Nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 5 · Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie:...

volume 31, december 2018 5

anesthesiologieNederlands tijdschrift voor

Officiële uitgave vande Nederlandse Vereniging

voor Anesthesiologie

Hoofdredactie: Dr. P.A. van Beest & Dr. R.V. Immink

• “Het duurt te lang” de waan rondom de wisseltijdE. van Dongen, M. Klimek

• Het effect van verwarmen en onder druk toedienen van erytrocyten concentraten, trombocytenconcentraten en vers bevroren plasma, op de in vitro kwaliteit van deze bloedproductenL.A.E. de Laleijne-Liefting, J.W. Lagerberg, M.R. van Bohemen-Onnes, B. Teunissen, D. de Korte

RITSEMA VAN ECK AWARD 2018• Designing a novel method

to calculate cerebral autoregulation efficacy during anaesthesia with the use of low frequency breathingN.H. Sperna Weiland, J. Hermanides, M.W. Hollmann, B. Preckel, J.J. van Lieshout, R.V. Immink

• Short acting local anesthetics: pharmacodynamics and pharmacokinetics in a rodent model of diabetic neuropathy: A summary of exciting researchW. Ten Hoope, M.W. Hollmann, P.B. Lirk

Winnaar Ritsema van Eck award 2018:Effect van Xenon anesthesie vergeleken met Sevofluraan anesthesie en TIVA op postoperatieve troponine spiegels bij patiënten die een CABG ondergaanJ. Hofland

anesthesiologieNederlands tijdschrift voor

inhouddecember ’18 | nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 119

editorial 120Het anesthesiologische licht in de donkere dagen van het jaarP. van Beest, R. Immink

waan van de dag 121“Het duurt te lang” de waan rondom de wisseltijdE. van Dongen, M. Klimek

review 123Het effect van verwarmen en onder druk toedienen van erytrocyten concentraten, trombocytenconcentraten en vers bevroren plasma, op de in vitro kwaliteit van deze bloedproductenL.A.E. de Laleijne-Liefting, J.W. Lagerberg, M.R. van Bohemen-Onnes, B. Teunissen, D. de Korte

historie 129Uitvindingen binnen de anesthesie: Positieve druk beademingD. Miseré, L. van Eijk

Ritsema van Eck award 2018 winnaars 131Ritsema van Eck award 2018, eerste prijs

Effect van Xenon anesthesie vergeleken met Sevofluraan anesthesie en TIVA op postoperatieve Troponine spiegels bij patiënten die een CABG ondergaan J. Hofland

Ritsema van Eck award 2018, tweede prijs

Designing a novel method to calculate cerebral autoregulation efficacy during anaesthesia with the use of low frequency breathingN.H. Sperna Weiland, J. Hermanides, M.W. Hollmann, B. Preckel, J.J. van Lieshout, R.V. Immink

Ritsema van Eck award 2018, derde prijs

Short acting local anesthetics: pharmacodynamics and pharmacokinetics in a rodent model of diabetic neuropathy: A summary of exciting researchW. Ten Hoope, M.W. Hollmann, P.B. Lirk

editorial

Voor u ligt het vijfde en laatste nummer van het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie

van 2018. Naar onze mening is het goed gegaan dit jaar. Er zijn 22 manuscripten gepubliceerd met allemaal totaal ver-schillende onderwerpen.

Wetenschap leeft in Nederland gezien de hoge kwaliteit van de Wetenschapsdag op een prachtige lokatie. Dat wetenschap leeft in Nederland was ook terug te zien in de inzendingen voor de Ritsema van Eck award. Opvallend was de hoge kwaliteit van alle inzendingen. Het doet ons deugd dat de inzendingen zeker niet alleen uit de academie kwamen. Op de afgelopen Anesthesiolgendagen zijn de drie prijswinnaars bekend gemaakt. In dit nummer van het NTvA vindt u de samenvattingen. Jan Hofland en collegae, die de eerste prijs wonnen met een studie gepubliceerd in Anesthesiolgy, geven een samenvatting van hun internationale multicenter studie waarbij gekeken wordt wat het effect van xenon anesthesie is op troponine spiegels in patiënten die een CABG ondergaan. De tweede prijs was voor Niek Sperna Weiland en collegae die in het British Journal of Anaesthesia een nieuwe methode presenteren om binnen enkele minuten, non-invasief, het vermogen

tot cerebraal autoreguleren te kwantificeren. Werner ten Hoope en collegae wonnen de derde prijs met een manuscript in Anesthesiology over de farmacodynamiek –en kinetiek van lokaal anesthetica gebruikt bij zenuwblokkades in knaagdieren met diabetische neuropathie.

Naast deze drie manuscripten een bijdrage van Laleine Lieftink en collegae over de vraag of de kwaliteit van bloedproducten veranderd als ze verwarmd worden toegediend.

Als laatste een bijdrage van Miseré waarmee ze op een attractieve manier de geschiedenis van de positieve druk beademing beschrijft. Dit manuscript is het tweede in de serie Historie waarin belangrijke ontdekkingen/ontwikkelingen in de anesthesiologie worden belicht. Voor volgende uitgaven van het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie hebben we nog geen vervolg voor deze serie. De redactie hoopt dat die bij deze worden ingezonden!

Wij wensen u, namens de redactie weer veel leesplezier toe.

Rogier ImminkPaul van Beest

Het anesthesiologische licht in de donkere dagen van het jaar

Dr. R.V. Immink 1

Dr. P.A. van Beest 2 Hoofdredacteuren NTvA1 Amsterdam UMC,

locatie AMC [email protected]

2 Medisch Centrum Leeuwarden, [email protected]

Het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie is het officiële orgaan van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Het stelt zich ten doel om door middel van publicatie van overzichts artikelen, klinische en laboratoriumstudies en casuïstiek, de verspreiding van kennis betreffende de anesthesiologie en gerelateerde vakgebieden te bevorderen.

REDACTIEHoofdredactie: Dr. P. A. van Beest & Dr. R.V. ImminkRedacteuren: Dr. J. Bijker, Dr. A. Bouwman, Dr. P. Bruins, Prof. Dr. A. Dahan, Dr. S. Dieleman,Dr. H. van Dongen, Dr.L.van Eijk, Dr. J.P. Hering, Prof. Dr. M.W. Hollmann, Dr. J.S. Jainandunsing, Prof. Dr. E.A.E. Joosten, Dr. M. Klimek, Dr. A. Koopman, Dr. F. Van Lier, Prof. Dr. S.A. Loer, Prof. Dr. B. Preckel, Prof. Dr. G.J. Scheffer, Dr. M.F. Stevens, Dr. B. in ’t Veld, Dr. M. van Velzen, Prof. Dr. K. Vissers.

Voor informatie over adverteren en het reserveren van advertentieruimte in het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie: Congresbureau Breener. T 026 202 20 63 / Email [email protected]

REDACTIE-ADRESNederlandse Vereniging voor AnesthesiologieDomus Medica, Mercatorlaan 1200, 3528 BL Utrecht; www.anesthesiologie.nl

INZENDEN VAN KOPIJRichtlijnen voor het inzenden van kopij vindt u op www.anesthesiologie.nl of kunt u opvragen bij de redactie of de uitgever: [email protected]

OPLAGE2.500 exemplaren, 5x per jaar

Het NTvA wordt uitsluitend toegezonden aan leden van de NVA. Adreswijzigingen: Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, Postbus 20063, 3502 LB Utrecht, T 030-2823385, F 030-2823856, Email [email protected]

PRODUCTIEEldering Studios: Ontwerp: Dimitry de BruinEindredactie & bladcoördinatie: Monique de Mijttenaere

AUTEURSRECHT EN AANSPRAKELIJKHEIDNederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie® is een wettig gedeponeerd woordmerk van de Ne-derlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijzen, hetzij elektronisch, mechanisch, door foto kopieën, opnamen of enige andere manier, zonder vooraf-gaande schriftelijke toestemming.

december ’18 | nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 120

colofon

121 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie | december ’18

1 Dr., St. Antonius Ziekenhuis, afdeling Anesthesiologie, Nieuwegein

2 Dr., Erasmus MC, Rotterdam

contactinformatieSt. Antonius ZiekenhuisPostbus 25003430 EM NieuwegeinEmail [email protected]

conflict of interest:geen.

“Het duurt te lang”de waan rondom de wisseltijd

waan van de dag

Operatietijd is kostbaar en het is voor ziekenhuisbesturen - maar inmiddels ook voor de medische specialist - dui-delijk dat onbenutte operatietijd een zware wissel trekt op het ziekenhuis-budget doordat het leidt tot onnodige uitgaven ter hoogte van gemiddeld on-geveer 20 Euro per minuut leegstand. Effectieve wisseltijden zouden naast het niet te laat starten en te vroeg op de dag eindigen (“operatiekamerleeg-stand”) wisselgeld kunnen opleveren voor andere ziekenhuiszorg. 30-35% van de ziekenhuiskosten wordt na-melijk op het operatiekamercomplex gemaakt.

De meest gebruikte definitie voor wis-seltijd is: De tijd verstreken tussen het verlaten van de vorige patiënt en het binnenkomen van de volgende patiënt in de operatiekamer bij opeenvol-gende geplande ingrepen. Kortere wis-seltijden verbeteren de doorstroming en geven tevredenheid van patiënten en zijn kostenbesparend. Sommige snijdende specialisten zijn van mening dat een kortere wisseltijd de belang-rijkste tijdswinst oplevert in het perioperatieve proces. Maar, het is een waan te denken dat tijdsbesparing al-leen te verkrijgen is door de wisseltijd

aan te pakken, er zijn toch duidelijk meerdere knelpunten in het periope-ratieve tijdsbeloop. Het beschikbaar zijn van een postoperatieve bewaakt bed is bijvoorbeeld ook een bekend probleem.

Wisseltijd tussen de operaties wordt ook wel eens niet-operatieve tijd of “turnover-time” genoemd. Tijdens deze periode wordt de patiënt weg-gebracht, de operatiekamer schoon-gemaakt en gereedgemaakt voor de volgende operatie, verder vindt trans-port plaats van de volgende patiënt naar de operatiekamer. Ook de time-out procedure vindt meerdere keren plaats gedurende deze niet-operatieve tijd. Een time-out en ook sign-out moet zorgvuldig verlopen. Wisseltijd en niet-operatieve tijd worden soms verwisseld door het operatiekamerma-nagement wat vergelijking van proces-sen niet ten goede komt.

Niet-operatieve tijd is anesthesie-gecontroleerde tijd tezamen met schoonmaak/voorbereidingstijd van de operatiekamer en het transport van de patiënten. De operatieve tijd houdt de chi-rurgische tijdspanne in van incisie

tot hechten. Deze periode is vaak nauwkeuriger gedefinieerd, maar kent toch soms een extreem wisselende tijdsduur voor dezelfde procedure. Sommige chirurgen laten het hechten en de time-out aan een assistent over, en zijn dan verbaasd dat tussen het verlaten van de kamer en de volgende incisie een vrij lange periode ligt – niet beseffende, dat in deze tijd wel naast de hechting ook nog een uitleiding, wissel van patiënt en inleiding hebben plaatsgevonden – die allemaal soms net zo lastig kunnen zijn als de chirur-gische ingreep.

Wanneer we het operatiekamerpro-ces willen vergelijken en verbeteren moeten we het natuurlijk wel eens zijn over de definitie van wisseltijd. Het is een waan het gebruik van de operatiekamer-capaciteit te optimali-seren door enkel en alleen de wisseltij-den te benoemen. Bovendien mag het efficiënter maken van het operatieka-mergebruik niet ten koste gaan van de kwaliteit van zorg. Reëel plannen in multidisciplinair verband moet zorgen voor een adequatere benutting van de operatiekamers. Echter het is ook een waan te denken dat goede planning gaat ‘vliegen’ zonder bereidheid om

We kennen ze allemaal: chirurgen en managers, die een mening hebben over de wisseltijd op het operatiekamercomplex, en meestal is deze mening unaniem: het duurt te lang! Daarbij is ook anno 2018 een gemiddelde standaard voor de wisseltijd lastig te objectiveren door de verschillen in en tussen ziekenhuisorganisaties en patiënten-populaties.

Eric van Dongen 1

Markus Klimek 2


NTvA 2018; 31: 121-122

een bepaalde werkwijze te veranderen. Informatiesystemen (‘data’) geven gelukkig steeds meer inzicht in wis-seltijd, operatietijd en non-operatieve tijd en deze info kan leiden tot de meest effectieve strategie om opera-tiekamertijd te benutten. Hiervoor zijn geen waanzinnig dure consultancy bureaus meer nodig.

Toch blijft het moeilijk zowel een lan-gere wisseltijd, een langer dan normale chirurgische tijd, het vertraagd op-starten en patiënt of behandelteamlid gerelateerde afzeggingen te voorspel-len. Alle spelers in de perioperatieve keten moeten bij zichzelf te rade gaan en naast af en toe multidisciplinair stuivertje wisselen is een aanspreekcul-

tuur een conditio sine qua non. “Het duurt te lang” moet “heen en weer” multidisciplinair en ketenbreed aan-gepakt worden door de zorgprofessio-nals zelf. De anesthesioloog heeft hier een belangrijke rol als perioperatief medisch specialist.

refe renties

• Tiwari V., Ehrenfeld J.M., Sandberg W.S. Does a first-case on-time-start initiative achieve its goal by starting the entire process earlier or by tightening the distribution of start times? Br J Anaesth 2018; 121(5):1148-1155.

• Fairley M., Scheinker D., Brandeau M.L. Improving the efficiency of the operating room environment with an optimization and machine learning model. Health Care Manag Sci 2018; DOI:1007/s10729-018-9457-3.

• Dyas A.R., Lovell K.M., Balentine C.J. et al. Reducing cost and improving operating room efficiency: examination of surgical instrument processing. J Surg Res 2018;15-19.


review1 Afdeling Product- en Proces Ontwikkeling,

Sanquin Bloedbank, Amsterdam2 Afdeling Hematologie, Erasmus MC,

Rotterdam3 The 37Company, Amersfoort

conflicts of interest: B. Teunissen is werknemer van the 37Company, leverancier van de gebruikte Fluido Compact infuusverwarmer.

samenvatting Bij grote trauma’s is het, vanwege het grote bloedverlies, soms niet mogelijk om een intraveneuze toegang aan te leggen. In deze gevallen wordt dan gebruik gemaakt van een intraossale toegang, via welke ook vaak grote hoeveelheden bloedproducten worden toegediend. Om afkoeling van de patiënt te voorkomen, worden de bloedproducten tijdens de toediening verwarmd. In dit onderzoek werd het effect van verwarmen en onder hoge druk toedienen van erytrocytenconcentraten (EC), trombocytenconcentraten (TC) en vers bevroren plasma, op de in vitro kwaliteit van deze bloedproducten onderzocht. Behoudens geringe verdunning die te wijten was aan het primen van het disposable toedieningssysteem met fysiologisch zout, werd er geen nadelig klinisch relevant effect op de in vitro kwaliteitsparameters gevonden van het verwarmen en onder druk toedienen van de bloedproducten. De functionaliteit in vivo van de intraossaal toegediende bloedproducten zal naar verwachting niet minder zijn dan bij intraveneuze toediening.

Summary In major trauma it is sometimes not possible to acquire intravenous access, due to large blood loss. In such cases intraosseous access is also used to administer large quantity of blood products. To prevent cooling down of the patient, preheated blood products are used. In this study, the effect of heating and high pressure on the in vitro quality of erythrocytes, platelet concentrates and fresh frozen plasma was investigated. Besides the dilution effect, by priming of the disposable administration device, no clini-cally relevant adverse effect of heating and high pressure was observed in the in vitro quality parameters. The in vivo function of intraosseous administered blood products is expected to be as good as in intravenous transfusion.

Keywords: erytrocyten, intraossaal, plasma, transfusie, trombocyten

L.A.E. de Laleijne-Liefting 1

J.W. Lagerberg 1

M.R. van Bohemen-Onnes 2

B. Teunissen 3

D. de Korte 1

Het effect van verwarmen en onder druk toedienen van erytrocyten concentraten, trombocytenconcentraten en vers bevroren plasma, op de in vitro kwaliteit van deze bloedproducten


NTvA 2018; 31: 123-128

InleidingBij groot bloedverlies worden, afhan-kelijk van de klinische situatie en op geleide van het Hb-gehalte, zowel volumesuppletie (plasma of plasma-expander) als erytrocyten en/of trom-bocyten toegediend. Als patiënten in shock verkeren, zoals bijvoorbeeld het geval kan zijn bij grote trauma’s of reanimaties, kan gebruik gemaakt worden van een intraossale toegang middels een botnaald waarmee onder druk infuusvloeistoffen, medicatie en bloedproducten kunnen worden toe-gediend. In spoedeisende situaties is dit een veilige en snelle methode voor het verkrijgen van een vasculaire toe-gang [1]. Het verwarmen van zowel infuusvloeistoffen als bloedproducten bij het toedienen helpt voorkomen dat de patiënt afkoelt, waarmee tevens de stollingsstoornissen die ge-paard gaan met hypothermie worden tegengegaan [2].Tegenwoordig wordt bij massatrans-fusie in het kader van traumaopvang vaak een verhouding van plasma, erytrocyten en trombocyten gehan-teerd van 1:1:1 [3]. Leveranciers van botnaalden en vloeistofverwarmers met snelle toedieningsmogelijkheden (door pomp- of druksystemen) geven aan dat dergelijke systemen gebruikt kunnen worden voor toedienen van bloedproducten. Er zijn weinig we-tenschappelijke data die deze stelling onderbouwen. In een Deense studie werd aangetoond dat het onder druk overbrengen van trombocyten geen belangrijk effect had op de in vitro kwaliteit van trombocyten [4]. Echter, in deze studie werd het bloed niet verwarmd. Daarom hebben we onderzoek gedaan naar het effect van het verwarmen en onder druk toedienen van plasma, erytrocyten en trombocyten op de in vitro kwaliteit van deze bloedproducten.

Materiaal en methodeVolbloedVoor de experimenten werd gebruik gemaakt van volbloed van reguliere donors van de bloedbank Sanquin.

Het betrof goedgekeurde, vrijwil-lige, niet betaalde bloeddonors, die reeds eerder schriftelijk toestemming hadden gegeven voor het gebruik van een gedeelte van het gedoneerde ma-teriaal voor onderzoeksdoeleinden, volgens de daarvoor in Nederland geldende richtlijnen.Tijdens de volbloeddonatie werd circa 500 ml bloed bij de donor afgenomen in een viervoudig top-and-bottom zaksysteem met 70 ml anticoagulans bestaande uit citraat fosfaat dextrose (CPD, Fresenius Kabi, Emmer Compascuum, Neder-land). Na afname werden de volbloed eenheden gekoeld tot circa +20-24°C [5]. Binnen 24 uur na afname werd het bloed middels centrifugatie (11 min, 4793xg) gescheiden in erytrocyten, plasma en een buffycoat (de tussen-laag tussen erytrocyten en plasma waarin zich het merendeel van de leukocyten en trombocyten bevindt) met behulp van een automatisch bloedcomponentscheider (Compo-mat G5, Fresenius Kabi).

BloedcomponentenHet verkregen plasma werd ingevro-ren volgens reguliere bloedbank pro-cedure en bewaard bij -30 tot -25°C. Na de scheiding in componenten werd 110 ml SAGM (samenstelling zie tabel 1) bewaarvloeistof aan de erytro-cyten toegevoegd. Dit werd voor-zichtig gemengd en na een uur bij kamertemperatuur te hebben gelegen gefiltreerd over het inline leukocyten-reductie filter (BioR, Fresenius Kabi). Leukocyten gereduceerde erytrocy-tenconcentraten (EC) werden in een standaard bloedbewaarkast bij 2-6°C bewaard gedurende 41-45 dagen (standaard erytrocyten).Tevens werden erytrocytenconcentra-ten gemaakt die niet werden gedeple-teerd van trombocyten en leukocy-ten. Aangezien de aanwezigheid van deze cellen een nadelig effect heeft op de houdbaarheid van erytrocyten waren we geïnteresseerd of dit bloed wellicht meer gevoelig was voor schade door het verwarmen en onder

druk toedienen. Hiertoe werd het inline leukocytenfilter verwijderd en werd het volbloed na centrifugeren gescheiden in plasma en erytrocyten-concentraat, wat dus ook leukocyten en trombocyten bevatte. Aan de erytrocyten werd de bewaarvloeistof AS-3 toegevoegd, wat naast NaCl, adenine en glucose, ook citroenzuur, citraat en fosfaat bevat (zie tabel 1) [6]. De erytrocyten in AS-3 werden bewaard in de bloedbewaarkast bij 2-6°C gedurende 41-45 dagen.Vijf buffycoats werden samengevoegd met bewaarvloeistof PAS-C (Intersol, Fresenius Kabi, zie tabel 1). Hieruit werden de trombocyten geïsoleerd door zacht te centrifugeren (15 min, 700xg) en vervolgens automatisch te scheiden (Compomat G5, Fresenius Kabi) van het restant erytrocyten en leukocyten. Tijdens het scheidings-proces werden de TC leukocyten-gereduceerd door filtratie over een in-line leukocytenverwijderingsfilter [7] . TC werden continue schuddend bewaard op een trombocytenschud-der (schudfrequentie 60x/min) in een trombocytenbewaarkast, bij +20-24°C gedurende maximaal 7 dagen.

