UNIVERSITEIT GENT

Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen

Academiejaar 2008-2009

MONDZORG BIJ DE MECHANISCH GEVENTILEERDE

INTENSIEVEZORGENPATIENT

ORALE DECONTAMINATIE VOOR DE PREVENTIE VAN

VENTILATORGEASSOCIEERDE PNEUMONIE

Systematisch literatuuronderzoek en Meta-analyse

Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van

Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde

Door Katrien Van de Vyver

Prof. dr. S. Blot

Mevr. S. Labeau

II

Ondergetekende, VAN DE VYVER KATRIEN, bevestigt hierbij dat onderhavige

scriptie mag worden geraadpleegd en vrij mag worden gefotokopieerd. Bij het citeren

moet steeds de titel en de auteur van de scriptie worden vermeld.

III

Abstract

Inleiding: Ventilatorgeassocieerde pneumonie (VAP) is de meest voorkomende

nosocomiale infectie op een intensievezorgenafdeling. Een reductie van orale pathogene

micro-organismen door het toepassen van een goede mondzorg kan bijdragen tot

preventie van VAP.

Methode: Via een systematisch literatuuronderzoek werden aanbevelingen nagegaan

betreffende het uitvoeren van orale decontaminatie met chloorhexidine of povidone-

iodine bij geïntubeerde patiënten. Door het uitvoeren van een meta-analyse werd

nagegaan of orale decontaminatie met chloorhexidine en povidone-iodine de incidentie

van VAP reduceert.

Zoekstrategie: Studies werden gezocht via de elektronische databanken PubMed,

CINAHL, Web of Science en CENTRAL. Referentielijsten van relevante artikels

werden manueel doorzocht en congresverslagen geraadpleegd.

Selectiecriteria: RCT’s die het effect van orale decontaminatie met chloorhexidine of

povidone-iodine weergaven op de incidentie van VAP bij volwassen geïntubeerde

patiënten, werden weerhouden.

Datacollectie en –analyse: Gegevens werden verzameld als dichotome variabelen. Data-

analyse werd uitgevoerd met behulp van RevMan 5.0. De statistische analyse werd

uitgevoerd via het Mantel-Haenszel model waarbij het relatief risico (RR) en het 95%

betrouwbaarheidsinterval (BI) werden weergegeven. Heterogeniteit werd bepaald via de

I²-test.

Resultaten: Het gebruik van een antisepticum resulteerde in een significante reductie

van de incidentie van VAP (RR 0,63; 95%BI 0,50 – 0,81 en p=0,0002), zowel voor

chloorhexidine (RR 0,68; 95%BI 0,53 – 0,88 en p=0,004) als voor povidone-iodine (RR

0,38; 95%BI 0,19 – 0,75 en p=0,005).

Conclusie: Er werd aangetoond dat orale decontaminatie met een antisepticum de

incidentie van VAP significant reduceert. Zowel chloorhexidine als povidone-iodine

kunnen hiervoor aangewend worden. Verder onderzoek is wenselijk om aanbevelingen

te kunnen formuleren betreffende de concentratie en de frequentie van toediening.

IV

Backgrounds: Ventilator-associated pneumonia (VAP) is the most frequent nosocomial

infection in the intensive care unit. Reducing the concentrations of oral pathogenic

microorganisms by adequate oral care could prevent VAP.

Methods: Recommendations about oral decontamination with chlorhexidine or

povidone-iodine on intubated patients are assessed by conducting a systematic review.

A meta-analysis is conducted to evaluate the effect of oral decontamination with

chlorhexidine and povidone-iodine on the incidence of VAP.

Search methods: Relevant articles were searched for in electronic databases as PubMed,

CINAHL, Web of Science and CENTRAL and supplemented by manual searches of

reference lists and conference proceedings.

Selection criteria: RCT’s evaluating the effect of oral decontamination with

chlorhexidine or povidone-iodine on the incidence of VAP with adult intubated patients

were included.

Data collection and analysis: Data were extracted as dichotomous variables. Data

analysis was performed using RevMan 5.0. Statistical analysis was conducted according

the Mantel-Haenszel model to obtain the relative risk (RR) and 95% confidence interval

(CI). Heterogeneity was assessed using the I² test.

Results: The use of an antisepticum resulted in a significant reduction of the incidence

of VAP with a RR of 0,63 (95%CI 0,50 – 0,81; p=0,0002). These results are valid for

chlorhexidine (RR 0,68; 95%CI 0,53 – 0,88; p=0,004) and povidone-iodine (RR 0,38;

95%CI 0,19 – 0,75; p=0,005).

Conclusions: This analysis shows that oral decontamination with an antiseptic reduces

the incidence of VAP significantly. Both chlorhexidine and povidone-iodine show this

effect. However, further research is needed to make recommendations about the

concentration and frequency of application.

V

Inhoudstafel

Abstract.................................................................................................... III

Inhoudstafel .............................................................................................. V

Woord vooraf ........................................................................................ VIII

Inleiding..................................................................................................... 1

1. Literatuurstudie: ventilatorgeassocieerde pneumonie ............................. 4

1.1. Definitie............................................................................................................. 4

1.2. Diagnose............................................................................................................ 5

1.3. Pathogenese van VAP....................................................................................... 6

1.3.1. Aspiratie van oropharyngeale micro-organismen ........................................ 6

1.3.2. Inhalatie van bacteriën ................................................................................ 7

1.3.3. Hematogene verspreiding ............................................................................ 7

1.3.4. Kolonisatie van de gastro-intestinale tractus ............................................... 7

1.4. Risicofactoren voor de ontwikkeling van VAP................................................ 8

1.5. Preventieve maatregelen ................................................................................ 10

1.6. Bacteriële flora van de mondholte ................................................................. 13

1.7. Mondhygiëne bij een kritisch zieke patiënt ................................................... 15

2. Systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse............................... 17

2.1. Probleemstelling en onderzoeksvraag ........................................................... 17

2.2. Methodologie .................................................................................................. 18

2.2.1. Inclusiecriteria .......................................................................................... 18

2.2.1.1. Aard van de studies............................................................................. 18

2.2.1.2. Onderzoekspopulatie........................................................................... 18

2.2.1.3. Interventies ......................................................................................... 19

2.2.1.4. Outcomevariabelen ............................................................................. 19

2.2.2. Zoekstrategie ............................................................................................. 19

2.2.2.1. Elektronische zoekstrategie................................................................. 20

2.2.2.2. Andere bronnen .................................................................................. 20

2.2.3. Datacollectie en -analyse........................................................................... 20

2.2.3.1. Studieselectie...................................................................................... 20

VI

2.2.3.2. Dataselectie ........................................................................................ 21

2.2.3.3. Beoordeling methodologische kwaliteit van geïncludeerde studies...... 21

2.2.3.4. Maatstaven effect van de interventie ................................................... 22

2.2.3.5. Bepaling heterogeniteit ....................................................................... 22

2.2.3.6. Controle gerapporteerde bias............................................................... 23

2.2.3.7. Datasynthese....................................................................................... 23

2.2.3.8. Sensitiviteitsanalyse............................................................................ 24

3. Resultaten............................................................................................. 25

3.1. Beschrijving van de studies............................................................................ 25

3.1.1. Zoekresultaten ........................................................................................... 25

3.1.2. Niet weerhouden studie.............................................................................. 26

3.1.3. Kenmerken van de weerhouden studies...................................................... 26

3.1.3.1. Interventies ......................................................................................... 29

3.1.3.2. Controle.............................................................................................. 32

3.1.3.3. Inclusie- en exclusiecriteria................................................................. 32

3.1.3.4. Diagnostische criteria.......................................................................... 33

3.1.3.5. Bijkomende preventieve maatregelen.................................................. 35

3.1.3.6. De onderzoekspopulaties .................................................................... 35

3.2. Risico op bias bij de weerhouden studies ...................................................... 36

3.2.1. Patiëntentoewijzing – randomisatie ........................................................... 37

3.2.2. Blindering ................................................................................................. 37

3.2.3. Onvolledige outcomegegevens ................................................................... 38

3.2.4. Onvolledige rapportage............................................................................. 38

3.2.5. Andere mogelijke bronnen van bias ........................................................... 39

3.2.5.1. Steekproefgrootte................................................................................ 39

3.2.5.2. Kenmerken van de onderzoekspopulatie ............................................. 39

3.2.5.3. Interventie........................................................................................... 39

3.3. Systematisch literatuuronderzoek .................................................................41

3.3.1. Incidentie van VAP.................................................................................... 41

3.3.1.1. Decontaminatie met chloorhexidine .................................................... 41

3.3.1.2. Decontaminatie met povidone-iodine .................................................. 42

VII

3.3.2. Overige gerapporteerde uitkomstvariabelen .............................................. 43

3.3.2.1. Nosocomiale infecties in het algemeen................................................ 43

3.3.2.2. Kolonisatiegraad................................................................................. 44

3.3.2.3. Mortaliteit........................................................................................... 46

3.3.2.4. Verblijfsduur op de IZ-afdeling en in het ziekenhuis ........................... 47

3.3.2.5. Antibioticagebruik .............................................................................. 47

3.3.2.6. Andere uitkomstmaten ........................................................................ 48

3.4. Meta-analyse................................................................................................... 49

3.4.1. Eerste subanalyse ...................................................................................... 50

3.4.2. Tweede subanalyse .................................................................................... 50

3.4.3. Heterogeniteit............................................................................................ 50

3.4.3.1. Subgroepanalyse op basis van de concentratie van het antisepticum.... 51

3.4.3.2. Subgroepanalyse op basis van de onderzoekspopulatie........................ 53

4. Discussie .............................................................................................. 55

4.1. Samenvatting resultaten en aanbevelingen voor de praktijk ....................... 55

4.2. Vergelijking met andere meta-analyses......................................................... 57

4.3. Beperkingen van deze studie.......................................................................... 58

5. Conclusie ............................................................................................. 60

Literatuurlijst ........................................................................................... 61

Bijlagen.................................................................................................... 67

Lijst van illustraties .................................................................................. 73

VIII

Woord vooraf

Ik ben verheugd om na een twee jaar durende opleiding dit werk te mogen indienen om

mijn diploma van master in de verpleeg- en vroedkunde te kunnen behalen. De

combinatie van deze opleiding met mijn werk als verpleegkundige was niet steeds

evident maar wel zeer boeiend. Het volgen en volbrengen van deze opleiding was voor

mij een hele uitdaging en heeft mij veel voldoening gegeven. Ik wil graag mijn

medestudenten bedanken voor de toffe periode en de steun tijdens de opleiding.

Bedankt Bart, Thea, Trui, Joan, Jürgen,…

Ik heb mijn masterproef kunnen schrijven over een onderwerp dat volledig binnen mijn

interessegebied ligt: ziekenhuishygiëne. Graag wil ik hiervoor iedereen bedanken die

bijgedragen heeft tot het verwezenlijken van deze masterproef. In de eerste plaats ben ik

mijn promotor Prof. dr. S. Blot en mijn copromotor Mevr. S. Labeau ontzettend

dankbaar voor hun uitstekende begeleiding bij het schrijven en ontwikkelen van deze

masterproef. Ik kon steeds bij hen terecht voor de nodige uitleg en adviezen, waarvoor

dank!

Ik wil ook iedereen bedanken die onrechtstreeks tot het slagen van mijn masterproef

heeft bijgedragen. In het bijzonder dank ik Steven en Linde, mijn man en dochtertje,

voor de blijvende aanmoedigingen gedurende de hele opleiding. Ik bedank mijn ouders

en zussen voor de kracht die ze mij gaven om door te zetten en mijn schoonouders en

vrienden voor alle ondersteuning die ze mij boden.

1

Inleiding

Ventilatorgeassocieerde pneumonie (VAP) is de meest voorkomende nosocomiale

infectie op een intensievezorgen(IZ-)afdeling (Chlebicki & Safdar, 2007; Koeman et al.,

2006; Kola & Gastmeier, 2007). Volgens data van het National Nosocomial Infection

Surveillance System is VAP in het algemeen de tweede meest voorkomende

nosocomiale infectie. De incidentie van VAP varieert naargelang de gebruikte bron

tussen een marge van 10 à 30%. Volgens Chlebicki & Safdar (2007) ontwikkelt 10 à

20% van de patiënten die meer dan 48 uur nood hebben aan mechanische ventilatie een

VAP. Koeman et al. (2006) rapporteren een incidentie van 27% bij kritisch zieke

patiënten in Europa.

VAP is de belangrijkste oorzaak van mortaliteit en morbiditeit bij geïntubeerde en

mechanisch geventileerde patiënten. De kans op overlijden van een patiënt met VAP

stijgt met 50% (Chan, Ruest, Meade & Cook, 2007; Chlebicki & Safdar, 2007) en

neemt zelfs toe tot 76% wanneer er sprake is van VAP door hoog-pathogenen zoals

Pseudomonas aeruginosa of Acinetobacter (Cutler & Davis, 2005).

Naast een toename van morbiditeit en mortaliteit, heeft VAP ook een verlengde

hospitalisatieduur en verblijfsduur op IZ als gevolg, en daarmee gepaard gaand een

stijging van de ziekenhuiskosten (Chlebicki & Safdar, 2007; Cutler & Davis, 2005;

Grap, Munro, Elswick, Sessler & Ward, 2004; Mori et al., 2006).

Voldoende aandacht spenderen aan de preventie van VAP is dan ook van primordiaal

belang.

Diverse studies tonen aan dat aspiratie van oropharyngeale secreties naar de lage

luchtwegen met bacteriële groei als gevolg het belangrijkste infectiemechanisme is voor

de ontwikkeling van VAP. Een reductie van orale pathogene micro-organismen heeft

aldus een voordelig effect op de preventie van VAP (Fourrier et al., 2005; Grap et al.,

2004).

Omwille van een aantal fysiologische, mechanische, pathologische en immunologische

factoren hebben bijna alle zwaar zieke en mechanisch geventileerde patiënten een

slechte mondhygiëne. Een goede mondzorg bij deze patiënten geeft een reductie van het

aantal mogelijk pathogene micro-organismen in de mondholte, wat kan bijdragen tot

een daling van de incidentie van VAP. Ondanks het grote belang van een goede

2

mondzorg zijn hierover nog geen evidence-based richtlijnen beschikbaar (Blot,

Vandijck & Labeau, 2008; Grap et al., 2004).

In de richtlijnen ter preventie van nosocomiale pneumonie van de Centers for Disease

Control and Prevention (Tablan, Anderson, Besser, Bridges & Hajjeh, 2003) wordt

routinematige decontaminatie van de mondholte met een antisepticum bij kritisch zieke

en/of geïntubeerde patiënten niet opgenomen. Enkel het perioperatief gebruik van

chloorhexidine gluconaat 0,12% mondspoeling tijdens hartchirurgie wordt aanbevolen

ter preventie van pneumonie.

In de praktijk wordt mondzorg bij de geïntubeerde IZ-patiënt op diverse manieren en

met wisselende zorgzaamheid uitgevoerd. De meeste verpleegkundigen vinden het

toedienen van een goede mondzorg niettemin zeer belangrijk. Ongeveer één vierde van

de IZ-verpleegkundigen meldt geen opleiding of training gekregen te hebben met

betrekking tot het uitvoeren van mondzorg en wenst meer bijscholing over dit

onderwerp. Een tekort aan opleiding en het beschikken over te weinig materiaal kan

ertoe leiden dat mondzorg minder nauwkeurig wordt uitgevoerd. Ook wordt het geven

van mondzorg bij geïntubeerde patiënten vaak als moeilijk en onaangenaam ervaren

(Jones, Newton & Bower, 2004; Rello et al., 2007).

Omwille van het belang van een goede mondzorg in het kader van de preventie van

VAP wordt in deze scriptie nagegaan welke aanbevelingen hieromtrent in de literatuur

werden gedaan. Meer specifiek richt de literatuurstudie zich op het al dan niet gebruiken

van een antisepticum voor orale decontaminatie ter preventie van VAP. Er wordt

nagegaan welk antisepticum de voorkeur geniet, welke concentratie van het

antisepticum aanbevolen wordt en welke frequentie van mondzorg als meest effectief

wordt beschouwd. Voor de literatuurstudie en de meta-analyse richten we ons op

chloorhexidine en povidone-iodine als antiseptica.

Chloorhexidine is een antiseptische stof met een breed werkingsspectrum, zowel

werkzaam tegen Gram-negatieve als Gram-positieve bacteriën. Deze stof blijft

chemisch actief op weefsels tot zes uur na aanbrengen (Tantipong, Morkchareonpong,

Jaiyindee & Thamlikitkul, 2008). Na een gebruik van drie maanden chloorhexidine

werden geen significante veranderingen aangetoond in bacteriële

resistentieontwikkeling, overgroei van opportunistische bacteriën of andere

3

nevenwerkingen (DeRiso, Ladowski, Dillon, Justice & Peterson, 1996). Volgens

Koeman et al. (2006) heeft chloorhexidine een breder werkingsspectrum tegen Gram-

positieve bacteriën (zoals MRSA en vancomycine-resistente enterococci) dan tegen

Gram-negatieve bacteriën.

