Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

21
hans de waard Nanotechnologie en farmacologie ‘There is plenty of room at the bottom’. 1 Deze uitspraak uit 1960 van Richard P. Feynman wordt over het algemeen gezien als het begin van de nanotechnologie in het alge- meen en nanomedicijnen in het bijzonder. Hij had on- getwijfeld niet kunnen vermoeden dat nanotechnologie zo’n belangrijke plaats in zou nemen, dat de us National Science Foundation kort geleden schatte dat de markt van nanotechnologie in 2015 een biljoen (10 12 ) dollar waard zou zijn. 2 Dit terwijl nano niets anders is dan het Griekse woord voor dwerg en het si (Système International d’Uni- tés) voorvoegsel dat een miljardste (10 -9 ) aanduidt. Voor een term die wordt gebruikt in een dergelijk grote markt en die volgens het si niets anders is dan een maat voor een grootte, zou men verwachten dat duidelijk is wat nano(medicijnen) zijn. Echter, niets is minder waar. Zoals gezegd slaat de term ‘nano’ op een grootte, maar vanaf welke afmetingen ‘nano’ kan worden gehanteerd is niet dui- delijk. Binnen verschillende vakgebieden worden namelijk zeer variërende definities gehanteerd over de maat die een product moet hebben om ‘nano’ genoemd te mogen wor- den. Zo wordt in het ene veld de term nano gebruikt voor deeltjes kleiner dan 100 nm, terwijl in het andere veld van nano wordt gesproken wanneer de deeltjes kleiner dan een micrometer (1000 nanometer) zijn. Wat alle nanodeeltjes echter gemeen hebben is dat deze deeltjes niet slechts miniaturen zijn van macrodeeltjes. Zodra het formaat van bepaalde materialen wordt terugge- bracht tot in de nanorange, kunnen de fysische en chemi- sche eigenschappen van deze materialen sterk veranderen. De meeste van deze veranderingen hebben te maken met 106 Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.), ‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010 (Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Transcript of Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

Page 1: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

hans de waard

Nanotechnologie en farmacologie

‘There is plenty of room at the bottom’.1Deze uitspraak uit1960 van Richard P. Feynman wordt over het algemeengezien als het begin van de nanotechnologie in het alge-meen en nanomedicijnen in het bijzonder. Hij had on -getwijfeld niet kunnen vermoeden dat nanotechnologiezo’n belangrijke plaats in zou nemen, dat de us NationalScience Foundation kort geleden schatte dat de markt vannanotechnologie in 2015 eenbiljoen (1012) dollar waard zouzijn.2 Dit terwijl nano niets anders is dan het Grieksewoord voor dwerg en het si (Système International d’Uni-tés) voorvoegsel dat een miljardste (10-9) aanduidt.Voor een term die wordt gebruikt in een dergelijk grote

markt en die volgens het si niets anders is dan een maatvoor een grootte, zou men verwachten dat duidelijk is watnano(medicijnen) zijn. Echter, niets is minder waar. Zoalsgezegd slaat de term ‘nano’ op een grootte, maar vanafwelke afmetingen ‘nano’ kan worden gehanteerd is niet dui-delijk. Binnen verschillende vakgebieden worden namelijkzeer variërende definities gehanteerd over de maat die eenproduct moet hebben om ‘nano’ genoemd te mogen wor-den. Zo wordt in het ene veld de term nano gebruikt voordeeltjes kleiner dan 100 nm, terwijl in het andere veld vannano wordt gesproken wanneer de deeltjes kleiner dan eenmicrometer (1000 nanometer) zijn.Wat alle nanodeeltjes echter gemeen hebben is dat deze

deeltjes niet slechts miniaturen zijn van macrodeeltjes.Zodra het formaat van bepaalde materialen wordt terugge-bracht tot in de nanorange, kunnen de fysische en chemi-sche eigenschappen van deze materialen sterk veranderen.De meeste van deze veranderingen hebben te maken met

106Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 2: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

de sterk gestegen verhouding tussen oppervlakte en volu-me van de deeltjes. Juist deze veranderingen van de fysischeen chemische eigenschappen maakt dat nanodeeltjes zeerinteressante mogelijkheden bieden. En dit niet in de laatsteplaats op het gebied van de farmacologie.Wat zijn nanomedicijnen dan eigenlijk wel? Richard

Feynman stelde zich voor dat nanomedicijnen zeer kleinerobots zouden zijn die in het menselijk lichaam gebrachtzouden worden en vervolgens reparaties op moleculairniveau zouden kunnen uitvoeren. Men zou bijvoorbeeldeen nanorobot in de bloedbaan kunnen brengen en dezehet hart kunnen laten inspecteren en eventueel een bescha-digde hartklep kunnen laten repareren. Dergelijke medi-sche nanorobots zoals Richard Feynman zich voorsteldezijn echter nog geen realiteit. Het onderzoek met betrek-king tot nanomedicijnen heeft zich echter in vele andererichtingen uitgespreid. Voor elk van deze richtingen geldtdat materialen en hulpmiddelen op nanometerschaal grotevoordelen kunnen hebben op het gebied van precisie, con-troleerbaarheid, verscheidenheid, betrouwbaarheid enkwaliteit van leven.3

Een voorbeeld van een toepassing die op dit momentmisschien toch een beetje in de buurt komt van de nanome-dicijnen die Feynman zich voorstelde zijn de koolstof nano-tubes. Koolstofnanobuisjes (Carbon nanotubes of cnt )bestaan uit één of meer lagen opgerolde enkellaagsvlakkenvan koolstofatomen. De diameter van buizen van één laagis 0.5-2.0 nm en de lengte 20-1000 nm. De buizen hebbeninteressante fysisch/chemische eigenschappen zoals eengrote hoogte-breedteverhouding, zeer laag gewicht, hogemechanische kracht, zeer goed elektrisch geleidend,metaalachtig gedrag en groot oppervlak. Deze eigenschap-pen maken het mogelijk om cnt te gebruiken als nanome-dicijn in toepassingen variërend van sensor voor geneti-sche of moleculaire afwijkingen, tot het gebruik als carrierof nanonaald om geneesmiddelen of andere stoffen speci-fiek de cel in te brengen.4

107Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 3: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

Er zijn echter vele andere ontwikkelingen op het gebiedvan nanomedicijnen. De eerste ontwikkelingen die achter-af omschreven zouden kunnen worden als nanomedicij-nen, stammen zelfs al van voor de toespraak van Feynman.Zo is in 1956 al melding gedaan van lipideblaasjes die laterbekend zouden worden als liposomen. Waarom zijn nano-medicijnen dan pas de laatste jaren ineens ‘hot’? Waar-schijnlijk komt dit met name doordat het onderzoek metbetrekking tot nanomedicijnen de laatste jaren veelbelo-vende resultaten heeft opgeleverd. Dit heeft gezorgd vooreen forse groei van de hoeveelheid geld dat beschikbaarkwam voor dit soort onderzoek. De grotere hoeveelheidgeld heeft vervolgens het onderzoek weer versneld. Omdatdit principe eigenlijk geldt voor nanotechnologie in hetalgemeen, is de verwachting dan ook dat de continue ont-wikkeling van allerlei verschillende nanotechnologieën eenpositieve invloed zal blijven hebben op verschillende gebie-den binnen de gezondheidszorg. Voorbeelden waaraangedacht zou kunnen worden zijn: de mogelijkheid tot hetontdekken van de moleculaire veranderingen die verant-woordelijk zijn voor het ontstaan van ziekten, diagnostieken beeldvorming, drug delivery, gecombineerde systemenvoor diagnostische en therapeutische toepassing, middelenom de in vivowerking van een therapeutisch middel aan tetonen en technologieën op nanoschaal die onderzoek in hetalgemeen versnellen.5

De term ‘nanomedicijnen’ is dan ook een zeer breedbegrip waarvan een eenduidige definitie moeilijk te gevenis. Een omschrijving zou kunnen zijn dat het gaat om medi-sche hulpmiddelen die afmetingen hebben in het nanome-ter gebied, die gebruik maken van een nanotechnologieen/of ontwikkeld zijn met behulp van de nanotechnologie.Er zijn echter ook geneesmiddelen of geneesmiddeldragersdie door hun minuscule afmetingen nanomedicijnengenoemd zouden kunnen worden.Uit bovenstaande blijkt wel dat wanneer wordt gekeken

naar producten of toepassingen die onder de noemer ‘nano-

108Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 4: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

medicijnen’ geschaard kunnen worden, de lijst vrijwel ein-deloos zou zijn. In dit hoofdstuk kan daar uiteraard maarbeperkt op in worden gegaan. Daarom zal in dit hoofdstukeen aantal voorbeelden beschreven worden van verschil-lende typen nanomedicijnen.Allereerst zal een voorbeeld worden gegeven waarbij het

geneesmiddel zelf onder de noemer ‘nanomedicijn’ valtomdat het is teruggebracht tot afmetingen van circa 400nm en kleiner (nanokristallen). In een tweede voorbeeld zaldrug delivery/drug targeting worden beschreven aan dehand van een geneesmiddeldrager die afmetingen van circa100 nm heeft (liposomen). In het derde voorbeeld wordthet gebruik van quantum dots als nanomedicijnen op hetgebied van diagnostiek en beeldvorming besproken. Alsvierde voorbeeld wordt een materiaal besproken dat alsbulkmateriaal geen biologische activiteit heeft, maar alsnanodeeltjes wel degelijk als nanomedicijn gebruikt kanworden (nanodeeltjes van metallisch zilver). Vervolgens zaleen voorbeeld worden gegeven van een concreet ziekte-beeld, ‘Inflammatory Bowel Disease’, waarbij het gebruikvan nanomedicijnen zou kunnen leiden tot een beterebehandeling. Tot slot zal kort worden stil gestaan bij demogelijke risico’s van de toepassing van nanotechnologiein de farmacologie.

nanomedici jnen & geneesmiddelen

Door nieuwe technieken binnen het geneesmiddelonder-zoek worden er steeds meer (schattingen lopen op tot circa40 procent) slecht in water oplosbare geneesmiddelen ont-wikkeld. Om deze geneesmiddelen hun werking te latenhebben, moeten ze na orale toediening eerst oplossen in devloeistoffen in het maagdarmkanaal. Nadat deze genees-middelen zijn opgelost, kunnen ze veelal eenvoudig door dedarmwand worden getransporteerd, opgenomen wordenin de bloedbaan en hun werking uitoefenen. Het goed laten

109Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 5: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

oplossen van een geneesmiddel is daarom vaak de snel-heidsbepalende stap in het opnameproces en van cruciaalbelang voor de werkzaamheid. Een van de mogelijkhedenom het oplossen van deze geneesmiddelen in het maag-darmkanaal te verbeteren, is het verkleinen van dezegeneesmiddeldeeltjes. Wanneer deeltjes verkleind wor-den, neemt de verhouding oppervlak/volume sterk toe. Hetbeschikbare oppervlak is een van de parameters die deoplossnelheid van een geneesmiddel bepalen. Behalve deverhoogde oplossnelheid als gevolg van het vergrote opper-vlak, wat in mindere mate ook al bereikt wordt door de ver-kleining van macro naar micro, speelt nog een ander effecteen rol. Uitsluitend wanneer deeltjes zijn verkleind totnanodeeltjes, wordt de verzadigingsconcentratie rond eengeneesmiddeldeeltje verhoogd. De verzadigingsconcentra-tie geeft aan hoeveel van een bepaalde stof in een bepaaldvolume vocht kan oplossen. Wanneer door de toepassingvan nanodeeltjes de verzadigingsconcentratie verhoogdwordt, kan er meer geneesmiddel in hetzelfde volume vochtoplossen. Dit draagt er toe bij dat het oplosgedrag van hetgeneesmiddel sterk verbetert.Een ander voordeel van het gebruik van nanokristallen