Verwarmen en onder druk brengen van de bloedcompo-nentenVoor het verwarmen en onder druk brengen van de bloedcomponenten werd gebruik gemaakt van de Fluido® Compact infuusverwarmer met stan-daard disposable toedieningssysteem en drukkamer met compressor (the 37Company, Amersfoort, Nederland), zie figuur 1. Voordat er bloedproduc-ten door de infuusverwarmer werden

Tabel 1. Samenstelling bewaarvloeistoffen EC en TC

Concentratie mg/100mlEC TCSAGM AS-3 PAS-C

Natrium Chloride 877 410 452Natrium Citraat - 588 318Natrium Fosfaat - 276 398Natrium Acetaat - - 442Adenine 16,9 30 -Glucose 900 1000 -Mannitol 525 - -Citroenzuur - 42 -

SAGM = Saline Adenine Glucose MannitolAS-3 = Additive Solution 3PAS-C = Platelet Additive Solution C


NTvA 2018; 31: 123-128

Tabel 2. Plasma parameters voor en na verwarming met een infuusverwarmer met een stroomsnelheid van 50-75 ml/min

Parameter Voor verwarmen Na verwarmen Referentie waarde p- waardes

Volume (ml) 289 ±13,7 294 ± 14,9 - 0,080

Factor VIII activiteit (IU/ml)

0,57 ± 0,12 0,53 ± 0,11 0,5 – 1,5 0,485

PT (s) 11,1 ± 0,7 11,2 ± 0,7 12 – 14 0,595

APTT (s)Ω 34 ± 3,5 34 ± 3,5 <35 0,801

Waarden zijn weergegeven als gemiddelde ± sd (n=10)Referentie waarde is afkomstig van gezonde personen (Sanquin diagnostiek, www.sanquin.org)

Tabel 3. Hematologische parameters van erytrocyten voor en na verwarmen.

Product Parameter Voor verwarmen Na verwarmen erytrocyten SAGM RBC (x109/l) 5,45 ± 0,25 4,39 ± 0,29#Leukocyten gedepleteerd Hb (mmol/l) 10,9 ± 0,4 8,7 ± 0,5#300 mm Hg, 39°C Hct (l/l) 0,56 ± 0,01 0,46 ± 0,02#154-476 ml/min MCV (fl) 103 ± 4 104 ± 4#(n=6) MCH (fmol) 2,00 ± 0,13 1,99 ± 0,14

MCHC (mmol/l) 19,3 ± 0,6 19,1 ± 0,7Hemolyse (%) 0,52 ± 0,36 0,52 ± 0,40Toename in hemolyse 0,00 ± 0,05

erytrocyten AS-3 RBC (x109/l) 6,27 ± 0,29 5,85 ± 0,28#Niet-leukocyten Hb (mmol/l) 12,1 ± 0,4 11,4 ± 0,5#gedepleteerd Hct (l/l) 0,66 ± 0,02 0,62 ± 0,03#Maximale vloeistofsnelheid MCV (fl) 105 ± 5 106 ± 5#300 mm Hg, 39°C MCH (fmol) 1,95 ± 0,09 1,95 ± 0,08154-476 ml/min MCHC (mmol/l) 18,5 ± 0,5 18,5 ± 0,6(n=30) Hemolyse (%) 1,46 ± 0,62 1,68 ± 0,67#

Toename in hemolyse 0,22 ± 0,14erytrocyten AS-3 RBC (x109/l) 6,55 ± 0,47 6,15 ± 0,42#Niet-leukocyten Hb (mmol/l) 12,3 ± 0,6 11,6 ± 0,6#gedepleteerd Hct (l/l) 0,67 ± 0,02 0,63 ± 0,02#Zwaartekracht, 39°C MCV (fl) 103 ± 6 103 ± 650-75 ml/min MCH (fmol) 1,89 ± 0,14 1,89 ± 0,14(n=30) MCHC (mmol/l) 18,3 ± 0,6 18,4 ± 0,7

Hemolyse (%) 1,40 ± 0,55 1,53 ± 0,59#Toename in hemolyse 0,13 ± 0,12

#: p<0,05 vergeleken met voor verwarming (Student’s t-test, gepaard)

geleid werd het infuussysteem door-gespoeld met fysiologisch zout.Aan de uitgang van het disposable toedieningssysteem werd een trans-ferzak bevestigd. Het bloedproduct werd in een drukkamer gehangen en met spike aan het toedieningssysteem geprikt. Met behulp van de drukka-mers werd het bloedproduct onder druk gezet. Door gebruik te maken

van een rolklem, kon de gewenste stroomsnelheid worden ingesteld. Vanaf de drukkamers werd het bloed via een verwarmingselement naar de transferzak geleid.Vanwege de verschillende initi-ele onderzoeksvragen bij de diverse bloedcomponenten, werden de expe-rimenten niet allemaal onder dezelfde omstandigheden uitgevoerd.

PlasmaDe dag voor het experiment werden 10 plasma eenheden ontdooid onder routine bloedbank condities. De plasma eenheden werden overnacht bewaard. Omdat ziekenhuizen plasma eenheden zowel bij 2-6°C als bij kamertemperatuur bewaren, werden 5 eenheden bij 2-6°C en 5 eenheden bij kamertemperatuur bewaard. Ver-


NTvA 2018; 31: 123-128

volgens werden de plasma eenheden door middel van zwaartekracht met een snelheid van 50-75 ml/min door de infuusverwarmer geleid bij een vaste temperatuur van 39°C.

ErytrocytenconcentratenIn de experimenten met erytrocyten werden EC gebruikt waarvan de maximale bewaarduur van 35 dagen was verstreken (eenheden waren 41 – 50 dagen oud). De standaard EC werden onder 300 mm Hg druk gebracht en met stroomsnelheden tussen 154-476 ml/min door de infuus-verwarmer geleid. De niet-leukocyten gedepleteerde EC werden spontaan (zwaartekracht) of onder druk, al dan niet verwarmd (39°C), door de infuusverwarmer geleid.

TrombocytenconcentratenVoor de experimenten werden TC van 4, 5 en 7 dagen oud gebruikt. Een EZ-IO botnaald werd via een aanprik-poort in een transferzak gebracht en aan het infuussysteem gekoppeld. De TC werden onder druk gebracht (300 mm Hg) en met 90-120 ml/min door de infuusverwarmer en de botnaald naar de transferzak geleid.

BepalingenAlle in vitro testen zijn gebaseerd op ISO norm 10993-4 [8]. Hieruit werden de meest relevante testen, om kwali-teit van bloedproducten te bepalen, geselecteerd.Voor en na het verwarmen van de bloedcomponenten werd een monster genomen uit de bloedzak. Op die monsters werden de geselecteerde analyses uitgevoerd. Van het plasma werden factor VIII activiteit, protrombine tijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastine tijd (APTT) bepaald middels routine laboratoriumbepalingen. De EC werden bemonsterd voor verschillende in vitro parameters. He-matologische parameters erytrocyten, hemoglobine, hematocriet, mean cell volume (MCV), mean cell hemoglobi-ne (MCH) en mean cell hemoglobine concentration (MCHC) werden bepaald met een hemato-logie analyzer (Advia 2120, Siemens Healthcare, Den Haag, Nederland). Vrij hemoglobine, als maat voor de hemolyse, werd bepaald in celvrij supernatant, dat werd verkregen door het erytrocyten 10 minuten te centri-fugeren bij 2000xg en vervolgens het

supernatant nog eens 5 minuten te centrifugeren bij 12000xg. Vrij hemo-globine werd spectrofotometrisch bepaald [9] door absorptiemetingen bij 415 of 514 nm (Eon Plate reader, Bio Tek, Bad Friedrichshall, Duits-land), met een correctie voor plasma absorptie indien nodig. Hemolyse werd weergegeven als percentage van het totale hemoglobine (Hb) in de EC na correctie voor het hemato-criet.Van de TC werd een monster ge-nomen voor diverse in vitro kwali-teitsparameters. De concentratie trombocyten werd bepaald met een hematologie analyzer (Sysmex XT2000i, Etten-Leur, Nederland). Metabolieten, pH en bloedgassen werden met de ABL90 FLEX bloed-gasmeter (Radiometer, Zoetermeer, Nederland) gemeten. De expressie van activatie marker CD62P en apop-tose marker Annexine A5 werden be-paald door middel van flowcytome-trie (FACSCalibur, BD Biosciences, Erembodegem, België) na incubatie met specifiek fluorchroom gelabelde antistoffen. De mate van binding is een maat voor activatie, respectieve-lijk apoptose van de trombocyten.

Drukkamers

Verwarmer

Rolklem op de slang

Luchtdetector

Uitgang systeem (naar transferzak)

Figuur 1. Opstelling experiment met infuusverwarmer

Tabel 4. In vitro kwaliteitsparameters TC, voor en na verwarmen met de infuusverwarmer met een stroomsnelheid van 90-120 ml/min. Gemiddelde ± sd (n=5)

Voor verwarmen Na verwarmenVolume, mL 259 ± 10 268 ± 10#Trombocyten, 109/l 1114 ± 166 949 ± 191#[Trombocyten], 109/U 289 ± 43 254 ± 47#pH 7,05 ± 0,06 7,07 ± 0,17#Bicarbonaat, mmol/l 5,2 ± 1,3 5,0 ± 1,2#Glucose, mmol/l 4,6 ± 1,5 3,9 ± 1,3#Lactaat, mmol/l 10,5 ± 2,3 9,3 ± 2,1#PO2, mm Hg 184 ± 14 109 ± 24#PCO2, mm Hg 18,4 ± 3,0 19,6 ± 3,4#CD62P expressie, % 42,9 ± 2,5 43,4 ± 2,6#Annexine A5 binding, % 13,9 ± 2,3 12,9 ± 3,4

#: p<0,05 vergeleken met voor verwarming (Student’s t-test, gepaard)


Statistiek Voor de statistiek werd gebruik gemaakt van Microsoft Excel. Van alle bepalingen werd het gemiddelde en standaarddeviatie (SD) berekend. De waarden voor- en na verwarmen en/of onder druk brengen van de bloedpro-ducten werden met elkaar vergeleken middels een gepaarde Student’s t-test, waarbij p<0,05 als significant verschil-lend werd beschouwd.

ResultatenPlasmaDe resultaten van de plasmapara-meters voor en na verwarmen met de infuusverwarmer staan in tabel 2 samengevat. Door het primen van het disposable toedieningssysteem werd het plasma tijdens het proces verdund, waardoor het volume iets verhoogd werd (gemiddeld 2% hoger na verwarmen). Door de gepaarde opzet van deze studie was het verschil in PT na verwarming wel significant, maar niet relevant. Verwarmen had geen effect op de APTT en Factor VIII activiteit. Tussen de eenheden die overnacht bij 2-6°C of bij kamertem-peratuur waren bewaard waren geen verschillen in effect van de verwar-ming.

ErytrocytenconcentratenDe resultaten van de hematologische parameters voor en na verwarmen zijn weergegeven in tabel 3. De waarden voor erytrocytenaantal, hemoglo-bineconcentratie en hematocriet na verwarmen zijn circa 20% lager dan voor verwarmen. Dit is het gevolg van de verdunning van de EC door het primen en spoelen van het systeem. De eigenschappen van de erytro-cyten, zoals MCV (gemiddeld cel volume), MCHC (gemiddeld cellulair hemoglobine concentratie) en MCH (gemiddeld cellulair hemoglobine) werden niet significant beïnvloed door het verwarmingsproces voor zowel standaard als niet-leukocyten en trombocyten gedepleteerde EC, onafhankelijk van de stroomsnelheid. Voor verwarmen was de hoeveelheid hemolyse in de standaard EC bewaard in SAGM 0,5 ± 0,4 %. Het verwarmen leidde niet tot toename van hemolyse

in deze producten. In de niet leuko-cyten en trombocyten gedepleteerde erytrocyten bewaard in AS-3 was de hemolyse voor verwarmen al boven de 0,8%. Verwarmen liet een lichte, maar significante, verhoging van de hemolyse zien: bij hoge druk (300 mm Hg, 154 - 476 ml/min) 0,2 ± 0,1% en onder zwaartekracht (50-75 ml/min) 0,1 ± 0,1%.

TrombocytenconcentratenDe resultaten van de in vitro kwa-liteitsparameters van trombocy-ten voor en na verwarmen met de infuusverwarmer staan weergegeven in tabel 4. Het spoelen van het systeem met fysiologisch zout liet ook hier een verdunning van 10-30% zien. Door deze verdunning was het volume na verwarmen hoger en de concentratie trombocyten juist lager. Na het over-persen bleef er nog een klein gedeelte van het TC in het systeem achter, waardoor ook het aantal trombocyten per eenheid lager was na verwarmen. De waarden voor pH, bloedgassen en metabolieten lieten kleine verschillen zien, die verklaard kunnen worden door de verdunning van het concen-traat door het voorspoelen van het systeem. Verwarmen leidde tot een zeer ge-ringe, echter door de gepaarde opzet wel significante, toename van het per-centage geactiveerde trombocyten, gemeten als CD62P positieve cellen. Het aantal apoptotische, gemeten als Annexine A5 positieve cellen, was niet significant verlaagd na verwarmen. Beide verschillen waren echter zo klein dat ze als klinisch niet-relevant beschouwd kunnen worden.

DiscussieIn deze studie is gebruik gemaakt van een infuusverwarmer voor het onder druk verwarmen en toedienen van plasma, EC en TC. Door het noodzakelijke primen van de disposable toedieningssys-temen met fysiologisch zout, werd het plasma verdund en het volume na toedienen iets verhoogd. Buiten dat, liet de studie met plasma geen nadelig effect zien van het verwarmd

toedienen van plasma.Onder druk verwarmen van leuko-cyten-gereduceerde erytrocyten in SAGM had, ondanks dat de erytro-cyten op het moment van verwar-men langer bewaard waren dan de toegestane 35 dagen (50 dagen), geen enkel effect op de kwaliteit of inte-griteit van de rode bloedcellen. De maximale hemolyse op het moment van verwarmen was <0,8%, waardoor deze producten nog voldeden aan de kwaliteitseisen. Het is dan ook te ver-wachten, dat onder druk verwarmen bij versere erytrocyten geen nadelig effect zal hebben op de cellen.Bij erytrocyten die langdurig onder zeer ongunstige condities bewaard waren, in aanwezigheid van alle trombocyten en leukocyten, was een toename in hemolyse zichtbaar na verwarmen. Ondanks dat deze erytrocyten al voor verwarmen een hemolyse boven de maximaal toege-stane waarde van 0,8% hadden, wat aangeeft dat de cellen erg zwak waren op het moment van behandeling, was de toename in hemolyse door verwar-men minimaal (max 0,2%). Bedacht moet worden dat dergelijke produc-ten in Nederland niet aan zieken-huizen geleverd worden, omdat alle erytrocyten producten leukocyten gereduceerd zijn.Behalve verdunning van het bloed-product, door het primen van de dis-posables met fysiologisch zout, was er geen klinisch relevant nadelig effect van het onder druk verwarmen op de in vitro kwaliteit van trombocyten-producten. Het onder druk toedienen van TC door een botnaald leidde niet tot verhoogde activatie of celdood van trombocyten.

ConclusieHet verwarmen en/of onder hoge druk toedienen van de bloedproduc-ten plasma, erytrocyten en trombo-cyten heeft geen nadelig effect op de in vitro kwaliteit van de toegediende producten. Het toedienen van bloed via een intraossale toegang middels een botnaald, zal naar verwachting voor de functionaliteit in vivo even goed zijn als via een intraveneuze toegang.

NTvA 2018; 31: 123-128


NTvA 2018; 31: 123-128

refe re nties

1. Hartholt KA, Visser A, Schipper IB. Stand van zaken Intraossale infusie. Ned Tijdschr geneeskd. 2009; 153: B152

2. Kerwood JC, Zheng Qi, Milner EP. Marked Temperature Dependence of the Platelet Calcium Signal Induced by Human von Willebrand Factor. Blood 1999; 94;199-207

3. Holcomb JB1 et al. Transfusion of plasma, platelets, and red blood cells in a 1:1:1 vs a 1:1:2 ratio and mortality in patients with severe trauma: the

PROPPR randomized clinical trial. PROPPR Study Group. JAMA 2015; 313: 471-482.

4. Fischer-Nielsen A, Stissing T, Maanson C, et al. Pressure-aided transfusion of platelets: does it affect the platelets? Transfusion 2010; 50: 361-365.

5. Bontekoe IJ, van der Meer PF, Mast G, de Korte D. Separation of centri-fuged whole blood and pooled buffy coats using the new CompoMat G5:

3 years experience. Vox Sang. 2014; 107: 140-147.

6. D’Amici GM, Mirasole C, D’Alessandro A, Yoshida T, Dumont LJ, Zolla L. Red blood cell storage in SAGM and AS3: a comparison through the membrane two-dimen-sional electrophoresis proteome. Blood Transfus. 2012 May; 10(Suppl 2): 46-54.

7. Pietersz R, de Korte D, Reesink HW, et al. Storage of whole blood for up to 24 hours at ambient temperature

prior to component preparation. Vox Sang 1989; 56: 145-150.

8. NEN-EN-ISO 10993-4; Biologische evaluatie van medische hulpmid-delen - Deel 4: Keuze van testen voor interacties met bloed

9. Noe DA, Weedn V, Bell WR. Direct spectrophotometry of serum hemoglobin: An Allen correction compared with a three-wavelength polychromatic analysis. Clin Chem. 30; 1984; 30: 627-630.


historie

Uitvindingen binnen de anesthesie: Positieve druk beademing

Positieve druk beademing wordt sinds de 20e eeuw op grote schaal toegepast en is een van de belangrijkste ondersteunende behandelingen op de operatiekamers en op de intensive care. Het is echter zeker geen modern concept. Al in de Oudheid begreep men het belang van lucht voor het onderhouden van leven.

D. Miseré, Msc. 1 L. van Eijk, Dr., Msc. 2

conflict of interest: Geen.

1 Intensive care RadboudUMC2 Anesthesiologie RadboudUMC

In Egypte zijn gravures gevonden daterend uit 3600 voor Christus die een tracheotomie uitbeelden

[1]. Aan Hippocrates (460-ca. 370 voor Christus) wordt de eerste beschrij-ving van een endotracheale intubatie toebedeeld. In zijn ‘Treatise on air’, een onderdeel van het zeer uitgebreide Corpus Hippocraticum, waarvan een aanzienlijk deel overigens helemaal niet door Hippocrates zelf geschreven is, beschrijft hij dat men een canule in de trachea moet schuiven, zodat lucht de longen in kan. Aristoteles (384-322 voor Christus) sloot dieren op in een luchtdichte ruimte en toonde zo aan dat mens en dier niet zonder lucht kunnen. De reden van overlijden misinterpreteerde hij echter, hij dacht namelijk dat ze overleden doordat ze zichzelf niet meer konden afkoelen [2]. Ook Galen (130-200), beroemd chirurg in zijn tijd, dacht dat de functie van de longen was om het hart te koelen en doceerde dit gedachtegoed, dat vervol-gens gedurende anderhalf millennium bleef bestaan. Pas in de 16e eeuw ontstaan er weer nieuwe ontwikkelingen rondom dit onderwerp. De eerste mechanische ventilatie wordt dan bedacht door Pa-

racelsus (1493-1541). In 1530 pompte hij met een blaasbalg die werd verbonden met een tube, lucht in de mond van een patiënt [3]. Vesalius (1514-1564), een in Brussel geboren professor in de Anatomie in Padua, publiceerde in 1543 het boek ‘De Humani Corpo-ris Fabrica’. Een boek over anatomie waarin mogelijk de eerste referentie naar positieve druk beademing werd benoemd. Hij voerde een experiment uit waarbij hij een stervend dier door middel van een rietstengel via een tracheostomie succesvol wist te venti-leren [4, 5]. Robert Hook (1635-1703), wetenschapper en filosoof, architect, astronoom én bioloog, voerde in 1667 een experiment uit om aan te tonen dat beweging van lucht door de longen noodzakelijk is om circulatie te laten bestaan. Hij maakte hiervoor bij een hond snedes in de thorax en pleura, blies lucht door middel van een blaas-balg in de longen welke er dan via de snedes uit kwam. Na stoppen van de beademing bemerkte hij dat de hond comateus werd [6]. Tevens toonde hij aan dat veneus bloed na passage door de longen rood wordt, waardoor hij tot de conclusie kwam dat de lon-gen er iets aan toevoegden. Dit alles

ontdekte hij in een tijd dat het nut van ademhaling absoluut nog niet bekend was, en er werd gedacht dat mensen comateus waren door een gebrek aan stimulatie. Er bestonden daarom een aantal bijzondere behandelingen voor de comateuze patiënt, zoals de persoon over tonnen rollen of over de rug van een paard gooien [7] Ook werd er via het rectum tabaksrook geïnsuffleerd om het lichaam te stimuleren.Pas rond het midden van de 18e eeuw wordt positieve drukbeademing in de praktijk in gebruik genomen. Dit ter vervanging van mond-op-mond beademing dat vooral vanwege slechte hygiëne liever niet gebruikt werd. In de 2e helft van de 18e eeuw worden er hulpmiddelen bedacht om met de blaasbalg supraglottisch dan wel sub-glottisch te kunnen beademen. In 1774 werd door Joseph Priestly and Wilhelm Scheele zuurstof ontdekt [7]. Antoine Laurent Lavoisier (1743-1794) toonde vervolgens het belang hiervan voor de respiratie aan [8]. Vanaf het moment van ontdekking wordt zuur-stof ook bij het publiek heel populair en worden er bars geopend waar men zuurstof kan inhaleren.