Povidone-iodine is een desinfectans met een hoge, snelle en verlengde bactericide

activiteit tegen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën. Het is wateroplosbaar en

makkelijk aan te brengen. Deze stof geeft geen irritatie van het gezonde of zieke

mondslijmvlies (Seguin, Tanguy, Laviolle, Tirel & Mallédant, 2006).

Deze masterproef bevat twee delen. In een eerste deel worden kort de definitie, de

diagnosestelling, de pathogenese en de risicofactoren van VAP beschreven, alsook de

preventieve maatregelen die genomen kunnen worden. De bacteriële flora van de

mondholte wordt besproken en er wordt weergegeven wat het belang is van een goede

mondhygiëne bij kritisch zieke patiënten.

Het tweede deel is een systematisch literatuuronderzoek en een meta-analyse. In dit deel

worden de gehanteerde methodologie en zoekstrategie voor het literatuuronderzoek

beschreven, de gegevensverzameling uitgewerkt en de resultaten van de literatuurstudie

en de meta-analyse gerapporteerd. Op basis van de verkregen gegevens wordt een

besluit geformuleerd en worden aanbevelingen en implicaties voor de praktijk vermeld.

4

1. Literatuurstudie: ventilatorgeassocieerde pneumonie

1.1. Definitie

Een nosocomiale infectie wordt door de CDC (Centers for Disease Control and

Prevention) gedefinieerd als een gelokaliseerde of systemische toestand veroorzaakt

door een ongunstige reactie op de aanwezigheid van een infectieuze stof of toxines van

die stof. De infectie mag niet aanwezig zijn of in een incubatieperiode zitten op het

moment van opname op een acute zorgafdeling. Dergelijke nosocomiale infectie kan

veroorzaakt worden door infectieuze stoffen van endogene oorsprong (lichaamseigen

bronnen) of van exogene oorsprong (bronnen buiten de patiënt zoals materiaal) (Horan,

Andrus & Dudeck, 2008).

Een infectie verworven op een IZ-afdeling is een infectie die optreedt vanaf 48 uur na

opname op de afdeling intensieve zorgen of tot 5 dagen na ontslag van deze afdeling

(Fourrier et al., 2000).

Ventilatorgeassocieerde pneumonie (VAP) is een pneumonie die optreedt bij personen

met nood aan continue mechanische ventilatie via een tracheostomie of via een

endotracheale tube. Deze patiënten moeten mechanisch geventileerd worden in de 48

uur die de infectie voorafgaat (Horan et al., 2008).

Ventilatorgeassocieerde pneumonie kan onderverdeeld worden in early-onset VAP en

late-onset VAP, naargelang het moment van optreden van deze infectie.

Early-onset VAP treedt op binnen twee à vier dagen volgend op de intubatie en wordt

meestal veroorzaakt door bacteriën die gevoelig zijn voor antibiotica zoals

Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus en Haemophilus influenzae.

Late-onset VAP treedt op na vier dagen volgend op de intubatie en wordt meestal

veroorzaakt door antibioticaresistente Gram-negatieve organismen zoals Pseudomonas

aeruginosa, Acinetobacter species, Enterobacter species en methicillineresistente

Staphylococcus aureus (MRSA) (Brennan et al., 2004).

5

1.2. Diagnose

Het diagnosticeren van VAP is een moeilijke taak. In de literatuur worden verschillende

benaderingen weergegeven voor de diagnosestelling van nosocomiale pneumonie. Deze

verscheidenheid berust op een gebrek aan uniformiteit en het ontbreken van een gouden

standaard voor het stellen van de diagnose. Ook spelen cultuurverschillen tussen IZ-

afdelingen en landen een rol.

Wanneer men zich enkel baseert op een klinische diagnose kan deze onbetrouwbaar en

weinig specifiek zijn met een onnodig antibioticagebruik tot gevolg. Doch blijft een

goede klinische inschatting van de kans op pneumonie belangrijk bij het interpreteren

van microbiologische resultaten. Over het bekomen van deze resultaten heerst een

continu debat: welke invasieve technieken moeten wanneer worden gebruikt?

In de ATS/IDSA1 richtlijnen (2005) worden zowel invasieve (via bronchoscopie) als

niet-invasieve stalen (zoals via aspiratie), en zowel kwantitatieve als semikwantitatieve

stalen mogelijk geacht om een microbiologische diagnose te stellen. Het is belangrijk

om zowel klinische als microbiologische gegevens te verzamelen binnen een holistische

diagnostische benadering (Depuydt, Myny & Blot, 2006).

Volgens de leden van de European Task Force (ETF) is de enige alternatieve

benadering voor de klinische diagnose van VAP, de Clinical Pulmonary Infection Score

(CPIS) die volgende klinische en microbiologische variabelen includeert: temperatuur,

aantal witte bloedcellen, uitzicht en volume van tracheobronchiaal aspiraat, Gram-

kleuring en cultuur van tracheobronchiaal aspiraat, gasuitwisselingsratio en

radiologische longinfiltraten. Deze benadering is echter niet eenvoudig toepasbaar in de

praktijk (Torres & Carlet, 2001).

In de meeste studies (zoals de studie van DeRiso et al., 1996; Fourrier et al., 2000;

Koeman et al., 2006; Tantipong et al., 2008) baseert men zich voor de diagnose van

VAP op de aanwezigheid van een longinfiltraat op radiologie van de thorax, purulent

tracheaal aspiraat, koorts of hypothermie, leukocytose of leukopenie en een positieve

cultuur van het tracheaal aspiraat. De betekenis van koorts of hypothermie, leukocytose

of leukpenie en de positieve cultuur kan verschillen tussen de studies.

1 ATS/IDSA: American Thoracic Society / Infectious Diseases Society of America

6

1.3. Pathogenese van VAP

Volgens de CDC zijn er vier mogelijke oorzaken voor het optreden van VAP bij

mechanisch geventileerde patiënten: (1) aspiratie van oropharyngeale organismen naar

de lagere luchtwegen, (2) inhalatie van geaërosoliseerde bacteriën, (3) hematogene

verspreiding en (4) kolonisatie van de gastro-intestinale tractus (Tablan et al., 2003).

Aangezien in deze masterproef de nadruk wordt gelegd op orale decontaminatie, zal

enkel het aspect ‘aspiratie van oropharyngeale organismen’ worden besproken. De drie

overige mogelijke oorzaken worden kort aangehaald.

1.3.1. Aspiratie van oropharyngeale micro-organismen

De mondholte is gekoloniseerd met een commensale flora, hoofdzakelijk bestaande uit

Gram-positieve organismen. Deze flora kan wijzigen wanneer de patiënt opgenomen is

in het ziekenhuis. Vanaf 48 uur na opname treedt er een bacteriële verschuiving op en

wordt de mondholte gekoloniseerd met Gram-negatieve micro-organismen en andere

mogelijke VAP-pathogenen zoals Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae,

Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae en Pseudomonas aeruginosa (Blot

et al., 2008; Brennan et al., 2004; Munro & Grap, 2004).

Oropharyngeale en tracheobronchiale kolonisatie door Gram-negatieve bacillen start

met de aanhechting van de micro-organismen aan de epitheelcellen van de gastheer.

Deze aanhechting kan beïnvloed worden door diverse factoren, gerelateerd aan de

bacterie (aanwezigheid van cilia, pili,…), de gastheer (oppervlakte-eiwitten en

polysacchariden), en de omgeving zoals de pH.

Sommige substanties zoals fibronectine kunnen de aanhechting van Gram-negatieve

bacillen verhinderen. Daartegenover kunnen bepaalde toestanden de aanhechting

bevorderen zoals kritische ziekte, malnutritie of postoperatieve status.

De mechanismen die leiden tot oropharyngeale kolonisatie met VAP-pathogenen zijn

multifactorieel: veranderingen in de mondholte geassocieerd met chronische ziekte,

veranderingen van de macro-omgeving geassocieerd met routine ziekenhuiszorg, en

veranderingen van de micro-omgeving (mondholte en oropharynx) (Brennan et al.,

2004). Ziektespecifieke oorzaken zijn de onderliggende toestand, een slechte

mondhygiëne, speekseldysfunctie t.g.v. medicatie, verminderde slikreflex en

7

antibioticagebruik. Tot veranderingen van de macro-omgeving behoren contaminatie

van materiaal, overdracht tussen patiënten, overdracht van personeel naar patiënt, lucht,

water en voedsel. Veranderingen in de micro-omgeving zijn verminderd

speekselvolume, verminderde antimicrobiële eigenschappen van het speeksel, vorming

van een biofilm waardoor sommige bacteriën de defensiemechanismen kunnen

overwinnen, bacteriële inhibitie van verdedigingsmechanismen, lage pH, en een

toegenomen activiteit van het proteolytisch enzym.

Microaspiratie van orale bacteriën is dé belangrijkste factor voor het ontstaan van VAP.

Bacteriën aanwezig in de mondholte kunnen via een lek ter hoogte van de cuff van de

endotracheale tube, de trachea en de lage luchtwegen binnendringen. Deze migratie van

bacteriën gebeurt door een geopende glottis ten gevolge van aanwezigheid van de

endotracheale tube. Aspiratie van VAP-pathogenen naar de lage luchtwegen kan ook

ontstaan door gebruik van gecontamineerd materiaal bij de intubatie en mechanische

ventilatie zoals de endotracheale tube, de laryngoscoop, en delen van het

beademingscircuit (Tablan et al., 2003).

1.3.2. Inhalatie van bacteriën

Naast aspiratie van oropharyngeale secreties kunnen bacteriën de lagere luchtwegen

binnendringen via inhalatie van nevels door gecontamineerde hulpmiddelen zoals

onderdelen van de mechanische ventilator en alle delen van het beademingscircuit

(Tablan et al., 2003).

1.3.3. Hematogene verspreiding

VAP kan veroorzaakt worden door een infectie elders in het lichaam van de kritisch

zieke patiënt. Dit ontstaansmechanisme komt het minst frequent voor (Tablan et al.,

2003).

1.3.4. Kolonisatie van de gastro-intestinale tractus

Naast de oropharynx wordt de maag aangezien als een belangrijk reservoir van

organismen die VAP kunnen veroorzaken. Wanneer de pH van de maag stijgt naar 4 of

meer, zijn micro-organismen in staat zich te vermenigvuldigen zodat er hoge

8

concentraties worden bekomen. Dat kan voorkomen bij patiënten die enterale voeding

krijgen en/of antacida of H2 histamine antagonisten worden toegediend.

Het belang van oropharyngeale kolonisatie weegt meer door dan kolonisatie van de

maag (Tablan et al., 2003).

1.4. Risicofactoren voor de ontwikkeling van VAP

Volgens de CDC (2003) kunnen de risicofactoren voor het ontwikkelen van VAP

ingedeeld worden in vier groepen.

Een eerste groep zijn risicofactoren die de bacteriële kolonisatie van de oropharynx

en/of de maag verhogen zoals opname op intensieve zorgen, antibioticagebruik of een

onderliggende longziekte. Het gebruik van sucralfaat, H2-receptor antagonisten of

antacida verhoogt de pH van de maag waardoor er bacteriële groei kan ontstaan. Ook

het toedienen van continue enterale voeding heeft een pH-stijging van de maag als

gevolg.

De tweede groep risicofactoren heeft betrekking op toestanden die aspiratie naar de lage

luchtwegen bevorderen of die reflux van de gastro-intestinale tractus kunnen

veroorzaken, zoals endotracheale intubatie, aanwezigheid van een nasogastrische sonde,

immobilisatie door ziekte of een trauma, platte ruglig, coma, en chirurgische ingrepen

van hoofd, nek, thorax of abdomen.

Een derde groep risicofactoren houdt verband met de endotracheale intubatie en

mechanische ventilatie. Tijdens de intubatie kunnen oropharyngeale micro-organismen

de trachea worden ingebracht.

Na verloop van tijd kunnen bacteriën zich op het oppervlak van de tube hechten en een

glycocalyx vormen, die de bacteriën beschermt tegen verdedigingsmechanismen van de

gastheer of tegen antimicrobiële stoffen.

Lekkage rond de cuff van de endotracheale tube zorgt ervoor dat bacteriën directe

toegang krijgen tot de lagere luchtwegen en zo VAP kunnen veroorzaken. Een

verlengde duur van mechanische ventilatie en een herintubatie verhogen de incidentie

van VAP.

9

Materiaal dat gebruikt wordt voor respiratoire therapie zoals verstuivers, en

onderzoeksmaterialen zoals een bronchoscoop, zijn mogelijke reservoirs van pathogene

micro-organismen. Ook andere benodigdheden zoals een beademingsballon,

spirometers, temperatuursondes en anesthesiemateriaal kunnen pathogene micro-

organismen bevatten en zo aanleiding geven tot het ontwikkelen van VAP.

Kruisbesmetting kan optreden via de handen van het gezondheidszorgpersoneel.

Katheters voor endotracheale aspiratie kunnen micro-organismen in de lagere

luchtwegen brengen, wanneer deze gecontamineerd worden voor het gebruik.

Condensaat dat gevormd wordt in de slangen van het ventilatorcircuit kan een bron zijn

van micro-organismen en zo het optreden van VAP in de hand werken.

Een vierde groep risicofactoren zijn patiëntgebonden factoren zoals leeftijd (zeer jonge

kinderen of oudere personen), onderliggende longziekte, alcohol- en/of nicotinegebruik,

malnutritie en een slechte algemene toestand.

Brennan et al. (2004) beschrijven zowel patiëntgebonden als ziekenhuisgerelateerde

risicofactoren die bijdragen tot de ontwikkeling van VAP. Patiëntgebonden

risicofactoren betreffen de leeftijd van de patiënt, aanwezigheid van een chronische

longziekte of ARDS (adult respiratory distress syndrome), en opname om diverse

medische of neurologische redenen. Ziekenhuisgerelateerde factoren zijn uiteenlopend

en omvatten een verlengde intubatieperiode, nood aan mechanische ventilatie en

sondevoeding, manipulatie van de ventilator of van luchtwegcircuits, herintubatie,

tracheostomie, lage cuffdruk van de endotracheale tube (<20cmH2O), slechte aspiratie

van de subglottische secreties, transport van de patiënt, platliggende houding, middelen

die de pH van de maag verhogen, enterale voeding, en verschillende insteekpunten voor

centraal veneuze lijnen.

Volgens diverse auteurs is bacteriële oropharyngeale kolonisatie één van de

belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van VAP (Blot et al., 2008; Brennan

et al., 2004; Munro & Grap, 2004).

10

1.5. Preventieve maatregelen

In de literatuur worden diverse maatregelen ter preventie van VAP beschreven. Een

belangrijke maatregel is het reduceren van de orophrayngeale kolonisatie. Dit kan mede

worden bekomen door het toepassen van een goede mondzorg voor het verminderen van

de vorming van tandplaque en reduceren van opstapeling van oropharyngeaal debris,

doch hier wordt nog te weinig aandacht aan gespendeerd in de literatuur en zo ook in de

praktijk (Blot et al., 2008). Gezien het onderwerp van deze masterproef bespreken we

enkel het aspect mondzorg als preventieve maatregel.

Verminderen van het aantal micro-organismen in de mond vermindert de pool van

organismen beschikbaar voor translocatie naar en kolonisatie van de longen.

Er bestaan twee manieren om tandplaque en bacteriën te verwijderen: mechanisch zoals

poetsen van de tanden en spoelen van de mondholte, en directe farmacologische

interventies met antimicrobiële middelen (Munro & Grap, 2004).

Wanneer we bestaande richtlijnen met betrekking tot mondzorg ter preventie van VAP

raadplegen, merken we een grote variatie op tussen de aanbevelingen. Er bestaat nog

geen eenduidigheid over de preventieve maatregel ‘mondzorg’. Onderstaande tabel 1

geeft een overzicht van de aanbevelingen betreffende mondzorg in de diverse

richtlijnen.

11

Tabel 1: Richtlijnen m.b.t. mondzorg ter preventie van VAP

Bron Richtlijn Aanbeveling

ATS/IDSA (2005)Chloorhexidine mondspoeling gebruiken bij cardiochirurgische patiënten.

I

CCCS Geen richtlijnen m.b.t. mondzorg vermeld. /Dodek et al. (2004)CDC, 2003 Tablan et al. (2003)

Oropharyngeale reiniging en decontaminatie met een antiseptische stof.

II

Routinematig gebruik chloorhexidine mondspoeling bij alle postoperatieve zwaar zieke patiënten of patiënten met een hoog risico op nosocomiale pneumonie.

Geen aanbeveling

Chloorhexidine gluconaat 0,12% mondspoeling, perioperatief bij cardiochirurgie.

II

IDSA/SHEA Coffin et al. (2008)

Mondzorg met antiseptische oplossing op regelmatige basis, volgens de product richtlijnen. De optimale frequentie is nog onduidelijk.

A-I

ETF - Torres et al (2001) Geen richtlijnen m.b.t. mondzorg vermeld. /

Lorente et al. (2007)Chloorhexidine voor orale decontaminatie in combinatie met mechanisch reinigen van de mondholte.

Aanbevolen

The European HAP working group. Torres et al. (2009)

Orale decontaminatie als bijkomende maatregel aanbevolen voor verschillende populaties en settings.