is niet alleen dat het geneesmiddel in een verhoogde con-centratie in de bloedbaan aanwezig is, maar ook dat hetzogenaamde ‘voedsel effect’ wordt geëlimineerd. Dit effecthoudt in dat voedsel de opname van een slecht in wateroplosbaar geneesmiddel, wanneer dit wordt toegediend alsmacrodeeltjes, kan verhogen. Door de aanwezigheid vanvoedsel worden galzouten uitgescheiden, wordt de peris-taltische activiteit van de darm verhoogd en wordt debloedtoevoer door de darmen verhoogd. Door deze effec-ten kan de oplosbaarheid van het geneesmiddel verhoogdworden met als gevolg een verhoogde bloedspiegel. Hetrisico van het voedseleffect is dat de bloedspiegel sterk kanvariëren wanneer een geneesmiddel de ene keer samen meteen maaltijd en de andere keer tussen de maaltijden inwordt genomen. Doordat geneesmiddel-nanokristallen

110Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 6: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

van zichzelf al een sterk verbeterde oplosbaarheid hebben,wordt het effect van voedsel verminderd en zal de bloed-spiegel onafhankelijker van de aanwezigheid van voedselworden.6

De meest gebruikte methodes voor het maken vannanokristallen zijn zogenaamde ‘top-down’ methodes.Hierbij worden macrodeeltjes door bijvoorbeeld fijnmalen,verkleind tot nanodeeltjes (als grens wordt over het alge-meen aangehouden dat de deeltjes kleiner dan 400 nm die-nen te zijn). De moeilijkheid bij het verkleinen van genees-middeldeeltjes tot nanokristallen, is dat er vele nieuweoppervlakken gevormd worden en dit resulteert in eenthermodynamisch ongunstige situatie. Het risico bestaatdan ook dat de nieuw gevormde deeltjes weer samenklon-teren tot grotere deeltjes. Dit effect kan versterkt wordendoor de grote hoeveelheid energie die gebruikt wordt tij-dens het fijnmalen van de deeltjes. Om voldoende kleinedeeltjes te krijgen moet daarom de groei van de deeltjes tijdens het malen worden voorkomen. Daartoe wordt het geneesmiddel gemalen in een waterige omgeving in deaanwezigheid van stabilisatoren (oppervlakteactieve stof-fen en/of polymeren). Het product van dit proces is eensuspensie van het geneesmiddel in water. Om dit tot tablet-ten of capsules te kunnen verwerken, moet het in watergesuspendeerde geneesmiddel gedroogd worden.Andere manieren om nanokristallen te maken zijn zoge-

naamde ‘bottom-up’ methodes, waarbij kristallen wordengevormd uit individuele geneesmiddelmoleculen. Dit kanbijvoorbeeld bereikt worden door een geneesmiddel op telossen in een geschikt oplosmiddel en vervolgens hieraaneen ander oplosmiddel (een anti-solvent; vaak water) toe tevoegen. Hierdoor daalt de oplosbaarheid van het genees-middel in het oplosmiddel en zal het geneesmiddel uit deoplossing neerslaan. Een nadeel van de meeste van dezeneerslagmethodes is dat er veelal toxische oplosmiddelengebruikt worden en dat de grootte van de uiteindelijkegeneesmiddelkristallen moeilijk te controleren is.

111Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 7: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

Ondanks het feit dat er veel slecht in water oplosbaregeneesmiddelen in ontwikkeling zijn, is het aantal geregi-streerde geneesmiddelen waarbij gebruik is gemaakt vannanokristallen beperkt. Voorbeelden van dergelijke genees-middelen zijn Rapamune (sirolimus), Avinza (morfine sul-faat), Naprelan (naproxen natrium), TriCor (fenofibraat)en Emend (aprepitant).7

nanomedici jnen & drug del ivery endrug targeting

Liposomen behoren misschien wel tot de oudste productendie nanomedicijnen genoemd kunnen worden. Liposomenzijn kleine blaasjes (typische grootte 50-1000 nm) diebestaan uit een dubbellaag van fosfolipiden en een meestalwaterige kern (zie afbeelding 1). Fosfolipiden zijn molecu-len die bestaan uit een waterminnende (hydrofiele) kop eneen vetminnende (hydrofobe) staart. Aangezien de staar-ten van de fosfolipiden hydrofoob zijn, zullen de staarten inde dubbellaag zich naar elkaar richten wanneer ze zich inwaterig milieu bevinden. De waterige kern wordt daaromomgeven met de dubbellaag, waarbij er zowel hydrofielekoppen zich naar de waterige kern als naar de waterige bui-tenzijde van het blaasje richten en waartussen een hydro-fobe laag ontstaat. Liposomen worden zowel gebruikt in de‘drug delivery’ (als drager voor geneesmiddelen) als in de‘drug targeting’ (afgever van geneesmiddel). De reden datliposomen veel gebruikt worden als drager voor genees-middelen is de bijzondere eigenschap dat er zowel eenhydrofiel compartiment (de kern) als een hydrofoob com-partiment (de ruimte ín de lipide dubbellaag) aanwezig is.