NTvA 2018; 31: 129-130

Er wordt in die tijd ook gekeken naar de nevenwerkingen van positieve druk beademing. In 1744 werd door John Fotherhill in een essay beschreven dat mond-op-mond beademing in som-mige gevallen mogelijk te prefereren is boven beademing met een blaasbalg, omdat bij de laatste vorm van beade-men de volumina niet te controleren zijn. En in 1827 toonde Jean-Jacques Leroy d’Étoilles (1798-1860) aan dat beademing met een blaasbalg een pneumothorax kan veroorzaken bij honden [7]. Hierop ontwikkelde hij een blaasbalg met een gelimiteerd teugvolume, echter deze werd nooit goedgekeurd en in gebruik genomen [9]. Twee wetenschappers Magendie (1783-1855) en Dumeríl (1774-1860) bevestigden deze conclusie na aanto-nen van pneumothorax bij overleden mensen [9]. Hierna werd het gebruik van de blaasbalg veelal afgeraden. Eind 19e eeuw tot eerste helft van de 20e eeuw werden er daarom vooral ventilatoren gebruikt die met negatie-ve druk beademden, maar er werden ook nog wel druk beademingsmachi-nes bedacht. In 1907 ontving Hein-rich Dräger het patent voor de door hem bedachte Pulmotor. Dit om een oplossing te bieden voor de mensen die overleden door verstikking in de mijnen. Door middel van een gezichts-masker verbonden met een zuurstof-tank werd de patiënt beademd met afwisselend positieve en negatieve druk. Het apparaat werd niet in alleen in ziekenhuizen gebruikt, maar ook door politie en bij grote gas-, mijn-, en elektriciteitsbedrijven als hulpmiddel bij resuscitatie [10].Het hernieuwd voorkomen van polio was een belangrijk omslagpunt in

de ontwikkeling van positieve druk ventilatie. In 1951 werd er een interna-tionale polio conferentie gehouden in Kopenhagen en de daaropvolgende zomer ontstaat daar dan een polio epi-demie. Er werden tot wel 50 patiënten per dag opgenomen in het Blegdams Infectious disease hospital. Er werd ge-dacht dat de patiënten overleden aan nierfalen vanwege het excessieve zwe-ten en hypertensie, in combinatie met hypercapnie. Bjorn Ibsen, een anesthe-sioloog opgeleid in Boston, kwam ech-ter op de gedachte dat het respiratoir falen was in plaats van renaal falen en hij stelde tracheostomie en positieve druk beademing voor, mede gezien de nood aan beademingsmachines groter was dan het aantal negatieve druk beademingsapparaten dat er was. De mortaliteit daalde hierna enorm van 87% naar 40%. Aangezien de positieve druk beademing nog zonder machine ging, betekende dit dat ongeveer 70 patiënten tegelijkertijd manueel moesten worden beademd. Om dit te bewerkstelligen werden de genees-kunde opleidingen tijdelijk gesloten en werden de studenten ingezet om de beademing te doen [4, 11]. Vanaf dan wordt het gebruikt van positieve druk opnieuw populair en dit is ook het punt waarop beademingsmachines worden aangepast om ook buiten de operatiekamers te kunnen worden ingezet en de eerste intensive care afdelingen worden opgericht. Vanaf het moment dat positieve druk beademing als belangrijkste beade-mingsmodus wordt gebruikt, komt ook het onderzoek naar de nevenwer-kingen weer op gang. Aanvankelijk werd het namelijk vooral gebruikt

voor patiënten met normale longen, waarbij de ventilatie om andere rede-nen verstoord is, zoals bij de poliopa-tiënten. Hierbij kon met lage drukken relatief veilig worden beademd en worden de bijwerkingen niet of nau-welijks klinisch relevant. De bijwer-kingen komen daardoor pas aan het licht wanneer de positieve druk be-ademing ook bij patiënten met slechte longen wordt gebruikt. In 1967 wordt door Nash zuurstof toxiciteit her-nieuwd onderzocht en wordt gezien dat hoge FiO2 voor hogere mortaliteit zorgt [12]. Hernieuwd omdat al in 1899 door Lorrain Smith was bewezen dat zuurstof ook negatieve effecten had [13]. In de jaren 80 zijn studies gedaan naar barotrauma door o.a. Bone en collega’s en Webb en Tierney. De term volutrauma is door Dreyfuss en Saumon geïntroduceerd. In 2000 wordt vervolgens de grote ARDSnet studie gepubliceerd die op grote schaal aantoonde dat longprotectief beademen mortaliteitswinst oplevert. Aanvankelijk lag de nadruk vooral op ventilatie, later werd pas meer aan-dacht besteed aan oxygenatie. Barach heeft veel onderzoek gedaan naar het effect van positieve druk beademing op verschillende ziektes, maar Ashb-augh was degene die het gebruik van positieve eind expiratoire druk (PEEP) onderzocht en hierover een studie publiceerde in de Lancet in 1967 [14].In de jaren daaropvolgend zijn er vele machines en manieren van gecontro-leerd beademen bijgekomen. Pas in 1980-1990 ontstaat de shift van gecon-troleerde beademing naar pressure support beademing.

re fe renties

1. C.R. Stock. What is past is prologue: A short history of the development of tracheostomy. Ear Nose Throat J. 1987: 66(4):166-169.

2. Trauma: Critical Care. William C. Wilson, Christopher M. Grande, David B. Hoyt. 2007.

3. Canon van de anesthesiologie. Neder-landse Vereniging voor Anesthesi-ologie.

4. A.S. Slutsky, history of mechani-cal ventilation “From Vesalius to ventilator-induced lung injury”. American Journal of Respiratory and

Critical Care Medicine Volume 191 Number 10. 2015.

5. L.A. Brewer. Respiration and Respiratory treatment; A historical overview. The American journal of surgery.

6. R. Hook. An account of an experiment made by M. Hook, of preserving animals alive by blowing through their lungs with bellows. Philos Trans 1667;2:539-540.

7. A. Keith, Various methods of artifi-cial respiration, Lancet, pp. 745–899, March 1909.

8. Historical Aspects of Mechanical Ventilation, Ashfaq Hasan 2010.

9. A. Matioc. An Anesthesiologist’s Perspective on the History of Basic Airway Management. The “Preanes-thetic” Era-1700-1846. Anesthesiology 2016;124:301-11.

10. It began with the pulmotor. Ernst Bahns.

11. The anaesthetist’s Viewpoint on the treatment of respiratory complica-tions in poliomyelitis during the epidemic in Copenhagen, 1952. Dr. Bjorn Ibsen.

12. G. Nash, J.B. Blennerhasset, H. Pontopiddan. Pulmonary lesions associated with oxygen therapy and artificial ventilation. N Engl J Med 1967;276:368-374.

13. Respiratory Intensive Care, Anesthe-siology 47:96-116,1977.

14. Acute respiratory distress in adults. Lancet. 1967. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1561855

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1561855

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1561855

Winnaars Ritsema van Eck award 2018

De Ritsema van Eck award, dit jaar opnieuw gesponsord door Kyowa Kirin, wordt ieder jaar toegekend aan de drie beste wetenschappelijke publicaties die in het voorafgaande jaar zijn verschenen in de internationale literatuur en het

moet onderzoek betreffen dat binnen of in samenwerking met een Nederlandse afdeling Anesthesiologie is uitgevoerd.

V oor de award die in 2018 is uitge-reikt tijdens de Anesthesiologen-dagen (mei 2018 te Maastricht) werden twaalf artikelen ingediend.

Ofschoon dit een daling lijkt ten opzichte van het voorgaande jaar moet hierbij in ogen-schouw genomen worden dat er een voorselec-tie heeft plaatsgevonden. Er mochten namelijk maximaal 2 inzendingen per medisch centrum ingediend worden zodat daarmee direct de kwaliteit van de deelnemende en ingediende artikelen aanzienlijk omhoog ging. De artike-len werden vervolgens door de redacteuren van het NTvA beoordeeld op de volgende aspecten: methodiek, originaliteit, impact voor het veld en de algemene kwaliteit van het onderzoek. We hebben de eerste auteurs van de winnende studies gevraagd een bijdrage voor het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiolo-gie te maken waarin ze, naast een samenvatting, ook overzicht van de literatuur willen geven. Hiermee wordt duidelijk wat de bijdrage van hun studies daadwerkelijk is.

Eigenlijk is het jammer dat alleen deze drie auteurs een bijdrage verzorgen. De uitslag lag erg dicht bij elkaar. Alle ingezonden studies waren van een hoog niveau en allemaal ook gepubliceerd in gerenommeerde tijdschriften. Het laat zien dat we als klein land wetenschap-pelijk niet onder doen voor anderen.

Wij zijn blij dat de winnaars Van de Ritsema van Eck Awards bestaan uit ervaren weten-schappers, maar ook uit promovendi die hun promotietraject aan het afronden zijn. Deze prijs kan een mooie bijdrage zijn om hun proefschrift te laten drukken.

We hopen komend jaar alle anesthesiolgische onderzoekers opnieuw uit te kunnen nodigen om deel te nemen aan de competitie voor de Ritsema van Eck award 2019. We houden u op de hoogte!

Paul van Beest & Rogier ImminkHoofdredacteuren

131 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie |december ’18

Ritsema van Eck award 2018

Dit initiatief wordt mede mogelijk gemaakt door Kyowa Kirin Pharma B.V. Kyowa Kirin wil wereldwijd het vertrouwen winnen door een bijdrage te leveren aan de kwaliteit van leven van patiën-ten door innovatieve biotechnologie en de ontwikkeling van antili-chamen voor oncologie, nefrologie, immunologie/allergie en CNS waarbij de patiënt - waarvoor op dit moment nog geen optimale behandeling is - centraal staat. Kyowa Kirin is een innovatief far-maceutisch bedrijf, dat altijd op zoek is naar hoe het nog beter kan waarbij integere informatievoorziening, praktische oplossingen en de kwaliteit van leven van de patiënt centraal staan. Zij stel-len geneesmiddelen ter beschikking voor o.a. de behandeling van door opioïden geïnduceerde obstipatie bij volwassen patiënten met onvoldoende respons op laxeermiddel(en) en voor de behandeling van doorbraakpijn bij kanker.

Het NTvA bedankt Kyowa Kirin voor het mogelijk maken van de Prof. Dr. Ritsema van Eck Award 2018.

Ritsema van Eck award 2018133 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie |december ’18

summary [1] Background Ischemic myocardial damage accompanying coronary artery bypass graft surgery remains a clinical challenge. We investigated whether xenon anesthesia could limit myocardial damage in coronary artery bypass graft surgery patients, as has been reported for animal ischemia models.Methods In 17 university hospitals in France, Germany, Italy, and the Netherlands, low-risk elective, on-pump coronary artery bypass graft surgery patients were randomized to receive xenon, sevoflurane, or propofol-based total intravenous anesthesia for anesthesia maintenance. The primary outcome was the cardiac troponin I (cTnI) concentration in the blood 24-h post-surgery. The noninferiority margin for the mean difference in cTnI

Dr. J. Hofland, namens de Xenon-CABG studiegroep1

1 Zie appendix “Xenon-CABG study Group investigators: Anesthesiol-ogy 2017; 127: 918-933

Dr. J. HoflandRadboudumcPostbus 91096500 HB NijmegenEmail [email protected]

confli c t o f i nte r e st: De oorspronkelijke studie werd ondersteund door grants, persoonlijke financiële vergoeding voor onder an-dere lezingen en studievergaderingen en non-financiële vergoedingen door Air Liquide Santé International (Parijs, Frankrijk). Voor het huidige manus-cript is er geen conflict of interest.

Effect van Xenon anesthesie vergeleken met Sevofluraan anesthesie en TIVA op postoperatieve Troponine spiegels bij patiënten die een CABG ondergaan

Ritsema van Eck award 2018, eerste prijs

mailto:[email protected]

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 133-145

release between the xenon and sevoflurane groups was <0.15 ng/ml. Secondary outcomes were the safety and feasibility of xenon anesthesia. Results The first patient included at each center received xenon anesthesia for practical reasons. For all other patients, anesthesia maintenance was randomized (intention-to-treat: n=492; per-protocol / without major protocol deviation: n = 446). Median 24-h postoperative cTnI concentrations (ng/ml [interquartile range]) were 1.14 [0.76 to 2.10] with xenon, 1.30 [0.78 to 2.67] with sevoflurane, and 1.48 [0.94 to 2.78] with TIVA [per-protocol]. The mean difference in cTnI release between xenon and sevoflurane was -0.09 ng/ml (95%CI: -0.30 to 0.11; per-protocol: P = 0.02). Postoperative cTnI release was significantly less with xenon than with TIVA (intention-to-treat: P=0.05; per-protocol : P=0.02). Perioperative variables and postoperative outcomes were comparable across all groups, with no safety concerns.Conclusions In postoperative cTnI release, xenon was noninferior to sevoflurane in low-risk, on-pump coronary artery bypass graft surgery patients. Only with xenon was cTnI release less than with TIVA. Xenon anesthesia appeared safe and feasible.

samenvatting Achtergrond Bij CABG operaties is beheersing van ischemisch-reperfusie letsel nog steeds een uitdaging in de behandeling. We onderzochten bij patiënten die een CABG operatie moesten ondergaan of xenon anesthesie de begeleidende hartspierschade kon beperken, zoals dat eerder werd gerapporteerd in dierexperimentele studies.Methodiek In 17 universitaire ziekenhuizen in Frankrijk, Duitsland, Italië en Nederland, werden laagrisico patiënten die een CABG operatie moesten ondergaan gerandomiseerd voor xenon anesthesie, sevoflurane anesthesie of een op propofol gebaseerde TIVA voor het onderhoud van de anesthesie. De primaire uitkomst was de cardiale troponine I (cTnI) spiegel in het bloed, 24 uur na het einde van de chirurgie. De ‘noninferiority’ grens voor het gemiddelde verschil in cTnI spiegels tussen xenon en sevoflurane was < 0.15 ng/ml. Secundaire eindpunten waren veiligheid en toepasbaarheid van xenon anesthesie bij deze patiëntengroep.Resultaten De eerst geïncludeerde patiënten in een centrum werden niet gerandomiseerd, maar kregen xenon anesthesie uit praktische overweging. Voor alle andere patiënten werd het anestheticum voor het onderhoud van de anesthesie gerandomiseerd (intention-to-treat populatie: n = 492, per-protocol populatie [zonder belangrijke protocol afwijking: n =446). De mediane cTnI spiegels 24 uur postchirurgie (ng/ml [kwartiel verdeling]) waren 1.14 [0.76 tot 2.10] met xenon, 1.30 [0.78 tot 2.67] met sevoflurane en 1.48 [0.94 tot 2.78] met TIVA [per-protocol]. Het gemiddelde verschil in cTnI spiegels tussen de xenongroep en de sevofluranegroep bedroeg -0.09 ng/ml (95%CI: -0.30 tot 0.11; per-protocol: P = 0.02). De postoperatieve cTnI spiegel was significant lager voor de xenongroep in vergelijking tot de TIVAgroep (intention-to-treat: P=0.05; per-protocol : P=0.02). Peri-operatieve parameters en postoperatieve uitkomsten waren gelijkwaardig in de drie studiegroepen. Conclusies Xenon is ‘noninferior’ ten opzichte van sevoflurane met betrekking tot de beperking van postoperatieve cTnI spiegels bij patiënten die een laagrisico CABG operatie ondergaan met gebruik van een hart-longmachine. Slechts met xenon was de beperking van postoperatieve cTnI spiegels significant beter in vergelijking tot de met TIVA behandelde patiënten. Xenon toediening bleek veilig en goed te kunnen worden toegepast bij de bestudeerde patiënten.

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 133-145

IntroductieXenonIn 1951 werd, door Cullen en Gross, voor het eerst gepubliceerd over de toepassing van xenon voor anesthesie bij patiënten [1]. Zij rapporteerden ondermeer over hun ervaring nadat zij zelf 70% xenon met 30% zuurstof hadden ingeademd: “pro-nounced narcotic effects with incipient loss of consciousness after about 3 min of inhalation, with a prompt recovery”. In 1990 publiceerde Lachmann, et al. over het gebruik van xenon als inhalatie anesthesiegas in een serie van 40 patiënten die routine algemeen chirurgische procedures ondergingen met als conclusie “Xenon is a potent and effective anaesthetic which can be safely used under rou-tine conditions” [2]. Xenon werd als regulier medisch gas voor anesthesie toepassing in 2007 toegelaten in Europa. In 2015 heeft de handelsfirma haar unieke recht in Neder-land laten verlopen [3].

Xenon bevindt zich als spoorelement in lucht (0.0000087%) en is een inert, stabiel, reukloos en kleurloos edelgas.

Het gas wordt niet gesynthetiseerd, maar kan onder andere worden verkregen via gefractioneerde destillatie van lucht, zoals bijvoorbeeld toegepast bij de kraakproces-sen in gebruik bij de hoogovenstaalindus-trie [4]. Door zijn geringe voorkomen in de natuur is de geproduceerde hoeveelheid xenon op aarde zeer beperkt. Behalve als medisch gas wordt het onder andere ook toegepast in de autolampenindustrie en in de ruimtevaartindustrie. Het medische gas wordt opgewerkt tot een concentratie van 100% (v/v) en is beschikbaar in gascilinders. De huidige kostprijs is ongeveer € 10 - 15 per liter.In tegenstelling tot de meeste algehele anesthesie middelen die aangrijpen op de GABAA-receptoren lijkt xenon (deels) aan te grijpen op de NMDA-receptoren [5]. Een concentratie van 50-70% xenon in een zuurstof/xenon mengsel wordt aanbevolen voor het onderhoud van de algehele anes-thesie bij patiënten. Wel moet dit in combi-natie met opioïden plaatsvinden voor het verkrijgen van voldoende anesthesiediepte voor chirurgische procedures. Als een veel

gebruikte veiligheidsgrens voor FiO2 = 0.30 wordt aangehouden, betekent dit dat de maximum toepasbare concentratie in een zuurstof/xenon mengsel FiXe = 0.70 is. Xenon heeft een zeer lage bloed-gas oplos-baarheidcoëfficiënt, wat de korte inductie, recovery- en extubatietijden verklaart [6, 7, 8]. In het lichaam wordt xenon niet gemetaboliseerd.

Recent is beschreven dat voor het verkrij-gen van anesthesie niet alleen gekeken moet worden naar de chemische eigen-schappen van een stof, maar ook naar de fysische kenmerken [9]. Effecten door kernspin van anesthetica zouden wellicht een rol kunnen spelen bij kwantummecha-nismen die een rol spelen in het regelen van het bewustzijn [10]. Xenon heeft 9 stabiele isotopen. Xenon 129 (129Xe) heeft een kernspin = 1/2, xenon 131 (131Xe) van 3/2, terwijl de ander 7 isotopen geen kernspin hebben [11]. In een dit jaar gepubliceerde studie in muizen beschreven de onderzoe-kers dat de isotopen 129Xe en 131Xe, beiden met kernspin, een geringere anesthesiepo-

Figuur 1. Studie ontwerp

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 133-145

tentie hebben dan 132Xe en 134Xe; isotopen zonder kernspin [11]. Dit suggereert dat het effect op het bewustzijn van xenon ook deels gereguleerd zou kunnen worden via kwantummechanismen. Ten tijde van de start van de studie in 2011 was xenon geregistreerd voor “het onder-houden van de anesthesie in een combinatie met opioïden als onderdeel van een gebalanceerde anesthesie bij volwassenen met een ASA I-II classificatie”. Deze geregistreerde toepassing rond 2011, waarbij er een relatieve contra-indicatie was voor patiënten met een hogere ASA klasse alsook voor patiënten met coronairlijden, was slechts het gevolg van de tot dan toe met xenon behandelde en bestudeerde patiëntenpopulaties.