Aanbevolen

Richtlijnen met betrekking tot mondzorg ter preventie van VAP

ATS/IDSA: American Thoracic Society / Infectious Diseases Society of America; CCCS: Canadian

Critical Care Society; IDSA/SHEA: Infectious Diseases Society of America / The Society for Healthcare

Epidemiology of America; ETF: European Task Force; HAP: Hospital-acquired pneumonia.

Wanneer we de zeven geraadpleegde richtlijnen naast elkaar plaatsen, merken we een

aantal verschillen op met betrekking tot mondzorg ter preventie van VAP.

In de richtlijnen van de Canadian Critical Care Society (CCCS, 2004) en de European

Task Force (Torres & Carlet, 2001) werd mondzorg niet opgenomen.

Volgens de richtlijn van de American Thoracic Society / Infectious Diseases Society of

America (ATS/IDSA, 2005) is het aanbevolen om chloorhexidine mondspoeling te

gebruiken bij cardiochirurgische patiënten, er wordt geen andere populatie vermeld.

Deze preventieve maatregel is een categorie I-aanbeveling, wat wil zeggen dat de

evidentie gebaseerd is op goed opgebouwde gerandomiseerde en gecontroleerde studies.

Ook de Centers for Disease Control and Prevention (Tablan et al., 2003) hebben in hun

richtlijnen het gebruik van chloorhexidine mondspoeling opgenomen bij

12

cardiochirurgische patiënten, waar de concentratie wordt vastgelegd op 0,12%. Hier

kent men categorie II toe aan deze aanbeveling, wat wil zeggen dat de voorgestelde

maatregel wordt verkregen uit suggestieve klinische of epidemiologische studies, of

door sterke theoretische rationale. Aanbevelingen categorie II raadt men aan te

implementeren. De CDC doet geen aanbeveling over het routinematig gebruik van

chloorhexidine mondspoeling bij zwaar zieke patiënten of bij patiënten met een hoog

risico op nosocomiale pneumonie. Wel wordt een categorie II-aanbeveling gedaan voor

oropharyngeale reiniging en decontaminatie van de mondholte met een antiseptische

stof.

De Infectious Diseases Society of America / The Society for Healthcare Epidemiology

of America (IDSA/SHEA, 2008) hebben richtlijnen gepubliceerd waar mondzorg met

een antiseptische oplossing op regelmatige basis werd opgenomen. De frequentie van

het toepassen van mondzorg is nog onduidelijk. Deze A-I-aanbeveling is gebaseerd op

sterke evidentie van één of meer gerandomiseerde gecontroleerde studies waarop de

aanbeveling voor gebruik is gebaseerd (Coffin et al., 2008).

Lorente, Blot & Rello (2007) bevelen het gebruik van chloorhexidine aan voor orale

decontaminatie in combinatie met mechanische reiniging van de mondholte. De

European Hospital-Acquired Pneumonia (HAP) working group (Torres, Ewig, Lode &

Carlet, 2009) vermeldt orale decontaminatie als bijkomende maatregel in diverse

settings en voor verscheidene populaties. In deze laatste twee richtlijnen worden geen

graden van belangrijkheid toegekend aan de aanbevolen preventieve maatregelen.

De studies waarop deze evidence-based aanbevelingen steunen komen in het

systematisch literatuuronderzoek meer uitgebreid aan bod.

Het gebrek aan eenduidigheid m.b.t. mondzorg ter preventie van VAP wordt door

bovenstaande gegevens bevestigd. De maatregel mondzorg wordt niet steeds

opgenomen in de richtlijn, het antisepticum en de concentratie worden niet steeds

gespecificeerd, en sommige richtlijnen nemen enkel cardiochirurgische patiënten op.

Amper twee richtlijnen benadrukken het belang van mechanische reiniging van de

mondholte. We merken ook op dat er verschillende vormen van evidentieniveaus

worden gehanteerd, en dat aan eenzelfde aanbeveling soms een andere graad wordt

toegekend.

13

1.6. Bacteriële flora van de mondholte

De mondholte en de bovenste luchtwegen hebben een aangeboren microflora die

verandert in de tijd. De componenten van de normale flora zijn commensale micro-

organismen die leven in een symbiotische relatie met de gastheer en zo kolonisatie en

ziekte door meer pathogene micro-organismen voorkomen. Onze normale flora heeft

aldus een beschermende rol. Sommige micro-organismen van de normale flora zijn

laag-virulent maar kunnen ook ziekte veroorzaken wanneer de lokale

defensiemechanismen falen (Hull & Chow, 2007).

In de mondholte zijn meer dan 700 bacteriële soorten gedetecteerd in de bacteriële

biofilm. Deze bacteriën koloniseren naargelang hun voorkeur diverse oppervlakken van

de mondholte en zijn dus selectief voor een bepaald deel van de mond. Op bijna alle

delen van de mondholte zoals tongrug, hard en zacht gehemelte, tonsillen,

tandoppervlak, … worden bij gezonde volwassenen meestal species van Gemella,

Granulicatella, Streptococcus en Veillonella gevonden (Aas, Paster, Stokes, Olsen &

Dewhirst, 2005). De oropharynx wordt hoofdzakelijk gekoloniseerd door de Gram-

positieve coccen, Streptococcus viridans. De in de mondholte meest voorkomende

Gram-positieve bacillen zijn diphtheroïden en Actinomyces species, Gram-negatieve

coccen zijn Veillonella species, Gram-negatieve staven zijn Prevotella of

porphyromonas species, en spirochetes zijn Treponema (Hull & Chow, 2007).

Sommige micro-organismen aanwezig in de bacteriële biofilm veroorzaken mede

mondaandoeningen zoals cariës en periodontitis, andere bacteriën kunnen betrokken

zijn bij verschillende systemische aandoeningen zoals endocarditis, aspiratiepneumonie

en cardiovasculaire ziekte (Aas et al., 2005).

Ondanks de aanwezigheid van veel commensale en pathogene bacteriën in de

mondholte komt microbiële invasie niet frequent voor bij gezonde volwassen personen,

dit door de aanwezigheid van een aantal verdedigingsmechanismen. Het slijmvlies, dat

bestaat uit een laag met elkaar verbonden epitheelcellen die op een basaal membraan

liggen, vormt een fysische barrière tegen invasie van micro-organismen. Op en rond de

epitheelcellen ligt een dikke laag van mucine glycoproteïnen die een beschermende

glycocalyx vormen voor het tegenhouden van micro-organismen. Naast deze fysische

14

barrière is er ook een continue celdeling en turnover van het slijmvliesepitheel waardoor

bacteriën moeilijker kunnen aanhechten (mechanische barrière).

Ook speeksel speelt een zeer belangrijke rol als defensiemechanisme. De constante

speekselvloed die een grote hoeveelheid antimicrobiële peptiden en chemische

inhibitoren bevat (immunoglobulines, lysozyme en lactoferrine), zorgt voor preventie

van bacteriële kolonisatie of infectie door het voorkomen van microbiële aanhechting.

Immunoglobuline A kan de adsorptie en penetratie van bacteriën en of virussen in de

mucosa van de bovenste luchtweg tegengaan, en is zowel actief tegen Gram-negatieve

als Gram-positieve organismen (Munro & Grap, 2004). Lactoferrine werkt bactericide

tegen verscheidene pathogenen zoals Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus

influenzae en Staphylococcus aureus. Mechanisch spoelt het speeksel bacteriën en

etensresten weg.

Speeksel heeft ook een bufferende capaciteit om de pH van de mondholte op peil te

houden. De bufferende eigenschap van het speeksel vermindert de aanhechting van

bepaalde bacteriën in de mondholte, door verhoging van de pH. Gram-negatieve

bacteriën hechten immers beter aan cellen van de mondholte bij een lagere pH.

Naast deze defensiemechanismen heeft de gezonde volwassen persoon cellulaire en

humorale aangeboren en verworven immuniteit. De epitheelcellen van de mondholte en

de speekselklieren herkennen pathogene micro-organismen, wat leidt tot een verhoogde

productie van verschillende anti-inflammatoire cytokines en chemokines die belangrijk

zijn voor de verdediging van het lichaam. Lymfocyten, macrofagen, eosinofielen en

natural killer-cellen die aanwezig zijn in het slijmvliesmembraan zijn eveneens van

belang voor de verdediging van het lichaam (Hull & Chow, 2007).

Hoe langer een patiënt verblijft op een IZ-afdeling, hoe hoger de kolonisatiegraad zal

zijn met respiratoire pathogenen (Blot et al., 2008). Volgens Brennan et al. (2004) zijn

58 % van de micro-organismen die VAP veroorzaken Gram-negatieve bacteriën zoals

Pseudomonas aeruginosa (24%), Enterobacteriaceae (14%), Haemophilus spp (10%)

en Acinetobacter spp (8%). Gram-positieve pneumonieën zijn de volgende meest

voorkomende veroorzaakt door S. aureus (20%), streptococcus spp (8%) en

streptococcus pneumoniae (4%). Meer dan de helft van de S. aureus pneumonieën zijn

15

pneumonieën met MRSA. De hoogste mortaliteit wordt door Brennan et al. (2004)

gerapporteerd bij pneumonieën veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa en MRSA.

1.7. Mondhygiëne bij een kritisch zieke patiënt

Kritisch zieke patiënten zijn niet in de mogelijkheid om een goede mondhygiëne te

onderhouden, dit door hun fysieke en/of mentale toestand. Een slechte mondhygiëne

kan zo leiden tot verschillende complicaties waaronder VAP (Blot et al., 2008).

Een kritisch zieke patiënt heeft vaak nood aan mechanische ventilatie waarvoor

endotracheale intubatie noodzakelijk is. De aanwezigheid van een endotracheale tube

leidt tot toename van de oropharyngeale kolonisatie. Patiënten met een endotracheale

tube kunnen niet slikken, wat resulteert in een opstapeling van debris in de mondholte,

een ideale omgeving voor het overleven en vermenigvuldigen van micro-organismen.

De mond van de patiënt blijft steeds geopend, wat kan leiden tot xerostomie (uitdroging

van het mondslijmvlies), toename van tandplaque en daling van immunologische

factoren aanwezig in het speeksel.

Door de aanwezigheid van een endotracheale tube kan het moeilijker zijn om de

mondholte te inspecteren en om adequate mondzorg toe te dienen, met inadequate

mondhygiëne tot gevolg. De endotracheale tube geeft de bacteriën de mogelijkheid om

te verschuiven van de oropharynx naar de lagere luchtwegen door een open glottis.

Hierdoor ontstaat een verhoogd risico op VAP.

Zwaar zieke patiënten hebben toegenomen levels van protease in orale secreties, wat

een teloorgang van fibronectine veroorzaakt, een glycoproteïne die de binding van

Gram-negatieve bacteriën op epitheelcellen verhindert (Blot et al., 2008).

Naargelang de toestand van de patiënt worden op een IZ-afdeling diverse

geneesmiddelen toegediend. Zo kunnen antibiotica een kolonisatie van de mondholte

met opportunistische pathogenen veroorzaken. Andere medicatie (zoals

antihypertensiva, anticholinergica, antihistaminica, diuretica,…) kunnen aanleiding

geven tot xerostomie door een verminderde speekselproductie. Ook stress en angst,

twee emoties die vaak op een IZ-afdeling voorkomen, kunnen xerostomie in de hand

werken.

Voldoende speekselvloed is een belangrijke factor voor een goede mondhygiëne.

16

Door de gedaalde speekselvloed en een gebrek aan een goede mondhygiëne kan

tandplaque gevormd worden. Tandplaque is een dynamisch en complex systeem en is

het resultaat van groei van aërobe en anaërobe micro-organismen op het oppervlak van

de tanden en van het zachte weefsel. Zo krijgen micro-organismen de kans om zich vast

te hechten aan het tandoppervlak of aan andere micro-organismen (Munro & Grap,

2004). Tandplaque wordt reeds gevormd na 72 uur slechte mondhygiëne en kan een

belangrijk reservoir zijn voor potentieel respiratoire pathogene micro-organismen.

17

2. Systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse

2.1. Probleemstelling en onderzoeksvraag

Ventilatorgeassocieerde pneumonie is de meest voorkomende nosocomiale infectie op

een intensievezorgenafdeling (Chlebicki & Safdar, 2007; Koeman et al., 2006; Kola &

Gastmeier, 2007). Wanneer VAP optreedt bij een kritisch zieke patiënt kan dit ernstige

gevolgen hebben. Het belangrijkste ontstaansmechanisme van VAP is aspiratie van

oropharyngeale secreties met pathogene micro-organismen naar de lagere luchtwegen.

Een goede mondzorg kan de kolonisatiegraad van de mondholte reduceren en kan

bijdragen tot een daling van de incidentie van VAP (Fourrier et al., 2005; Grap et al.,

2004). Momenteel zijn er geen evidence-based richtlijnen beschikbaar in de literatuur

met betrekking tot mondzorg bij de geïntubeerde, mechanisch geventileerde patiënt.

Het doel van deze masterproef was een systematisch literatuuronderzoek te voeren naar

de aanbevelingen voor de praktijk betreffende het uitvoeren van orale decontaminatie

met chloorhexidine of povidone-iodine bij geïntubeerde, mechanisch geventileerde

intensievezorgenpatiënten ter preventie van VAP. Vervolgens werden de bevindingen

van dit literatuuronderzoek geïncludeerd en geanalyseerd in een meta-analyse om na te

gaan of orale decontaminatie met chloorhexidine en met povidone-iodine de incidentie

van VAP daadwerkelijk reduceert bij geïntubeerde patiënten. De verschillende

antiseptica en gebruikte concentraties werden hierbij in rekening gebracht.

Volgende onderzoeksvraag werd voor het uitvoeren van de meta-analyse weerhouden:

‘Wat is de effectiviteit van orale decontaminatie van de mondholte met chloorhexidine

of povidone-iodine versus niet decontamineren van de mondholte ter preventie van

ventilatorgeassocieerde pneumonie bij geïntubeerde, mechanisch geventileerde IZ-

patiënten?’

We stellen volgende onderzoekshypothese voorop: orale decontaminatie met

chloorhexidine of povidone-iodine reduceert de incidentie van VAP bij geïntubeerde en

mechanisch geventileerde IZ-patiënten.

18

2.2. Methodologie

2.2.1. Inclusiecriteria

Opdat we voor het systematisch literatuuronderzoek en de meta-analyse enkel de studies

zouden weerhouden die een gericht antwoord geven op onze onderzoeksvraag, werd

vóór de aanvang van onze zoektocht doorheen de literatuur een aantal inclusiecriteria

vastgelegd. Deze inclusiecriteria hebben betrekking op het studiedesign, de

studiepopulatie, de uitgevoerde en vergelijkende interventies, en de outcomevariabelen.

2.2.1.1. Aard van de studies

Enkel gerandomiseerde gecontroleerde studies (randomized controlled trials of RCT’s)

werden geïncludeerd in het systematisch literatuuronderzoek en de meta-analyse.

Bij een RCT is de onderzoekspopulatie via randomisatie in een experimentele groep of

controlegroep ingedeeld. Door deze groepen at random samen te stellen is de kans op

gelijkheid van de groepen groter dan wanneer men geen randomisatie gebruikt. In het

kader van het huidige onderzoek verhoogt dit de kans dat de daling in incidentie van

VAP te wijten is aan de bestudeerde interventie, namelijk de orale decontaminatie, en

verhoogt dit de mate van generaliseerbaarheid van het resultaat.

Blindering is wenselijk, doch werd in dit onderzoek niet als vereiste voor het includeren

van een studie vooropgesteld.

2.2.1.2. Onderzoekspopulatie

De onderzoekspopulatie van de verschillende studies diende aan een aantal criteria te

voldoen om in de huidige review en meta-analyse te worden weerhouden.

Enkel volwassen (>18 jaar), geïntubeerde en mechanisch geventileerde patiënten

kwamen in aanmerking. Zowel mannen als vrouwen werden weerhouden. Er werd geen

onderscheid gemaakt in ras of leeftijd.

Er werden geen specifieke criteria m.b.t. de ziektetoestand van de patiënt vooropgesteld,

noch werden er criteria vastgelegd over de status van de mondholte, het al dan niet

aanwezig zijn van tanden, en/of mogelijke pathologie van de mondholte. Deze gegevens

dienden wel vermeld te zijn in de studies.

19

2.2.1.3. Interventies

Voor het toetsen van de huidige onderzoeksvraag diende bij de experimentele groep van

de geïncludeerde studies de mondholte gedecontamineerd te worden met een

antisepticum. Enkel studies die als antisepticum gebruik maken van chloorhexidine of

povidone-iodine werden geïncludeerd. De reden voor selectie van deze twee antiseptica

was dat deze producten het frequentst in de praktijk worden gebruikt.

Er werden geen beperkingen of vereisten vooropgesteld wat betreft de gehanteerde

concentratie van de antiseptica, maar deze dienden wel duidelijk vermeld te zijn. De

bovenvermelde interventie werd getoetst ten opzichte van patiënten uit een

controlegroep waarbij ofwel standaard mondzorg toegepast werd, ofwel gebruik

gemaakt werd van een placebo, een andere werkzame stof of van een andere

concentratie van hetzelfde antisepticum.

