheid.Er bestaat al langer hypertensie. De afgelopen 2 maanden was er

sprake van jicht, met ook zwelling van de enkels. Bij onderzoek zien

we een niet acuut zieke man, RR 170/95 mmHg; pols 76 R.A. Er bestaat gering enkeloedeem. Dipstick van de urine is positief op bloed

en eiwit. In de urine 6g/l eiwit. Serum albumine 34 gr/l

Vraag:

Is er sprake van een nefrotisch syndroom?




Casus 1

Een 48 jarige man komt op uw spreekuur met klachten van moeheid.

De afgelopen 2 maanden was er sprake van zwelling van de enkels. Bij onderzoek zien we een niet acuut zieke man, RR 170/95 mmHg; pols

76 R.A. Er bestaat fors enkeloedeem. Dipstick van de urine is positief

op bloed en eiwit. In de urine 6g/l eiwit. Serum albumine 22 gr/l

Er is sprake van nefrotisch syndroom als:

Proteinurie > 3,5 g/dag

Serum albumine < 30 g/l

Oedeem?Hypercholesterolemie?

Relevantie:Non-nephrotic proteinuria: andere DD ; niet de risico’s van nefrotisch

syndroom




Nefrotisch syndroom

Vragen:

1.Wat zijn oorzaken van het nefrotisch syndroom• Diagnostiek?

2.Wat zijn complicaties van het nefrotisch syndroom?3.Hoe behandelen we patiënten met een nefrotisch

syndroom?• Algemene therapie• Ziekte-specifieke therapie




Kidney disorders: definitions and classification

Vascular Urinary tractTubulo-

interstitial

Glomerular

AnatomyCysts, reflux, hypoplasia, tumor

BP

(hypertension)

IonsNa, K, Mg, P, Ca, H

Urine ProteinuriaHematurialeucocyturia

GFR




Kidney disorders: definitions and classification

of glomerular disorders

Vascular Urinary tractTubulo-

interstitial

Glomerular

AnatomyCysts, reflux, hypoplasia, tumor

BP

(hypertension)

IonsNa, K, Mg, P, Ca, H

Urine ProteinuriaHematurialeucocyturia

GFR

Asymptomatic hematuria/proteinuria: glomerular hematuria +/- mild proteinuria

Nephrotic syndrome: massive proteinuria ( > 3.5 g/day) + hypo-albuminemia + edema

Nephritic syndrome: acute decrease of GFR + glom hematuria + hypertension (+proteinuria)

Chronic glomerulonephritis: hematuria + proteinuria + decreased GFR (+ hypertension)




Anatomie van het nefron




De filter in detail




Nefrotisch syndroom: oorzaken

Kinderen:• Minimal change nefropathie

• Focale Glomerulosclerose

Volwassenen• Membraneuze glomerulopathie

• Minimal change nefropathie


• IgA nefropathie

• Amyloidosis, Diabetes Mellitus, SLE


NIERBIOPSIE

Glomerulaire schade

Beschrijving afwijking

Volledig: LM,IF, EM

+ kliniek

= diagnose



0

10

20

30

40

MGN FSGS MCN IgA Amyloid MPGN SLE

Pa

tie

nts

(%

)

van Paassen 2004

Oorzaken van het nefrotisch syndroom

Waarom geen diabetes ?



Nefrotisch syndroom: oorzaken

Kinderen:• Minimal change nefropathie


Volwassenen• Membraneuze glomerulopathie

• Minimal change nefropathie


• IgA nefropathie


Glomerulaire ziekten:

Primair –idiopathisch

Soms: secundair



Glomerulaire ziekten: secundaire oorzaken

Minimal change nefropathie:

- M.Hodgkin, NHL

Focale Glomerulosclerose

- genetisch, HIV, hyperfiltratie

Membraneuze glomerulopathie:

- maligniteiten, infecties, geneesmiddelen, SLE

IgA nefropathie

- sarcoidosis, coeliakie, levercirrose




Diagnostiek?