Een aantal voor de haemodynamiek gunstige effecten zoals behoud van (diastolische) bloeddruk, geringe daling van de hartfrequentie, afwezigheid van

een negatief inotroop effect en beperking van myocardschade in dierexperimentele ischemie-reperfusie studies was kort voor het ontwerp van deze studie gerapporteerd [8, 9, 11, 12, 13]. Ook kleine pilotonder-zoeken en case reports bij mensen op het gebied van ischemie-reperfusie letsel en hartziekten waren toen net gepubliceerd [14, 15, 16, 17]. Deze kleine studies rappor-teerden geen specifiek verhoogd risico bij de toepassing van xenon en bevestigden de eerder gevonden gunstige effecten op hartfrequentie, behoud van bloeddruk en behoud van cardiale functie gemeten met behulp van echocardiografisch onderzoek.

In rapportages van dierstudies werd ook een neuroprotectief effect beschreven in hypoxie- en in ischemiemodellen [18, 19].

CABG chirurgie en UitkomstBij “Coronary Artery Bypass Graft” (CABG)

chirurgie ontstaat schade aan de hartspier, naast de coronaire hartziekte zelf, onder andere door: 1) ischemie uitgelokt door de toegepaste afsluiting van de aortale bloed-stroom door plaatsing van een chirurgische klem, 2) door reperfusie na herstel van deze bloedstroom door losmaken van deze klem, en 3) door de chirurgische manipu-latie zelf.

Voor meting van de mate van ontstane schade aan de hartspier kunnen de car-diale troponines, Troponine I (cTnI) en T (cTnT), worden gebruikt. Recente publicaties laten een associatie zien tussen verhoogde postoperatieve bloedconcen-traties van troponines en lange termijn uitkomsten op cardiaal gebied, waaronder “adverse outcome”, “major cardiac events”, en overlijden, zowel bij niet-cardiale chi-rurgie, als ook bij cardiale chirurgie [20, 21, 22, 23]. Een multivariate regressie analyse

Figuur 2. Verdeling van patiënten over de studie armenVan de 33 niet geïncludeerde patiënten voldeden er 17 niet aan de inclusiecriteria, werd er bij 14 niet voldaan aan de protocollaire chirurgische procedure, bij 1 was de onderzoeker niet beschikbaar op moment van behandeling en bij 1 was de anesthesiemachine niet beschikbaar op moment van behandeling. De eerste patiënt in een centrum werd niet gerandomiseerd, maar kreeg uit praktische overwegingen xenon anesthesie (totaal n=17); deze patiënten werden wel opgenomen in de “Saftey-Population”. De overgebleven 492 patiënten werden gerandomiseerd en vormden de “Intention-to-Treat” populatie. 46 patiënten werden uit de Per-Protocol analyse gelaten vanwege een belangrijke afwijking van het protocol binnen de eerste 24 uur postoperatief, *2 patiënten trokken zich vroegtijdig terug uit de studie. **1 patiënt trok zich vroegtijdig terug uit de studie.

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 133-145

bij hartchirurgische patiënten toonde dat een postoperatieve troponine piek van meer dan 0.6 ng/ml een onafhankelijke risicofactor is, in een concentratieafhanke-lijke relatie, op ziekenhuismortaliteit [24]. Een retrospectieve analyse van gerandomi-seerde klinische onderzoeken op dit gebied beschreef ook een concentratieafhanke-lijke relatie tussen troponinespiegels en overleving na CABG operaties [25].

Een recent gepubliceerde translationele studie van Montaigne et al., rapporteert over het circadiaans ritme van troponine T stijging in relatie tot ischemie-reperfusie letsel in een retrospectief propensity-mat-ched cohortonderzoek bij 596 patiënten die in één centrum een aortaklepoperatie met of zonder CABG ondergingen als ook in een prospectief verrichtte studie bij 88 patiënten die een enkelvoudige aortaklep operatie ondergingen [26]. In dezelfde studie beschrijven de auteurs in een ex-vivo analyse van de menselijke hartspier, een intrinsieke ochtend-middag variatie, gelijklopend met de variatie in Rev-Erba. Door deze circadiaanse variatie lijkt hartchirurgie uitgevoerd in de middag cardioprotectief te zijn t.o.v. een dergelijke operatie uitgevoerd in de ochtenduren.

Volatiele anesthetica vs. TIVAVoor onderhoud van de anesthesie ge-durende CABG chirurgie wordt er veelal gebruik gemaakt van een Totaal Intra-Veneuze Anesthesie (TIVA) of van een gecombineerde techniek, waarbij intra-veneuze toediening van farmaca wordt gecombineerd met dampvormige anesthe-tica. Vergeleken met TIVA blijken inhalatie anesthetica een beschermend effect te hebben op de hartspier en te resulteren in minder ischemie-reperfusie schade ten gevolge van de hartchirurgie. Vrijmaking van troponines was beperkter, de duur van de ziekenhuisopname korter, de morbidi-teit en mortaliteit waren verminderd, en de linkerkamer functie bleef beter bewaard, bij gebruik van sevofluraan of desfluraan vergeleken met een op propofol gebaseer-de TIVA [27, 28, 29, 30, 31, 32, 33].

Toedieningroute van volatiele an-esthetica en xenon tijdens gebruik van de hart-longmachineVolatiele anestheticaAls dampvormige anesthetica worden toegediend gedurende hartchirurgie kan dat gedurende de gehele onderhouds-periode van de anesthesie plaatsvinden.

Dampvormige anesthetica kunnen via een anesthesiemachine voor en na de periode van aansluiting aan een hart-longmachine (HLM) worden toegediend en gedurende het gebruik van de HLM via aansluiting aan de oxygenator van de HLM. In de periode van een gedeeltelijke bypass kan toevoer plaatsvinden via zowel de HLM als via de anesthesiemachine. Direct contact tussen de vloeibare vorm van volatiele anesthetica en de oxygena-tor van een HLM kan echter leiden tot veranderingen van de oxygenator [34], en zelfs aanleiding zijn tot catastrofes [35, 36]. De publicaties hierover hebben er toe geleid dat dampvormige anesthetica veelal niet via de oxygenator werden toegediend. Pas nadat er duidelijk preconditioning effecten van dampvormige anesthetica, met name sevoflurane, waren gevonden werd de wens sevoflurane toch ook tijdens de HLM-periode van een hartoperatie te kunnen toedienen weer sterker [37, 38]. Hoewel deze sevoflurane toediening via de oxygenator inmiddels weer op een ruime schaal wordt toegepast, gebeurd dit nog niet op een routinematige basis in elk hartcentrum.

XenonUitzetting van luchtbellen in een waterige oplossing onder invloed van lachgas (veel) en xenon (beperkt) werd door Lockwood beschreven [39]. Deze auteur rapporteerde in 2006 ook over de “feasibility and safety” van xenon toediening gedurende gebruik van de HLM door gebruik te maken van toevoer van xenon via de oxygenator [17]. Hoewel toediening van xenon tijdens de HLM fase dus technisch mogelijk was met een experimenteel apparaat ten tijde van het ontwerp van de studie, was deze mo-gelijkheid voor uitvoering van een grote multicenter studie niet beschikbaar.Bovenstaande heeft er toe geleid dat er bij het ontwerp van de studie voor is gekozen om gedurende de periode van het gebruik van de HLM, het onderhoud van de anes-thesie te doen met propofol infusie en dus de toediening van xenon dan wel sevoflu-rane in die periode te onderbreken; zie Figuur 1 voor een illustratie van de studie opzet.

BlinderingGerandomiseerde dubbelblinde studies worden gebruikt bij geneesmiddelen-onderzoek om een zo objectief mogelijk antwoord op een vraag te verkrijgen.

Figuur 3. Verloop van BIS-index gedurende de anesthesieperiode voor de drie studiegroepen

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 133-145

Tabel 1. Patiëntkenmerken: baseline en peri-operatieve kenmerken

Anesthesie methodeXenon

(N=161)Sevoflurane

(N=165)TIVA

(N=166)Baseline kenmerkenPatiënt kenmerkenMannen, n (%) 142 (88) 140 (85) 146 (88)Gemiddelde leeftijd, jr (SD) 65(9) 64 (9) 64 (9)Gemiddeld lichaamsgewicht, kg (SD) 82 (13) 81 (13) 82 (15)Gemiddelde BMI, kg/m² (SD) 28 (4) 27 (4) 28 (4)NYHA Klasse, n (%)Klasse I 36 (23) 46 (28) 49 (30)Klasse II 94 (59) 88 (53) 85 (51)Klasse III 29 (18) 30 (18) 32 (19)Klasse IV 1 (0.6) 1 (0.6) 0Kenmerken coronairlijden, n (%)Hartinfarct in voorgeschiedenis 44 (27) 55 (33) 56 (34)Eerdere instabiele angina pectoris 23 (14) 25 (15) 22 (13)PCI in voorgeschiedenis 67 (42) 81 (49) 68 (41)CABG in voorgeschiedenis 1 (1) 0 1 (1)Hartfalen 0 0 5 (3)Aantal aangedane coronairarteriën bij preoperatief onderzoek1 5 (3) 4 (2) 6 (4)2 32 (20) 42 (26) 31 (19)3 107 (67) 98 (59) 113 (68)>3 17 (11) 21 (13) 16 (10)Andere cardiovasculaire risico factorenMediane EuroSCORE I*, % (Q1 to Q3) 1.9 (1.4 to 2.9) 1.8 (1.1 to 2.8) 1.7 (1.2 to 3.1)Actuele roker, n (%) 16 (10) 38 (23) 27 (16)Ex-roker, n (%) 84 (52) 79 (48) 88 (53)Alcohol bij gelegenheden, n (%) 88 (55) 96 (58) 94 (57)Regelmatig alcohol gebruik, n (%) 20 (12) 17 (10) 13 (8)Gemiddelde kreatinine klaring+, ml/min (SD) 99 (30) 104 (29) 105 (39)Bijkomende ziekten, n (%)Stroke 6 (4) 9 (6) 6 (4)Perifeer vaatlijden 25 (16) 22 (13) 23 (14)COPD 11 (7) 10 (6) 17 (10)Asthma 7 (4) 6 (4) 6 (4)Diabetes Mellitus 51 (32) 49 (30) 49 (30)Arteriële hypertensie 130 (81) 126 (76) 124 (75)Hyperlipidemie 129 (80) 122 (74) 125 (75)Medicatie gebruik bij inclusie, n (%)Bètablokkers 99 (62) 100 (61) 101 (61)Statines 91 (57) 99 (60) 110 (66)Plaatjes-remmers 88 (55) 77 (47) 86 (52)ACE-remmers 51 (32) 49 (30) 56 (34)Angiotensine II blokkers 20 (12) 17 (10) 21 (13)Calcium antagonisten 27 (17) 21 (13) 25 (15)Diuretica 23 (14) 23 (14) 23 (14)Insuline 10 (6) 16 (10) 17 (10)

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 133-145

Baseline bloed concentratie van prognostische markers, mediaan (range)cTnI, ng/ml 0.005 (0−5.580) 0.004 (0−1.422) 0.003 (0−0.979)cTnI, ng/ml (PP populatie†) 0.005 (0−0.443) 0.004 (0−0.361) 0.003 (0−0.447)CK-MB, ng/ml 1.0 (0.3−26) 0.9 (0.3−4) 0.9 (0.2−5)NT-proBNP, ng/l 146 (25−3758) 135 (25−1617) 128 (25−3159)CRP, mg/l 1.5 (0.2−99) 1.3 (0.2−70) 1.6 (0.2−49)Peri-operatieve kenmerkenBehandelduur, min (SD)Pre-CPB anesthesie 110 (33) 109 (30) 122 (36)Post-CPB anesthesie 53 (17) 52 (19) 56 (18)Overall 162 (41) 161 (38) 179 (43)Totale Anesthesie duur 269 (48) 263 (58) 272 (56)Anesthetica doseringPost-inductie‡, % (SD) 56 (7) 1.2 (0.6) --Pre-CPB‡, % (SD) 56 (8) 1.5 (0.5) --Post-CPB‡, % (SD) 52 (10) 1.3 (0.6) --Einde van de anesthesie‡, % (SD) 53 (10) 1.2 (0.5) --Totale onderhoudsdosis propofol, mg/kg per uur (SD) -- -- 4.5 (1.9)Totale hoeveelheid propofol toegediend als rescue medi-catie, mg (SD)

314 (496) 245 (285) --

PaO2 tijdens anesthesie, mm Hg (SD)Pre-inductie 133 (112) 139 (109) 142 (112)Post-inductie 162 (75) 202 (99) 215 (118)Pre-CPB 145 (48) 193 (70) 193 (71)Bypass 1 223 (68) 229 (71) 232 (67)Bypass 2 201 (68) 203 (73) 208 (71)Einde van de anesthesie 125 (50) 170 (89) 173 (83)Cardioplegie middel, n (%)Bloedcardioplegie 101 (63) 105 (64) 105 (64)Kristalloïde cardioplegie 59 (37) 59 (36) 60 (36)Temperatuur van de cardioplegie, n (%)Koud: <16°C 111 (69) 118 (72) 117 (71)Licht verwarmd: ≥16°C to ≤25°C 1 (0.6) 0 0Warm: >25°C 48 (30) 46 (28) 48 (29)Overige kenmerkenCPB duur, min (SD) 91 (31) 91 (35) 95 (35)Duur van Aorta cross-clamping, min (SD) 64 (24) 65 (27) 67 (27)Mediaan toegediende Sufentanil dosis, µg (Q1 tot Q3) 225 (136 tot 350) 200 (120 tot 302) 200 (125 tot 342)

Waarden zijn gemiddelden in de “Intention-to-treat” populatie, tenzij anders weergegeven. Ontbrekende waarden werden geëxcludeerd van de noemer. CI, betrouw-baarheid interval; CPB, cardiopulmonary bypass = periode van behandeling met de HLM; N, totaal aantal geanalyseerde patiënten; n, aantal patiënten met het betref-fende kenmerk; NYHA, New York Heart Association; PaO2, arteriële partiële zuurstof druk; PCI, percutane coronair interventie; Q, kwartiel interval; PP, per-protocol; SD, standaard deviatie; *EuroSCORE = EuroSCORE I. +Berekend volgens methode van Cockroft en Gault. †The PP populatie bestond uit 146 patiënten in de xenon-groep, 151 patiënten in de sevofluranegroep, en 149 patiënten in de TIVAgroep. ‡Inspiratoire concentraties

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 133-145

Vanwege patiëntveiligheidsaspecten, alsook uit praktische overwegingen besloten we tijdens het ontwerp van de studie de toediening van xenon, sevoflu-rane of TIVA voor de behandelaar niet te blinderen. De gerandomiseerde patiënten bleven echter wel geblindeerd en ook het centraal laboratorium waar de bepalingen van de troponine spiegels werden verricht bleef geblindeerd tot na het sluiten van de database.

VraagstellingOf xenon een beschermend effect had op het myocard gedurende hartchirurgie bij mensen was tot aan deze studie niet onderzocht.

Als primair eindpunt werd gekozen om het effect van xenon anesthesie op de 24-uur postoperatieve spiegel van cTnI (te meten in een centraal laboratorium) te vergelij-ken met de cTnI-spiegels na gebruik van sevoflurane en TIVA op dit tijdstip. De hypothese hierbij was, dat sevoflurane en xenon noninferior zouden zijn ten opzichte van elkaar, en beiden superior zouden zijn ten opzichte van de 24-uur postoperatieve cTnI spiegel in de TIVAgroep. In aanvulling op dit eindpunt werden ook de cTnI concentraties gemeten 12 uur en 48 uur post-chirurgie. Als secundaire eind-

punten werden de piekconcentraties cTnI, CK-MB, NT-proBNP en CRP bepaald in het centraal laboratorium. De toepasbaar-heid van xenon werd geanalyseerd aan de hand van de BIS-index, perioperatieve hemodynamische variabelen, zuurstof concentratie en saturatie in bloed, nood-zaak tot toediening van vasopressieve en inotrope farmaca en het aantal patiënten met post-operatief atriumfibrilleren. De CAM werd gebruikt om een indruk te krijgen van het voorkomen van delier. Adverse Events (AE’s) werden geïnventari-seerd en verzameld tot aan ontslag uit het opererende ziekenhuis of tot aan 30 dagen postoperatief.

Opzet van de studieHet gegeven dat de geobserveerde sterfte bij patiënten die een geïsoleerde CABG on-dergaan laag is, maakt dat het aantal beno-digde patiënten voor een trial met mortali-teit en belangrijke morbiditeit als eindpunt heel groot is (duizenden patiënten). Ten tijde van het ontwerp van de studie werd meting van postoperatieve troponine spie-gels gezien als de meest gevoelige surrogaat bepaling voor het vaststellen van verschil-len in myocardschade tussen TIVA en Vo-latiele Anesthetica [28, 40, 41, 42]. Besloten werd daarom tot uitvoering van een grote prospectief, gerandomiseerde, 3-armige,

enkelvoudig geblindeerde, internationale, multicenter, fase 3, noninferiority studie (ClinicalTrials.gov NCT01294163, EudraCT 2010-020677-17). Zeventien ziekenhuizen in Frankrijk (8), Duitsland (6), Nederland (2) en Italië (1) namen deel. Alle eerst deelnemende patiënten in een ziekenhuis werden niet gerandomiseerd, maar kregen xenon anesthesie in aanwezigheid van een medisch-technisch expert van het te gebruiken anesthesie toestel (Felix Dual, Air Liquide Santé International, Frankrijk). Deze patiënten werden meegenomen in de veiligheidsanalyse, maar niet in de analyse van de eindpunten van de studie.

Op grond van literatuur werd de non-inferiority grens vastgesteld op 0.63 ng/ml [32, 38]. Dit leverde een berekende groepsgrootte van 164 patiënten per stu-diearm op en derhalve een totaal van 492 te includeren patiënten (zie voor uitgebreide berekening de originele publicatie van de studie [1]).

De opeenvolgende patiënten werden hier-na gerandomiseerd op een 1:1:1 basis vol-gens een door een computer gegenereerde blok-randomisatie lijst, die voor aanvang van de studie was gemaakt en per centrum was gestratificeerd. De blokgrootte was niet gespecificeerd in het studieprotocol en werd ook niet gecommuniceerd naar de onderzoekers om voorspelbaarheid van een volgende behandeling te voorkomen. Pas na inductie van de anesthesie werd een gesloten enveloppe waar de uitslag van de randomisatie in zat geopend door de on-derzoeker, dan wel de onderzoeksassistent.

De resultaten van het centrale laborato-rium werden pas met de onderzoekers gedeeld toen de database was gesloten. De studie voldeed aan de Helsinki GCP-norm (2008) en aan de European Directive 2001/20/CE met betrekking tot uitvoer van clinical trials (4 April 2001). De studie werd goedgekeurd door de medisch ethische toetsingscommissies en alle deelnemers tekenden voor informed consent.

Praktische uitvoering van de studie

Electieve volwassen patiënten voor een “on-pump” CABG operatie konden worden geïncludeerd. In de appendix van de originele publicatie staat een volle-dig overzicht van de gehanteerde in- en exclusie criteria van de studie [1]. Alle patiënten werden beademd met een Felix

Figuur 4. Box- en Whisker plot van de cTnI spiegels in de Intention-to-Treat populatie in het verloop van de tijdDe basis en de top van elke box komt overeen met de kwartiel intervallen; de bovenste en onderste Whisker vanuit elke box komen overeen met de maximum en minimum cTnI concentratie. De horizontale lijn in een box is de mediane cTnI concentratie, de cirkel geeft de gemiddelde waarde weer.

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 133-145

Dual anesthesie machine, die geschikt was voor toediening van xenon, sevoflurane en de benodigde zuurstof/lucht mengsels. De standaard intra-operatieve monitoring be-stond uit een 5-lead ECG monitoring, pulse oxymetrie, 4 afleidingen BIS monitoring (BIS, Covidien, USA), arteriële en centraal-veneuze drukmonitoring, en meting van de lichaamstemperatuur. Monitoring van FiO2, FeO2, FeCO2 en de geïnhaleerde anes-thetica vond plaats gedurende de intra-operatieve beademing.De anesthesie werd bij alle patiënten intraveneus geïnduceerd met gebruik van propofol, etomidate of midazolam naar de wens van het lokale behandelteam. Analgesie vond plaats met intraveneus toegediend sufentanil. De toediening van het inductiemiddel werd in de xenongroep gestaakt als de inspiratoire xenonconcen-tratie minstens 40% was (een maximum FiXe = 65%, was protocollair vastgelegd), en voor de sevoflurane groep als de etSevo concentratie minstens 1.2% was (maximum etSevo = 1.8% conform protocol). Onder-houd van de anesthesie in de TIVA groep

was met intraveneus propofol 2 – 4 mg/kg/h, welke kon worden aangepast door het lokale behandelteam ter verkrijging van een toereikende anesthesiediepte. Als “BIS-target” werd een waarde tussen 40 en 60 beschreven in het protocol. Na afloop van de operatie gingen de patiënten voor minstens 18 uur naar de ICU. Afname van bloedmonsters vond gestandaardiseerd plaats op de tijdstippen V2, V9, V10, V11, V13, en V15 (zie voor tijdstippen Fig. 1).