De wijze waarop de decontaminatie in de studie werd uitgevoerd, noch de duur en de

frequentie van de decontaminatie werden op voorhand vastgelegd, maar dienden

beschreven te staan. De decontaminatie kan al dan niet voorafgegaan worden door het

poetsen van de tanden en van de mondholte. Het vooraf poetsen van de tanden leidde

niet tot exclusie van de studie, maar werd meegenomen bij het beoordelen van de

resultaten.

2.2.1.4. Outcomevariabelen

Als primaire outcomevariabele voor de meta-analyse werd de incidentie van VAP

weerhouden, uitgedrukt als het aantal VAP’s dat zich in de experimentele en de

controlegroep ontwikkelde. Deze aantallen dienden derhalve in de geïncludeerde studies

vermeld te zijn. Er werden geen andere uitkomstmaten vastgelegd. Wanneer de auteur

secundaire outcomevariabelen zoals mortaliteit en duur van de mechanische ventilatie

tot het ontwikkelen van VAP rapporteerde in de studie, werden deze meegenomen voor

het beschrijven van de resultaten van het literatuuronderzoek, maar niet voor het

uitvoeren van de meta-analyse.

2.2.2. Zoekstrategie

Om bestaande relevante literatuur met betrekking tot onze onderzoeksvraag te bekomen

werd gezocht naar studies via elektronische databases alsook via andere bronnen.

20

2.2.2.1. Elektronische zoekstrategie

Alvorens te starten met de zoekopdracht werd de zoekstrategie met alle mogelijke

zoektermen uitgeschreven. Met deze vastgelegde zoektermen werd in volgende

databanken naar relevante literatuur gezocht: PubMed, CINAHL, Web of Science en

The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Combinaties van

volgende zoektermen werden gebruikt: oral care, oral health, oral hygiene, oral

decontamination, antiseptics, intubation, (mechanical) ventilation, ventilator-associated

pneumonia, prevention, reduction, pneumonia, respiratory (tract) infections,

chlorhexidine, iodine, betadine, povidone en nosocomial pneumonia.

De zoekstrategie werd beperkt tot studies van 1975 tot 1 februari 2009. Enkel artikels in

het Engels, Nederlands of Frans werden weerhouden.

We hebben ook gezocht naar lopende studies op volgende websites:

http://www.clinicaltrials.gov en http://www.controlled-trials.com. Bijkomend hebben

we gebruikt gemaakt van Google scholar (http://scholar.google.be) voor het zoeken naar

mogelijk relevante literatuur.

2.2.2.2. Andere bronnen

Naast de elektronische zoekstrategie werden referentielijsten van relevante artikels

manueel doorzocht en congresverslagen geraadpleegd.

2.2.3. Datacollectie en -analyse

2.2.3.1. Studieselectie

Gepubliceerde RCT’s waarin het effect van orale decontaminatie op de incidentie van

VAP werd getest, werden geïncludeerd. Enkel RCT’s die chloorhexidine of

povidone/iodine gebruikten, werden weerhouden. Studies die het gebruik van selectieve

darm decontaminatie (SDD) of antimicrobiële middelen testten, werden geëxcludeerd

omdat enkel het effect van het lokaal aanbrengen van een antiseptische stof in de

mondholte werd nagegaan. Enkel studies die voldeden aan onze vooropgestelde

inclusiecriteria kwamen in aanmerking.

Een eerste selectie van de studies gebeurde op basis van de titel door één persoon. Na

deze eerste selectie werden de abstracts van de weerhouden studies grondig gelezen

21

door drie onafhankelijke lezers. Op basis van het abstract werd een studie al dan niet

geïncludeerd. In dit selectieproces was er veelal eenstemmigheid tussen de lezers.

Wanneer bij de studieselectie door de lezers verschillende studies werden geselecteerd,

kwamen zij na overleg tot een consensus.

2.2.3.2. Dataselectie

De gegevens uit de verschillende studies, nodig voor het literatuuronderzoek en de

meta-analyse, werden schematisch weergegeven in een tabel (zie tabel 2). Elke studie

werd grondig nagelezen door twee onafhankelijke lezers en volgende gegevens werden

uit de studies geselecteerd: setting en populatie, inclusie- en exclusiecriteria, definitie en

diagnose van VAP, uitgevoerde interventie en controle, en de incidentie van VAP. De

concentratie van het antisepticum en de wijze van aanbrengen vormden belangrijke

gegevens die uit de studies werden geëxtraheerd.

De incidentie van VAP werd gerapporteerd als de verhouding van het aantal patiënten

met VAP op het totaal aantal patiënten, zowel in de experimentele als in de

controlegroep. Wanneer belangrijke data ontbraken, werd contact opgenomen met de

auteur voor bijkomende informatie.

2.2.3.3. Beoordeling methodologische kwaliteit van geïncludeerde

studies

De kwaliteit van de geïncludeerde studies werd door twee onafhankelijke lezers

beoordeeld met behulp van een gevalideerde checklist van het Dutch Cochrane Centre

(http://www.cochrane.nl/Files/documents/Checklists/RCT.pdf) voor het beoordelen van

RCT’s. In deze checklist worden de validiteit en toepasbaarheid van RCT’s in de

praktijk nagegaan. Het deel voor het nagaan van de toepasbaarheid werd niet gebruikt

voor de kwaliteitsbeoordeling aangezien dit geen bijkomende informatie opleverde over

de methodologische kwaliteit van de RCT’s.

De kwaliteit wordt beoordeeld op basis van gegevens betreffende randomisatie,

blindering van de randomisatie, blindering van patiënt en/of behandelaar en/of

effectbeoordelaar. De toepasbaarheid wordt geëvalueerd aan de hand van gegevens over

vergelijkbaarheid van de groepen, loss-to-follow-up, intention-to-treat-analyse,

vergelijkbaarheid van behandeling, en een algemeen oordeel over de kwaliteit van de

22

studie. In deze checklist worden ook de resultaten opgenomen, zowel dichotome als

continue uitkomsten. De keuze van uitkomst en de opvolgingsduur wordt geëvalueerd.

Bijkomend bij deze lijst werd de steekproefgrootte nagegaan en geëvalueerd of er

duidelijke inclusie- en exclusiecriteria zijn opgenomen in de studie en of de definitie

van de outcomevariabelen helder verwoord werd.

2.2.3.4. Maatstaven effect van de interventie

De incidentie van VAP wordt in de verscheidene studies op diverse manieren

gerapporteerd. Het aantal patiënten dat VAP ontwikkelde, werd meestal weergegeven

als aantal en als percentage. Vaak werd bijkomend het aantal VAP episodes vermeld per

1000 ventilatiedagen. Ook de tijd tot het ontwikkelen van VAP, de duur van de

mechanische ventilatie en de CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score) werden

frequent gerapporteerd. Enkel gegevens over het aantal patiënten dat VAP ontwikkelde

tijdens de studie, zowel in de experimentele als de controlegroep, werden verwerkt in de

meta-analyse.

Gegevens over secundaire outcomevariabelen die de auteurs in de studies

rapporteerden, werden besproken in de resultaten van het literatuuronderzoek, maar

werden niet geïncludeerd voor de meta-analyse.

2.2.3.5. Bepaling heterogeniteit

De klinische heterogeniteit werd vastgesteld door van alle geïncludeerde studies het

studieprotocol en de studiepopulaties met elkaar te vergelijken. Ook de methodologie

die werd gebruikt in de diverse studies werd vergeleken. De statistische heterogeniteit

werd nagegaan aan de hand van de I²-test om te zien of de studies onderling

vergelijkbaar zijn. De waarde van deze test wordt bepaald met volgende formule:

I²=[(Q-df)/Q]x100, waarbij Q staat voor Chi-kwadraat test en df voor degrees of

freedom dewelke gelijk zijn aan het aantal studies verminderd met 1. Wanneer men een

waarde van 0% bekomt, kan men spreken van homogeniteit, wanneer I² minder dan

25% bedraagt, wijst dit op geringe heterogeniteit. Een waarde tussen 25% en 50% duidt

op matige heterogeniteit, meer dan 50% weerspiegelt een sterke heterogeniteit.

Het al dan niet aanwezig zijn en de mate van statistische heterogeniteit werd ook

waargenomen op de forest plots van de meta-analyse.

23

Subgroepanalyses werden uitgevoerd om de reden van heterogeniteit te achterhalen.

2.2.3.6. Controle gerapporteerde bias

Voor elke studie werd nagegaan of mogelijke bias gerapporteerd werd. Zo niet, werd dit

gegeven meegenomen voor de interpretatie van de resultaten. Wanneer in een studie

diverse bias werd gerapporteerd die een mogelijke invloed had op de resultaten, werd

hiermee rekening gehouden bij het interpreteren van de studie en bij het formuleren van

een conclusie van de meta-analyse.

2.2.3.7. Datasynthese

Data-analyse werd uitgevoerd met behulp van Review Manager (RevMan) versie 5.0

van The Cochrane Collaboration (www.cc-ism.net/RevMan). Deze software biedt

ondersteuning bij de voorbereiding van protocollen en full reviews, met inbegrip van

teksten, studiekarakteristieken, vergelijkende tabellen en studiedata. Met dit programma

kan een meta-analyse uitgevoerd worden van de ingevoerde data en kunnen de

resultaten grafisch weergegeven worden. Naast het uitvoeren van de globale meta-

analyse werden studies die gebruik maakten van chloorhexidine voor orale

decontaminatie gegroepeerd, alsook de studies die gebruik maakten van povidone-

iodine. Alle statistische analyses werden voor beide groepen uitgevoerd. Per groep

antisepticum werd bijkomend onderscheid gemaakt in concentratie van het

antisepticum. De statistische analyses werden voor elke concentratie van het

antisepticum uitgevoerd. Binnen de groep van studies die chloorhexidine gebruikten

werd een bijkomende analyse verricht op basis van de onderzoekspopulatie.

Gegevens over de incidentie van VAP werden verzameld als dichotome variabelen.

Verschil in risico voor het ontwikkelen van VAP werd op basis van het relatief risico

(RR) voor elke studie weergegeven, samen met het 95% betrouwbaarheidsinterval (BI).

De statistische analyse werd uitgevoerd via het Mantel-Haenszel model. Aan elke studie

werd een wegingsfactor toegekend op basis van de grootte van de studiepopulatie en

van het aantal ontwikkelde VAP’s in beide groepen (experimentele en controlegroep).

Om publicatiebias na te gaan werd een funnel plot weergegeven en asymmetrie visueel

gedetecteerd. Een p-waarde van minder dan 0,05 werd als significant beschouwd.

24

2.2.3.8. Sensitiviteitsanalyse

Een sensitiviteitsanalyse werd uitgevoerd door middel van verschillende subanalyses.

Een subanalyse werd verricht om na te gaan of het effect van orale decontaminatie met

een antisepticum verschilt tussen verscheidene patiëntenpopulaties. Er werden aparte

analyses uitgevoerd voor patiënten die hartchirurgie ondergingen en voor alle andere

patiënten. Een volgende subanalyse werd gerealiseerd om na te gaan of het gebruik van

chloorhexidine enerzijds of povidone-iodine anderzijds een verschil in effect oplevert.

Ook verschillen in effect door gebruik van diverse concentraties van het antisepticum

werden door een subanalyse verduidelijkt.

25

3. Resultaten

3.1. Beschrijving van de studies

3.1.1. Zoekresultaten

Onderstaande figuur 1 geeft het resultaat van de uitgevoerde zoekstrategie weer met

zowel het aantal weerhouden als geëxcludeerde studies.

Figuur 1: Algoritme van studieselectie

Het invoeren van elf mogelijke combinaties met de op voorhand bepaalde zoektermen

leverde 862 artikels op in PubMed, 492 artikels in Web of Science, 75 artikels in Cinahl

en 263 artikels in The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Er

was een grote overlapping van identieke studies tussen de diverse databanken en tussen

de verschillende combinaties van zoektermen. Na het elimineren van identieke artikels

en na selectie op basis van de titel werden 104 studies meegenomen voor verdere

selectie. Na verdere studieselectie op basis van de abstract werden tien studies

26

weerhouden. De reden van exclusie van een studie was het niet voldoen aan de

vooropgestelde inclusiecriteria: studies met niet-geïntubeerde patiënten als steekproef,

met als interventie geen antisepticum, of met als outcomevariabele geen VAP. Reviews,

meta-analyses, editorials, comments, letters, of studies die geen RCT zijn, werden ook

niet weerhouden voor het literatuuronderzoek.

Het manueel zoeken naar studies leverde één bijkomende studie op voor inclusie.

3.1.2. Niet weerhouden studie

Na een eerste studieselectie werd één mogelijk interessante studie (Genuit, Bochicchio,

Napolitano, McCarter & Roghman, 2001) niet weerhouden omdat het aantal patiënten

dat VAP ontwikkelde niet werd weergegeven. De incidentie werd enkel gerapporteerd

als het aantal VAP’s per 1000 mechanische ventilatiedagen. De auteur werd

gecontacteerd via e-mail voor het bekomen van deze ontbrekende gegevens, zonder

resultaat.

3.1.3. Kenmerken van de weerhouden studies

Tabel 2 biedt een overzicht van de kenmerken van de elf weerhouden RCT’s.

Tabel 2: Kenmerken van de weerhouden studies Auteur, jaar Setting en inclusiecriteria Exclusiecriteria Interventie ControleDeRiso et al. Cardiovasculaire IZ Intraoperatieve dood, Chloorhexidine 0,12% Placebo

1996 � monocentrisch preop infectie of intubatie, 15ml, 2 keer per dag 15ml, 2 keer per dagCABG, klepoperatie, zwangerschap, gedurende 30 sec gedurende 30 sec septale heelkunde overgevoelig voor CHX,of combinatie van deze operaties hart-longtransplantatieof excisie cardiale tumoren nood aan cardiopulmonaire bypass

Fourrier et al. Medisch-chirurgische IZ Geen tanden hebben Chloorhexidine 0,2% Standaard mondzorg:2000 � monocentrisch gel, 3 keer per dag 4 keer per dag

> of = aan 18 jaarIZ verblijf van 5 dagenmechanische ventilatienoodorotracheale of nasotracheale intubatie of tracheostomie

Houston et al.Cardiothoracale IZ Overlijden tijdens operatie,Peridex®: chloorhexidineListerine® (fenolen)2002 � monocentrisch zwangerschap, 0,12%, 15 ml 15ml gedurende min

CABG en/of klepoperatie preop respiratoire infectie gedurende min 30 sec 30 secen cardiopulmonaire bypass 2 keer per dag 2 keer per dag vereist

27

Auteur, jaar Setting en inclusiecriteria Exclusiecriteria Interventie ControleChua et al. Medische, chirurgische, Nosocomiale pneumonie, Povidone-iodine 1% Placebo

2004 neurologische, hyperthyroidie, + standaard mondzorg + standaard mond-neurochirurgische en overgevoeligheid povidon- 3 keer per dag zorg 3 keer per dagalgemene IZ (5 afdelingen, 1 ZH) iodine� monocentrisch tanden poetsen 1x/dag tanden poetsen > of = aan 19 jaar 1x/dagmechanische ventilatienoodinclusie binnen 24u na intubatie

Grap et al. Spoedopname, Geen tanden hebben 2ml chloorhexidine Standaard mondzorg2004 Chirurgische trauma IZ gluconaat 0,12%

Neurologische IZ - via spray (20 sprays)� monocentrisch - via swab> of = aan 18 jaar éénmalige toedieningendotracheale intubatiemechanische ventilatieminstens 48u geïntubeerdTraumapatiënt of chirurgische patiënt

McNaughton Gemengde medische Behandeling van Chloorhexidine 0,2% Placeboet al., 2004 en chirurgische IZ infectie bij opname op IZ, 2 keer per dag 2 keer per dag

� monocentrisch overgevoeligheid chloorhexidine

> 48u mechanische ventilatienood

Fourrier et al. 6 IZ-afelingen in 6 ziekenhuizen Tracheostomie, Chloorhexidine 0,2% Placebo2005 � multicentrisch geen tanden, gel minstens 3 keer minstens 3 keer

> 18 jaar faciaal trauma, per dag per dagIZ verblijf van minstens 5 dagen specifieke oropharyngealemechanische ventilatienood zorg vereist na operatie, geen tanden poetsen geen tanden poetsenorotracheale of nasotracheale overgevoeligheid CHX intubatiehospitalisatie < 48u voor opname IZ

Bopp et al. CCU Antibioticagebruik, Chloorhexidine 0,12% Standaard mondzorg2006 � monocentrisch allergie CHX of alcohol, 2 keer per dag - foam swab

orale of nasale intubatie hoog risico infectieuse - H2O2

endocarditis en pneumonieTanden poetsen met - bevochtiger voor Pulmonaire shunt, chloorhexidine de mondcardiomyopathie, 2 keer per daghartklepproblemen, ...

