Epigenetica

of hoe de omgeving de neurobiologie bespeelt

Prof. dr. Stephan Claes

Universitair Psychiatrisch Centrum

KU Leuven

Epigenetica, of hoe de omgeving de neurobiologie bespeelt

• Het belang van de vroege omgeving

• Epigenetica als mechanisme

• Wat te doen?

DOHaD

Developmental Origins of Health and Disease

Barker and Osmond 1986, The Lancet

infant undernutrition

1920

coronary heart disease

1970

Vroeg trauma en psychopathologie

Trauma is een belangrijke risicofactor voor een aantal psychiatrische ziektebeelden

• Angst- en depressieve stoornissen 1

• Middelenmisbruik en eetstoornissen 2

• Persoonlijkheidsstoornissen 3

• Psychose 4

1. Heim C & Nemeroff CB. Biol Psychiatry, 46: 1509-22, 1999. 2. Anda R et al. Eur Arch Psych Clin Neurosci 256: 174-86, 2006. 3. Ball JS et al. Curr Psychiatry Rep 11: 63-8, 2009. 4. Morgan C & Fisher H. Schizophr Bull 33:3-10, 2007

Vroeg trauma en (functionele) somatische ziekten

• Risicofactor voor functionele somatische stoornssen, zoals “irritable bowel syndrome”, chronische pijn en moeheid 1

• Risicofactor voor een aantal somatische aandoeningen, zoals diabetes, astma, auto-immune en cardiovasculaire aandoeningen 2, 3, 4

1. Van Houdenhove, B., & Luyten, P. (2009). In: Trauma and physical health. Understanding the effects of extreme stress and psychological harm. (pp. 37-64). London/New York: Routledge.

2. Batten, S. et al. Journal of Clinical Psychiatry, 65, 249-254, 2004. 3. Dube, S. R. et al. Psychosomatic Medicine, 71, 243-250, 2005. 4. Goodwin, R. D., & Stein, M. D. Psychological Medicine, 34, 509-520, 2004.

“The same soul governs the two bodies … the things desired by the mother are often found impressed on the members of the child which the mother carries at the time of the desire …. One will, one supreme desire, one fear that the mother has or mental pain, has more power over the child than over the mother, since frequently the child loses its life thereby “

Leonardo Da Vinci (1452-1592)

“Prenatale stress”

De hongerwinter…

daily ration 400-800kcal

born small for gestational age

at risk for metabolic syndrome,

cardiovascular, psychosis, …

http://www.google.be/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=4zpf5lKDwmMtPM&tbnid=IW0EQwZbGqY40M:&ved=0CAUQjRw&url=http://vector-magz.com/human/pregnant-woman-silhouette-item-5/&ei=DxnkUs6hDcLL0QXyyoDABg&bvm=bv.59930103,d.d2k&psig=AFQjCNEYCc6mtwBctFBx0EXQlfCrLNhLAw&ust=1390766621927940

Prenatale stress en psychiatrie

Prenatale stress heeft gevolgen voor:

• Gedrags- en emotionele stoornissen gedurende de kinderleeftijd (1, 2)

• “fearful temperament” (3)

• Angst (4)

• Depressieve symptomen tijdens de adolescentie (5)

1. O'Connor TG et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002 Dec;41(12):1470-7. 2. Bergman K et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007 Nov;46(11):1454-63. 3. Davis EP et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007 Jun;46(6):737-46. 4. Davis EP et al. Dev Neurosci. 2005;27(5):299-305. 5. Van den Bergh BR et al. Neuropsychopharmacology. 2008 Feb;33(3):536-45.

Trauma en pathologie

PELS

Psychiatrische stoornissen

Somatische ziektebeelden

Psychosomatische stoornissen

Veranderingen in de biologische stress-respons

GR

GR GR

GR GR

GR

early life stress

DNA methylation

changes

dysregulated stress system

Cortisol

De glucocorticoid receptor en stemmingsstoornissen

-

-

Glucocorticoid receptor

Epigenetica, of hoe de omgeving de neurobiologie bespeelt

• Het belang van de vroege omgeving

• Epigenetica als mechanisme

• Wat te doen?

Epigenetica

epigeneticsinvolveschemicalsignaturesthatareaddedtodnaandproteinsthatpackageittoregulatetheiractivitythemorerecognizedepigeneticbrandisdnamethylationaprocessbasedontheadditionofamethylchemicalgroupintoapartofourgeneticpuzzlethereforewhilethegeneticislikethealphabetepigeneticsislikethepunctuationmarksofatext

© 2015 Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL)

Epigenetica

Epigenetics involves chemical signatures that are added to DNA and proteins that package it, to regulate their activity. The more recognized epigenetic brand is DNA methylation, a process based on the addition of a methyl chemical group into a part of our genetic puzzle. Therefore, while the genetic is like the alphabet, epigenetics is like the punctuation marks of a text.