ResultatenTussen 2011 en 2014 namen 509 patiënten deel aan de studie. De inclusie werd ge-stopt na het bereiken van het protocollair bepaalde totaal aantal benodigde pati-enten. Randomisatie vond plaats bij 492 patiënten (Figuur 2). De 3 groepen waren goed gebalanceerd op een aantal baseline en peri-operatieve kenmerken (Tabel 1). Het merendeel van de patiënten betrof mannen met een laag risicoprofiel (Euro-score I gemiddeld 2.4 tot 2.5). De BIS-index was gelijkwaardig voor de verschillende studiegroepen (Figuur 3). Onderhoud van

de anesthesie was voor de xenongroep met een concentratie van 52-56%, voor de sevofluranegroep met een concentratie van 1.2 tot 1.5% en bij de propofolgroep met een dosering van 4.5 ± 1.9 mg/kg/uur. In de xenongroep kregen 39 patiënten een extra bolus propofol, in de sevoflu-ranegroep waren dit er 12. Bij 7 patiënten in de xenongroep en 2 patiënten in de sevofluranegroep werd de studiebehande-ling beëindigd wegens een hoge BIS index, verhoogde of verlaagde arteriële druk of een lage zuurstofsaturatie. De gemiddelde PaO2 voor de start van de HLM-priode en aan het einde van de anesthesieperiode is in de xenongroep ± 50 mmHg lager dan in de andere twee studiegroepen. Om PaO2 als ‘confounder’ uit te sluiten werd een ‘post-hoc’ analyse verricht welke bevestigde dat PaO2 geen (confounding) factor is als verklaring voor het verschil in het 24-uur postchirur-gie cTnI niveau tussen de studiegroepen.

Cardioprotectieve effecten van xenon en sevofluraneOp het tijdstip 24 uur postchirurgie waren

Anesthesie methode

Geanalyseerde Populatie

Xenon (N=161)

Sevoflurane (N=165)

TIVA (N=166)

p waarde van globaal behandel

effect*cTnI, ng/mlMediaan (Q1 tot Q3) ITT 2.23 (1.47 tot 3.68) 2.82 (1.48 tot 4.45) 2.62 (1.74 tot 5.26) 0.11Gemiddelde (SD) ITT 3.92 (5.27) 4.25 (5.55) 5.09 (9.39) 0.09cTnI, ng/ml Mediaan (Q1 tot Q3) PP 2.21 (1.48 tot 3.60) 2.77 (1.39 tot 4.30) 2.78 (1.79 tot 5.26) 0.04†Gemiddelde (SD) PP 3.63 (4.53) 4.14 (5.64) 4.61 (5.27) 0.04†CK-MB, ng/ml Mediaan (Q1 tot Q3) ITT 18 (10 tot 25) 18 (11 tot 27) 19 (11 tot 30) 0.23Gemiddelde (SD) ITT 26 (26) 25 (29) 29 (26) 0.22NT-proBNP, ng/l Mediaan (Q1 tot Q3) ITT 1614 (1035 tot 2599) 1508 (941 tot 2209) 1524 (912 tot 2225) 0.32Gemiddelde (SD) ITT 2303 (2646) 1776 (1072) 2184 (2308) 0.32CRP, mg/l Mediaan (Q1 tot Q3) ITT 181 (137 tot 208) 187 (156 tot 229) 195 (159 tot 231) 0.03††Gemiddelde (SD) ITT 183 (65) 191 (68) 199 (61) 0.07

Tabel 2. Postoperatieve piekconcentraties van biochemische markers in de bestudeerde patiënten

* Voor de mediaan: de P-waarde komt overeen met de vergelijking van de studiegroepen met gebruik van een non-parametrische Kruskal-Wallis test. Voor signifi-cante globale behandeleffecten werd getoetst door een paarsgewijze vergelijking van de studiegroepen te doen met gebruik van de Dwass, Steel, Chritchlow-Fligner multiple comparison analyse. Voor het gemiddelde: de P-waarde komt overeen met de vergelijking van de studiegroepen met gebruik van een 3-armige analyse met de covariantie test op log-getransformeerde data. Voor significante globale behandeleffecten werd getoetst met een paarsgewijze vergelijking van de behandelgroepen met gebruik van de Tukey test.† Statistisch significant globaal behandeleffect (p<0.05), met xenon superior t.o.v. TIVA (p=0.03) bij paarsgewijze vergelijking.†† Statistisch significant globaal behandeleffect (p<0.05), met xenon superior t.o.v. TIVA (p=0.02) bij paarsgewijze vergelijkingN = totaal aantal geanalyseerde patiënten, Q = kwartiel interval, ITT = Intention-to-treat, PP = Per-protocol.

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 133-145


(N=161)Sevoflurane

(N=165)TIVA

(N=166)Haemodynamiek variabele bij ICU opname, gemiddelde (SD)Hartfrequentie, slagen/min 81 (14) 78 (13) 76 (13)Arteriële druk; systolisch, mmHg 111 (21) 114 (22) 107 (20)Arteriële druk; gemiddeld, mmHg 78 (15) 79 (14) 75 (14)Arteriële druk; diastolisch, mmHg 61 (12) 61 (11) 59 (12)Soort Hartritme bij IC opname, n (%)Sinusritme 140 (87) 135 (82) 143 (86)Atriumfibrilleren / atriumflutter 1 (1) 3 (2) 0 (0)Gepaced hartritme 15 (9) 25 (15) 13 (8)Anders / ontbrekend 5 (3) 2 (1) 10 (6)Vasoactieve en/of inotrope farmaca, n (%)Tenminste 1 vasodilatator 44 (27) 47 (29) 41 (25)Tenminste 1 vasoconstrictor 70 (44) 72 (44) 87 (52)Tenminste 1 inotroop medicament 19 (12) 14 (9) 15 (9)Opnameduur op ICU en in het ziekenhuisGemiddelde duur tot “fit voor ontslag van ICU”, uren (Q1 tot Q3)

21 (12 tot 29) 21 (12 tot 36) 21 (12 tot 36)

Gemiddelde opnameduur op de ICU, uren (Q1 tot Q3) 27 (22 tot 50) 29 (22 tot 53) 42 (21 tot 61)Gemiddelde post-operatieve ziekenhuisopnameduur, dagen (Q1 tot Q3)

9 (8 tot 11) 9 (8 tot 11) 9 (8 tot 11)

ICU, intensive care unit; N, totaal aantal geanalyseerde patiënten; n, aantal patiënten met betreffende kenmerk; SD, standaard deviatie; Q, kwartiel interval.

Tabel 3. Post-operative kenmerken van de bestudeerde patiënten

in de per-protocol (PP) analyse de gemid-delde cTnI concentraties in het bloed voor de xenongroep 2.12 ng/ml (95%CI: 1.61 tot 2.64), voor de sevoflurane groep 2.59 ng/ml (95%CI: 1.87 tot 3.30) en voor de TI-VAgroep 2.90 ng/ml (95%CI: 2.18 tot 3.61). Omdat de waarden niet normaal verdeeld zijn in de groepen werd een logaritmische transformatie uitgevoerd. Xenon was in de per-protocol analyse non-inferior t.o.v. sevoflurane (p=0.02) evenals bij de intention-to-treat (ITT) analyse (p=0.01). Xenon was niet superior t.o.v. sevoflurane (ITT: p=0.32, PP: 0.36). Ten opzichte van TIVA bleek xenon wel superieur te zijn (ITT: p=0.05, PP p=0.02), maar sevoflurane niet (ITT en PP p≥0.15). Gelijkwaardige statistische resultaten werden verkregen als gebruik werd gemaakt van een non-parametrische Kruskal-Wallis test. Figuur 4 geeft het beloop in de tijd weer van de cTnI concentraties in de Intention-to-treat populatie met behulp van een Box- en Whisker plot. Tabel 2 toont de postopera-tieve piekconcentraties van markers van cardiale schade en van prognose.

Effect van tijdstip van operatie [43]Naar aanleiding van een ingezonden brief op onze studie met de vraag hoe de relatie

was tussen de gevonden uitkomsten t.o.v. het tijdstip van operatie op de dag heb-ben we de dataset vanuit dat perspectief opnieuw bekeken. De randomisatie bleek zijn werk goed te hebben gedaan. In de ochtend werden geopereerd: xenongroep n=106, sevofluranegroep n=109 en TI-VAgroep n=107, wat betekent dat ongeveer 2/3 van de patiënten ’s ochtends werd geopereerd en 1/3 ’s middags met een gelij-kelijke verdeling over de studiegroepen. Ook wij vonden een circadiane verdeling van gemiddelde cTnI spiegels voor de patiënten: ochtendoperatie (n=322) cTnI = 3.05 ng/ml (95%CI: 2.26 tot 3.85), middag-operatie (n=169) cTnI = 2.33 ng/ml (95%CI: 1.85 tot 2.80).

Ook uitgesplitst per groep werd een dergelijke circadiane variatie gevonden voor de gemiddelde cTnI spiegels 24 uur postchirurgie, ng/ml (95%CI): xenongroep: ochtend (n=106) versus middag (n=55) ope-raties: 2.36 (1.68 tot 3.05) versus 2.32 (1.34 tot 3.31); sevofluranegroep: ochtend (n=109) versus middag (n=55) operaties: 2.91 (1.96 tot 3.86) versus 2.15 (1.47 tot 2.82); en voor de TIVAgroep: ochtend (n=107) versus mid-dag (n=59) operaties: 3.89 (1.78 tot 6.00) versus 2.49 (1.66 tot 3.33).

We vonden dus in alle groepen een hogere cTnI bloedspiegel 24 uur postchirurgie bij de ochtendpatiënten. Omdat de studie opzet geen rekening had gehouden met een dergelijk fenomeen en er met de power-berekening ook geen rekening mee is gehouden, hebben we geen statistische analyse op deze data verricht.

Toepasbaarheid en Veiligheid van Xenon AnesthesiePatiënten uit de drie studiegroepen hadden vergelijkbare postoperatieve kenmerken (Tabel 3). De mediane opnameduur op de ICU kende een grote spreiding, met als mediaan voor de xenongroep 27 uur, voor de sevofluranegroep 29 uur en voor de TIVAgroep 42 uur. De mediane opname-duur in het ziekenhuis was in alle groepen 9 dagen.

“Adverse Events (AE’s)” werden gemeld bij 93% van de patiënten, waren hoofdzakelijk gerelateerd aan de CABG chirurgie, en bleken gelijkelijk te zijn verdeeld over de drie studiegroepen (Tabel 4). Ook “Serious Adverse Events (SAE’s)”, welke bij 16% van de patiënten werden vermeld, bleken gelijkelijk over de studiegroepen verdeeld. Hart en circulatie afwijkingen vormden

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 133-145


(N=178)Sevoflurane

(N=165)TIVA

(N=166)

Patiënten AE’s Patiënten AE’s Patiënten AE’sOverall AE’s n (%) n n (%) n n (%) nTenminste 1 AE 167 (94) 896 154 (93) 793 155 (93) 764 - Mild 154 (87) 615 141 (86) 566 143 (86) 525 - Matig 93 (52) 240 86 (52) 194 90 (54) 202 - Ernstig 25 (14) 41 17 (10) 33 19 (11) 37Meest voorkomende AE’sCardiale aandoening 102 (57) 140 82 (50) 120 83 (50) 115 - Atrium fibrilleren 55 (31) 55 43 (26) 43 37 (22) 37Circulatoire aandoening 80 (45) 107 84 (51) 103 80 (48) 104 - Hypotensie 55 (31) 55 64 (39) 64 55 (33) 55 - Hypertensie 41 (23) 41 27 (16) 27 37 (22) 37Meest voorkomende SAE’sTenminste 1 SAE 30 (17) 45 24 (15) 37 26 (16) 44Cardiale aandoeningen 9 (5) 9 11 (7) 13 7 (4) 7 - Myocardinfarct 5 (3) 5 4 (2) 4 3 (2) 3 - Harttamponade 1 (1) 1 3 (2) 3 2 (1) 2Respiratoire, thoraxwand- en mediastinale aandoe-ningen

7 (4) 8 1 (1) 2 5 (3) 5

Infecties en/of besmetting 6 (3) 6 7 (4) 9 7 (4) 8Verwonding, vergiftiging and procedurele complicaties

5 (3) 5 5 (3) 5 7 (4) 7

- Nabloeding 2 (1) 2 4 (2) 4 3 (2) 3 - Postoperatief myocardinfarct 0 0 0 0 3 (2) 3SAE’s mogelijk gerelateerd aan behandelingTenminste 1 SAE 5 (3) 6a 3 (2) 3b 5 (3) 5cDodenFatale AE’s 0 0 0 0 3 (2) 3

N, totaal aantal geanalyseerde patiënten (Safety Set); AE, Adverse Event (AE); SAE, Serious Adverse Event.a De zes SAE’s betroffen patiënten met een hyperthermia, nierinsufficiëntie, pneumothorax, longembolie, hypotensie, en hypertensie.b De drie SAE’s betroffen patiënten met een laag cardiac output syndroom, myocardinfarct, en ventrikelfibrilleren.c De vijf SAE’s betroffen patiënten met een ernstige pneumonie, postoperatief myocardinfarct, stijging in het ziekenhuis gemeten post-operatief troponin I, nierinsuf-

ficiëntie, en bronchospasme.

Tabel 4. Aantal Peri-operatieve Behandeling behoeftige “Adverse events (AE’s)”, “Severe Adverse Events (SAE’s)”, en doden

hierbij de grootste groep. Bij 6 van de patiënten met SAE’s in de xenongroep, 3 in de sevofluranegroep en 5 in de TIVAgroep werd een mogelijke relatie met het studie-medicament overwogen. Drie patiënten in de TIVAgroep overleden aan fatale AE’s ten gevolge van chirurgische complicaties (luchtembolie, multi-orgaanfalen, darmis-chemie). Bij geen van hen werd een relatie met het studiemedicament overwogen.

DiscussieIn deze eerste grote gerandomiseerde stu-die in patiënten die een laagrisico CABG, met gebruik van een HLM en met gebruik van cardioplegie, ondergingen vonden we dat xenon anesthesie noninferior was

ten opzichte van sevoflurane anesthesie en superior ten opzichte van TIVA met propofol op het eindpunt stijging van cTnI spiegel, 24 uur postchirurgie. Opmerkelijk was dat we geen superioriteit van sevoflu-rane ten opzichte van TIVA met propofol hebben gevonden. Het gevonden gemid-delde verschil in de piekwaarden van de cTnI spiegels tussen de xenongroep en de TIVA groep bedraagt ongeveer 10 µg/l. Het begeleidende editorial bij ons artikel gaat onder andere in op het mogelijke verschil in relatieve 1-jaarssterfte als de surrogaat-marker Troponine inderdaad voorspellend blijkt te zijn voor mortaliteit [44]. In het enig uitgewerkte model op dit gebied, zou dit leiden tot een verschil in mortaliteit

van 3 tot 20% als xenon wordt vergeleken met TIVA [45]. Op dit moment is dit model echter nog onzeker.

Xenon toediening kon in de studie goed en op een veilige wijze worden toegepast, waarbij we geen verschillen vonden in chirurgische kenmerken of op het post-operatieve herstel van de patiënten, als we vergeleken met de andere twee anesthesie methoden. Ook bij algemene beschouwing van AE’s vonden we gelijkwaardige resulta-ten in de drie studiegroepen.

Voor de incidentie van delier na hartchi-rurgie wordt wel tot 30% opgegeven. Wij gebruikten de CAM en vonden hierbij een

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 133-145

incidentie van 2.5%, die in alle studiegroe-pen even laag was. Wellicht wordt dit ver-oorzaakt doordat we laagrisico patiënten hebben bestudeerd, EuroScore I, mediaan 1.8. Patiënten die een postoperatief delier ontwikkelen neigen naar een hogere Euro-score [45].

De kracht van de studie is dat het een grote, internationale, 3-armige multi-cen-ter studie is geweest, die xenon anesthesie heeft vergeleken met twee standaard anesthesie technieken die alom worden toegepast op patiënten die een hartopera-tie moeten ondergaan. Het centrale lab was geblindeerd gedurende de gehele periode van data verzameling. Desalniettemin was de blindering incompleet doordat de behandelteams niet waren geblindeerd. Als dit geresulteerd heeft in enige vorm van bias, dan moet dat toch minimaal gebleven zijn gezien de zeer gelijkwaardige peri-operatieve kenmerken die we hebben gevonden.

Een andere beperking van de studie is dat gedurende de HLM-periode gekozen is voor onderbreking van de studiemedi-catie toediening, voor een overgang naar intraveneuze propofol toediening. Wel-licht heeft deze methodiek de verschillen tussen de groepen verkleind. De Hert, et al. beschreef dit eerder voor sevoflurane [38].

De studie was niet gepowered om verschil-len op klinische uitkomsten te vinden bij deze laagrisico hartchirurgische patiënten. Ook kan gesteld worden, dat hoewel het rapporteren van AE’s hoort bij het rap-porteren over veiligheid in een klinische studie, dat niet wil zeggen dat we gedetail-leerde conclusies kunnen trekken op het gebied van veiligheid uit deze laagrisico studie. De selectie van laagrisico patiënten vond zijn legitimiteit in de afwezigheid van grootschalige studies met xenon anesthesie bij deze patiëntengroep.

Een anesthesie met xenon kost rond de 15-20 liter voor 2 uur en heeft daarmee een kostenratio vergeleken met sevoflurane en propofol variërend van 3 tot 10 [18, 45]. Cardio- en neuroprotectieve eigenschap-pen zouden de toepassing maatschappe-lijk aanvaardbaar kunnen maken. Als de cardioprotectieve eigenschappen ook al bij een lagere concentratie xenon zouden optreden, zou dit het kostenaspect gunstig kunnen beïnvloeden.

Recent zijn er resultaten van xenon inha-latie op neuroprotectie in combinatie met hypothermie na reanimatie beschreven [46, 47]. Bij een gemiddelde toediening van 47% xenon gedurende 25.5 uur met toepassing hypothermie tot 33 °C werd een significante reductie in Troponine T gevon-

den na 72 uur in een groep van 36 patiënten [47]. Ook resulteerde deze combinatie in beperking van schade aan de witte stof van het brein in een ‘preliminary’ gerandomi-seerde studie van 110 patiënten [48]. Helaas beschreef deze studie nog geen verschil in neurologische uitkomst of een verschil in mortaliteit 6 maanden na de reanimatie.

ConclusieWe toonden in een grote, internatio-nale, multicenter uitgevoerde, 3-armige, gerandomiseerde en enkelvoudig geblin-deerde, fase 3 studie voor de eerste keer aan dat beperking van postoperatieve cTnI spiegelstijging na routine CABG chirurgie bij patiënten met een laag risicoprofiel, met toepassing van xenon anesthesie noninferior is ten opzichte van sevoflurane anesthesie, en superieur is ten opzichte van TIVA met propofol. Daarnaast bleek toepassing van xenon anesthesie veilig en goed te kunnen worden uitgevoerd. De resultaten steunen verder onderzoek naar xenonanesthesie bij patiënten met een hoger risicoprofiel en met een te verwach-ten groter effect op cardiale schade, onder andere door ischemie-reperfusie letsel, dan in de nu uitgevoerde studie het geval was.

refe renties

1. Hofland J., Ouattara A., Fellahi J.L., et al. for the Xenon-CABG Study Group. Effect of xenon anesthesia compared to sevoflurane and Total intravenous anesthesia for coronary artery bypass graft surgery on post-operative cardiac troponin release. Anesthesiology 2017; 127 (6): 918-933.

2. Cullen S, Gross E. The anaesthetic properties of xenon in animals and human beings with additional obser-vations on krypton. Science 1951; 113 (2942): 580-582.

3. Lachmann B., Armbruster S., Schairer W., et al. Safety and efficacy of xenon in routine use as an inhala-tional anaesthetic. Lancet 1990; 335 (8703): 1413-1415.

4. https://www.cbg-meb.nl/docu-menten/publicaties/2018/01/01/overzicht-van-intrekkingen-na-afweging-patientenbelang-2015.

5. https://en.wikipedia.org/wiki/Air_separation.

6. Franks N.P., Dickinson R., de Sousa S.L., Hall A.C., Lieb W.R. How does xenon produce anaesthesia? Nature 1998; 396 (6709): 324.