Koeman et al.Chirurgische en gemengde IZ Immuungecompromiteerde Chloorhexidine 2%, Placebo (vaseline)2006 � multicentrisch (5 ZH'en) status voor de opname, 2cm, ongeveer 0,5g 4 keer per dag

> 18 jaar wanneer orale applicatie pastamechanische ventilatienood van de medicatie niet CHX 2% met voor min 48u na intubatie toegelaten is, Colistine 2% en start ventilatie zwangerschap

4 keer per dag

Seguin et al. Chirurgische IZ Opname IZ > 12u na 20ml povidone-iodine Standaard mondzorg2006 � monocentrisch trauma, 10% waterige oplossingzonder instillatie

> of = aan 18 jaar faciale, thoracale, abdo- (naso- en oropharynx 6 keer per daggesloten hoofd trauma minale of spinale letsels, spoelen) 6 keer / dagmechanische ventilatienood overgevoeligheid voor > 48 uur iodine, 60ml saline oplossing

respiratoire aandoeningen, (naso- en oropharynx infiltraten op RxTx, spoelen)nood aan antibiotica 6 keer per dag

28

Auteur, jaar Setting en inclusiecriteria Exclusiecriteria Interventie ControleTantipong Algemene IZ Pneumonie bij start studie, Chloorhexidine 2% Saline

et al. 2008 � monocentrisch allergie chloorhexidine 15ml 4 keer per dag> of = aan 18 jaar 4 keer per dag mechanische ventilatienood mondzorg + mondzorg +

tanden poetsen tanden poetsen

CHX: chloorhexidine; ZH’en: ziekenhuizen

Acht van de elf studies werden reeds gebruikt in meta-analyses uitgevoerd door Chan et

al. (2007), Chlebicki & Safdar (2007), Kola & Gastmeier (2007) en Pineda, Saliba &

Solh (2007). Voor het literatuuronderzoek en de meta-analyse werden drie nieuwe

studies weerhouden, twee met chloorhexidine en één met povidone-iodine.

Alle studies waren Engelstalig en gepubliceerd tussen 1996 en 2008. In negen studies

gebruikte men chloorhexidine voor orale decontaminatie, in twee studies werd

povidone-iodine gebruikt. In totaal was er een deelname van 1927 patiënten aan de elf

studies, 930 in de experimentele groep en 997 patiënten in de controlegroep. Orale

decontaminatie werd met chloorhexidine uitgevoerd bij 916 patiënten (met een

controlegroep van 946 patiënten). Van de 946 patiënten bij wie geen chloorhexidine

werd gebruikt, kregen 512 patiënten een placebo, 38 patiënten ontvingen standaard

mondzorg, in één studie werd een fysiologische zoutoplossing gebruikt (105 patiënten)

als controleproduct, en één studie gebruikte mondspoeling op basis van fenolen

(Listerine®) bij 291 patiënten.

Bij 58 patiënten werd povidone-iodine gebruikt voor orale decontaminatie (met een

controlegroep van 51 patiënten). Van deze 51 patiënten werd bij 31 patiënten standaard

mondzorg toegediend en 20 patiënten kregen een placebo.

Twee studies die werden uitgevoerd in cardiovasculaire IZ-afdelingen tellen voor 47,3%

van de populatie voor de meta-analyse. De overige studies werden uitgevoerd in

chirurgische of medisch-chirurgische IZ-afdelingen, algemene IZ-afdelingen en

neurologische of neurochirurgische IZ-afdelingen, en een spoedafdeling.

De studies toonden onderling verschillen betreffende de uitgevoerde interventie en

controle, inclusie- en exclusiecriteria, diagnostische criteria en outcomevariabelen. Ook

de setting waarin de studies werden uitgevoerd was verschillend.

29

3.1.3.1. Interventies

In de studie uitgevoerd door Koeman et al. (2006) rapporteerde men het effect van twee

interventies tegenover één controle. Naast het toepassen van mondzorg met

chloorhexidinepasta, werd een combinatie van chloorhexidine met colistine gebruikt.

Enkel gegevens van de patiëntengroep waar chloorhexidinepasta werd gebruikt, werden

in rekening gebracht. Seguin et al. (2006) gebruikten zowel povidone-iodine als een

fysiologische zoutoplossing voor mondzorg bij de interventiegroep. Enkel gegevens

over de groep die povidone-iodine kreeg, werden verwerkt.

De interventies uitgevoerd in de verschillende studies waren onderling verschillend wat

betreft de gebruikte concentratie van het antisepticum, de frequentie en duur van de

interventie, en de vorm en toedieningswijze van het antisepticum. De gerapporteerde

outcomevariabelen varieerden in de diverse studies.

Concentratie van het antisepticum

Tabel 2 toont aan dat de negen studies die orale decontaminatie met chloorhexidine

uitvoerden, gebruik maakten van diverse concentraties. Vier studies (Bopp, Darby,

Loftin & Broscious, 2006; DeRiso et al., 1996; Grap et al., 2004; Houston et al., 2002)

gebruikten chloorhexidine 0,12%; drie studies (Fourrier et al, 2000; Fourrier et al.,

2005; McNaughton et al., 2004) gebruikten 0,2% en in twee studies (Koeman et al.,

2006; Tantipong et al., 2008) werd 2% chloorhexidine gebruikt. Voor orale

decontaminatie met povidone-iodine, gebruikte één studie (Chua, Dominguez, Sison &

Berba, 2004) 1%, en in één studie (Seguin et al., 2006) werd 10% gebruikt.

Frequentie en duur van de interventie

De frequentie van aanbrengen van het antisepticum is divers en gaat van 2 tot 6 keer per

dag. Bopp et al. (2006), DeRiso et al. (1996), Houston et al. (2002) en McNaughton et

al. (2004) brachten twee keer per dag chloorhexidine aan in de mondholte. Het

antisepticum werd drie keer per dag aangebracht in de studie van Chua et al. (2004),

Fourrier et al. (2000) en Fourrier et al. (2005). In de studie van Koeman et al. (2006) en

Tantipong et al. (2008) werd de interventie vier maal per dag uitgevoerd. Seguin et al.

(2006) rapporteerden een frequentie van zes keer per dag. In de studie van Grap et al.

30

(2004) werd chloorhexidine éénmalig aangebracht en niet volgens een dagelijkse

frequentie.

De duur van de interventie verschilt in de diverse studies. Bij de cardiochirurgische

patiënten werd het antisepticum reeds preoperatief aangebracht door middel van een

mondspoeling, in de studie van Houston et al. (2002) gebeurde dit tot tien dagen

postoperatief of tot extubatie, tracheostomie, overlijden of diagnose van VAP. Fourrier

et al. (2005) vermeldden toediening van orale decontaminatie met chloorhexidine tot

ontslag van IZ, met een maximum van 28 dagen. In de studie van Grap et al. (2004)

werd de interventie uitgevoerd tot 72 uur na intubatie of tot extubatie wanneer binnen

die 72 uur. Bopp et al. (2006) voerden de interventie uit gedurende de volledige

intubatieperiode. In de studie van Koeman et al. (2006) werd de decontaminatie

uitgevoerd tot de diagnose van VAP werd gesteld, overlijden, of tot extubatie. In de

resterende vier studies werd de duur van de interventie niet vermeld.

Vorm en toedieningswijze van het antisepticum

Zowel chloorhexidinemondspoeling, -gel als -pasta werden gebruikt; voor povidone-

iodine werd enkel mondspoeling gebruikt.

In drie studies (Bopp et al., 2006; Chua et al., 2004; Tantipong et al., 2008) werden de

tanden gepoetst alvorens het antisepticum aan te brengen, in één studie (Fourrier et al.,

2005) werd uitdrukkelijk vermeld dat de tanden niet gepoetst mochten worden. In de

overige studies werd het al dan niet poetsen van de tanden, niet gerapporteerd.

In de studie van DeRiso et al. (1996) en van Houston et al. (2002) werd 15ml

chloorhexidine mondspoeling aangebracht op de oppervlakken van de wang, keel,

tandvlees, tong en tanden met een sponsen swab gedurende 30 seconden. In de studie

van DeRiso et al. (1996) werd bijkomend de standaard mondzorg gegeven, dewelke niet

werd gespecificeerd in het artikel.

Als interventie in de studie van Fourrier et al. (2000) en Fourrier et al. (2005) werd

alvorens de chloorhexidinegel aan te brengen, de mond gespoeld en een oropharyngeale

aspiratie uitgevoerd. De gel werd met de vinger aangebracht op het tandoppervlak en

het tandvlees, met een steriele handschoen.

Grap et al. (2004) rapporteerden het aanbrengen van chloorhexidine in de mondholte via

spray of swab, een meer gedetailleerde manier van uitvoeren werd niet weergegeven.

31

In de studie van Bopp et al. (2006) werden de tanden gepoetst met chloorhexidine.

Koeman et al. (2006) rapporteerden het verwijderen van de resten van een vorige dosis

door middel van een gaasje met fysiologische zoutoplossing, alvorens 2 cm (ongeveer

0,5g) chloorhexidinepasta aan te brengen. De pasta werd aan beide zijden van de

mondholte met de vinger (met handschoen) aangebracht.

In de studie van Tantipong et al. (2008) werden de tanden gepoetst en de orale secreties

geaspireerd alvorens de oropharyngeale mucosa in te wrijven met 15 ml

chloorhexidinemondspoeling. Seguin et al. (2006) gebruikten povidone-iodine voor de

interventie. De naso- en oropharynx werden gespoeld met 20ml povidone-iodine

verdund in 60 ml steriel water, nadien werden de oropharyngeale secreties geaspireerd.

In de studie van Chua et al. (2004) werden alle secreties uit de oropharynx verwijderd

met een katoenen depper en steriel water alvorens het antisepticum aan te brengen.

Katoenen deppers werden in 10ml povidone-iodine gedrenkt dat zo werd aangebracht.

De volledige oropharyngeale mucosa en een deel van de endotracheale tube werden

ingewreven. Bijkomend werd dagelijks de standaard mondzorg uitgevoerd die bestaat

uit het spoelen van de mond met water, en wanneer mogelijk het poetsen van de tanden

één keer per dag.

Gerapporteerde outcomevariabelen

Naast de incidentie van VAP werden nog bijkomende outcomevariabelen gerapporteerd.

De mortaliteit op een IZ-afdeling of in het ziekenhuis werd weergegeven in de studie

van Chua et al. (2004), DeRiso et al. (1996), Fourrier et al. (2005), Koeman et al.

(2006), en Seguin et al. (2006). In de studies van Fourrier et al. (2000), Grap et al.

(2004), Houston et al. (2002), Koeman et al. (2006), en Tantipong et al. (2008) werd de

bacteriële kolonisatie van de mondholte of tandplaque gerapporteerd. McNaughton et al.

(2004) rapporteerden de resultaten van de broncho-alveolaire lavage (BAL). De duur

van het verblijf op IZ of van het verblijf in het ziekenhuis werd als uitkomstmaat

opgenomen in de studies van Chua et al. (2004), DeRiso et al. (1996), Fourrier et al.

(2005), en Seguin et al. (2006). Chua et al. (2004) rapporteerden bijkomend de

intubatieduur, Seguin et al. (2006) vermeldden de duur van de mechanische ventilatie.

In de studie van DeRiso et al. (1996) werd als secundaire outcomevariabelen de nood

aan herintubatie, de duur van de intubatie, het niet-profylactisch antibioticagebruik, en

32

allerlei infecties (zoals urineweginfectie, bloedstroominfectie, wondinfectie)

gerapporteerd. Koeman et al. (2006) rapporteerden bijkomend de tijdsduur tot het

ontwikkelen van VAP. In de studie van Fourrier et al. (2005) werd de totale Omega

score en de Omega dagscore gerapporteerd (score die de medische en verpleegkundige

zorgzwaarte weergeeft op basis van de frequentie van uitvoeren van bepaalde

procedures).

3.1.3.2. Controle

In vijf studies (Chua et al., 2004; DeRiso et al., 1996; Fourrier et al., 2005; Koeman et

al., 2006; McNaughton et al., 2004) werd als controleproduct gebruik gemaakt van een

placebo. Deze placebo was vergelijkbaar qua consistentie, uitzicht en geur met het

experimenteel product, en werd met eenzelfde hoeveelheid en frequentie aangebracht.

Standaard mondzorg werd in vier studies als controle uitgevoerd. In de studie van

Fourrier et al. (2000) was de standaard mondzorg het spoelen met natriumbicarbonaat

en steriele aspiratie van de oropharynx, en werd die vier keer per dag uitgevoerd. Grap

et al. (2004) hebben de term standaard mondzorg niet verder verklaard. In de studie van

Seguin et al. (2006) werd er geen instillatie uitgevoerd bij de standaardzorg, wel werden

de oropharyngeale secreties geaspireerd. Bopp et al. (2006) maakten voor de standaard

mondzorg gebruik van swabs, zuurstofwater en een product voor het bevochtigen van

de mond.

Naast gebruik van een placebo of van standaard mondzorg als controle, werd in de

studie van Tantipong et al. (2008) gebruik gemaakt van een fysiologische

zoutoplossing. Listerine® werd als controleproduct gebruikt in de studie van Houston et

al. (2002). Listerine® is een antibacterieel mondwater op basis van fenolen, actief tegen

oppervlakkige bacteriën, maar dringt niet in de weefsels.

3.1.3.3. Inclusie- en exclusiecriteria

In zeven studies werd de leeftijd als inclusiecriterium vermeld en werden enkel

volwassen personen opgenomen. In de overige vier studies hebben eveneens enkel

volwassenen deelgenomen, maar werd de leeftijd niet vermeld als inclusiecriterium.

In de studies van DeRiso et al. (1996) en Houston et al. (2002) werd hartchirurgie die

cardiopulmonaire bypass vereist (zoals coronary artery bypass grafting, klepoperaties,

33

en verwijderen cardiale tumor) als inclusiecriterium vooropgesteld. Mechanische

ventilatienood, al dan niet meer dan 48 uur, werd als inclusiecriterium vermeld in de

overige studies. Bopp et al.(2006) vermeldden mechanische ventilatienood niet, maar

stelde orale of nasale intubatie voorop als inclusiecriterium. Ook Fourrier et al. (2000),

Fourrier et al. (2005), Grap et al. (2004), en Seguin et al. (2006) legden endotracheale

(oraal of nasaal) intubatie vast als inclusiecriterium. In de studie van Grap et al. (2004)

konden enkel trauma- of chirurgische patiënten worden geïncludeerd, in de studie van

Seguin et al. (2006) werden enkel patiënten met gesloten hoofdtrauma geïncludeerd.

Fourrier et al. (2000) en Fourrier et al. (2005) stelden als bijkomend inclusiecriterium

een minimaal verblijf op IZ van vijf dagen, voorop.

De exclusiecriteria zijn uiteenlopend gaande van zwangerschap, overlijden,

overgevoeligheid voor chloorhexidine, overgevoeligheid voor povidone-iodine, tot het

geen tanden hebben en de aanwezigheid van een infectie bij opname op IZ.

3.1.3.4. Diagnostische criteria

Tabel 3 geeft een overzicht van de gehanteerde diagnostische criteria in de diverse

studies. Drie studies (Chua et al., 2004; DeRiso et al., 1996; Houston et al., 2002)

gebruikten de criteria voor de diagnose van nosocomiale pneumonie zoals bepaald door

de CDC. In de studie van Bopp et al. (2006) werden de diagnosecriteria niet

gerapporteerd. Grap et al. (2004) hanteerden de CPIS voor het diagnosticeren van VAP.

Fourrier et al. (2000) en Fourrier et al. (2005) gebruikten dezelfde diagnostische criteria.

In de studies van Koeman et al. (2006) en Tantipong et al. (2008) werden gelijke criteria

gebruikt voor het stellen van de diagnose, enkel het criterium temperatuur verschilde

een weinig. De diagnosecriteria gebruikt door McNaughton et al. (2004) en Seguin et al.

(2006) sluiten nauw aan bij de gebruikte criteria in de andere studies.

In elke studie werd de aanwezigheid van een nieuwe of progressief longinfiltraat op

radiologie van de thorax vereist voor het stellen van de diagnose VAP. Ook de

temperatuur, aanwezigheid van leukocytose en van purulente tracheale secreties of een

positieve cultuur van het tracheaal aspiraat als onderdeel van het diagnosekader werden

in alle studies vermeld.

34

Tabel 3: Diagnosecriteria Ventilatorgeassocieerde pneumonie Auteur, jaar Diagnosecriteria VAP

DeRiso et al., 1996 O.b.v. definitie nosocomiale pneumonie van CDC: (1) nieuw of progressief longinfiltraat en (2) koorts en (3) leukocytose en (4) purulente tracheobronchiale secreties.

Fourrier et al., 2000 (1) Lichaamstemperatuur >38°C of < 36°C en (2) aanwezigheid van longinfiltraat op radiologie van de thorax (RxTx) en(3) leukocytose (>10000wbc/mm³) of leukopenie (<3000wbc/mm³) en

(4) positieve cultuur van tracheaal aspiraat (vanaf 106 KVE/ml) en/of

positieve cultuur van BAL-vocht (vanaf 104 KVE/ml).Houston et al., 2002 D.m.v. instrument gebaseerd op de criteria voor diagnose van

nosocomial pneumonie van de CDC: (1) nieuw of progressief longinfiltraat en (2) koorts en (3) leukocytose en (4) purulente tracheobronchiale secreties en (5) resultaten van de microbiële cultuur.

Chua et al., 2004 O.b.v. definitie nosocomiale pneumonie van CDCGrap et al., 2004 O.b.v. CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score), gebaseerd op:

(1) temperatuur (2) aantal witte bloedcellen (3) tracheale secreties (4) oxygenatie (5) resultaat RxTx en (6) cultuur van tracheaal aspiraat.CPIS (0-12) van meer dan 6 wijst op pneumonie.