Liposomen kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden om slechtin water oplosbare geneesmiddelen toe te dienen. Om detoediening van deze hydrofobe geneesmiddelen toch mo -gelijk te maken, kan het geneesmiddel worden ingesloten in

112Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 8: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

de hydrofobe dubbellaag van de liposomen. De liposomen,met daarin het geneesmiddel, kunnen vervolgens wordeningespoten in een ader zonder dat sprake is van de mogelij-ke ongewenste effecten van de oppervlakteactieve stoffenof de oplosmiddelen.Het hydrofiele compartiment van de liposomen (de kern

dus) kan gebruikt worden om goed in water oplosbare ge -neesmiddelen in te sluiten. Een reden om dit soort genees-middelen in te willen sluiten in liposomen, is om de toxici-teit van geneesmiddelen te verminderen. Wanneer genees-middelen vrij beschikbaar zijn in de bloedbaan, kunnendeze namelijk zeer toxisch zijn. Gedacht kan bijvoorbeeldworden aan antikankergeneesmiddelen. Indien het genees-middel wordt ingesloten in de hydrofiele kernen van lipo-somen, worden de toxische effecten, nadat de liposomen inde bloedbaan zijn gebracht, beperkt. Het geneesmiddel kanimmers niet zonder meer de hydrofobe dubbellaag passe-

113

Afbeelding 1: Liposoom met twee lagen van fosfolipiden,zodat er twee compartimenten zijn: de hydrofiele kern en het(hier wit afgebeelde) hydrofobe compartiment.

Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.), ‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’

Valkhof Pers, Nijmegen 2010 (Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 9: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

ren en komt daarom niet zomaar vrij in de bloedbaan. Dedubbellaag van de liposomen kan echter wel fuseren meteen andere biologische dubbellaag, zoals een celmem-braan. Zodra een liposoom fuseert met een biologischedubbellaag, wordt de inhoud van het liposoom, in dit gevalhet opgeloste geneesmiddel, uitgestort in de cel en kan hetgeneesmiddel in de cel zijn werking uitoefenen.Wanneer liposomen gemaakt worden van positief ge -

laden fosfolipiden, kunnen deze liposomen gebruikt wor-den in de gentherapie. Genetisch materiaal zoals dna ofsirna (silencing rna ) zijn negatief geladen moleculen.Door de negatieve lading en de grootte kunnen de nucleï-nezuren de celmembranen niet passeren Een ander pro-bleem is dat nucleïnezuren in de bloedbaan direct afgebro-ken worden. Om de nucleïnezuren toch effectief in de cel afte geven kan gebruik gemaakt worden van positief geladenliposomen. Het eerste probleem, de negatieve lading vanhet genetische materiaal, kan opgelost worden door liposo-men te maken van positief geladen fosfolipiden. De combi-natie van een positief liposoom en het negatieve genetischemateriaal zorgt er voor dat de totale lading weer neutraal is.Ook het tweede probleem, de grootte van het genetischemateriaal, kan opgelost worden door gebruik te maken vanliposomen. Wanneer het genetische materiaal zich vrij ineen oplossing bevindt, is het lang en uitgestrekt. Wanneerhet genetische materiaal echter wordt ingebouwd in eenliposoom, wordt het zo gevouwen dat het de ronde kleinerevorm van het liposoom aanneemt. Tot slot wordt ook hetderde probleem opgelost doordat het genetisch materiaaldoor de liposomen wordt beschermd tegen afbraak in debloedbaan. De complexen van liposomen met nucleïnezu-ren worden lipoplexen genoemd.8, 9

Bovenstaande voorbeelden van het gebruik van liposo-men, zijn voorbeelden waarbij liposomen gebruikt wordenals ‘drug delivery’ systeem en zich verspreiden over hetgehele lichaam. Echter, idealiter komt een geneesmiddelalleen daar in het lichaam waar het zijn werking moet uit-

114Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 10: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

oefenen. Op die manier kan het gewenste effect wordenverhoogd, terwijl ongewenste effecten (bijwerkingen) wor-den verlaagd. Liposomen lijken zeer geschikt te zijn voorhet lokaal afgeven van geneesmiddelen (‘drug targeting’).Er moet echter onderscheid gemaakt worden tussen actie-ve en passieve targeting.In het geval van passieve targeting wordt gebruik ge -

maakt van het natuurlijke lot van liposomen in het lichaam.Ondanks het feit dat de membraanstructuur van liposo-men erg lijkt op de membraanstructuur van lichaamseigencellen, worden liposomen herkend als lichaamsvreemd enworden ze snel uit de bloedbaan verwijderd. De liposomenworden door specifieke cellen in de lever en in de milt ver-wijderd.10Wanneer men zou willen dat een geneesmiddeljuist op deze plekken in het lichaam actief is, zouden lipo-somen gebruikt kunnen worden om het geneesmiddel pas-sief de plaats van werking te laten bereiken. Liposomen kunnen ook passief naar andere delen in het

lichaam gestuurd worden. Hiervoor moet echter wel eerstvoorkomen worden dat de liposomen snel door de lever ende milt worden verwijderd uit de bloedbaan. De liposomenkunnen zo aangepast worden dat ze ‘onzichtbaar’ wordenvoor de kupfercellen en de macrofagen (genoemde specifie-ke cellen in de lever en de milt). Deze zogenaamde ‘stealth-liposomen’ zijn liposomen waaraan polymeren zoals poly-ethyleenglycol (peg ) zijn bevestigd (zie afbeelding 2,rechts boven). Door de aanwezigheid van dergelijke poly-meren worden de liposomen door de kupfercellen enmacrofagen niet meer herkend als lichaamsvreemd en blij-ven de liposomen langer in de bloedbaan circuleren. Ver-volgens kunnen de liposomen ophopen op andere locatiesdie goed doorbloed zijn en die dergelijke deeltjes opnemen.Dit principe wordt bijvoorbeeld toegepast bij de passie-

ve targeting van antikankergeneesmiddelen. Deze midde-len zijn over het algemeen zeer toxisch en een systemischeffect van deze middelen leidt dan ook vaak tot ernstige bij-werkingen. Deze kunnen verminderd worden door een

115Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 11: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

antikanker geneesmiddel te laden in de hierboven beschre-ven ‘stealth-liposomen’. Deze liposomen blijven vervol-gens in de bloedbaan rondcirculeren tot ze worden opge-nomen door bijvoorbeeld het tumorweefsel. Door de zeersnelle groei van tumorweefsel is de wand van de bloedvatenin de tumor van slechte kwaliteit. Hierdoor wordt dezewand beter doorlaatbaar voor macromoleculen, zoals deliposomen, dan de wand van bloedvaten in normaal weef-sel. Liposomen van het juiste formaat passeren specifiek dewand van tumorbloedvaten en hopen vervolgens op in hettumorweefsel. Het geneesmiddel in de liposomen kan nueen meer lokaal effect uitoefenen. Deze specifieke opnamevan deeltjes van 10-200 nm in tumorweefsel wordt het‘enhanced permeability and retention effect (efr )’ ge -noemd.11 Een voorbeeld van een geneesmiddel dat momen-

116

Afbeelding 2: conventioneel liposoom en stealth-liposoom,zonder en met de specifieke ‘sleutels’ (y ’s) voor de targeting

Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.), ‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’

Valkhof Pers, Nijmegen 2010 (Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 12: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

teel op de markt is en bestaat uit ‘stealth-liposomen’ ge -laden met een antikankergeneesmiddel is Doxil® (met deactieve stof doxorubicine).

Tot dusver is alleen gesproken over passieve targeting, ter-wijl liposomen ook zeer geschikt zijn bij actieve targeting.Hierbij wordt gebruik gemaakt van specifieke kenmerkenvan de cellen in het doelwitweefsel (‘target’). Op cellen inverschillende weefsels bevinden zich verschillende zoge-naamde receptoren. Dit zijn ‘antenneachtige’ structurendie verschillen in uiterlijke kenmerken voor verschillendetypen weefsels. Aan de liposomen kunnen moleculen(zoals onder andere antilichamen en suikers) gebondenworden die als een sleutel in een slot op de receptoren vande gewenste doelwitcellen passen (zie afbeelding 2, links-onder de y ’s). Wanneer dit wordt gecombineerd met dehierboven beschreven ‘stealth’-technologie (afbeelding 2,rechtsonder) (waardoor de liposomen dus niet als lichaams -vreemd herkend worden door lever en milt), dan circulerende liposomen lang in het bloed tot hun sleutel bindt aan hetslot (receptor) van het doelwitweefsel. De liposomen kun-nen vervolgens in dit doelwitweefsel hun geneesmiddelafgeven en zo lokaal hun werking uitoefenen.De toepassing van geneesmiddelen gebaseerd op dit

principe bevindt zich tot dusver nog in de onderzoeksfase.Toch is het zo veelbelovend dat er al wel een geneesmiddel,geladen in liposomen die specifiek gestuurd worden naarmaag-, dikkedarm- en borstkankercellen, wordt getest ineen klinische studie.12

nanomedici jnen, diagnostiek enbeeldvorming

Afbeeldingstechnieken als positron emissie tomografie(pet ), magnetic resonance imaging (mri ) en optischeimaging spelen een sleutelrol op het gebied van diagnostiek

117Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 13: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

en beeldvorming. Conventionele contrastmiddelen die bijenkele van deze, maar ook bij andere imagingtechniekengebruikt worden zijn organische fluoroforen. Deze fluoro-foren hebben vaak een slechte lichtstabiliteit, lage intensi-teit en onvoldoende in vitro en in vivo stabiliteit. Deze nade-len zouden voorkomen kunnen worden door de toepassingvan nanocontrastmiddelen zoals quantumdots. Quantum-dots zijn halfgeleider nanokristallen van 2-10 nm in groot-te.Een voordeel van quantumdots als contrastmiddel is dat

ze een zeer groot deel van het geabsorbeerde licht weer uit-zenden en daarom goed detecteerbaar zijn. Een andervoordeel van quantumdots is dat ze licht uitstralen met eenzeer nauwe bandbreedte. Door de nauwe bandbreedte vanhet door de quantumdots uitgezonden licht is dit goed teonderscheiden van het licht dat wordt gebruikt om ze aante stralen. De golflengte van het uitgestraalde licht is afhan-kelijk van het materiaal en de grootte van de quantumdots.Deze eigenschap zorgt ervoor dat wanneer quantumdotsvan de juiste grootte en het juiste materiaal gekozen wor-den, licht met voor de specifieke toepassing meest idealegolflengte verkregen wordt.Quantumdots hebben niet alleen een nauwere band-

breedte, hogere intensiteit en betere stabiliteit dan de con-ventionele organische fluoroforen, maar er kunnen ookmoleculen aan gekoppeld worden die de quantumdots ge -richt naar specifiek weefsel sturen. De quantumdots zijnechter zeer hydrofoob en moeten eerst door koppeling vanhydrofiele moleculen biocompatibel (verenigbaar met bio-logische systemen, in dit geval de mens) gemaakt worden.Vervolgens kunnen er antilichamen, peptiden of oligonu-cleotiden (genetisch materiaal) aan gekoppeld worden omde quantumdots actief richting het gewenste doelwit-weef-sel te sturen.Vooral in het zichtbaar maken van tumoren lijkt deze

toepassing veelbelovend te zijn. Borstkankercellen zijn bij-voorbeeld te herkennen aan zogenaamde her-2 recept-

118Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 14: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

oren. Wanneer de quantumdots gecoat worden met heteiwit streptavidin, worden de quantumdots herkend doorde receptoren op de borstkankercellen. De quantumdotshopen zich vervolgens op in dit weefsel, zodat de cellengoed te herkennen zijn met behulp van fluorescentiemicroscopie.13 Over de hier beschreven toepassing moetechter wel worden opgemerkt dat deze toepassing zich nogin de experimentele fase bevindt. Toch moet gezegd wor-den dat binnen het gebied van nanomedicijnen, quantum-dots een belangrijk onderdeel vormen bij de ontwikkelingvan nieuwe diagnostische technieken door de unieke opti-sche eigenschappen en de mogelijkheid de quantumdots zo aan te passen dat ze gericht naar het doelwit-weefselgestuurd kunnen worden.14

nanomedici jnen & metall isch zilver

Geïoniseerd zilver werd lang geleden al gebruikt als behan-deling van bacteriële infecties in met name open wondenen brandwonden. Het gebruik hiervan is echter groten-deels in de vergetelheid geraakt door de opkomst van deantibiotica. Door de groei van resistente bacteriestammenis er grote vraag naar andere antibacteriële middelen. Eenvan deze nieuwe antibacteriële middelen zijn nanodeeltjesvan metallisch zilver. Zilver nanodeeltjes zijn een typischvoorbeeld van een nanomedicijn waarbij de macrodeeltjesgeen biologische werking hebben, maar waar de nanodeel-tjes door hun veranderde eigenschappen wel degelijkgebruikt kunnen worden als nanomedicijn.Zoals ongetwijfeld bekend, is metallisch zilver niet reac-

tief (denk bijvoorbeeld aan zilveren sieraden). Echter, zo -dra de zilverdeeltjes worden verkleind tot nanodeeltjes,kunnen deze door hun vergrote oppervlak beter in contactkomen met micro-organismen. De zilver nanodeeltjeskunnen zich vervolgens hechten aan de celmembranen vande bacteriën en zelfs de bacteriën binnen dringen. Eenmaal

119Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 15: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

in de cel kunnen de zilverdeeltjes zich binden aan bepaaldeeiwitten of het dna , wat kan leiden tot celdood. Verdergeven de nanodeeltjes in de bacteriën zilverionen af dieingrijpen op het ademhalingssysteem van de bacteriën enop die manier een antibacteriële werking hebben. De zilvernanodeeltjes kunnen mogelijk gebruikt worden in bijvoor-beeld crèmes of gels tegen bacteriële infecties in open won-den, bij waterfiltratie of op medische hulpmiddelen.Ondanks de aanwezige kennis over de effectiviteit van

de zilver nanodeeltjes bij de behandeling tegen bacteriëleinfecties, is er slechts beperkte kennis over de risico’s vandeze deeltjes wanneer ze na behandeling in het lichaamachter blijven. Enkele tot dusver uitgevoerde studies heb-ben aangetoond dat de nanodeeltjes wel degelijk schadelij-ke effecten kunnen hebben op verschillende celtypes. Dezestudies zijn echter niet uitgevoerd na een behandeling,maar met behulp van geïsoleerde cellen. In hoeverre dezemogelijk toxische effecten daadwerkelijk een rol spelen naeen behandeling met zilver nanodeeltjes, is op basis vandeze studies nog onvoldoende duidelijk.15

nanomedici jnen & ‘ inflammatorybowel disease ’

Inflammatory bowel disease (ibd ) slaat op een aantal ont-stekingsziekten in de darm, waarvan colitis ulcerosa en deziekte van Crohn de bekendste zijn. De meeste van de hui-dige therapieën richten zich op het onderdrukken van deontsteking door middel van het toedienen van ontstekings-remmers. Wanneer dit oraal gebeurt wordt het genees -middel met name in de dunnedarm opgenomen, waarnahet zich via de bloedbaan over het hele lichaam verdeelt.Slechts een klein deel van de toegediende hoeveelheidgeneesmiddel komt echter in het ontstoken deel in de lage-re delen van de darm terecht. Het overige deel van de toe-gediende dosis werkt op een andere dan de gewenste plek in

120Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 16: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

het lichaam en kan bijvoorbeeld tot gevolg hebben dat erspontane infecties ontstaan (het afweersysteem wordt im -mers onderdrukt). Om de effectiviteit van het geneesmid-del te verhogen en de negatieve bijwerkingen te verminde-ren, zou het geneesmiddel alleen moeten worden toege-diend in het ontstoken deel van de darm. Rectale toedie-ning van het geneesmiddel is meestal geen optie omdat danalleen het rectum en het laagste deel van de dikkedarm be -reikt worden, terwijl de ontsteking zich vaak hoger bevindt.De specifieke opname van nanodeeltjes in het ontstoken

deel van de darm zou een interessant therapeutisch conceptzijn. Immers, wanneer nanodeeltjes oraal worden toege-diend, hopen ze zich met name op in het ontstoken deel vande darm. Dit komt door veranderingen in de darm alsgevolg van de ontsteking. Ten eerste kunnen de nanodeel-tjes zich gemakkelijk aan het ontstoken deel van de darmhechten, doordat er in dit deel van de darm meer mucus(‘slijm’) geproduceerd wordt. Ten tweede worden de nano-deeltjes gemakkelijk opgenomen in dit deel van de darm,doordat de darm door de ontsteking meer doorlaatbaar is geworden en er zich veel macrofagen bevinden. Dezemacrofagen spelen een cruciale rol in het ontstekingspro-ces door onder andere het ‘opeten’, fagocyteren, van scha-delijke stoffen en het reguleren van de ontstekingsreactiedoor middel van het uitscheiden van signaalstoffen. In hetgeval van ibd is de ontstekingsreactie echter uit de handgelopen en moet het gedrag van de macrofagen weer genor-maliseerd worden. De macrofagen herkennen de nanodeel-tjes als ‘schadelijke stof’ en zijn daarom in staat nanodeel-tjes efficiënt op te nemen door middel van fagocytose.Nadat de nanodeeltjes zijn opgenomen door de macrofa-gen, kunnen de nanodeeltjes zelf of het geneesmiddel dataan de nanodeeltjes zit, de activiteit van de macrofagenterugbrengen tot het normale niveau. De nanodeeltjeskomen dus niet alleen in het doelwitweefsel, maar wordenook nog eens opgenomen door cellen die een zeer belang-rijk onderdeel vormen van het ontstekingsproces. In expe-

121Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 17: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

rimentele setting zijn polyester nanobolletjes met daarinrolipram, een ontstekingsremmer, getest op ratten metibd . Uit het experiment bleek dat het geneesmiddel zichmeer effectief ophoopte in het ontstoken weefsel, dan wan-neer het geneesmiddel als oplossing werd toegediend.Wanneer dit vertaald zou kunnen worden naar toepassingin de mens, zou door het gebruik van nanodeeltjes hetgeneesmiddel effectiever op de plaats van werking kunnenworden toegediend. Hierdoor zou eventueel de totale dosisverlaagd kunnen worden, zodat bijwerkingen verminde-ren.16

nanomedici jnen & r isico’s

Nanotechnologie in het algemeen en nanomedicijnen inhet bijzonder zouden kunnen bijdragen aan medischeinterventies waarbij meer van het gewenste effect bereiktwordt, terwijl de ongewenste effecten, bijwerkingen, afne-men. Eerder dit hoofdstuk is bijvoorbeeld gesproken overliposomen geladen met antikanker-geneesmiddelen. Deliposomen zorgen er mogelijk voor dat het lichaam be -schermd wordt tegen het geneesmiddel, terwijl aan deandere kant het geneesmiddel actief naar de plaats van wer-king wordt gebracht.Toch moet niet alleen die positieve zijde van de medaille

bekeken worden. De toepassing van nanotechnologie brengtnamelijk ook risico’s met zich mee. Dit geldt zeker ook voornanomedicijnen. Immers, wanneer nanodeeltjes als nano-medicijn gebruikt worden, worden de nanodeeltjes bewustin het menselijk lichaam gebracht. De afmetingen en daar-mee gepaard gaande specifieke eigenschappen die de nano-medicijnen hebben, zorgen ervoor dat nanomedicijnenzich anders in het lichaam kunnen gedragen dan conventi-onele geneesmiddelen. Juist om die reden geeft het gebruikvan nanomedicijnen nieuwe mogelijkheden, maar betekentdit ook dat er zich nieuwe risico’s aandienen. Daarom moet

122Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 18: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

bij het bestuderen van de therapeutische mogelijkhedenvan nanomedicijnen, een gedegen studie naar de mogelijketoxische effecten een vast onderdeel zijn. Bij het bepalen van de toxiciteit van nanodeeltjes kan

uiteraard niet zomaar uit gegaan worden van de fysisch-chemische en toxicologische eigenschappen van de corres-ponderende macrodeeltjes. De nanodeeltjes zijn immersjuist ontworpen omdat ze andere fysisch-chemische eigen-schappen bezitten dan de corresponderende macrodeel-tjes. Ze hebben bijvoorbeeld een veel grotere oppervlak/volume verhouding. Aangezien juist dit oppervlak het deelis dat in contact komt met de omgeving, bestaat de kans dater andere reacties met die omgeving optreden wanneernanodeeltjes van een bepaald materiaal worden gebruikt inplaats van de macrodeeltjes.17

Een ander risico van dergelijk kleine deeltjes is dat onbe-kend kan zijn hoe ze zich over het lichaam verdelen. Dit kanbijvoorbeeld als voordeel gebruikt worden wanneer anti-kanker geneesmiddelen passief worden opgenomen intumorweefsel. Het zou echter ook zo kunnen zijn dat denanodeeltjes in andere biocompartimenten terecht komendan de macrodeeltjes. Wanneer de nanomedicijnen zich inandere weefsels ophopen dan verwacht werd op basis vande kennis van de macrodeeltjes, kunnen onverwachte eneventueel zeer toxische bijwerkingen optreden.Bij het schatten van de risico’s van het gebruik van nano-

medicijnen moet niet alleen gekeken worden naar de in -vloed van nanomedicijnen op hun omgeving, maar ooknaar de invloed van de omgeving op nanomedicijnen. Om-gevingsfactoren als temperatuur, druk, vochtigheidsgraaden elektrostatische lading kunnen de stabiliteit en eigen-schappen van nanomedicijnen veranderen. En daarmeezouden eigenschappen als de toxiciteit van de veranderdenanomedicijnen wederom anders kunnen zijn dan dezevan de originele nanomedicijnen. Om dit risico te kunnenbeperken moet men goed op de hoogte zijn van de instabi-liteit van nanomedicijnen onder verschillende omstandig-heden.18

123Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 19: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

conclusie

Ondanks het feit dat niet geheel duidelijk is wat wordt ver-staan onder de term ‘nano’ in ‘nanomedicijnen’, zijn erinmiddels vele toepassingen die als nanomedicijnengekwalificeerd zouden kunnen worden. Vele van deze toe-passingen bieden nieuwe mogelijkheden op het gebied vande farmacologie. Zo kunnen geneesmiddelen die normali-ter niet oraal toegediend kunnen worden wegens hun slech-te oplosbaarheid verkleind worden tot nanodeeltjes endaardoor toch de bloedbaan bereiken. Verder zou de wer-king van een geneesmiddel verbeterd en de bijwerkingenverminderd kunnen worden door het geneesmiddel in tebouwen in liposomen en gericht naar het doelwitweefsel(target) te sturen. Bovendien zou beter bekend kunnen zijnwat het doelwitweefsel is, wanneer nanodeeltjes wordengebruikt bij bijvoorbeeld het in kaart brengen van tumoren.Al deze mogelijkheden lijken zeer veelbelovend en zou-

den grote voordelen kunnen bieden op allerlei terreinen inde farmacologie. Het aantal nanomedicijnen dat momen-teel daadwerkelijk wordt toegepast is echter nog beperkt.Zo zijn er bijvoorbeeld slechts enkele geneesmiddellen inde vorm van nanokristallen en geneesmiddelen in liposo-men op de markt. Veel van het onderzoek met betrekkingtot nanomedicijnen bevindt zich nog in de preklinischefase. Daarom lijkt er voorlopig nog veel onderzoek gedaante moeten worden naar de vertaling van het gebruik vannanomedicijnen in dieren naar het gebruik van nanomedi-cijnen in mensen. Een ander aspect waar zeker naar geke-ken dient te worden voordat een nanomedicijn daadwerke-lijk gebruikt wordt bij mensen, is de toxicologie. De veran-derde eigenschappen van nanodeeltjes in vergelijking metde bulkeigenschappen bieden immers niet alleen bruikbaremogelijkheden, maar kunnen ook leiden tot onverwachtetoxische effecten of bijwerkingen.Wanneer echter de toepassing van nanomedicijnen van

dier naar mens vertaald kan worden en het in kaart brengen

124Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 20: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

van de eventuele risico’s van nanomedicijnen een vastonderdeel vormt binnen het onderzoek, biedt het gebruikvan nanomedicijnen veelbelovende mogelijkheden om zeeruiteenlopende ziektebeelden beter te behandelen.

noten1 R.P. Feynman, ‘There is plenty of room at the bottom’, in:

Engeneering and Science, 23(1960), p. 22-36.http://www.zyvex.com/nanotech/feynman.html

2 ‘Nanomedicine. Grounds for optimism, and a call forpapers’, in: Lancet, 362(2003), p. 673.

3 R.A. Freitas Jr., ‘What is nanomedicine?’, in: Nanomedici-ne, 1(2005), p. 2-9.

4 L. Lacerda, A. Bianco, M. Prato & K. Kostarelos, ‘Carbonnanotubes as nanomedicines. From toxicology to pharma-cology’, in: Advanced Drug Delivery Reviews, 58(2006), p. 1460-1470.

5 O.C. Farokhzad & R. Langer, ‘Nanomedicine. Developingsmarter therapeutic and diagnostic modalities’, in: Advanced Drug Delivery Reviews, 58(2006), p. 1456-1459.

6 Y. Wu, A. Loper, E. Landis, L. Hettrick, L. Novak, K. Lynn,et al., ‘The role of biopharmaceutics in the development ofa clinical nanoparticle formulation of MK-0869. A Beagledog model predicts improved bioavailability and dimin -ished food effect on absorption in human’, in: InternationalJournal of Pharmacology, 285(2005), p.135-146.

7 R. Nijhara en K. Balakrishnan, ‘Bringing nanomedicines tomarket. Regulatory challenges, opportunities, and uncer-tainties’, in: Nanomedicine, 2(2006), p. 127-136.

8 A. Sharma & U.S. Sharma, ‘Liposomes in drug delivery.Progress and limitations’, in: International Journal of Phar-macology, 154(1997), p.123-140.

9 M.A. Mintzer & E.E. Simanek, ‘Non-viral vectors for genedelivery’, in: Chemical Reviews, 109(20090, p. 259-302.

10 T.M. Allen & A. Chonn, ‘Large unilamellar liposomes withlow uptake into the reticuloendothelial system’, in: f e b sLetters, 223(1987), p. 42-46.

125Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)

Page 21: Nanotechnologie en farmacologie - thijmgenootschap.nl

11 M. Yokoyama, ‘Drug targeting with nanosized carrier sys-tems’, in: Journal of Artificial Organs, 8(2005), p. 77-84.

12 M.L. Immordino, F. Dosio & L. Cattel, ‘Stealth liposomes.Review of the basic science, rationale, and clinical applica -tions, existing and potential’, in: International Journal ofNanomedicine, 1(2006), p. 297-315.

13 H.M.E. Azzazy, M.M.H. Mansour & S.C. Kazmierczak,‘From diagnostics to therapy. Prospects of quantum dots’,in: Clinical Biochemistry, 40(2007), p. 917-927.

14 W.A. Hild, M. Breunig & A. Goepferich, ‘Quantum dots –Nano-sized probes for the exploration of cellular and intracellular targeting’, in: European Journal of Pharma -cology and Biopharmacy, 68(2008), p. 153-168.

15 M. Rai, A. Yadev & A. Gade, ‘Silver nanoparticles as newgenerator antimicrobials’, in: Biotechnology Advances,27(2009), p. 76-83.

16 Y. Meissner & A. Lamprecht, ‘Alternative drug deliveryapproaches for the therapy of inflammatory bowel disease’,in: Journal of Pharmacological Sciences, 97(2008), p. 2878-2891.

17 W.H. de Jong & P.J.A. Borm, ‘Drug delivery and nanoparti-cles. Applications and hazards’, in: International Journal ofNanomedicine, 3(2008), p. 133-149.

18 A.S. Barnard, ‘Nanohazards: Knowledge is our first defence’, in: Nature Materials, 5(2006), p. 245-248.

126Palmyre Oomen, Theo Wobbes en Theo Bemelmans (red.),

‘Nanotechnologie. Betekenis, beloftes, dilemma’s’ Valkhof Pers, Nijmegen 2010

(Annalen van het Thijmgenootschap, afl. 98.4)