Anamnese gericht op oorzakennierziekten in voorgeschiedenis, Nierziekten in familie

Maligniteit/autoimmuunziekten/diabetesInfecties, macroscopische hematurie

Medicatie

Lichamelijk onderzoekBloeddruk, lengte/gewicht

Huid/gewrichtenMammae/prostaat/Lymfklieren

LaboratoriumHb, L, Tr, kreatinine, ureum, electrolyten, albumine, leverfuncties, glucose, calcium, fosfaat, lipidenspectrum , paraproteine? Complement? Serologie? (ANA, ANCA), PSA?, ijzerspectrum?Urine sediment

24 uurs urine op eiwit, natrium, kreatinineSelectiviteitsindex (klaring IgG/ klaring albumin/transferrine

X-thorax (uitsluiten maligniteit/lymfoom/”overvulling”)

Nierbiopt

Diagnostiek bij het nefrotisch syndroom




Welke behandeling?

Complicaties van het nefrotisch syndroom- Oedeem

- trombose- infecties- hypercholesterolemie- hypertensie

- proteinurie

Specifieke complicaties: - nierfalen

Specifieke behandeling per ziekte




Edema is a hallmark of nephrotic syndrome


mechanism of

edema formation?





Animal models:

Lourdel JASN 2005:16:3642

PAN model in adrenalectomized rats:

Aldosterone is responsible for ENaC expression

Increased Na-K-ATPase in CCD independent of ALDO

Amiloride induces natriuresis

Deschênes JASN 2001; 12:598

amiloride

Anti-aldosterone



Consequences for treatment

Salt retention

� sodium restriction and loop

diuretics

aldosterone?

�consider amiloride if

spironolactone is ineffective

Hypo/hypervolemia

� some patients may be

underfilled, especially MCD �

avoid too rapid natriuresis

Feehally, Floege and Johnsson Comprehensive Clinical Nephrology 2007



Nefrotisch syndroom: i.v. albumine

Fliser et al Kidney Int 1999:55:629

• Geen significant

effect i.v. albumin op

urine natrium excretie

• Geen verschil in

furosemide excretie

• Wel toename ERPF

0

50

100

150

200

250

300

350

Uri

ne

sod

ium

(m

mo

l/8h

rs)

Alb

Furo

Alb+Furo




Nefrotisch syndroom antiproteinurische behandeling

Gisen group Lancet 1997AIO-cursus27112010 nefrotisch syndroom



Antiproteinurisch effect van captopril en serum albuminePraga et al 1991

Normal albumin

(n = 19) Low albumin

(n = 16)

Sex (M/F) 11/8 11/5

Age (yrs) 42 ± 14 49 ± 18

S creat (µmol/l) 205 ± 191 201 ± 137

S alb (g/l) 39 ± 3 23 ± 3

Proteinuria (g/24 h) 7.4 ± 1.9 7.9 ± 2.5

Cholesterol (mmol/l) 7.2 ± 1.9 10.1 ± 2.5




Antiproteinurisch effect van captopril en serum albuminPraga et al 1991

Before After 6 months

Proteinuria (g/24 h) 7.1 ± 1.7 3.7 ± 1.7

Proteinuria (g/24 h) 8.1 ± 2.4 8.8 ± 4

S creat (µmol/l) 141 ± 41 140 ± 48

S creat (µmol/l) 175 ± 81 215 ± 106

MAP (mm Hg) 112 ± 15 102 ± 12

MAP (mm Hg) 112 ± 16 100 ± 11

Normal albumin Low albumin




Antiproteinurisch effect van ACE-remmers en onderliggende ziekte

Praga et al 1992

***** * **




Nefrotisch syndroom antiproteinurische behandeling

• Antihypertensieve behandeling ter verlaging van de proteinurie

• Specifiek antiproteinurisch effect van ACE remmers en AT1 receptor blokkers

• Effectiviteit bij nefrotisch syndroom?