McNaughton et al., (1) Leukocytose en2004 (2) koorts >38°C en

(3) verslechteren oxygenatie, nieuwe consolidatie op RxTx en(4) significante bacteriële groei in BAL-vocht (3/4 culturen positief: waarschijnlijk VAP, 4/4 culturen positief: diagnose VAP).

Fourrier et al., 2005 (1) Lichaamstemperatuur >38°C of < 36°C en (2) aanwezigheid van longinfiltraat op RxTx en(3) leukocytose (>10000wbc/mm³) of leukopenie (<3000wbc/mm³) en

(4) positieve kwantitatieve cultuur van tracheaal aspiraat (vanaf 106 KVE/ml)

en/of positieve cultuur van BAL-vocht (vanaf 104 KVE/ml)Bopp et al., 2006 VAP wordt vastgesteld door criteria opgesteld door de arts. Criteria niet gerapporteerd.Koeman et al., 2006 Nieuw, persistent of progressief longinfiltraat op RxTx + min 3 van 4 volgende criteria:

(1) rectale temperatuur W 38°C of < 35,5°C (2) leukocytose in het bloed (>10000wbc /mm³) of leukopenie (<3000 wbc/mm³) (3) purulent tracheaal aspiraat (4) positieve semikwantitatieve cultuur van het tracheaal aspiraat

(> of = aan 105 KVE/ml)Seguin et al., 2006 Nieuwe klinische bevindingen met nieuw of progressief longinfiltraat op RxTx + 2 van:

(1) temperatuur >38,3°C of <36°C (2) purulent endotracheaal aspiraat (3) wbc >10000/mm³ of <5000/mm³Iedere patiënt met vermoeden van pneumonie krijgt bronchoscopische of bronchoscopische, blinde broncho-alveolaire lavage voor het nemen van stalen voormicrobiologisch onderzoek. VAP werd bevestigd wanneer het bacteriologisch staal

> of = aan 104 KVE/ml bavat, of 1 of meerdere pathogenen.

Tantipong et al., 2008Nieuw, persistentof progressieflonginfiltraat op RxTx + min. 3 van 4 volgendecriteria: (1) temperatuur >38,3°C of <35,5°C (2) leukocytose (>10000wbc /mm³) of leukopenie (<30000 wbc/mm³) (3) purulent tracheaal aspiraat en / of

(4) een semikwantitatieve cultuur van het tracheaal aspiraat, positief voor pathogenen.

35

3.1.3.5. Bijkomende preventieve maatregelen

In de twee studies (DeRiso et al., 1996; Houston et al., 2002) die werden uitgevoerd bij

cardiochirurgische patiënten werd reeds perioperatief gestart met een antibioticum dat

gedurende 48 uur werd toegediend. In de andere studies kreeg een groot aantal patiënten

systemische antibiotica toegediend. In de studie van DeRiso et al. (1996) werd

ranitidine profylaxe gegeven, in de studie van Seguin et al. (2006) werd geen profylaxe

tegen maagulcus gegeven. Een halfzittende houding (30 à 35°) als preventieve

maatregel werd gerapporteerd in de studies van Koeman et al. (2006), Seguin et al.

(2006), en Tantipong et al. (2008). In de studies van Bopp et al. (2006), Chua et al.

(2004), Fourrier et al. (2000), Fourrier et al. (2005), Grap et al. (2004) en McNaughton

et al. (2004) werden geen bijkomende preventieve maatregelen gerapporteerd.

3.1.3.6. De onderzoekspopulaties

In elke studie werden de karakteristieken van de onderzoekspopulatie weergegeven. In

de meeste studies werden geen significante verschillen gerapporteerd tussen de

experimentele groep en de controlegroep. De karakteristieken van de

onderzoekspopulatie aan het begin van de studies werden weergegeven in tabel 4.

Tabel 4: Karakteristieken onderzoekspopulatie

Karakteristieken I C I C I C I C I C I C I C I C I C I C I C

Gemiddelde leeftijd (jaar) 64,1 63,5 51,2 50,4 51,4 55,2 57,6 56,3 61 61,1 40 73,7 60,9 62,1 38 41 56,5 60,3

Geslacht (aantal ptn of %)

Man 119 123 19 19 73% 79% 7 10 73% 64% 0 2 66% 93% 28% 23% 50 51Vrouw 54 57 11 11 27% 21% 15 10 27% 36% 2 1 34% 7% 72% 77% 52 54

Onderliggende pulmonaire aandoening (aantal ptn of %)

17 20 5% 6% 7 7 32% 34% 36% 32%

Antibioticagebruik (aantal ptn of %) 20 15 24% 21% 47% 41% 20% 15% 47% 57%

APACHE II score 15,9 17 16,2 16,4 22,2 21,8 16,7 18,2APACHE III scoreSAPS II score 37 33 45,2 45 39 40

2410

63,3

Koeman, 2006

Seguin, 2006

Tantipong, 2008

50,3

Grap, 2004 McNaughton, 2004

Fourrier, 2005

Bopp, 2006

DeRiso, 1996

Fourrier, 2000

Houston, 2002

Chua, 2004

I: interventiegroep; C: controlegroep; Ptn: patiënten

APACHE score (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) en SAPS score (Simplified Acute

Physiology Score) meten de ernst van het onderliggend lijden en acute ziekte bij ernstig zieke patiënten.

36

3.2. Risico op bias bij de weerhouden studies

Om het risico op het voorkomen van bias in een studie te kunnen inschatten werd voor

elke weerhouden studie het studiedesign geëvalueerd. Hierbij werd vooral nagegaan hoe

de randomisatie was uitgevoerd, en of er al dan niet sprake was van blindering. De

volledigheid van de outcomevariabelen en rapportage werd nagegaan. Ook bijkomende

aspecten zoals de grootte van de steekproef werden geëvalueerd als mogelijke bron van

bias. Een overzicht van het studiedesign werd opgemaakt en weergegeven in tabel 5.

Tabel 5: Kenmerken studiedesign

Interventie ControleDeRiso et al. Door apotheek. Double-blind

1996 173 180 Via een computerprogramma.

Fourrier et al. Via randomisatietabel op computer. Single-blind:2000 30 30 arts en verpleegkundig

hygiënist die evalueertHouston et al. Randomisatie op basis van de Placebo gemaakt en

2002 270 291 nummers van het medische dossier geleverd door apotheek van de patiënten.

Chua et al. Door onafhankelijke statisticus. Double-blind:2004 22 20 Via een computerprogramma. patiënt, onderzoeker

en verpleegkundigeGrap et al. Via een block randomisatieschema. Datacollectors

2004 23 11 Persoon die cultuur11 spray evalueert.12 swab

McNaughton Block randomisatie met randomtabel. Double-blind:et al. 2004 91 88 onderzoeker, patiënt

verpleegkundigeFourrier et al. Block randomisatie gestratificeerd voor Double-blind:

2005 114 114 diverse IZ-afdelingen. onderzoeker enElke pt krijgt randomisatienummer dat verpleegkundigeovereenkomt met een individuele doos die materiaal voor mondzorg bevat.

Bopp et al. Door het opgooien van een muntstuk. /2006 2 3

Koeman et al. Door apotheek. Double-blind:2006 155 130 Via een randomisatieschema met onderzoeker, arts,

127 CHX computer. Randomisatie gestratificeerd verpleegkundige128 CHX/Col voor ziekenhuis. en patiënt

Seguin et al. Randomnummers verkregen via /2006 67 31 computer en bewaard in gesloten

36 pov-iod omslagen.31 saline

Tantipong et al. Gestratificeerde randomisatie voor /2008 102 105 geslacht en ziekenhuislokatie van de

patiënt.

Auteur, jaar Randomisatie Blindering

n= 5

Steekproef

n=353

n= 60

n= 561

n= 385

n= 98

n= 107

n= 42

n= 34

n= 179

n: 228

37

3.2.1. Patiëntentoewijzing – randomisatie

Randomisatie kan via diverse methoden en op verschillende manieren worden

uitgevoerd. In drie studies (Fourrier et al., 2005; Grap et al., 2004; McNaughton et al.,

2004) werd gebruik gemaakt van block randomisatie. In de studies van Fourrier et al.

(2000) en Koeman et al. (2006) werd randomisatie uitgevoerd door middel van een

randomisatietabel op computer. Chua et al. (2004), DeRiso et al. (1996) en Seguin et al.

(2006) gebruikten de computer voor het toewijzen van randomnummers. In de studie

van Houston et al. (2002) gebeurde randomisatie op basis van het nummer van het

medisch patiëntendossier. Bopp et al. (2006) verdeelden de patiënten in twee groepen

door het opgooien van een muntstuk.

De randomisatie die werd uitgevoerd in de studies van Fourrier et al. (2005) en

Tantipong et al. (2008) werd gestratificeerd voor de diverse IZ-afdelingen. Tantipong et

al. (2008) stratificeerden bijkomend op basis van geslacht van de patiënt. In de studie

van Koeman et al. (2006) werd de randomisatie gestratificeerd voor de vijf

participerende ziekenhuizen.

3.2.2. Blindering

Vijf studies (Chua et al., 2004; DeRiso et al., 1996; Fourrier et al., 2005; Koeman et al.,

2006; McNaughton et al., 2004) werden uitgevoerd in een dubbelblind situatie, waar

zowel de onderzoeker, de patiënt als de verpleegkundige die het product aanbrengt niet

wisten of een antisepticum of een placebo werd gehanteerd. De studie van Fourrier et al.

(2000) werd uitgevoerd in een enkelblind situatie. Grap et al. (2004) rapporteerden dat

de interventie was geblindeerd voor zowel de persoon die de gegevens verzamelde als

de persoon die instaat voor de uitkomstevaluatie. In de studie van Houston et al. (2002)

werden zowel het antisepticum als de placebo gemaakt en geleverd door de apotheek,

verdere gegevens over blindering ontbraken. In drie studies (Bopp et al., 2006; Seguin

et al., 2006; Tantipong et al., 2008) werd geen gebruik gemaakt van blindering of werd

dit niet gerapporteerd.

38

3.2.3. Onvolledige outcomegegevens

In de studie van Grap et al. (2004) werd de incidentie van VAP weergegeven aan de

hand van de CPIS. De nodige gegevens voor de meta-analyse werden verkregen door

het raadplegen van twee meta-analyses uitgevoerd door Chlebicki & Safdar (2007) en

door Kola & Gastmeier (2007).

De studie van McNaughton et al. (2004) was gepubliceerd in abstractvorm, waardoor

een aantal gegevens ontbraken. Voor het uitvoeren van de meta-analyse werden deze

ontbrekende gegevens overgenomen uit de meta-analsye van Chlebicki & Safdar

(2007). Deze meta-analyse is ons inziens van goede kwaliteit waardoor de gegevens

konden worden overgenomen.

Fourrier et al. (2000) rapporteerden in de controlegroep het voorkomen van 17 patiënten

met 25 nosocomiale infecties, waaronder 18 pneumonieën. In de interventiegroep

werden bij acht patiënten in totaal vijf pneumonieën vastgesteld. In deze studie werd

gerapporteerd wanneer één patiënt meerdere episodes van VAP ontwikkelde, in de

andere studies werd de incidentie van VAP gerapporteerd als het aantal patiënten met

VAP.

3.2.4. Onvolledige rapportage

In de studie van Grap et al. (2004) werd na 72 uur de interventie beëindigd. Deze grens

werd vastgelegd op basis van het tijdstip waarop het risico voor het ontwikkelen van

een early-onset VAP het grootst is. Wanneer mechanisch geventileerde patiënten na 72

uur een late-onset VAP ontwikkelden, werd dit niet meer gerapporteerd.

Omdat de studie van McNaughton et al. (2004) in abstractvorm werd gepubliceerd was

de follow-up niet beschikbaar, ook de overeenkomst van kenmerken van de populatie

aan het begin van de studie was niet duidelijk.

Patiënten die minder dan 48 uur geïntubeerd waren, werden geëxcludeerd uit de studie

van Seguin et al. (2006). Van deze patiënten werden geen gegevens bijgehouden en

gerapporteerd.

39

3.2.5. Andere mogelijke bronnen van bias

3.2.5.1. Steekproefgrootte

In een RCT kan een kleine steekproef een mogelijke vorm van bias zijn. Bij de

interpretatie van de resultaten van de studies voor het literatuuronderzoek werd hiermee

rekening gehouden. Bij het uitvoeren van een meta-analyse werd het resultaat

gecorrigeerd op basis van de grootte van de steekproef en vormde dit geen risico op

bias. In de studie van Bopp et al. (2006) bestond de steekproef uit vijf patiënten. Deze

kleine steekproef was enerzijds te wijten aan de verplichte nood aan een informed

consent (wat niet steeds mogelijk was), anderzijds aan het groot aantal exclusiecriteria.

Een volgens de auteur te kleine steekproef werd ook in de studies van Chua et al. (2004)

met 42 patiënten, Fourrier et al. (2000) met 60 patiënten en Grap et al. (2004) met 34

patiënten als steekproef gerapporteerd.

3.2.5.2. Kenmerken van de onderzoekspopulatie

In de studie van Fourrier et al. (2000) werd aan het begin van de studie een trend

waargenomen van een hogere graad van kolonisatie van de tanden, neus en trachea in de

controlegroep. Dit verschil bleek niet statistisch significant te zijn, maar zou een invloed

kunnen hebben op het ontstaan van VAP in de controlegroep.

3.2.5.3. Interventie

In de studie van Fourrier et al. (2000) was de frequentie van uitvoeren van de mondzorg

in de interventiegroep (drie keer) verschillend van de controlegroep (vier keer). De

dosis van de chloorhexidinegel die werd aangebracht werd niet vermeld, dit gebeurde

ook niet in de studie van Fourrier et al. (2005).

In de studie van Grap et al. (2004) werd als interventie zowel het aanbrengen van

chloorhexidine door middel van een spray en een swab geëvalueerd. Het aanbrengen

met een swab kan een mechanische reiniging geven, het aanbrengen met een spray niet.

In de studie van Bopp et al. (2006) werd in de controlegroep standaard mondzorg met

zuurstofwater uitgevoerd. De frequentie van uitvoeren werd niet vermeld.

Bij het uitvoeren van dit systematisch literatuuronderzoek kan selectiebias zijn

opgetreden. Niet alle studies werden geïncludeerd in de studie, zoals studies die de

40

incidentie van VAP enkel vermeldden als het aantal VAP’s per 1000 ventilatordagen.

Ook publicatiebias kan de studieselectie beïnvloed hebben. Studies met statistisch

significante positieve resultaten hebben meer kans om gepubliceerd te worden dan

studies die een negatief resultaat rapporteren. Door het toepassen van een ruime

zoekstrategie werd getracht deze vorm van bias te vermijden. Om het mogelijk

voorkomen van publicatiebias weer te geven werd de symmetrie van een funnel plot

(figuur 2) geëvalueerd. Wanneer bij een dergelijk plot 95% van de studies binnen de

driehoek valt, is er geen bias of geen heterogeniteit. Hoe meer uitgesproken de

symmetrie, hoe minder waarschijnlijk dat er een aanzienlijk probleem van heterogeniteit

aanwezig is.

Figuur 2: Funnel plot van de weerhouden studies

41

3.3. Systematisch literatuuronderzoek

Voor de rapportage van de resultaten van het literatuuronderzoek werd er een

onderscheid gemaakt tussen de incidentie van VAP als uitkomstmaat en overige

gerapporteerde uitkomstmaten in de studies. Bij het rapporteren van de incidentie van

VAP werden de resultaten van studies die gebruik maakten van chloorhexidine en van

studies die povidone-iodine gebruikten voor orale decontaminatie apart beschreven.

3.3.1. Incidentie van VAP

3.3.1.1. Decontaminatie met chloorhexidine

Twee studies (Fourrier et al., 2000; Koeman et al., 2006 ) rapporteerden een statistisch

significant verschil in de incidentie van VAP tussen een interventiegroep waar

chloorhexidine in de mondholte werd aangebracht en een controlegroep. Tantipong et

al. (2008) rapporteerden een significante reductie van het aantal VAP-episodes per 1000

ventilatordagen. Zes studies (Bopp et al., 2006; DeRiso et al., 1996; Fourrier et al.,

2005; Grap et al., 2004; Houston et al., 2002; McNaughton et al., 2004) toonden een

verschil in incidentie van VAP aan, dat niet statistisch significant was.

In de studie van Fourrier et al. (2000) werd een incidentie van VAP gerapporteerd van

16,7% (5/30 patiënten) in de interventiegroep en 60% (18/30 patiënten) in de

controlegroep. In de interventiegroep werden 10,7 VAP episodes per 1000

ventilatordagen gerapporteerd, in de controlegroep 32,3 VAP episodes per 1000

ventilatordagen (p<0,05) met een relatieve risicoreductie van 53%. In de studie van

Koeman et al. (2006) werd VAP gediagnosticeerd bij 52 patiënten, waarvan 18%

(23/130 patiënten) in de controlegroep en 10% (13/127 patiënten) in de

chloorhexidinegroep (p=0,012). De gemiddelde CPIS bedroeg 3,8 ± 2,0 op 2622

patiëntendagen zonder VAP; en 6,2 ± 1,5 op dag 52 na de diagnose van VAP (p<0,001).