7. Nataka Y., Goto T., Morita S. Com-parison of inhalation inductions with xenon and sevoflurane. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41(9): 1157-1161.

8. Rossaint R., Reyle-Hahn M., Schulte am Esch J., et al. Multicenter ran-domized comparison of the efficacy and safety of xenon and isoflurane in patients undergoing elective surgery. Anesthesiology 2003; 98 (1): 6-13.

9. Wappler F, Rossaint R, Baumert J, et al. Multicenter randomized com-parison of xenon and isoflurane on left ventricular function in patients undergoing elective surgery. Anesthe-siology 2007; 106 (3): 463-471.

10. Craddock T.J., Hameroff S.R., Ayoub A.T., Klobukowski M., Tuszynski J.A. Anesthetics act in quantum channels in brain microtubules to prevent consciousness. Curr Top Med Chem 2015; 15 (6): 523-533.

11. Li N., Lu D., Yang L., et al. Nuclear spin attenuates the anesthetic potency of xenon isotopes in mice. Implications for the mechanisms of anesthesia and consciousness. Anesthesiology 2018; 129 (2): 271-277.

12. Baumert J.H., Hein M., Hecker K.E., Satlow S., Neef P., Rossaint R. Xenon or propofol anaesthesia for patients at cardiovascular risk in non-cardiac surgery. Br J Anaesth 2008; 100 (5): 605-611.

13. Preckel B., Müllenheim J., Molos-chavij A., Thämer V., Schlack W. Xenon administration during early reperfusion reduces infarct size after regional ischemia in the rabbit heart in vivo. Anesth Analg 2000; 91 (6): 1327-1332.

14. Weber N.C., Toma O., Wolter J.I., et al. The noble gas xenon induces pharmacological preconditioning in the rat heart in vivo via induction of PKC-epsilon and p38 MAPK. Br J Pharmacol 2005; 144 (1): 123-132.

15. Goto T., Hanne P., Ishiguro Y., Ichinose F., Niimi Y., Morita S. Cardiovascular effects of xenon and nitrous oxide in patients during fentanyl-midazolam anaesthesia. Anaesthesia 2004; 59 (12): 159-165.

16. Bein B., Turwski P., Renner J., et al. Comparison of xenon-based anaesthesia compared with Total intravenous anaesthesia in high risk

surgical patients. Anaesthesia 2005; 60 (10): 960-967.

17. Lockwood G.G., Franks N.P., Downie N.A., Taylor K.M., Maze M. Feasibility and safety of deliver-ing xenon to patients undergoing coronary artery bypass graft surgery while on cardiopulmonary bypass: phase I study. Anesthesiology 2006; 104 (3): 458-465.

18. Hofland J., Gültuna I., Tenrbinck R. Xenon anaesthesia for laparoscopic cholecystectomy in a patient with Eisenmenger’s syndrome. Br J Anaesth 2001; 86 (6): 882-886.

19. Petzelt C., Blom P., Schmehl W., Müller J., Kox W.J. Prevention of neurotoxicity in hypoxic cortical neurons by the noble gas xenon. Life Sci 2003; 72 (17): 1909-1918.

20. Homi H.M., Yokoo N., Ma D., et al. The neuroprotective effect of xenon administration during transient mid-dle cerebral artery occlusion in mice. Anesthesiology 2003; 99 (4): 876-881.

21. Devereaux P.J., Chan M.T., Alonso-Coello P., et al. Association of post-operative high-sensitivity troponin levels with myocardial injury and

https://www.cbg-meb.nl/documenten/publicaties/2018/01/01/overzicht-van-intrekkingen-na-afweging-patientenbelang-2015




https://en.wikipedia.org/wiki/Air_separation

https://en.wikipedia.org/wiki/Air_separation

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 133-145

30-day mortality among patients un-dergoing noncardiac surgery. JAMA 2017; 317 (16): 1642-1651.

22. Croal B.L., Hillis G.S., Gibson P.H., et al. Relationship between postopera-tive cardiac troponin I levels and outcome of cardiac surgery. Circula-tion 2006; 114 (14): 1468-1475.

23. Fellahi J.L., Gué X., Richomme X., Monier E., Guillou L., Riou B. Short- and long-term prognostic value of postoperative cardiac troponin I concentration in patients undergo-ing coronary artery bypass grafting. Anesthesiology 2003; 99 (2): 270-274.

24. Nesher N., Alghamdi A.A., Sing S.K., et al. Troponin after cardiac surgery: A predictor or a phenomenon? Ann Thorac Surg 2008; 85 (4): 1348-1354.

25. Mokhtar A.T., Begum J., Buth K.J., Legare J.F. Cardiac troponin T is an important predictor of mortality after cardiac surgery. J Crit Care 2017; 38: 41-46.

26. Domanski M.J., Mahaffey K., Hasselblad V., et al. Association of myocardial enzyme elevation and survival following coronary artery bypass graft surgery. JAMA 2011; 305 (6): 585-591.

27. Montaigne D., Marechal X., Modine T., et al. Daytime variation of periop-erative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-Erbalpha antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study. Lancet 2018; 391 (10115): 59-69.

28. Cromheecke S., Pepermans V., Hendrickx E., et al. Cardioprotective

properties of sevoflurane in patients undergoing aortic valve replacement with cardiopulmonary bypass. Anesth Analg 2006; 103 (2): 289-296.

29. De Hert S, Vlasselaers D, Barbé R, et al. A comparison of volatile and non-volatile agents for cardioprotection during on-pump coronary surgery. Anaesthesia 2009; 64 (9): 953-960.

30. Landoni G., Biondi-Zoccai G.G., Zangrillo A., et al. Desflurane and sevoflurane in cardiac surgery: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Cardiothorac Vasc Anesth 2007; 21 (4): 502-511.

31. Yildirim V., Doganci S., Aydin A., Bolcac C., Demirkilic U., Cosar A. Cardioprotective effects of sevoflurane, isoflurane and propofol in coronary surgery patients: A randomized controlled study. Heart Surg Forum 2009; 12 (1): E1-E9.

32. Symons J.A., Myles P.S. Myocardial protection with volatile anaesthetic agents during coronary artery bypass surgery: A meta-analysis. Br J Anaesth 2006; 97 (2): 127-136.

33. Yu C.H., Beattie W.S. The effects of volatile anesthetics on cardiac ischemic complications and mortal-ity in CABG: A meta-analysis. Can J Anaesth 2006; 53 (9): 906-918.

34. Tritapepe L., Landoni G., Guar-racino F., et al. Cardiac protection by volatile anaesthetics: a multicentre randomized controlled study in patients undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmo-nary bypass. Eur J Anaesthesiol 2007; 24 (4): 323-331.

35. Avidan A., Klein A., Nates J.L., Almog J., Donchin Y. The physical ef-fects of volatile anesthetics on poly-carbonate membrane oxygenators. The Internet Journal of Anesthesiology 1998; 2 (4).

36. Maltry D., Eggers G. Isoflurane-induced failure of the Bentley-10 oxygenator [letter]. Anesthesiology 1987; 66 (1): 100-101.

37. Cooper S., Levine R. Near cata-strophic oxygenator failure [letter]. Anesthesiology 1987; 66 (1): 101-102.

38. De Hert S.G., Van der Linden P.J., Cromheecke S., et al. Cardiopro-tective properties of sevoflurane in patients undergoing coronary surgery with cardiopulmonary bypass are related to modalities of its administration. Anesthesiology 2004; 101 (2): 299-310.

39. Blokker-Veldhuis M.J., Rutten P.M.M.J., de Hert S.G. Occupational exposure to sevoflurane during cardiopulmonary bypass. Perfusion 2011; 26 (5): 383-389.

40. Lockwood G. Expansion of air bubbles in aqueous solutions of nitrous oxide or xenon. Br J Anaesth 2002; 89 (2): 282-286.

41. De Hert S.G., te Broecke P.W., Mertens E., et al. Sevoflurane but not propofol preserves myocardial func-tion in coronary surgery patients. Anesthesiology 2002; 97 (1): 42-49.

42. De Hert S.G., Cromheecke S., ten Broecke P.W., et al. Effects of propo-fol, desflurane, and sevoflurane on recovery of myocardial function after coronary surgery in elderly high-risk

patients. Anesthesiology 2003; 99 (2): 314-323.

43. De Hert S.G., Van der Linden P.J., Cromheecke S., et al. Choice of primary anesthetic regimen can influence intensive care length of stay after coronary surgery with car-diopulmonary bypass. Anesthesiology 2004; 101 (1): 9-20.

44. Hofland J., Ouattara A., Schaller M., Bein B., for the Xenon-CABG Study Group. Xenon myocardial protection in cardiac surgery: ef-fective around the clock? In Reply. Anesthesiology 2018; 129 (3): 611-613.

45. Le Manach Y., Sibilio S., Whitlock R. Xenon and cardioprotection. Is This the light at the end of the tunnel? Anesthesiology 2017; 127 (6): 913-914.

46. Norkiene I., Ringaitiene D., Misi-uriene I., et al. Incidence and pre-cipitating factors of delirium after coronary artery bypass grafting. Scan Cardiovasc J 2007; 41 (3): 180-185.

47. Arola O.J., Laitio R.M., Roine R.O., et al. Feasibility and cardiac safety of inhaled xenon in combination with therapeutic hypothermia following out-of-hospital cardiac arrest. Crit Care Med 2013; 41 (9): 2116-2124.

48. Laitio R., Hynninen M., Arola O., et al. Effect of inhaled xenon on cerberal white matter damage in co-matose survivors of out-of-hospital cardiac arrest. A randomized clinical trial. JAMA 2016; 315 (11): 1120-1128.


1 Amsterdam UMC, University of Amster-dam, Anaesthesiology, Meibergdreef 9, Amsterdam, The Netherlands

2 Amsterdam UMC, University of Amster-dam, Laboratory for Clinical Cardiovascu-lar Physiology, Medical Biology, Meiberg-dreef 9, Amsterdam, The Netherlands

3 Amsterdam UMC, University of Amster-dam, Internal Medicine, Meibergdreef 9, Amsterdam, The Netherlands

4 MRC/Arthritis Research UK Centre for Musculoskeletal Ageing Research, School of Life Sciences, University of Nottingham Medical School, Queen’s Medical Centre, Nottingham, UK

contactinformatieNicolaas H. Sperna Weiland Anesthesiologist and researcherAmsterdam UMC, University of AmsterdamDepartment of Anaesthesiology, H1-115Meibergdreef 91105 AZ Amsterdam The NetherlandsT +31 20 56 69111 pager 81-57340Email [email protected]: @nhspernaweiland

Ritsema van Eck award 2018

Ritsema van Eck award 2018, tweede prijs

Designing a novel method to calculate cerebral autoregulation efficacy during anaesthesia with the use of low frequency breathing

Background Cerebral autoregulation is the mechanism that maintains constancy of cerebral blood flow velocity (CBFV) despite variations in blood pressure and patients with attenua-ted autoregulation demonstrated an increased incidence in perioperative stroke. However, studies monitoring autoregulation in anaesthetised subjects are scarce, because a simple and non-invasive method to quantify its efficacy is lacking. In this study, we set out to improve non-invasive autoregulation quantification intraoperatively. For this purpose, we introduce a novel method to amplify spontaneous blood pressure fluctuations intraopera-tively by imposing mechanical positive pressure ventilation at three different frequencies and quantify autoregulation from the resulting oscillations.Methods 14 patients undergoing sevoflurane anaesthesia were included in the study. Conti-nuous non-invasive blood pressure and CBFV were obtained preoperatively during three minutes of paced breathing at 6, 10 and 15 min-1 and intraoperatively from mechanical

N.H. Sperna Weiland 1, 2

J. Hermanides 1 M.W. Hollmann 1

B. Preckel 1 J.J. van Lieshout 2-4 R.V. Immink 1, 2

WOORD VOORAFTijdens de anesthesiologendagen in mei 2018 mocht ik de tweede prijs van de Ritsema van Eck award in ontvangst nemen. Ik wil de leden van de jury har-telijk bedanken dat zij, in deze tijd van evidence based medicine en grote trials, hun waardering hebben laten blijken voor een basaal fysiologisch onderwerp. Wetenschappelijk onderzoek doe je niet alleen en deze eer was mij niet toegekomen zonder mijn collega’s, i.h.b. de coauteurs boven dit artikel. Jullie zijn een inspirerende groep mensen en ik ben trots en dankbaar daar deel van te mogen uitmaken. Tenslotte mijn felicitaties aan Werner ten Hoope en Jan Hofland, die respectievelijk de derde en eerste prijs hebben gewonnen.

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 146-154

IntroductionCerebral autoregulation maintains cerebral blood flow more or less con-stant despite variations in blood pres-sure and therefore it safeguards brain metabolic needs during hypotension [1]. Attenuated autoregulation, as found in patients with diabetes [2], hypertension [3], vascular disease [4, 5] or previous cerebral infarction [6], is associated with and increase incidence in perioperative stroke [7-9]. Never-theless, studies that quantify auto-regulation efficacy in perioperative patients are scarce because a standar-dised non-invasive measurement technique is lacking.

To determine autoregulation efficacy requires assessment of the cerebral blood flow response to a blood pres-sure modification. After a sudden blood pressure change provoked by the release of inflated thigh cuffs10 11 or vasoactive medication [12], cerebral blood flow velocity returned to baseline within a few seconds, while blood pressure remained lowered [13]. This latency has been used as a measure of autoregulation efficacy and, using these techniques, several studies demonstrated that sevoflurane anaesthesia does not affect autoregula-tion efficacy [14-16].

To eliminate the need to induce a (large) blood pressure modification, an alternative non-invasive method quantifies autoregulation from the ce-rebral blood flow velocity response to spontaneous blood pressure fluctuati-ons originating from short-term blood pressure control by the sympathetic nervous system [17-19]. Unfortunately, this method seems inappropriate in

anaesthetised patients because anaes-thetics such as sevoflurane suppress sympathetic outflow [20] and thus the necessary spontaneous blood pressure oscillations [21]. Indeed, the only study attempting to quantify autoregulation intraoperatively using this method shows obliteration of blood pressure oscillations with sufficient amplitude [22]. This rendered intraoperative non-invasive quantification of cerebral autoregulation effectively impossible.

For this study, we set out to improve non-invasive quantification of cerebral autoregulation intraoperatively. To this purpose, we introduce a novel method to amplify spontaneous blood pressure fluctuations by imposing mechanical positive pressure venti-lation at three different frequencies. Intraoperative autoregulation ef-ficacy determined from the resulting imposed blood pressure oscillations is compared to preoperatively found va-lues during paced breathing at identi-cal frequencies. We hypothesised that autoregulation indices determined with this novel method are unaffected by sevoflurane anaesthesia.

MethodsThe study was approved by the Institutional Ethics Committee of the Academic Medical Centre AMC Amsterdam (ref: MEC 16_116) and registered with ClinicalTrials.gov (ref: NCT03071432). Written infor-med consent was obtained prior to inclusion.

PatientsA total of 18 patients were included in the study. Two patients were excluded because of insufficient adherence to

the protocol and another two be-cause exclusion criteria were met (no transcranial Doppler window and cardiac arrythmia, respectively). The remaining 14 patients (4 males, aged 43 to 73) completed the protocol. Other exclusion criteria were laparoscopic procedures, diabetes mellitus, Par-kinson’s disease, cardiac arrhythmia, central or peripheral autonomic neuropathy, Shy-Drager syndrome or (known) cardiomyopathy.

Frequency domain analysis of autoregu-lationIn awake subjects, blood pressure, and consequentially cerebral blood flow velocity, fluctuate spontaneously around two prominent frequencies. The low frequency (~0.1 Hz or a wavelength around 10 seconds) is due to baroreflex mediated sympathetic nervous system activity [17, 18] and the high frequency (~0.25 Hz or a wave-length of approximately 4 seconds) is due to respiration (see figure 1; A-B). Using ‘frequency domain’ analysis [23, 24], the relative power (or amplitude) of these fluctuations can be calculated and analysed in order to determine autoregulation efficacy. Since cerebral autoregulation is a mechanism that re-quires ~5 seconds [6] to react to blood pressure disturbances, high frequency blood pressure oscillations pass unal-tered into cerebral blood flow velocity oscillations [19]. Instead, low fre-quency blood pressure oscillations are counter regulated and damped by au-toregulation. Therefore, low frequen-cy oscillations in mean cerebral blood flow velocity (CBFVmean) are out of phase with low frequency oscillations in mean arterial pressure (MAP) and this phase lead in the low frequency

positive pressure ventilation at identical frequencies. Data were analysed using frequency domain analysis. Autoregulation was expressed as phase lead between CBFV and mean ar-terial pressure (MAP). Group averages were calculated. Values are mean (SD) and p<0.05 was used to indicate statistical significance.Results Preoperative versus intraoperative CBFV-to-MAP phase lead was 43(9)° vs 45(8)°, 25(8)° vs 24(10)° and 4(6)° vs -2(12)° during 6, 10 and 15 min-1 respectively (all p=NS).Conclusions Intraoperatively, cerebral autoregulation indices were similar to preoperati-vely determined values. This indicates that auotregulation can be quantified reliably and non-invasively using this novel method and confirms earlier evidence that it is unaffected by sevoflurane anaesthesia.


NTvA 2018; 31: 146-154

Figure 1. Exemplary data from one patient. Upper panels are blood pressure with mean arterial pressure (MAP) in bold, lower panels are MAP power spectra. Preoperative blood pressure variability (panel A) as input signal for cerebral autoregulation shows high variability as a consequence of combined low frequency oscillations due to sympathetic nervous system activity around 0.1 Hz (↓ in panel B) and high frequency oscillations attributable to respiration around 0.25 Hz (* in panel B). Intraoperative suppression of the sympathetic nervous system results in loss of low frequency blood pressure oscillations (↓ in panel D). The only blood pressure variability remaining can be attributed to intra-thoracic pressure effects of mechanical ventilation (MV). During MV at 15 min-1 (panel C-D), blood pressure oscillates around 0.25 Hz (* in panel D) and during MV at 6 min-1 blood pressure oscillates around 0.1 Hz (* in panel F).

domain (expressed in degrees, °) is the main measure for autoregulation ef-ficacy. When autoregulation is intact, this is reflected as a ~50° CBFVmean-to-MAP phase lead, while impaired autoregulation is characterised by a ~30° phase lead [2, 6].

Coherence ( figure 1)The squared coherence function reflects the fraction of cerebral blood flow velocity variation that can be linearly attributed to blood pressure variation. In a similar manner to a correlation coefficient, it varies between 0 and 1 and must be sufficiently high to be able to calculate the blood pressure vs. cerebral blood flow velocity relationship, i.e. autoregulation. In awake subjects, spontaneous low frequency blood pressure oscillations are of sufficient magnitude (figure 1; A-B), expressed as power. During anaesthesia, however, power (or amplitude) of low frequency

blood pressure fluctuations is extremely small [22] due to suppression of the au-tonomic nervous system by anaesthetic agents [20] and remaining blood pres-sure variation is solely attributable to the intrathoracic pressure effects of me-chanical positive pressure ventilation (figure 1; C-D) [21]. Any low frequency oscillation still present is considered ‘noise’ and hence coherence is low. This presents the researcher with a problem as well as with a possible solution. When low frequency blood pressure oscillations are desired to calculate autoregulation, they might be imposed by adjusting mechanical ventilation to different frequencies (figure 1; E-F). In this study, we created consistent blood pressure oscillations of a sufficient po-wer at 6, 10 and 15 min-1 or 0.1, 0.17 and 0.25 Hz, respectively and determined the actual cerebral blood flow velocity vs. blood pressure relationship for each breathing frequency.

These breathing frequencies may not always be within the physiological range for mechanical ventilation or respiratory rate. Indeed, they are not intended to examine the effects of respiratory rate per se, but these breathing frequencies are imposed to induce an oscillation into the blood pressure signal to examine autoregu-lation efficacy. Since autoregulation is calculated from low frequency blood pressure oscillations at ~0.1 Hz in awake subjects, we consider the imposed breathing frequency of 6 min-

1, creating a blood pressure oscillation around 0.1 Hz, as the most important outcome measure in this study (figure 1; E-F). Since higher frequencies are normally regulated less optimal by autoregulation, these may serve as controls to check if this method can reconstruct the complete ‘high pass filter’ that cerebral autoregulation mathematically is.

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 146-154

Preoperative IntraoperativeSpontaneous Paced breathing at 15 min-1

MAP Power (mmHg2 Hz-1) 9.1 (6.7) 8.1 (6.9) 0.3 (0.3)*CBFVmean Power ([cm s-1]2 Hz-1) 3.9 (2.7) 3.5 (3.5) 0.7 (1.3)†Coherence (k2) 0.7 (0.1) 0.8 (0.1) 0.3 (0.2)*Phase (°) 40 (7) 45 (11) N/AGain ([cm s-1] mmHg-1) 0.6 (0.2) 0.6 (0.2) N/A

MAP: mean arterial pressure; CBFV: cerebral blood flow velocity. Values are mean (SD).*p<0.05 compared to pre-operative.