• ACE remmers kunnen ATN induceren!




Behandeling nefrotisch syndroom

• Symptomatische behandeling

– Oedeem:

natrium beperking ≤50-100 mmol/daglisdiureticum ± thiazide en/of spironolacton/amiloride

– Vermindering proteinurie:ACE-remmer, AT1 receptor antagonist; overige antihypertensiva

Streefwaarden bloeddruk: Proteinurie > 1g/24h: 125/75 mmHg

– Lipidenverlagende therapieHMG COA reductase remmer, bij persisterend nefrotisch syndroom

– Normalisatie eiwitintake: 0,8 g/kg/dag

– Cave infectieuze complicaties

– Overweeg antistolling




Nefrotisch syndroomtrombo-embolische complicaties

• Hoge incidentie arteriele en veneuze trombose

• Incidentie:

– niervenetrombose: 10-45%

• Pijn flank, hematurie, verhoogd LDH

– longembolie: 9-21%

– arteriele trombose: 4%

• Relatie met serum albumine

• Vaker bij membraneuze nefropathie




Nephrotisch syndroomthrombo-embolische complicaties

Thrombosis + (n=7)

Thrombosis - (n=19)

S albumin (g/l) 15 ± 3 26 ± 5

S albumin < 20 g/l 7 (100%) 1 (5%)

Kuhlmann 1981

Thrombosis + (n=12)

Thrombosis - (n=59)

S albumin (g/l) 22 ± 6 28 ± 9

S albumin < 25 g/l 8 (66%) 1 (2%)

Bellomo 1993




Nefrotisch syndroomthrombo-embolische complicaties

• Thrombo-embolische complicaties

– Profylactische antistolling?

• Geen gerandomiseerde studies

• Betekenis van occulte trombose onbekend

• Overweeg profylaxe bij:

– Serum albumine < 20 g/l

– Membraneuze glomerulopathie




Nefrotisch syndroombehandeling van de onderliggende nierziekte

• Is altijd behandeling nodig? – Neen, soms wachten op spontane

genezing

• Is altijd behandeling mogelijk?– Neen, maar meestal wel proberen

• Welke behandeling en wanneer?– Afhankelijk van type nierziekte

– afhankelijk van factoren zoals nierfunctie en prognose




Elk geneesmiddel heeft bijwerkingen

Het gaat om de balans

bijwerkingen

voordelen




Membranous nephropathy

subepithelial deposits



Patiënt JPV geb 1960

1997: Nefrotisch syndroom

Nierbiopt: Membraneuze nephropathie

Th: prednison 3 maanden � Acad ZH � alb 19, creat 138

Th: CsA � complete remissie, creatinine 129 umol/l

Uitsluipen CsA � recidief

Aug 2001: herstart CsA � hypertensie, insulten; creat 231

Dec 2001: creat 391 umol/l; start MMF, verwijzing transplantatiespreekuur

Dece 2001: second opinion UMCN

veenemanAIO-cursus27112010 nefrotisch syndroom




Dec 2001

Lab:

Creat 330 umol/l

Alb 25 g/L

Proteinurie: 20 g/10 mmol creat SI 0,52

Beleid?





Dec 2001

Beleid?

Start prednison + endoxan

Beloop:

22-1 creat 199 alb 22

24-2 creat 185 alb 23 pro 18,8

Juli 2002: creat 177 alb 33 prot 5

Maart 2003 creat 167 alb 39 prot 3,5

Aug 2008: creat 200 alb 44 prot 0,33

Conclusie: cyclofosfamide effectief; response traag, remissie

vaak na staken therapie




idiopathic SLE Gold+penicillamine malignancy other

Membranous Nephropathy: secondary causes

80.9% 6.1% 7.8% 3% 3.1%

N = 658

Noël 1979

Donadio

1988

McTier 1986

Hay 1992

Murphy 1988

Stirling 1998

19.1% if age > 60 years



Overall course in 328 patients

Spontaneous remission 104 (32%)