Tantipong et al. (2008) rapporteerden een incidentie van 4,9% (5/102 patiënten) voor de

chloorhexidinegroep en 11,4% (12/105 patiënten) voor de controlegroep. Het relatief

risico bedroeg 0,43 (95% BI: 0,16-1,17) met p=0,08. Deze p-waarde geeft een trend tot

significantie van dit resultaat weer. Het gemiddeld aantal VAP episodes was 7 per 1000

ventilatordagen in de chloorhexidinegroep en 21 per 1000 ventilatordagen in de

42

controlegroep (p=0,04). VAP werd bij alle patiënten veroorzaakt door Gram-negatieve

bacteriën.

Bopp et al. (2006) rapporteerden het voorkomen van VAP bij één patiënt in de

controlegroep (1/3 patiënten) en bij geen patiënten in de interventiegroep (0/2

patiënten). In de studie van DeRiso et al. (1996) werd een incidentie weergegeven van

1,7% (3/173 patiënten) in de interventiegroep en van 5% (9/180 patiënten) in de

controlegroep. Fourrier et al. (2005) rapporteerden een incidentie van 11% zowel in de

interventiegroep (13/114 patiënten) als in de controlegroep (12/114 patiënten). De

incidentie van VAP per 1000 intubatiedagen bedroeg 9,86% in de placebogroep versus

9,69% in de interventiegroep. De meerderheid van de VAP episodes werd veroorzaakt

door Gram-negatieve multiresistente staven.

In de studie van Grap at al. (2004) ontwikkelden 4 van de 7 patiënten in de

interventiegroep en 3 van de 5 patiënten in de controlegroep een VAP. De gemiddelde

CPIS in de interventiegroep was 5,17 bij opname en was gestegen tot 5,57 na 48 uur. De

gemiddelde CPIS in de controlegroep was 4,7 bij opname en steeg tot 6,6 na 48 uur.

Deze verschillen waren niet statistisch significant, er werd geen p-waarde

gerapporteerd. Houston et al. (2002) rapporteerden een voorkomen van VAP van 1,5%

(4/270 patiënten) in de interventiegroep en van 3,1% (9/291 patiënten) in de

controlegroep met een p-waarde van 0,21. In de studie van McNaughton et al. (2004)

werd een incidentie weergegeven van 35% (32/91 patiënten) voor de interventiegroep

en 31,8% (28/88 patiënten) voor de controlegroep.

3.3.1.2. Decontaminatie met povidone-iodine

Eén studie (Seguin et al., 2006) toonde een statistisch significant verschil aan in

incidentie van VAP tussen de interventiegroep waar povidone-iodine in de mondholte

werd aangebracht en een controlegroep. In de studie van Chua et al. (2004) werd er

geen statistisch significant verschil aangetoond tussen decontaminatie met povidone-

iodine en een placebo.

In de studie van Seguin et al. (2006) werden in totaal 28 gevallen van VAP

gediagnosticeerd. In de povidone-iodinegroep was de incidentie 8% (3/36 patiënten met

43

een 95% BI: 0-17), in de controlegroep 42% (13/31 patiënten met een 95% BI: 25-59).

De p-waarde bedroeg 0,001. Chua et al. (2004) rapporteerden een incidentie van 27,3%

(6/22 patiënten) in de interventiegroep en 40% (8/20 patiënten) in de controlegroep

(p=0,58).

3.3.2. Overige gerapporteerde uitkomstvariabelen

3.3.2.1. Nosocomiale infecties in het algemeen

In de studie van Fourrier et al. (2005) werd de incidentie van bacteriëmie, VAP en

bronchitis samen weergegeven. Deze incidentie bedroeg 18,4% in de

chloorhexidinegroep en 17,5% in de placebogroep (verschil is niet statistisch

significant, p-waarde werd niet vermeld). Zeven patiënten (6%) waarbij chloorhexidine

werd aangebracht ontwikkelde bacteriëmie, in vergelijking met drie patiënten (3%) die

een placebo kregen. In de chloorhexidinegroep ontwikkelde één patiënt (0,77%)

bronchitis versus vijf patiënten (4,3%) in de placebogroep.

In de studie van Fourrier et al. (2000) rapporteerde men een hoger voorkomen van het

aantal nosocomiale infecties in de placebogroep dan in de interventiegroep (p=0,018).

In de placebogroep ontwikkelden 17 patiënten (56,6%) een totaal van 25 nosocomiale

infecties (18 pneumonieën, vier bacteriëmieën, één bronchitits, één sinusitis en één

peritonitis). In de interventiegroep kwamen tien nosocomiale infecties voor bij acht

patiënten (26,6%) waarvan vijf pneumonieën, vier bacteriëmiën en één bronchitis.

DeRiso et al. (1996) rapporteerden een incidentie van nosocomiale infecties in het

algemeen van 8/173 patiënten in de chloorhexidinegroep en 24/180 patiënten in de

controlegroep (p<0,01). Er werd een reductie van 59% waargenomen van Gram-

negatieve bacteriën als oorzakelijk organisme van nosocomiale infectie bij patiënten in

de chloorhexidinegroep. In deze studie werden geen verschillen tussen de groepen

gerapporteerd met betrekking tot urineweginfecties, bloedstroominfecties en

wondinfecties. Het totaal aantal luchtweginfecties was 69% minder in de

chloorhexidinegroep dan in de controlegroep (p<0,05). De micro-organismen betrokken

bij deze luchtweginfecties waren zowel Gram-postieve bacteriën (bij twee patiënten in

chloorhexidinegroep versus acht in placebogroep), Gram-negatieve bacteriën (bij acht

44

patiënten in chloorhexidinegroep versus twintig in placebogroep) als schimmels (geen

patiënten in chloorhexidinegroep versus twee patiënten in controlegroep).

Seguin et al. (2006) rapporteerden in totaal 18 episodes van extrapulmonaire infecties

(vier urineweginfecties in povidone-iodinegroep, vijf urineweginfecties en één

wondinfectie in de salinegroep, zes urineweginfecties en twee kathetergerelateerde

infecties in de controlegroep).

3.3.2.2. Kolonisatiegraad

In de studie van Koeman et al. (2006) werd het effect van chloorhexidine nagegaan op

endotracheale en oropharyngeale kolonisatie. Wat betreft endotracheale kolonisatie was

van dag één tot vier van de studie 33% van de placebogroep en 36,3% van de

chloorhexidinegroep gekoloniseerd. Van dag vijf tot acht was dit 40% (placebogroep)

versus 38% (chloorhexidinegroep). Van dag negen tot twaalf werd een lagere

kolonisatiegraad waargenomen in de chloorhexidinegroep. Deze verschillen waren niet

statistisch significant, er werd geen p-waarde gerapporteerd.

Voor de oropharynx werd kolonisatie met Gram-negatieve bacteriën gerapporteerd. Bij

aanvang van de studie had 52% in de placebogroep en 43% in de chloorhexidinegroep

oropharyngeale kolonisatie (p=0,101). Patiënten van de chloorhexidinegroep hadden

minder orale kolonisatie met Gram-negatieve bacteriën dan patiënten uit de

placebogroep, met een Hazard ratio (HR) van 0,826 (95% BI: 0,719-0,950) en een p-

waarde van 0,007. Naast kolonisatie met Gram-negatieve bacteriën werd de

kolonisatiegraad met Gram-positieve bacteriën weergegeven. In het begin van de studie

was 85% van de patiënten uit de placebogroep en 81% van de patiënten uit de

chloorhexidinegroep gekoloniseerd met gram-positieve bacteriën (p=0,834).

Fourrier et al. (2005) toonden het effect aan van chloorhexidine op de kolonisatie van

tandplaque. Van de 137 patiënten waarbij stalen zijn genomen op dag nul en dag vijf,

was bij 30% van de chloorhexidinegroep en bij 47% van de placebogroep de cultuur

positief. In beide groepen had 11% een positieve cultuur op dag nul en een negatieve

cultuur op dag vijf, 36% van de chloorhexidinegroep en 25% van de placebogroep had

een staal zonder bacteriële groei op dag nul en op dag vijf, in de chloorhexidinegroep

45

had 23% versus 17% in de placebogroep een negatief staal op dag nul en een positief

staal op dag vijf.

Van de 66 patiënten waarbij zowel op dag nul, dag vijf als dag tien een cultuur werd

genomen, had 29% van de patiënten uit de chloorhexidinegroep en 65,6% van de

patiënten uit de placebogroep een positief resultaat op dag nul en dag tien (p<0,05). Een

positief resultaat op dag nul en een negatief resultaat op dag tien kwam voor bij 17,6%

van de patiënten uit de interventiegroep en bij 6,2% uit de controlegroep. In de

chloorhexidinegroep had 26,4% van de patiënten een negatief staal op dag nul en op dag

vijf tegenover 12,5% van de patiënten uit de controlegroep. Een negatief staal op dag

nul en een positief staal op dag vijf kwam voor bij 26,4% van de patiënten uit de

chloorhexidinegroep en bij 15,6% van de patiënten uit de placebogroep.

Fourrier et al. (2000) rapporteerden de CAO score (Carries-Absent-Occluded dental

index) en de gemiddelde plaquescore. De CAO-score bleef in beide groepen

onveranderd gedurende het verblijf op IZ. Na een verblijf van twee weken op IZ was er

een significante toename van de plaquescore bij patiënten in de controlegroep (75% van

de patiënten heeft score 2 op dag 17, in de interventiegroep was dit 40%; p<0,05).

Naast deze twee scores werd de kolonisatie van tandplaque met aërobe nosocomiale

bacteriën en Candida albicans weergegeven. Tandplaque was gekoloniseerd op dag nul

bij 13% van de chloorhexidinegroep en 27% van de placebogroep. Van dag vijf tot

zeven bedroeg de kolonisatiegraad 30% bij de chloorhexidinegroep en 48% bij de

placebogroep (p<0,05). Van dag tien tot twaalf was tandplaque gekoloniseerd bij 46%

van de patiënten uit de chloorhexidinegroep en bij 55% van de patiënten uit de

placebogroep. De kolonisatiegraad op dag 15 tot 17 bedroeg 36% (chloorhexidinegroep)

versus 58% (placebogroep), en 28% (chloorhexidinegroep) versus 50% (placebogroep)

op dag 24.

Tantipong et al. (2008) gaven in hun studie de graad van oropharyngeale kolonisatie

weer. Bij aanvang van de studie was er een kolonisatie met Gram-negatieve bacteriën

bij 61,8% versus 67,6% van de patiënten in respectievelijk de chloorhexidinegroep en

de placebogroep. In de chloorhexidinegroep werd 38,5% van de patiënten gekoloniseerd

tijdens de studie tegenover 82,4% van de patiënten uit de placebogroep. In de

46

chloorhexidinegroep gaan twaalf van de 63 patiënten over van een gekoloniseerde naar

een niet gekoloniseerde status, in de placebogroep niemand. Bij 53,8% van de patiënten

uit de chloorhexidinegroep werd tijdens de volledige studieperiode geen kolonisatie met

Gram-negatieve bacteriën waargenomen, in tegenstelling tot 8,8% bij de patiënten uit de

placebogroep.

Tegen de onderzoekshypothese in rapporteerden Houston et al. (2002) meer bacteriële

groei bij patiënten die orale decontaminatie kregen met chloorhexidine (52/270

patiënten) dan met Listerine® (44/291 patiënten), p=0,19.

In de studie van Grap et al. (2004) hadden tien patiënten (10/34) positieve culturen van

de mondholte tijdens de studieperiode. Enkel bij de chloorhexidinegroep werd een

reductie waargenomen van de orale positieve culturen. Bij aanvang van de studie werd

een negatieve cultuur gerapporteerd bij 73,9% versus 72,7% in respectievelijk de

chloorhexidinegroep en de controlegroep. Na 12 uur was het aantal culturen zonder

bacteriële groei gedaald naar 71,4% in de chloorhexidinegroep en 60% in de

controlegroep, na 24 uur daalde dit aantal verder tot 64,7% (chloorhexidinegroep) en

50% (controlegroep). Na 48 uur had 80% van de patiënten uit de chloorhexidinegroep

en 57,1% van de patiënten uit de controlegroep culturen zonder bacteriële groei, na 72

uur was dit 83,3% van de interventiegroep en 50% van de controlegroep.

3.3.2.3. Mortaliteit

Slechts één studie (DeRiso et al., 1996) kon een significante reductie van de mortaliteit

aantonen voor de interventiegroep. In deze studie was de mortaliteit 1,16% in de

chloorhexidinegroep versus 5,56% in de placebogroep, p<0,05.

Koeman et al. (2006) rapporteerden een vergelijkbare mortaliteit tussen de

placebogroep en de chloorhexidinegroep met een HR van 1,12 (95% BI: 0,72-1,17).

Het aantal patiënten dat is overleden tijdens de studie van Fourrier et al. (2005) bedroeg

27,1% uit de chloorhexidinegroep en 21% uit de placebogroep. Fourrier et al. (2000)

rapporteerden een mortaliteit van 10% in de chloorhexidinegroep en 23% in de

placebogroep. In de studie van McNaughton rapporteerde men een mortaliteit van

39,5% in de chloorhexidinegroep en 37,5% in de placebogroep.

47

In de studie van Seguin et al. (2006) werden geen verschillen in mortaliteit tussen de

groepen gerapporteerd. Tantipong et al. (2008) rapporteerden een mortaliteit van 32,3%

in de chloorhexidinegroep en 35,1% in de placebogroep, met een p-waarde van 0,7. In

de studie van Chua et al. (2004) overleed 54,5% van de patiënten uit de interventiegroep

en 50% van de patiënten uit de controlegroep (p=0,99). Slechts drie overlijdens waren

het gevolg van VAP.

3.3.2.4. Verblijfsduur op de IZ-afdeling en in het ziekenhuis

Koeman et al. (2006) rapporteerden een gemiddelde verblijfsduur op IZ van 13,77

dagen in de chloorhexidinegroep en 12,45 dagen in de placebogroep (verschil is niet

significant, geen p-waarde weergegeven). De gemiddelde verblijfsduur in het

ziekenhuis was 15,73 dagen in de chloorhexidinegroep versus 15,47 dagen in de

controlegroep. In de studie van Fourrier et al. (2005) werd geen verschil aangetoond in

verblijfsduur op IZ tussen beide groepen (1582 dagen in chloorhexidinegroep versus

1519 dagen in placebogroep). De gemiddelde verblijfsduur op IZ in de studie van

Fourrier et al. (2000) bedroeg voor de chloorhexidinegroep 18 dagen en voor de

placebogroep 24 dagen. Bopp et al. (2006) rapporteerden en gemiddelde verblijfsduur

op CCU van 13,4 dagen en in het ziekenhuis van 39,2 dagen.

DeRiso et al. (1996) en Seguin et al. (2006) rapporteerden geen verschil in verblijfduur

in het ziekenhuis tussen beide groepen. In de studie van Chua et al. (2004) was de

gemiddelde verblijfsduur op IZ 7,6 dagen in de interventiegroep en 8 dagen in de

controlegroep (p=0,89). De gemiddelde verblijfsduur in het ziekenhuis bedroeg 10,8

dagen versus 11,4 dagen voor respectievelijk de interventie- en controlegroep (p=0,86).

3.3.2.5. Antibioticagebruik

In de studie van Koeman et al. (2006) werd het antibioticagebruik weergegeven voor

aanvang van de studie (37% in chloorhexidinegroep versus 32% in placebogroep) en

tijdens de studie (113 episodes in chloorhexidinegroep versus 107 episodes in

placebogroep). Fourrier et al. (2005) brachten het aantal antibioticadagen in kaart met

1074 dagen in de chloorhexidinegroep en 1210 dagen in de placebogroep.

48

In de studie van DeRiso et al. (1996) hadden 23/173 patiënten uit de

chloorhexidinegroep versus 42/180 patiënten uit de placebogroep nood aan niet

profylactische antibiotica (p<0,05).

3.3.2.6. Andere uitkomstmaten

De duur van de mechanische ventilatie werd gerapporteerd in de studies van DeRiso et

al. (1996), Fourrier et al. (2000), Koeman et al. (2006) en McNaughton et al. (2004).

DeRiso et al. (1996) rapporteerden geen verschil in de duur van de mechanische

ventilatie en in het aantal herintubaties tussen de twee groepen. In de studie van Fourrier

et al. (2000) bedroeg de ventilatieduur 13 dagen in de chloorhexidinegroep en 18 dagen

in de placebogroep. In de studie van Koeman et al. (2006) was deze 9,16 dagen in de

chloorhexidinegroep versus 6,96 dagen in de placebogroep (verschil is niet statistisch

significant, er werd geen p-waarde weergegeven). McNaughton et al. (2004)

rapporteerden een gemiddelde ventilatieduur van acht dagen in de chloorhexidinegroep

en vijf dagen in de placebogroep.

De gemiddelde intubatieduur werd gerapporteerd in de studies van Bopp et al. (2006),

Chua et al. (2004) en Fourrier et al. (2005). Deze bedroeg in de studie van Bopp et al.