Table 1 Spontaneously occurring low frequency oscillations during rest (spontaneous) and during paced breathing pre- and intraoperatively.

Spontaneous 6 min-1 (~0.1 Hz) 10 min-1 (~0.17 Hz) 15 min-1 (~0.25 Hz)

Preoperative Preoperative Intraoperative Preoperative Intraoperative Preoperative IntraoperativeHaemodynamicsSystolic BP (mmHg) 151 (23) 139 (13)* 105 (18)† 141 (16) 102 (16)† 140 (16) 99 (16)†

Mean BP (mmHg) 107 (13) 99 (9)* 79 (13)† 100 (10) 76 (11)† 101 (10) 74 (11)†

Diastolic BP (mmHg) 80 (9) 75 (6)* 63 (10)† 75 (6) 61 (8)† 76 (6) 60 (8)†

Systolic CBFV (cm s-1) 81 (23) 75 (22) 77 (23) 73 (20) 73 (20) 76 (22) 74 (21)Mean CBFV (cm s-1) 57 (15) 53 (14) 53 (15) 51 (13) 50 (13) 54 (14) 51 (15)Diastolic CBFV (cm s-1) 40 (9) 37 (9) 37 (9) 35 (8) 36 (8) 37 (9) 36 (9)Heart Rate (beats min-1) 77 (10) 74 (8)* 67 (11)† 74 (9) 64 (11)† 75 (10) 66 (11)†

Respiratory variablesPetCO2 (kPa) 5.0 (0.5) 5.3 (0.6) 5.5 (0.3) 5.0 (0.5) 5.3 (0.4) 5.2 (0.4) 5.2 (0.4)Tidal volume (ml) 712 (147) 470 (92)§ 353 (42)‡

Peak airway pressure (mmHg)

20 (5) 17 (4)§ 14 (4)‡

Mean airway pressure (mmHg)

7 (2) 7 (2) 6 (2)

BP: blood pressure. CBFV: cerebral blood flow velocity. PetCO2: end-tidal partial pressure of CO2. Values are mean (SD).*P <0.05 compared to spontaneous preoperative. †P <0.05 compared to preoperative. §P <0.05 compared to 6 min-1. ‡P <0.05 compared to 10 min-1

Table 2 Haemodynamics and respiratory variables during each intervention, respectively. (n=14)

6 min-1 (~0.1 Hz) 10 min-1 (~0.17 Hz) 15 min-1 (~0.25 Hz)Preoperative Intraoperative Preoperative Intraoperative Preoperative Intraoperative

MAP Power (mmHg2 Hz-1) 14.0 (9.2) 4.3 (2.8)* 3.6 (3.0) 1.7 (1.3) 2.7 (2.9) 1.3 (1.4)CBFVmean Power ([cm s-1]2 Hz-1) 4.8 (3.7) 3.7 (3.8) 2.0 (1.1) 2.8 (4.2) 2.0 (2.1) 0.8 (1.40)Coherence (k2) 0.8 (0.1) 0.8 (0.2) 0.9 (0.0) 0.9 (0.1) 0.9 (0.1) 0.9 (0.1)Phase (°) 43 (9) 45 (8) 25 (8) 24 (10) 4 (6) -2 (12)Gain ([cm s-1] mmHg-1) 0.5 (0.2) 0.6 (0.2) 0.8 (0.3) 0.6 (0.3) 0.8 (0.3) 0.7 (0.3)

MAP: mean arterial pressure; CBFV: cerebral blood flow velocity. Values are mean (SD).*P <0.05 compared to pre-operative.

Table 3 Frequency domain analysis of paced breathing preoperative versus intraoperative.

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 146-154

Figure 2: exemplary data of one patient. Frequency domain analysis of spontaneous low frequency variations in mean arterial pressure (MAP) and mean cerebral blood flow velocity (CBFVmean) preoperative (A) with high coherence (B) and decreasing phase lead (C) towards higher frequencies. Intraoperative, low power in the low frequency domain was observed and only MAP variability surrounding the mechanical ventilator remained (D, E). Phase lead calculation was therefore impossible (question mark) in the low frequency domain (F). During paced breathing preoperative, as well as intraoperative, high power and coherence were observed for each breathing frequency (G,H, J, K; 6 min-1 in black, 10 min-1 in dark grey, 15 min-1 in grey, respectively) Phase lead calculation in each frequency band yielded similar results pre- and intraoperatively (compare I and L). Group averaged data may be reviewed in figure 3.

InstrumentationContinuous non-invasive, beat-to-beat arterial blood pressure was obtained with a finger photoplethysmograph (ccNexfin, Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA) with the cuff placed at the middle phalanx of the middle finger of the non-dominant hand and a heart level reference device in place to correct for hydrostatic differences between the finger and the heart [25-27]. The middle cerebral artery was unilaterally insonated through the temporal window with a 2 MHz probe (Compumedics DWL Germany GmbH, Singen, Germany) attached to a headband (DWL Diamon Probe Fixation System, Compumedics DWL Germany GmbH, Singen, Germany). Insonation depth and signal gain were adjusted to an optimal signal-to-noise ratio. End tidal partial pressure of CO2 (PetCO2) was determined real-time (Normocap 200; Datex-Ohmeda, GE Healthcare, Madison, WI, USA) from side stream sampling and displayed during the measurements. The signals of blood pressure, the envelope of cerebral blood flow velocity, CO2 and a marker signal were stored with a 200 Hz sample rate for off-line analysis. Mean cerebral blood flow velocity and mean arterial pressure were the inte-gral over one heartbeat, heart rate was the inverse of the inter-beat interval.

Preoperative protocolPreoperative measurements were performed before surgery in a temperature-controlled laboratory room at 22°C with patients resting in the semi-supine position. Patients were instructed to breathe synchro-nous to a metronome at a breathing frequency of 6, 10 and 15 min-1 for nine consecutive minutes (three minutes per frequency). PetCO2 was monito-red continuously by the researcher, who instructed patients to adjust their inspiration depth and maintain normocapnia.

Intraoperative protocolIntraoperative measurements took place before preoperative data were analysed. Anaesthesia monitoring and study instrumentation were applied at the same side used for preoperative measurements. General anaesthesia was induced intravenously using a standardised regimen (propofol, sufentanil, lidocaine and rocuro-nium). The trachea was intubated and positive pressure ventilation com-menced. Anaesthesia was maintained with sevoflurane at a target end tidal concentration < 1.2 minimum alveolar concentration (MAC) adjusted to age using the formula proposed by Maple-son [28, 29]. Inspiratory oxygen frac-tion was 0.4. Other medications that

were allowed during the experiments were bupivacaine/sufentanil via an epi-dural catheter (if applicable) or bolus treatment with sufentanil if required. Also, blood pressure was maintained by continuous intravenous infusion of noradrenalin (<0.1 µg kg1 min1) if necessary.

At least twenty minutes after in-duction of anaesthesia (usually after surgical incision), after achieving stable haemodynamic situations, the preoperative experiments were repea-ted with the mechanical ventilator. With an inspiratory oxygen fraction of 0.4, the ventilator was adjusted to a frequency of 6, 10 and 15 min-1 for three consecutive minutes after values had stabilised. Minute volume was adjusted to maintain PetCO2 constant. All measurements took place with patients in the supine position.

Sample size justificationThe sample size calculation was per-formed to be able to detect previously described differences in autoregu-lation efficacy. The study by Kim and co-workers found a difference in phase lead of 52 (SD 10) versus 40 (SD 6)º comparing awake patients with diabetes with and without complications.2we tested the hypothe-sis that, in the absence of cardiovas-

NTvA 2018; 31:


cular autonomic neuropathy, cerebral autoregulation is impaired in subjects with DM+ (Type 2 diabetes with microvascular complications Assu-ming an SD of 8º, a power of 90% and a significance level of 0.05 we needed a minimum sample size of 10 patients to detect this difference (Z-test). We aimed to include 15 patients per group, allowing for drop-out.

Statistical analysis and sample size calcu-lationAll data were analysed offline after artefact removal (if applicable). Two-minute (120 s) episodes of data per intervention were selected, spline interpolated and resampled at 4 Hz. With discrete Fourier transform, power, coherence and phase lead were determined in all subjects for all interventions. Critical coherence was determined from the statistical significance of the squared cohe-rence function and follows passively from the chosen settings for Fourier transform.30no single method has been universally accepted as a gold standard. Therefore, the choice of which method to employ to quan-tify cerebral autoregulation remains a matter of personal choice. Ne-

vertheless, given the concept that cerebral autoregulation represents the dynamic relationship between blood pressure (stimulus or input A critical coherence value >0.5 was used as cut-off. Group averages and standard deviations per intervention were calculated. Data were tested for significant differences with paired t-tests. We compared preoperative paced breathing interventions to spontaneous blood pressure oscil-lations and intraoperative paced breathing interventions to their preoperative counterpart. Primary outcome for this study was difference in phase lead during paced breathing at 6 min-1. At this breathing frequen-cy, blood pressure oscillations around 0.1 Hz are imposed (figure 1; F). This frequency is the typical frequency to test autoregulation efficacy in awake subjects. Normally, blood pressure variability around 0.1 Hz is due to sympathetic nervous system activity. Because anaesthesia greatly reduces blood pressure variability around 0.1 Hz, we devised this novel method to create blood pressure variability by paced breathing. A P value lower than 0.05 was considered to indicate a statistically significant difference.

ResultsHaemodynamic and respiratory variables (Table 2)Intraoperative, blood pressure was ~25 mmHg lower than pre-operative. Similarly, heart rate was ~7 beats min-1 lower intra-operative as compared to preoperative. cerebral blood flow ve-locity and PetCO2 were similar. Tidal volumes and peak airway pressures decreased with increasing breathing frequency.

Feasibility of the novel method (Figure 2)Spontaneous blood pressure variations preoperatively rendered coherence above 0.5 and phase lead decreased with frequency (Figure 2 A-C). Intra-operatively, low frequency oscillations in blood pressure were obliterated and CBFVmean-to-MAP phase lead could not be determined (Figure 2 D-F). During paced breathing, pre-operati-vely as well as intraoperatively, blood pressure oscillations could be imposed at each breathing frequency resulting in high coherence and reliable estima-tion of CBFVmean-to-MAP phase lead (Figure 2 G-L).

Autoregulation preoperative vs. intraope-rative (Table 1)Preoperatively, low frequency oscilla-tions in mean arterial pressure as input variable and mean cerebral blood flow velocity as output variable were similar either during paced breathing at 15 min-1 and during supine resting. Coherence remained above 0.5 and calculated phase lead did not differ. Intraoperatively, power of both mean arterial pressure and mean cerebral blood flow velocity disappeared with low coherence (0.3 (0.2)) rendering quantification of autoregulation quan-tification no longer possible.

Paced breathing preoperative vs. intra-operative (Table 3)During paced breathing, preoperati-vely as well as intraoperatively, powers of mean cerebral blood flow velo-city and mean arterial pressure were adequate with coherence above 0.5 for all situations. Preoperative versus intraoperative CBFVmean-to-MAP phase lead was 43 (9)° vs 45 (8)°, 25(8)°

Figure 3: Group (n=14) averaged data mean (SD) for coherence (left panel) and phase lead (right panel) for paced breathing interventions before (black circles) and during surgery (white circles). Coherence was well above the critical 0.5 for all interventions. We observed a decreasing cerebral blood flow velocity to blood pressure phase lead (CBFV-to-BP) with increasing frequency until no autoregulation at zero phase lead (dashed line) during fast oscil-lations. Cerebral autoregulation indices were similar pre- and intraoperatively.

NTvA 2018; 31: 146-154

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 146-154

vs 24 (10)° and 4 (6)° vs -2 (12)° during 6, 10 and 15 min-1 respectively (all P =NS; Table 3).

DiscussionThe main finding in this study is that intraoperative autoregulation efficacy can be quantified from blood pres-sure oscillations amplified by positive pressure ventilation. This could be a considerable improvement of intra-operative autoregulation assessment, because the use of vasoactive medi-cation or elaborate manoeuvres is no longer required.Intraoperative monitoring of cerebral autoregulation is scarcely employed in clinical practice, because a standar-dised non-invasive method is lacking. However, patients with compromised autoregulation [2-6] undergo surgery on a daily basis and might be at incre-ased risk for cerebral hypoperfusion and severe complications including perioperative stroke [7-9]. Although the overall incidence of perioperative stroke is below 1% in large series [31, 32], brain magnetic resonance imaging studies suggest that 1 in 10 elderly patients experiences a (subclinical) covert perioperative stroke [33]. We proposed a novel and reliable method to quantify efficacy of cerebral autoregulation and monitor cerebral perfusion with a simple clinical test that could be easily employed pre- and intraoperatively, i.e. paced breathing. Results from these measurements may be an important step towards guidance for anaesthesiologists in defining the proper haemodynamic goals for their patients and optimise cerebral perfusion intraoperatively.

Another method to assess CA intra-operatively is continuous moving linear regression between blood pres-sure and CBFV or the ‘Mx’ method [34]. Indeed, much of the insight into intraoperative autoregulation efficacy has been gained from this technique and it has been tested successfully against other indices of autoregulation [35]. Still, it offers a semi-quantitative measure at best and cut-off values for impaired versus intact autoregulation

vary in different studies [34-36]. In this study, we were able to reconstruct cerebral autoregulation as a high-pass filter and offer actual quantitative in-formation on cerebral autoregulation efficacy.

In this study, sevoflurane in concen-trations < 1.2 MAC did not interfere with cerebral autoregulation efficacy. This finding confirms our hypothesis and was also found in earlier studies [14-16]. In contrast, one study reported that sevoflurane attenuated cerebral autoregulation [22]. This may be because the fact was not fully ap-preciated that sevoflurane suppresses sympathetic outflow [20] and thus spontaneous blood pressure variati-ons during anaesthesia. Therefore, analysis was done on blood pressure variations with very low amplitude, most likely noise. This is further sup-ported by the low coherence between blood pressure and cerebral blood flow velocity reported in that study. Hence, the conclusion that autoregu-lation was impaired by sevoflurane was imprudent and likely erroneous. In the present study we have increased the amplitude of blood pressure oscil-lations by employing three different breathing frequencies and were able to report adequate coherence both pre- and intraoperatively.

LimitationsFirst, this study was conducted exclu-sively with non-invasive measurement techniques. We assumed that blood pressure measurement using ccNexfin resembles invasive arterial blood pres-sure. This is confirmed in extensive validation studies of ccNexfin versus intra-arterial blood pressure in anaes-thetised patients [25, 26], but valida-tion in awake patients is lacking. One study compared cerebral autoregula-tion determined from both invasive and non-invasive blood pressure and CO2 measurement techniques and found similar values [37]. Additionally, cerebral blood flow velocity remains a surrogate for cerebral blood flow and depends on the assumption that the diameter of the middle cerebral artery

is unchanged in physiological circum-stances. Validation studies have shown that flow velocity changes accurately reflect flow changes during hypercap-nia [38, 39].

Second, preoperative measurements were performed on a different occa-sion as the operation took place albeit during same admission (usually the evening before surgery). This could be a confounder since circadian variati-ons in cerebral autoregulation efficacy are known [40, 41] and also Doppler flow probe placement may have been slightly different intraoperatively as compared to preoperatively. On the other hand, studies have shown that repeatability of autoregulation as-sessment on different days in the same patient is reliable when using either spontaneous blood pressure oscillati-ons [42] or paced breathing [43].

Third, blood pressure oscillations during paced breathing preoperative versus intraoperative resulted from negative versus positive pressure ventilation, respectively. Although the frequency of these oscillations is identical, the underlying shifts in cardiac output and vascular resistance are not. Also, end tidal partial pressure of CO2 may be different during paced breathing because of an unnatural breathing frequency [44] and this may influence autoregulation determina-tion [11, 45]. Therefore, we instructed patients to adjust their inspiration depth in order to maintain CO2 levels constant and found almost identi-cal values pre- and intraoperatively. Decreased tidal volumes during higher breathing frequencies resulted in decreased power (amplitude) of the induced blood pressure oscillations and vice versa. We think that this has not influenced our results, since co-herence between mean arterial blood pressure and cerebral blood flow velo-city during all interventions was well above the predefined critical value of 0.5. This indicates that amplitude of the blood pressure oscillations was sufficiently high to be able to calculate phase lead and gain accurately.

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 146-154

Fourth, during anaesthesia, apart from anaesthetic drugs, other medication was used that could affect the cere-bral circulation. Most importantly, these include vasopressor agents. Boluses of vasopressor agents like the α1-adrenergic agent phenylephrine may induce cerebral vasoconstric-tion either by an indirect or direct mechanism [46]. For obvious reasons, omission of vasopressor agents as part of the study procedures could not be justified. To avoid confounding, no paced breathing interventions were performed during haemodynamically unstable situations that required bolus vasopressor therapy.

Last, we have determined cerebral auto-regulation efficacy in relatively healthy subjects without cerebrovascular como-rbidity or generalised vessel disease and found a slightly lower than expected mean phase lead. Looking at the hae-modynamics, values for cerebral blood flow velocity were similar pre- and intraoperatively although blood pres-sure was significantly lower. Although the study was not designed is this way, this could indicate that patients in our study group were on the ‘plateau’ part of the autoregulation curve.

ConclusionIntraoperatively, cerebral autoregu-lation can be quantified reliably from blood pressure oscillations amplified by positive pressure ventilation. Sevoflurane anaesthesia did not affect cerebral autoregulation efficacy.

re fe renties

1. Lassen N.A. Cerebral blood flow and oxygen consumption in man. Physiol Rev 1959; 39: 183–238.

2. Kim Y.S., Immink R.V., Stok W.J., Karemaker J.M., Secher N.H., van Lieshout J.J. Dynamic cerebral auto-regulatory capacity is affected early in Type 2 diabetes. Clin Sci 2008; 115: 255–62.

3. Immink R.V., van den Born B., van Montfrans G.A., Koopmans R.P., Karemaker J.M., van Lieshout J.J. Impaired cerebral autoregulation in patients with malignant hyperten-sion. Circulation 2004; 110: 2241–5.

4. Reinhard M., Roth M., Müller T., Czosnyka M., Timmer J., Hetzel A. Cerebral autoregulation in carotid artery occlusive disease assessed from spontaneous blood pressure fluctua-tions by the correlation coefficient index. Stroke 2003; 34: 2138–44.

5. Haubrich C., Klemm A., Diehl R.R., Möller-Hartmann W., Klötzsch C. M-wave analysis and passive tilt in patients with different degrees of carotid artery disease. Acta Neurol Scand 2004; 109: 210–6.

6. Immink R.V., van Montfrans G.A., Stam J., Karemaker J.M., Diamant M., van Lieshout J.J. Dynamic cere-bral autoregulation in acute lacunar and middle cerebral artery territory ischemic stroke. Stroke 2005; 36: 2595–600.

7. Mérie C., Køber L., Olsen P.S., An-dersson C., Jensen J.S., Torp-Peder-sen C. Risk of stroke after coronary artery bypass grafting: effect of age and comorbidities. Stroke 2012; 43: 38–43.

8. Ono M., Joshi B., Brady K., et al. Risks for impaired cerebral auto-regulation during cardiopulmonary

bypass and postoperative stroke. Br J Anaesth 2012; 109: 391–8.

9. Joshi B., Brady K., Lee J., et al. Impaired autoregulation of cerebral blood flow during rewarming from hypothermic cardiopulmonary bypass and its potential association with stroke. Anesth Analg 2010; 110: 321–8.

10. Tiecks F.P., Lam A.M., Aaslid R., Newell D.W. Comparison of static and dynamic cerebral autoregula-tion measurements. Stroke 1995; 26: 1014–9.

11. Aaslid R., Lindegaard K.F., Sorteberg W., Nornes H. Cerebral autoregula-tion dynamics in humans. Stroke 1989; 20: 45–52.

12. Tzeng Y.-C.C., Willie C.K., Atkinson G., et al. Cerebrovascular regulation during transient hypotension and hypertension in humans. Hyperten-sion Y.-C. Tzeng, Physiological Rhythms Unit, Department of Surgery and Anesthesia, University of Otago, 23A Mein St, Wellington South, New Zealand. E-mail: [email protected]: Lippincott Williams and Wilkins (530 Walnut Street,P O Box 327, Philadelphia PA 19106-3621, United States); 2010; 56: 268–73.

13. Aaslid R., Markwalder T.M., Nornes H. Noninvasive transcranial Dop-pler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries. J Neurosurg 1982; 57: 769–74.

14. Cho S.Y., Fujigaki T., Uchiyama Y., et al. Effects of sevoflurane with and without nitrous oxide on human cerebral circulation. Transcranial Doppler study. Anesthesiology 1996; 85: 755–60.