Treated with immunosuppression 176 (54%)

No remission, no treatment 48 (14%)

Idiopathic MN: no improvement in natural history in the last decade

Polanco JASN 2010

Spanish cohort:

> 50% in need of immunosuppressive

therapy



Richtlijnen behandeling Membraneuze nefropathieRichtlijnen behandeling Membraneuze nefropathie

1. Perform appropriate investigations to exclude secondary

causes

2. Treatment of patients with idiopathic membranous

nephropathy should be started ONLY in patients with a

persistent severe nephrotic syndrome, or an increase Screat > 30%

3. Initial treatment consists of cyclophosphamide and prednisone

4. Calcineurin inhibitors to be used if above therapy contra-indicated

5 . Other Th/ = experimental




Donadio 1988Proteinuria < 3.5 g/dProteinuria > 10 g/dProteinuria 3.5 - 10 g/d

AIO-cursus27112010

Idiopathic membranous nephropathy: high survival in non-nephrotics

Dit geldt idem voor FSGS en MCD

nefrotisch syndroom


Radboud University Nijmegen Medical CtAIO-cursus27112010

Immunosuppressive therapy improves outcome

Hofstra NDT 2010; 25: 1760Alkylating agents in iMNEfficacy proven beyond doubt

Study Patients Screat(umol/l)

Proteinuria (g/day)

FU(months)

Remission(%)

ESRD(%)

A control 39 93 5.3 120 38 40

CHL+pred 42 94 6.2 120 83 8

B control 46 103 5.9 132 35 35

CP + pred 47 108 6.1 132 72 11

C control 20 124 6.9 47 0 80

Chl+pred 19 124 8.9 52 42 10

D control 24 173 8.5 48 20 68

CP + pred 65 171 10.0 51 86 14

A: RCT Ponticelli 1995; B: RCT Jha 2007;

C: Torres nonRCT 2002; D; DuBuf non-RCT 2004

nefrotisch syndroom



MGN as cause of ESRD

0

20

40

60

80

100

120

140

160

1991-1995 1996-2000 2001-2005

Pati

ën

ts (

%)

Nijmegen

Netherlands

Treatment guidelines affect the incidence of ESRD

1991: introduction of treatment

guidelines in the Nijmegen area

Q: Problem solved? A: No

Need less toxic treatment; Need to know whom to treat and when

to start


Radboud University Nijmegen Medical CtAIO-cursus27112010

(consider)Immunosuppressive

therapy

Sup

po

rtiv

e t

hera

py

Adapted from:

Cattran KI 2007;

DuBuf AJKD 2005

Restrictive treatment strategy: high-risk patients

Predictors of outcome

nefrotisch syndroom



Test characteristics of predictors of CKD in patients with iMN

Six months of maximum persistent proteinuria

Proteinuria

> 3.5 g/day

4g/day 6 g/day 8 g/day Full model

Sensitivity 93 81 64 58 83

Specificity 38 67 85 93 86

PPV 34 46 59 75 67

NPV 94 91 87 87 94

accuracy 52 71 79 84 85

Cattran Kidney Int 1997

Model validated in three populations

Variable % of CRI: 13 – 47%



Membranous nephropathy: validation of beta2-microglobulin as risk predictor

Branten et al 2005



Alternatieve geneesmiddelen bij Membraneuze Nefropathie

Ciclosporine

Tacrolimus

Mycophenolaat

Rituximab

ACTH



New treatment?