© 2015 Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL)

C

G A G

G G A C

T

C G G G

C

G T

G C

me

me

Methylatie beïnvloedt genexpressie

Activeert/deactiveert genen

DNA methylatie en de omgeving

Aanpassing functie van: • Stressrespons • Immuniteit • …

Kwetsbaarheid voor aandoeningen: • Diabetes • Hart- en vaatziekten • Stemmingsstoornissen

epigenetic changes in children of famine-exposed

mothers (IGF2 gene)

De hongerwinter…

daily ration 400-800kcal

born small for gestational age

at risk for metabolic disorder,

cardiovascular, psychosis, …

http://www.google.be/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=4zpf5lKDwmMtPM&tbnid=IW0EQwZbGqY40M:&ved=0CAUQjRw&url=http://vector-magz.com/human/pregnant-woman-silhouette-item-5/&ei=DxnkUs6hDcLL0QXyyoDABg&bvm=bv.59930103,d.d2k&psig=AFQjCNEYCc6mtwBctFBx0EXQlfCrLNhLAw&ust=1390766621927940

Het effect van moederlijk gedrag

D. Hackman, M. Farah & M. Meaney, Nature Reviews Neuroscience, 2010

Vroeg trauma en GR methylatie

• Postmortem hippocampaal hersenweefsel

• Suïcide-patiënten met vroeg trauma, suïcide-patiënten zonder

vroeg trauma, overleden controlepersonen

• Meer GR promotor methylatie (a) en minder GR expression (b) bij

de groep met vroeg trauma

McGowan PO et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci. 2009 Mar;12(3):342-8.

Tyrka AR et al. Childhood adversity and epigenetic modulation of the leukocyte glucocorticoid receptor: preliminary findings in healthy adults. PLoS One. 2012;7(1):e30148.

• 99 healthy adults

• Disruption or lack of adequate

nurturing, as measured by parental

loss, childhood maltreatment, and

parental care, was associated with

increased NR3C1 promoter

methylation

• NR3C1 promoter methylation was

linked to attenuated cortisol

responses to the Dex/CRH test

(p

Zwangerschap en GR methylatie

De hypothese…

22

Prenatale stress en vroeg trauma

Hypermethylatie van de glucocorticoid receptor

Overactiviteit HPA as

Verhoogde kwetsbaarheid voor stress-gerelateerde aandoeningen

genoom-wijde epigenetische analyse

high anxiety

n = 23

low anxiety

n = 22

Differentially methylated regions (DMR)

Candidate gene Pathways and networks GABBR1

Vangeel EB. Newborn genome-wide DNA methylation in association with pregnancy anxiety reveals a potential role for GABBR1. Clin Epigenetics. 2017 Oct 3;9:107.

GABBR1

Rat hippocampal GABBR1 expression decreased by 36% in prenatal stress

Receptor for GABAergic neurotransmission

Regulates early-life and chronic psychosocial stress

Depression-like phenotype

GABBR1 epigenetics in psychiatric research

Newborn stress response

?

Vangeel EB. Newborn genome-wide DNA methylation in association with pregnancy anxiety reveals a potential role for GABBR1. Clin Epigenetics. 2017 Oct 3;9:107.

GABBR1 en stressgevoeligheid van de baby

2 months 4 months 12 months

GABBR1 DNA methylatie van de pasgeborene is geassocieerd met de stressrespons tijdens het eerste levensjaar

*: p < 0,05 **: p < 0,01

* ** **

Vangeel EB. Newborn genome-wide DNA methylation in association with pregnancy anxiety reveals a potential role for GABBR1. Clin Epigenetics. 2017 Oct 3;9:107.

Depressie en DNA methylatie

Kandidaat-gen methylatie studies in depressie

Gene N° studies

General results

Glucocorticoid receptor (NR3C1)

3 association with both increased and decreased GR gene methylation or absence of methylation changes related to depression

Serotonin transporter 3 hypermethylation in carriers of the short form of the long/short promoter polymorphism

BDNF 4 hypermethylation (3/4 studies)

Bakusic J, Schaufeli W, Claes S, Godderis L. Stress, burnout and depression: A systematic review on DNA methylation mechanisms. J Psychosom Res. 2017 Jan;92:34-44.

“Als je als jong individu wordt blootgesteld aan belangrijke

stress, dan wordt je stress-systeem bijgesteld in de

richting van “hyper-alertheid”

Waarom doet de natuur zoiets?

• adaptief mechanisme

Zijn epigenetische veranderingen overerfbaar?

• Wellicht “whitewash” tijdens de meiose

• In proefdieren: ongeveer drie generaties

Vragen…

28

Buchwald U, Teupser D, Kuehnel F, Grohmann J, Schmieder N, Beindorff N, Schlumbohm C, Fuhrmann H, Einspanier A. Prenatal stress programs lipid metabolism enhancing cardiovascular risk in the female F1, F2, and F3 generation in the primate model common marmoset (Callithrix jacchus). J Med Primatol. 2012;41:231-240.

Een oude discussie…

29

Epigenetica, of hoe de omgeving de neurobiologie bespeelt

• Het belang van de vroege omgeving

• Epigenetica als mechanisme

• Wat te doen?

Epigenetica en therapeutische mogelijkheden?

• Preventie!

• Gedragsinterventies?

• Farmacologische interventies?

Weaver et al

• ratten (hippocampus)

• Meer moederlijke zorg (LG/ABN) wijzigt methylatie patronen in de GR 1F promoter regio van de pups

Epigenetica en gedragsinterventies?

Weaver IC. Nat Neurosci. 2004 Aug;7(8):847-54.

Niet alleen de glucocorticoid receptor…

Ook bij de mens?

Farmacologische interventies?

• Vooral bekend uit kanker – onderzoek

• Bijvoorbeeld DNA methyltransferase inhibitoren, zoals

• 5-azacytidine (azacitidine)

• 5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine)

• Toxiciteit?

• Hoe specifiek: juiste stadium van ontwikkeling, juiste genen?

Pilootstudies bij dieren

Werken we nu al op epigenetische mechanismen?

De Mind Body Research groep