15. Gupta S., Heath K., Matta B.F. Effect of incremental doses of sevoflurane on cerebral pressure autoregulation in humans. Br J Anaesth 1997; 79: 469–72.

16. Summors A.C., Gupta A.K., Matta B.F. Dynamic cerebral autoregula-tion during sevoflurane anesthesia: a comparison with isoflurane. Anesth Analg 1999; 88: 341–5.

17. Traube L. Über periodische Thätigkeits-Äusserungen des vasomotorischen und Hemmungs-Nervencentrums. Zentralblatt für die medizinischen Wissenschaften 1865; 3: 881–5.

18. Mayer S. Studien zur Physiologie des Herzens und der Blutgefässe. Sit-zungsberichte Akad der Wissenschaften Wien 1876; 74: 281–307.

19. Giller C.A. The frequency-depen-dent behavior of cerebral autoregu-lation. Neurosurgery 1990; 27: 362–8.

20. Ebert T.J., Muzi M., Lopatka C.W. Neurocirculatory responses to sevo-flurane in humans. A comparison to desflurane. Anesthesiology 1995; 83: 88–95.

21. Shin W.-J., Kang S.-J., Kim Y.-K., Seong S.-H., Han S.-M., Hwang G.-S. Link between heart rate and blood pressure Mayer wave during general anesthesia. Clin Auton Res 2011; 21: 309–17.

22. Ogawa Y., Iwasaki K.I., Shibata S., Kato J., Ogawa S., Oi Y. The effect of sevoflurane on dynamic cerebral blood flow autoregulation assessed by spectral and transfer function analysis. Anesth Analg 2006; 102: 552–9.

23. Fourier J. Mémoire sur la propaga-tion de la chaleur dans les corps

solides. Nouv Bull des Sci 1808; 6: 112–6.

24. Cooley J., Tukey J. An Algorithm for the Machine Computation of the Complex Fourier Series. Math Comput 1965; 19: 297–301.

25. Martina J.R., Westerhof B.E., van Goudoever J., et al. Noninvasive continuous arterial blood pressure monitoring with Nexfin®. Anesthesi-ology 2012; 116: 1092–103.

26. Heusdens J.F., Lof S., Pennekamp C.W.A., et al. Validation of non-invasive arterial pressure monitoring during carotid endarterectomy. Br J Anaesth 2016; 117: 316–23.

27. Bogert L.W.J., van Lieshout J.J. Non-invasive pulsatile arterial pressure and stroke volume changes from the human finger. Exp Physiol 2005; 90: 437–46.

28. Mapleson W.W. Effect of age on MAC in humans: a meta-analysis. Br J Anaesth 1996; 76: 179–85

29. Nickalls RWD, Mapleson WW. Age-related iso-MAC charts for iso-flurane, sevoflurane and desflurane in man. Br J Anaesth 2003; 91: 170–4.

30. Claassen J.A.H.R., Meel-van den Abeelen A.S.S., Simpson D.M., Panerai R.B., international Cerebral Autoregulation Research Network (CARNet). Transfer function analysis of dynamic cerebral autoregulation: A white paper from the International Cerebral Autoregulation Research Network. J Cereb Blood Flow Metab 2016; 36: 665–80.

31. Devereaux P.J., Yang H., Yusuf S., et al. Effects of extended-release meto-prolol succinate in patients undergo-ing non-cardiac surgery (POISE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1839–47.


NTvA 2018; 31: 146-154

32. Devereaux P.J., Mrkobrada M., Sessler D.I., et al. Aspirin in Patients Undergoing Noncardiac Surgery. N Engl J Med 2014; 370: 1494–503.

33. Mrkobrada M., Hill M.D., Chan MT V., et al. Covert stroke after non-cardiac surgery: a prospective cohort study. Br J Anaesth 2016; 117: 191–7.

34. Lang E.W., Mehdorn H.M., Dorsch N.W.C., Czosnyka M. Continu-ous monitoring of cerebrovascular autoregulation: a validation study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 583–6.

35. Czosnyka M., Smielewski P., Lavinio A., Pickard J.D., Panerai R. An assess-ment of dynamic autoregulation from spontaneous fluctuations of cerebral blood flow velocity: A comparison of two models, index of autoregulation and mean flow index. Anesth Analg 2008; 106: 234–9.

36. Goettel N., Patet C., Rossi A., et al. Monitoring of cerebral blood flow autoregulation in adults undergoing sevoflurane anesthesia: a prospective cohort study of two age groups. J Clin Monit Comput 2016; 30: 255–64.

37. Sammons E.L., Samani N.J., Smith S.M., et al. Influence of noninvasive peripheral arterial blood pressure measurements on assessment of dynamic cerebral autoregulation. J Appl Physiol 2007; 103: 369–75.

38. Bishop C.C., Powell S., Rutt D., Browse N.L. Transcranial Doppler measurement of middle cerebral ar-tery blood flow velocity: a validation study. Stroke 1986; 17: 913–5.

39. Clark J.M., Skolnick B.E., Gelfand R., et al. Relationship of 133Xe cerebral blood flow to middle cerebral arterial flow velocity in men at rest. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 1255–62.

40. Ameriso S.F., Mohler J.G., Suarez M., Fisher M. Morning reduction of cere-bral vasomotor reactivity. Neurology 1994; 44: 1907–9.

41. Ainslie P.N., Murrell C., Peebles K., et al. Early morning impairment in cerebral autoregulation and cerebro-vascular CO2 reactivity in healthy humans: relation to endothelial func-tion. Exp Physiol 2007; 92: 769–77.

42. Brodie F.G., Atkins E.R., Robinson T.G., Panerai R.B. Reliability of dynamic cerebral autoregulation measurement using spontaneous fluctuations in blood pressure. Clin Sci 2009; 116: 513–20.

43. Gommer E.D., Shijaku E., Mess W.H., Reulen J.P.H. Dynamic cerebral autoregulation: Different signal pro-cessing methods without influence on results and reproducibility. Med Biol Eng Comput 2010; 48: 1243–50.

44. Panerai R.B. Assessment of cerebral pressure autoregulation in humans--a review of measurement methods. Physiol Meas 1998; 19: 305–38.

45. Birch A., Neil-Dwyer G., Murrills A. The repeatability of cerebral autoreg-ulation assessment using sinusoidal lower body negative pressure. Physiol Meas 2002; 23: 73–83.

46. Sperna Weiland N.H., Brevoord D., Jöbsis D.A., et al. Cerebral oxygen-ation during changes in vascular resistance and flow in patients on car-diopulmonary bypass - a physiologi-cal proof of concept study. Anaesthesia 2017; 72: 49–56.

Ritsema van Eck award 2018155 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie |december ’18

Ritsema van Eck award 20181 Amsterdam UMC, locatie AMC,

Afdeling Anesthesiologie

contactinformationEmail [email protected]

adapted from:Br J Anaesth. 2015 Feb;114(2):319-26.Anesthesiology. 2018 Mar;128(3):609-619

conflict of interest: none

Ritsema van Eck award 2018, derde prijs

Short acting local anesthetics: pharmacodynamics and pharmacokinetics in a rodent model of diabetic neuropathyA summary of exciting research

Background and aims of our research focusDiabetic peripheral neuropathy is a frequent complication of both type 1 and type 2 diabetes mellitus (DM), and the most prevalent neuropathy in the Western world [1]. Diabetes patients undergo surgery more often than non-diabetes patients [2], and several surgical procedures for typical complications of longstanding DM, for example, creation of arteriovenous fistula in patients with end-stage renal disease, might be preferably perfor-med under regional anaesthesia [3].

Local anesthetics are widely used to block nerve conduction for surgical anesthesia, or to manage acute and chronic pain. However, diabetic neu-ropathic nerves may react differently to blockade than healthy nerves. Dia-betic neuropathic nerves may be more sensitive to local anesthetics and their toxicity, and this assumption is sup-

ported by two lines of evidence. First, regional anesthesia in diabetic neuro-pathic patients may be associated with increased risk of neurological injury [4]. Limited epidemiological evidence suggests higher risk of neurotoxicity in diabetic neuropathic patients [5, 6], even if experimental evidence has been equivocal [7]. Secondly, DPN may influence nerve block duration [4]. Clinical [8] and experimental [9] evidence suggests that block duration may be prolonged in diabetic neuropa-thic nerves.

Our group aims to determine the impact of regional anesthesia in DPN in an animal model for type 2 DM. We seek to determine the reason for the increased nerve block duration in diabetic neuropathy. The ultimate goal of our research is to understand how regional anesthesia in diabetic neu-ropathy differs from that in healthy nerves, resulting in recommendations

to clinicians how to most safely and effectively perform regional anesthesia in this increasingly important patient collective.

Therefore, we were first interested if the presence of advanced neuropathy would lead to increased neurotoxi-city and block duration after sciatic nerve block with lidocaine in a rodent model of type 2 DM. Furthermore, we wanted to elucidate the mechanism of this potential block prolongation. We considered two theories why nerve blocks could last longer in the presence of diabetic neuropathy. The first states that nerve fibers are more susceptible because their sodium chan-nel expression [10] and their function [11] has changed. The second theory stipulates delayed washout of local anesthetic due to microangiopathy [12] and decreased nerve blood flow [13]. Both mechanisms have been assumed [4], but never directly investigated in

W. Ten Hoope, Drs.1

M.W. Hollmann, Prof. Dr. 1

P.B. Lirk, Dr. 1

NTvA 2018; 31:


NTvA 2018; 31: 155-158


the context of regional anesthesia. Our hypotheses were: 1) the presence of advanced but not early neuropathy would lead to incre-ased neurotoxicity and block duration after nerve block, 2) diabetic neuropa-thic neurons would be more sensitive to the blocking effects, and 3) the intraneural lidocaine concentration after nerve blockade would decrease more slowly over time.

In brief our research modelOur research model is based on the physiologic principles of pharmacoki-netics and pharmacodynamics. We developed a comprehensive and uni-que model using behavioral, electrop-hysiological, and histopathological investigations to determine characte-ristics of a lidocaine peripheral nerve block in Zucker diabetic fatty (ZDF) rats model with early and advanced diabetic neuropathy.

The animalsMost studies investigating diabetes are carried out in models of strep-tozotocin-induced type 1 DM. This model does not reflect clinical reality, in which the huge majority of patients suffer from type 2 DM. Also, the ani-mals in this model are suffering from substantial discomfort. In our model we use Zucker Diabetic Fatty rats. The ZDF rats are a genetic strain model for diabetes and hypertension research. The rats are as nearly as possible gene-tically identical. This inbred model of type 2 DM combines a genetic predis-position (homozygous leptin receptor mutation fa/fa, ‘diabetic’, or heterozy-gous mutation fa/+, ‘control’) with a dietetic component. The fatty rats can gain weight up to twice the average weight and are resistant to insulin.

Sciatic nerve blockThe nerve block (Fig 1) was performed percutaneously with needle introdu-ced just caudal to the sciatic notch and connected to the electromyography system programed to deliver a pulse of 0.1-ms duration and 0.5-mA current, triggered manually. Ipsilateral hind-leg muscle contraction in the absence of local gluteal muscle stimulation is taken as sign of proximity of needle to

nerve and apply lidocaine. We defined a successful nerve block on the basis of three signs: 1) before injection, successful nerve stimulation, 2) disap-pearance of the CMAP in electrophy-siological recordings after injection of lidocaine, and 3) behavioral testing showing absence of the toe-spreading reflex.

Electrophysiology in vivoThese experiments are employed to study the effect of diabetes on neuropathy in vivo. For the motor conduction studies of the sciatic nerve, a cathode was placed in the intrin-sic muscles between the hallux and the second digit, and the recording anode was placed subcutaneously on the lateral surface of the fifth digit. Stimulating electrodes were inserted at the medial ankle and just cranial to the sciatic notch. Supramaximal pulses of 0.1 ms duration were delivered. Compound muscle action potential (CMAP) amplitudes were recorded. Motor nerve conduction velocity (NCV) was calculated over the seg-ment between the sciatic notch and the ankle.

PharmacodynamicsMinimum local anesthetic doseTo study the reasonable lowest concentration of local anesthetic for a sufficient nerve block, a dosefinding

study was performed in diabetic and control rats. For the determination of minimum local anesthetic dose, we performed sciatic nerve blocks using lidocaine in various dilution steps in normal saline 0.9%, in a total volume of 0.2 mL [14] and evaluated sciatic nerve block after 20 minutes. The starting concentration was 2% and according to the Dixon up-and-down method, when a successful block was observed, this concentration was de-creased by 0.2% for the subsequent test animal. Conversely, failed block lead to subsequent increase of the dose by 0.2%. The concentration of lidocaine at which a successful block would be achieved in 50% of the test animals (ED50) was determined by calculating the mean dose from consecutive rats in which successful nerve block was follo-wed by failed nerve block three times [15]. A priori, we determined that a difference of 0.25% in minimum local anesthetic dose would be considered relevant.

Electrophysiology in vitro / patch clampThe patch-clamp technique allows the investigation of ion channels. (Fig 2a) Dorsal root ganglion cells (DRG) were harvested from ZDF rats. After dissecting out the spinal column, single dorsal root ganglion (DRG) neurons were obtained by enzymatic dissociation. The patch-clamp mode

Figure 1. Experimental setup for performing a sciatic nerve block

Concentration lidocaine (%)


NTvA 2018; 31: 155-158

we used is the whole-cell mode: the pipette perforates the cell membrane of a single neuron under microscopy by suction and becomes continuous with the cytoplasm. (Fig 2b) The membrane potential of the cell is measured and compared to the holding voltage. When there is a difference between the holding voltage and the measured membrane potential a current will be injected. This current presents informa-tion about the membrane conductance. It is possible to influence the membrane potential independent to the ionic currents to assess the current-voltage interactions of the membrane channels. A vital neuron is excitable under microscopy.

PharmacokineticsIntraneural lidocaineTo study the concentration of lidocaine intraneural over time, a sciatic nerve block was performed using radioactive (radio-labeled C14-) lidocaine. The nerves were harvested at 5, 10, 30, 60, and 90 minutes after injection. Sciatic nerves were excised from the sciatic notch to the popliteal fossa guided by methylene blue injectate. The nerves were homogenized, then the radio-activity was determined after 10 min by liquid scintillation counting and corrected for background activity.

NeurohistopathologyThe study nerve injury after a sciatic nerve block. To this end, left sciatic nerves were

excised immediately after euthanasia of the rats. The segment proximal and distal from the site of injection was harvested, fixed in longitudinal and transverse sections, and stained with haematoxylin–eosin (HE) and Masson tri- chrome. Samples were examined under the light microscope for evidence of inflammation in the epineurial, perineurial, and endoneurial compartment, vascular injury, and nerve fiber injury. Nerve fiber injury was assessed using a simple, semi-quantitative four-point score where 0 represents a normal nerve and 4 represents extreme injury with inflam-mation and destruction of all components of the nerve including axons and myelin, extending throughout the nerve bundle. The pathologist was blinded to experimen-tal group allocation.

Results and conclusionsOur results suggest increased sensitivity of diabetic nerves to short-acting local anes-thetics, as evidenced by prolonged block duration in a rodent type 2 DM model with long-standing diabetic neuropathy (fig. 3). This sensitivity appears to increase with the progression of neuropathy. We observed subtle changes suggestive of nerve injury after nerve block in general without cor-relation in neurohistopathology. These results do not support the hypothesis that neuropathy due to type 2 DM increases the risk of nerve injury after peripheral nerve block.

Figure 2 B Puncturing the cell membrane of a single dorsal root ganglion neuron with the suction needle to measure membrane potentials

Block duration

0

20

40

60

80

100

120

140

ZDF fa/+ ZDF fa/fa ZDF fa/fa insulin

Groups

Tim

e (m

in)

Figure 3 Sciatic nerve motor block duration in late diabetic animals last longer compared to control group (p= 0,01)

Figure 2A Patch clamp microscope


NTvA 2018; 31: 155-158

Figure 6 Diabetic neurons need significant less concentration local anesthetics for depolarization inhibition

Figure 4 Diabetic animals showed a minimum local anesthetic dose ED50 for lidocaine-indu-ced motor block of 0.9%, compared to 1.4% in control animals (p < 0.018, CI 0.582- 0.573)

refe renties

1. Said G. Diabetic neuropathy--a review. Nat Clin Pract Neurol 2007;3:331-40.

2. Dhatariya K., Levy N., Kilvert A., et al. NHS Diabetes guideline for the perioperative management of the adult patient with diabetes. Diabet Med 2012;29:420-33.

3. Malinzak E.B., Gan T.J. Regional anesthesia for vascular access surgery. Anesthesia and analgesia 2009;109:976-80.

4. Lirk P., Birmingham B., Hogan Q. Regional anesthesia in patients with preexisting neuropathy. Internation-al anesthesiology clinics 2011;49:144-65.

5. Lirk P., Rutten M.V., Haller I., et al. Management of the patient with diabetic peripheral neuropathy presenting for peripheral regional anesthesia: a European survey and review of literature. Minerva aneste-siologica 2013;79:1039-48.

6. Hebl J.R., Kopp S.L., Schroeder D.R., Horlocker T.T. Neurologic complications after neuraxial anes-thesia or analgesia in patients with preexisting peripheral sensorimotor neuropathy or diabetic polyneu-ropathy. Anesthesia and analgesia 2006;103:1294-9.

7. Ibinson J.W., Mangione M.P., Williams B.A. Local Anesthetics in Diabetic Rats (and Patients): Shifting From a Known Slippery Slope Toward a Potentially Better Multimodal Perineural Paradigm? Regional anesthesia and pain medi-cine 2012;37:574-6.

8. Sertoz N., Deniz M.N., Ayanoglu H.O. Relationship between glycosyl-ated hemoglobin level and sciatic nerve block performance in diabetic patients. Foot Ankle Int 2013;34:85-90.

9. Lirk P., Flatz M., Haller I., et al. In Zucker diabetic fatty rats, subclini-

cal diabetic neuropathy increases in vivo lidocaine block duration but not in vitro neurotoxicity. Re-gional anesthesia and pain medicine 2012;37:601-6.

10. Craner M.J., Klein J.P., Renga-nathan M., Black J.A., Waxman S.G. Changes of sodium channel expression in experimental painful diabetic neuropathy. Ann Neurol 2002;52:786-92.

11. Meerupally R., Singh J.N., Sharma S.S. Diabetic-induced increased sodium channel activity attenuated by tetracaine in sensory neurons in vitro. Biochem Biophys Res Com-mun 2014;453:296-301.

12. Williams B.A. Toward a potential paradigm shift for the clinical care of diabetic patients requiring perineural analgesia: strategies for using the diabetic rodent model. Re-gional anesthesia and pain medicine 2010;35:329-32.

13. Pop-Busui R., Marinescu V., Van Huysen C., et al. Dissection of metabolic, vascular, and nerve conduction interrelationships in experimental diabetic neuropathy by cyclooxygenase inhibition and acetyl-L-carnitine administration. Diabetes 2002;51:2619-28.

14. Lirk P., Verhamme C., Boeckh R., et al. Effects of early and late diabetic neuropathy on sciatic nerve block duration and neurotoxicity in Zucker diabetic fatty rats. British journal of anaesthesia 2015;114:319-26.

15. Dixon W.J. Staircase bioassay: the up-and-down method. Neuroscience and biobehavioral reviews 1991;15:47-50.

Figure 5 Diabetic neuropathy DM causes hyperexcitation due to higher concentration sodium currents resulting in a higher number of action potentials during depolarization

Further, our dosefinding study in vivo (fig. 4), electrophysiological experiments suggest that diabetic neuropathic neurons are hyper excitable (fig. 5) and are blocked at lower concentrations of lidocaine than healthy nerves in vivo (fig. 6) Lastly, we report that at 60 minutes after nerve block, the amount of (radioactive) intraneural lidocaine is less in healthy than in diabetic nerves.

The main message is that nerve blocks last substantially longer in animal models with diabetic neuropathy. The prolonged block

may be due either delayed clearance of neu-ronal local anesthetic, increased sensitivity of diabetic neurons to the blocking effects of local anesthetics, or both.

Future researchUsing the local anesthetic lidocaine in a rodent model of diabetic neuropathy, we examined minimum local anesthetic dose of lidocaine for sciatic nerve block in vivo, used patch clamp measurements to quantify the effect of lidocaine on sodium currents in vitro, and determined intraneu-ral concentrations of lidocaine in vivo over

time. Topics that can be addressed in near future with this model are the toxic thres-holds for local anesthetics in diabetic neu-ropathy and associated tissue damage, the effect of selectively inhibited ion-currents of the sodium channel in diabetic neuro-pathy, and important the mechanisms of action of adjuvants in vitro in healthy and diabetic neurons.

For more in-depth details you might be enticed to read the full manuscripts as referred above.

Nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 5 · Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie:...

Documents

Transcript of Nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 5 · Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie:...