Non-alkylating immunosuppressive agents in iMN:Few RCT’s, few studies with follow-up >30 months

CyclophosphamideChlorambucil AZA CsA MMF Tacro ACTH Rituximab




Focal Segmental Glomerulosclerosis

Synechia

sclerosisPodocytic

hypertrophy

hyalinosis



Patiënt JV geb 1965

Mei 2001: Oedeem

Nierbiopt: FSGS

Lab:

Creat 99 umol/l

Alb 19 g/L

Proteinurie: 5g/dag

Selectiviteit: 0,15

UIgG: 82 mg/24 hr

Ub2M: 160 ug/dag

Prognose? Therapie?

vullings




Patiënt JV geb 1965

Th? Statine, ACEi

Beloop:

1/2002 creat 84 Salb 25 Prot 4,8

3/2002 creat 75 Salb 32 Prot 3,08

10/2002 creat 77 Salb 41 Prot 1,0

2008 Complete remissie

Conclusie: spontane remissies komen voor; voorspellers zijn

selectiviteit, proteinurie en serum albumine

vullings




Richtlijn behandeling FSGS

Richtlijn behandeling FSGS

We recommend thorough evaluation to exclude secondary forms of

FSGS (ungraded)

Immunosuppressive therapy should be limited to idiopathic FSGS and

a nephrotic syndrome.

Initial therapy consists of prednisone, 1 mg/kg until remission, or max

16 weeks; thereafter tapering in 6 months.

Steroid resistance: Calcineurin inhibitors




1.Familial•Mutations in α-actinin 4 E. Mutations in nephrin

•Mutations in podocin F. Mutations in WT-1•Mutations in CD2-associated protein G. Mutations in TRPC6•Mitochondrial cytopathies H. mutations in PLCe1•Mutations in Formin I. Mutations in SCARB2

2.Virus associated• HIV-associated nephropathy Parvovirus B19

3.Medication• Heroin-nephropathy, Interferon-α, Lithium, Pamidronate, Anabolic steroids

4.Adaptive structural-functional responses likely mediated by glomerular hypertrophy or hyperfiltration

4.1 Reduced kidney mass: Oligomeganephronia,Unilateral kidney agenesis,kidney dysplasia,Cortical necrosis,Reflux nephropathy,Surgical kidney ablation,Chronic allograft nephropathy,Any advanced kidney disease with reduction in functioning nephrons

4.2 Initially normal kidney mass :Diabetes mellitus,Hypertension,Obesity, Cyanotic congenital heart disease, Sickle cell anemia, Malignancy (lymphoma), Nonspecific pattern of FSGS caused by kidney scarring in glomerular diseaseFocal proliferative glomerulonephritis (IgA nephropathy, lupus nephritis, pauci-immune focal necrotizing and crescentic glomerulonephritis),Hereditary nephritis (Alport syndrome),Membranous glomerulopathy ,Trombotic microangiopathy

ADAPTED FROM DEEGENS ET AL 2008 NETH J MED

Secondary causes of FSGS




Histology FSGS Serum albumin

< 30 g/l > 35 g/l

Number 19 18

Sex (M/F) 12/7 14/4

Age (yrs) 24 ± 16 41 ± 14

S creat (umol/l) 96 ± 44 120 ± 70

S alb (g/l) 20 ± 3 40 ± 3

Proteinuria 9.7 ± 3.6 6.7 ± 3.0

Classification FSGS

idiopathic 19 2

obesity 8

reflux 5

renal mass reduction 3

FSGS secundair aan overbelasting nefronen normaal albumine ondanks proteinurie > 3 g/dag




Histology FSGS Serum albumin

< 30 g/l > 35 g/l

Number 19 18

Sex (M/F) 12/7 14/4

Age (yrs) 24 ± 16 41 ± 14

S creat (umol/l) 96 ± 44 120 ± 70

S alb (g/l) 20 ± 3 40 ± 3

Proteinuria 9.7 ± 3.6 6.7 ± 3.0

Classification FSGS

idiopathic 19 2

obesity 8

reflux 5

renal mass reduction 3

FSGS secundair aan infecties/medicatie albumine verlaagd

HIV

Genetic

pamidronate




0 2 4 6 8 10 12

No remission

remission

120

100

80

60

40

20

0

years

Su

rviv

al (

%)

Primary FSGS: excellent prognosis if remission

Adapted from Korbet 1995




Cyclosporine

Placebo

Cyclosporine in FSGS: remissions of proteinuria

Cattran Kidney Int 1999;56:2220

CsA:

more remissions,

few complete

many relapses

CRCR

CRPR

CR

CR

PR

PRPRPR




cyclosporine

placebo

Cattran Kidney Int 1999;56:2220

Cyclosporine in FSGS: effect on renal function

CsA:

Attenuates renal failure




IgA nephropathie

Immunosuppressieve behandeling

- waarschijnlijk effectief, maar speciale gevallen.-Initieel prednison volgens schema van Pozzi

Antiproteinurische behandeling:

- vermindering van proteinurie meest belangrijk- ACE-remmers eerste keuze



Reich, H. N. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:3177-3183

IgA nephropathie: belang van proteinurie




Praga, M. et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:1578-1583

Renal survival (%)

control

enalapril

IgA nephropathie: bewijs ACEi




Richtlijnen behandeling Minimal Change Disease in adults

Richtlijnen behandeling Minimal Change Disease in adults

1, Initiele therapie van MCNS: prednisone

2. Bij frequente relapsen of steroid afhankelijkheid: cyclofosfamide of Calcineurine remmers




Minimal Change Disease in adultsMinimal Change Disease in adults

In adults remissions occur more slowly

Relapse rate 59% (10 – 78%)

Relapse rate: dependent on duration and dose of initial prednisone therapy

FSGS

Adult minimal change

nephropathy

children

MCD.1 Treatment of initial episode adult Minimal Change

Disease




Nolasco F et al Kidney Int 1986; 29: 1215 – 1223

Cyclophosphamide induces stable remissions in the majority of adults with

frequently relapsing MCD70% remission after 5 yr60% after 10 yr

cyclophosphamide

prednisone




Adult frequently relapsing MCD: Newer treatment options?

Li X et al NDT 2008: 23: 1919 -1925

Comparison of tacrolimus 0.05 mg/kg/day; target level 4-8 ng/ml

and intravenous Cyclophosphamide 750 mg/m2 every 4 weeks (6

months)

(All patients Pred 0.5 mg/kg/day till CR + 2 weeks;

taper 5 mg/week to 20 mg odd, then taper for 6 weeks)




Minimal Change Nephropathy

Levenslange ziekte bij sommigen

Kyrieleis AJKD 2007



Minimal change disease

Kyrieleis AJKD 2007



Casus MCNS

Vrouw20 jr

2 jr: nefrotisch syndroom

Frequent relapses: prednison, cyclophosphamide, CsA, MMF + pred; prednisone + MMF + tacrolimus

20 jr: relapse while on triple therapy

Remission with 60 mg prednisolone, nephrotic while on 20 mg prednisolone

??




Casus MCNS

Complete remissie met rituximab




Casus MCNS: vervolg

November 2007: recidief NS

2e Rituximab: dyspnoe, huidafw, koorts�Antilichamen + CLB

�Wat nu?

�




Casus MCNS: vervolg

November 2007: recidief NS

2e Rituximab: dyspnoe, huidafw, koorts�Antilichamen + CLB

�Wat nu?

Ernstig NS onder triple, plasmaferese, 3 pulsen solumedrol

� solumedrol: vanaf mei 2008:

- sept 2009; 3 gram, daarna wekelijks, daarna afbouwen, totaal ong 20 pulsen � CR

�No steeds CR: pred 7,5, tacro 2 dd 9, MMF 2 dd250


Nefrotisch syndroom Prof.dr. J. Wetzels UMC St Radboud ... · Na, K, Mg, P, Ca, H Urine Proteinuria...

Documents

Transcript of Nefrotisch syndroom Prof.dr. J. Wetzels UMC St Radboud ... · Na, K, Mg, P, Ca, H Urine Proteinuria...