(2006) zeven dagen bij de patiënten met VAP. In de studie van Chua et al. (2004) was

de gemiddelde intubatieduur 168 uur in de interventiegroep en 160 uur in de

placebogroep (p=0,91). Fourrier et al. (2005) rapporteerden 11,7 intubatiedagen voor de

chloorhexidinegroep en 10,6 intubatiedagen voor de placebogroep. Daarnaast werd in

deze studie de totale Omegascore weergegeven met 371 punten voor patiënten uit de

chloorhexidinegroep en 294 punten voor patiënten uit de controlegroep.

In de studie van Houston et al. (2002) ontwikkelden enkel patiënten die langer dan 24

uur geïntubeerd waren een pneumonie (13 van de 75 patiënten). In de groep patiënten

die minder dan 24 uur geïntubeerd waren werd geen pneumonie gediagnosticeerd (0 van

de 486 patiënten, p=0,01). In de studie van Seguin et al. (2006) werd de gemiddelde

duur tot het ontwikkelen van VAP gerapporteerd, zijnde drie dagen in de povidone-

iodinegroep en zeven dagen in de placebogroep (p<0,05).

49

In de studie van McNaughton et al. (2004) werd geen significant verschil vermeld in de

resultaten van het BAL vocht tussen de twee groepen, met 37,1% micro-organismen in

de chloorhexidinegroep en 32,6% in de placebogroep.

In de studies van Chua et al. (2004) en van Seguin et al. (2006) werden geen

neveneffecten gerapporteerd ten gevolge van het gebruik van povidone-iodine.

In de studie van Tantipong et al. (2008) werd een milde en reversiebele irritatie van de

mondmucosa gerapporteerd bij tien patiënten (9,8%) in de chloorhexidinegroep en bij

één patiënt (0,9%) in de placebogroep, p=0,001.

3.4. Meta-analyse

Er werd een meta-analyse uitgevoerd om het totaaleffect van orale decontaminatie op de

incidentie van VAP na te gaan. Binnen de meta-analyse werd bijkomend onderscheid

gemaakt tussen het gebruik van chloorhexidine en het gebruik van povidone-iodine voor

orale decontaminatie, deze resultaten werden bekomen door middel van subanalyses.

Een forest plot van de meta-analyse werd weergegeven in figuur 3.

Figuur 3: Meta-analyse met forest plot

50

Door het uitvoeren van de meta-analyse werd een significante reductie van de incidentie

van VAP aangetoond bij orale decontaminatie met een antisepticum (chloorhexidine of

povidone-iodine). Het relatief risico was 0,63 (95% BI: 0,50-0,81) wat wil zeggen dat

men 37% minder kans had om VAP te ontwikkelen wanneer men orale decontaminatie

men een antisepticum toepaste. Deze reductie was statistisch significant met een p-

waarde van 0,0002. Uit deze meta-analyse bleek dat er een matige heterogeniteit

bestond tussen alle geïncludeerde studies (I²=47%, p=0,04).

3.4.1. Eerste subanalyse

Een subanalyse van de negen studies die het effect van chloorhexidine testten, toonde

een significante reductie van het voorkomen van VAP met een relatief risico van 0,68

(95% BI: 0,53-0,88), en een p-waarde van 0,004. Dit wil zeggen dat patiënten uit de

chloorhexidinegroep 32% minder kans hadden op het ontwikkelen van VAP.

Deze subanalyse toonde een matige heterogeniteit aan tussen de studies die

chloorhexidine gebruikten (I²=43%, p=0,08). Deze waarde van heterogeniteit was niet

statistisch significant, maar toonde een trend tot significantie.

3.4.2. Tweede subanalyse

Een subanalyse van de twee studies waarin het effect van povidone-iodine werd

nagegaan toonde eveneens een significante reductie van de incidentie van VAP met een

relatief risico van 0,38 (95% BI: 0,19-0,75), en een p-waarde van 0,005. De patiënten

bij wie orale decontaminatie met povidone-iodine werd uitgevoerd hadden 62% minder

kans om VAP te ontwikkelen. Tussen de studies die gebruik maakten van povidone-

iodine heerste er een sterke heterogeniteit (I²=66%, P=0,09).

3.4.3. Heterogeniteit

Wanneer het gebruikte studieprotocol, de onderzoekspopulatie en de gehanteerde

methodologie werden vergeleken tussen de studies bleek er een graad van klinische

heterogeniteit te bestaan. Dit gegeven werd bevestigd door het resultaat van de I² test

voor het bepalen van de statistische heterogeniteit.

51

De studies waren onderling verschillend wat betreft de steekproefgrootte en het

resultaat. Sommige studies rapporteerden een positief resultaat, anderen een negatief.

Deze resultaten, en dus onrechtstreeks de heterogeniteit, konden veroorzaakt worden

door het gebruik van verschillende concentraties van het antisepticum en door het

includeren van diverse onderzoekspopulaties. Bijkomende subgroepanalyses op basis

van de concentratie van het antisepticum en van de onderzoekspopulatie werden

uitgevoerd om de mogelijke reden van de heterogeniteit te verduidelijken.

3.4.3.1. Subgroepanalyse op basis van de concentratie van het

antisepticum

In de groep van negen studies die chloorhexidine gebruikten voor orale decontaminatie,

werd in vier studies (Bopp et al., 2006; DeRiso et al., 1996; Grap et al., 2004; Houston

et al., 2002) chloorhexidine 0,12% aangebracht, in drie studies (Fourrier et al., 2000;

Fourrier et al., 2005; McNaughton et al., 2004) chloorhexidine 0,2% en in twee studies

(Koeman et al., 2006; Tantipong et al., 2008) werd chloorhexidine 2% gebruikt. Voor

elke concentratie van chloorhexidine werd een bijkomende subgroepanalyse verricht om

het effect van de verschillende concentraties van chloorhexidine na te gaan op de

incidentie van VAP. De subgroepanalyse van de vier studies die chloorhexidine 0,12%

gebruikten (figuur 4) toonde een significante reductie van de incidentie van VAP in de

interventiegroep, met een relatief risico van 0,50 (95% BI: 0,26-0,97) en een p-waarde

van 0,04. De studies waren homogeen en dus onderling vergelijkbaar (I²=0%, p=0,56).

Figuur 4: Subgroepanalyse van studies met chloorhexidine 0,12%

De subgroepanalyse van de drie studies die chloorhexidine 0,2% aanbrachten bij de

patiënten in de interventiegroep (figuur 5), toonde een relatief risico van 0,85 (95%BI:

52

0,61-1,17). De reductie van het risico op VAP in de interventiegroep was niet statistisch

significant (p=0,31). Er werd een sterke heterogeniteit waargenomen tussen de studies

onderling (I²=77%, p=0,01).

Figuur 5: Subgroepanalyse van studies met chloorhexidine 0,2%

In de interventiegroep waar chloorhexidine 2% werd gebruikt voor orale decontaminatie

werd door het uitvoeren van een subgroepanalyse een significante reductie aangetoond

van de incidentie van VAP (p=0,02) met een relatief risico van 0,53 (95% BI: 0,31-

0,90). De patiënten uit deze interventiegroep hadden 47% minder kans om VAP te

ontwikkelen dan de patiënten uit de controlegroep. Figuur 6 geeft de gegevens van deze

subgroepanalyse weer. Er werd een homogeniteit weergegeven tussen de studies van

Koeman et al. (2006) en Tantipong et al. (2008) (I²=0%, p=0,62).

Figuur 6: Subgroepanalyse van studies met chloorhexidine 2%

Van de twee studies die povidone-iodine gebruikten voor orale decontaminatie, werd in

één studie (Chua et al., 2004) povidone-iodine 1% gebruikt en in één studie (Seguin et

al., 2006) werd 10% gebruikt.

Voor beide concentraties werden subgroepanalyses uitgevoerd om het effect weer te

geven op de incidentie van VAP. Hoewel deze bijkomende analyses dienden uitgevoerd

te worden met één studie en de resultaten van deze analyse strikt genomen geen

53

meerwaarde hadden, werd geopteerd om deze analyses alsnog uit te voeren voor het

bewerkstelligen van eenduidigheid van rapportering.

In de analyse van de studie waar povidone-iodine 1% werd gebruikt (figuur 7), werd

geen significante daling van de incidentie van VAP in de interventiegroep aangetoond.

Het relatief risico was 0,68 (95% BI: 0,29-1,62), de p-waarde bedroeg 0,39.

Figuur 7: Subgroepanalyse van de studie met povidone-iodine 1%

Voor de studie die gebruik maakte van povidone-iodine 10% toonde de

subgroepanalyse een statistisch significante reductie van de incidentie van VAP in de

interventiegroep (figuur 8). Het relatief risico was 0,20 (95% BI: 0,06-0,63). De

patiënten in de povidone-iodinegroep hadden 80% minder kans om VAP te ontwikkelen

dan de patiënten uit de controlegroep (p=0,006).

Figuur 8: Subgroepanalyse van de studie met povidone-iodine 10%

3.4.3.2. Subgroepanalyse op basis van de onderzoekspopulatie

Van de negen studies die het effect van chloorhexidine wilden aantonen, werden in twee

studies enkel cardiochirurgische patiënten geïncludeerd. In de overige studies was de

steekproef een gemengde IZ-populatie. Om na te gaan of dit gegeven een invloed had

op de heterogeniteit van de studies werd hiervoor een bijkomende subgroepanalyse

uitgevoerd van de twee studies met een cardiochirurgische populatie en van de overige

studies (figuur 9). In beide subgroepen werd een significante daling van de incidentie

54

van VAP in de interventiegroep aangetoond. Het relatief risico bij de groep

cardiochirurgische patiënten was 0,41 (95% BI: 0,17-0,98), met een p-waarde gelijk aan

0,04. Het relatief risico bij de groep van overige IZ-patiënten was 0,73 (95% BI: 0,56-

0,96), p=0,02. De twee studies met cardiochirurgische patiënten waren homogeen en

dus goed vergelijkbaar (I²=0%, p=0,72). Tussen de studies met de gemengde populatie

heerste er een significante, matige heterogeniteit (I²=49%, p=0,06).

Figuur 9: Subgroepanalyse van studies met cardiochirurgische patiënten en studies met een

gemengde IZ-populatie

55

4. Discussie

Recente studies hebben uitgewezen dat bacteriële oropharyngeale kolonisatie bij

mechanisch geventileerde patiënten één van de belangrijkste risicofactoren is voor het

ontwikkelen van VAP. De effectiviteit van orale decontaminatie met een antisepticum

bij mechanisch geventileerde patiënten voor de preventie van VAP blijft een

discussiepunt. Deze bestaande controversie is deels te wijten aan uiteenlopende

resultaten van individuele studies. Door het uitvoeren van een meta-analyse werd het

effect van orale decontaminatie met chloorhexidine of povidone-iodine nagegaan op de

incidentie van VAP.

4.1. Samenvatting resultaten en aanbevelingen voor de

praktijk

Er werd een meta-analyse uitgevoerd van elf studies om het effect van orale

decontaminatie met een antisepticum na te gaan op de incidentie van VAP. Deze

globale analyse toonde een significante reductie van de incidentie van VAP met een

relatief risico van 0,63 (95% BI: 0,50-0,81) en een p-waarde van 0,0002.

Bijkomend werd de groep studies die chloorhexidine gebruikten apart geanalyseerd,

waarbij werd aangetoond dat de patiënten uit de chloorhexidinegroep 32% minder kans

hadden om VAP te ontwikkelen dan in de controlegroep (p=0,004). Uit analyse van de

twee studies met povidone-iodine bleek dat de patiënten uit de povidone-iodinegroep

62% minder kans hadden om VAP te ontwikkelen dan de patiënten in de controlegroep

(p=0,005). De vooropgestelde onderzoekshypothese kan weerhouden worden op basis

van deze resultaten.

De globale meta-analyse toonde een matige statistische heterogeniteit aan tussen de elf

studies (I²=47%, p=0,04), dewelke ook is gebleken na interpretatie van de funnel plot.

De studies die chloorhexidine gebruikten vertoonden ook onderling matige verschillen

(I²=43%, p=0,08), de studies met povidone-iodine verschilden sterk (I²=66%, p=0,09).

Deze resultaten bevestigden de gerapporteerde klinische heterogeniteit.

De heterogeniteit kan veroorzaakt worden door de variatie van de steekproefgrootte in

de diverse studies, en door het verschil in resultaten (positief of negatief) tussen de

56

studies. Deze verschillende resultaten kunnen mogelijk verklaard worden door

verschillen in het gehanteerde studieprotocol tussen de diverse studies.

Om mogelijke redenen van heterogeniteit na te gaan werden verscheidene

subgroepanalyses uitgevoerd op basis van de gebruikte concentratie van het

antisepticum en van de patiëntenpopulatie. Een eerste subgroepanalyse toonde aan dat

orale decontaminatie met chloorhexidine 0,12% en 2%, en povidone-iodine 10% een

significante reductie gaf van de incidentie van VAP. Analyse van de studies met

chloorhexidine 0,2% en van de studie met povidone-iodine 1% kon geen significante

reductie aantonen. Deze bevindingen kunnen deels de verschillende resultaten van de

studies verklaren.

Door het uitvoeren van een subgroepanalyse op basis van de populatie in de

chloorhexidinegroep, bleek dat bij de cardiochirurgische patiënten het voordelig effect

groter was dan bij de gemengde IZ-populatie (RR van 0,41 versus 0,73).

Een cardiochirurgische ingreep is meestal gepland waarbij de meeste patiënten in een

betere conditie zijn dan de patiënten uit een gemengde IZ-populatie. Bij patiënten die

een klepoperatie dienen te ondergaan wordt voorafgaand een grondig onderzoek

uitgevoerd van het gebit, en zo nodig worden tanden geëxtraheerd. De intubatie van

cardiochirurgische patiënten verloopt meestal op een gecontroleerde manier in een

operatiekwartier. In de gemengde IZ-populatie zal intubatie vaker met spoed en in

minder steriele omstandigheden worden uitgevoerd.

Mogelijke verklaringen voor de gerapporteerde heterogeniteit zijn het gebruik van

verschillende concentraties van het antisepticum, hanteren van een verschillend

studieprotocol bij een diverse onderzoekspopulatie, en verschillen in diagnostische

criteria.

Uit het literatuuronderzoek was ook niet duidelijk of orale decontaminatie met

chloorhexidine of met povidone-iodine de incidentie van early-onset dan wel van late-

onset VAP reduceert. Fourrier et al. (2005) rapporteerden geen verschil in de periode

van ontwikkeling van VAP tussen de chloorhexidinegroep en controlegroep.

Grap et al. (2004) voerde de interventie uit tot 72 uur na intubatie. De bedoeling was om

enkel de incidentie van early-onset VAP weer te geven.

57

In de studies werden geen neveneffecten van povidone-iodine gerapporteerd. Bij het

gebruik van chloorhexidine werd in de studie van Tantipong et al. (2008) een milde

vorm van irritatie van het mondslijmvlies gerapporteerd.

Uit de resultaten van deze meta-analyse is gebleken dat orale decontaminatie met een

antisepticum kan worden aanbevolen in de praktijk, zowel bij cardiochirurgische

patiënten als bij andere geïntubeerde en mechanisch geventileerde patiënten. Zowel

chloorhexidine als povidone-iodine kunnen worden gebruikt voor orale decontaminatie.

Uit de resultaten van de subgroepanalyses kan worden afgeleid dat chloorhexidine 2%,

en povidone-iodine 10% de voorkeur genieten. Chloorhexidine 0,12% kan worden

aanbevolen bij cardiochirurgische patiënten, om aanbevelingen te doen naar de

algemene geïntubeerde populatie is verder onderzoek wenselijk. Over de frequentie van

uitvoeren van de decontaminatie kunnen geen aanbevelingen worden gedaan op basis

van deze meta-analyse.

4.2. Vergelijking met andere meta-analyses

Andere meta-analyses die het effect van orale decontaminatie op de incidentie van VAP

weergaven, werden uitgevoerd door Chan et al. (2007), Chlebicki & Safdar (2007),

Kola & Gastmeier (2007) en Pineda et al. (2006).

Chan et al. (2007) hebben een meta-analyse uitgevoerd om het effect na te gaan van

orale decontaminatie met lokale antibiotica of antiseptica op VAP bij mechanisch

geventileerde patiënten. In deze meta-analyse werden zeven studies geïncludeerd die

een antisepticum gebruikten voor orale decontaminatie. Zes van de zeven studies

werden geïncludeerd in onze meta-analyse, één studie voldeed niet aan onze

inclusiecriteria. Het resultaat van deze meta-analyse was een significante reductie van

de incidentie van VAP door gebruik te maken van een antisepticum voor orale

decontaminatie (p=0,002).

Chlebicki & Safdar (2007), Kola & Gastmeier (2007) en Pineda et al. (2006) verrichtten

een meta-analyse om het effect van chloorhexidine weer te geven op de incidentie van

VAP. In de meta-analyse van Chlebicki & Safdar (2007) werden zeven studies

geïncludeerd die ook voor onze meta-analyse werden weerhouden. De meta-analyse gaf

58

een significante reductie van de incidentie van VAP weer in de chloorhexidinegroep

(RR 0,74 met 95% BI: 0,56-0,96), p=0,03. Een bijkomende subgroepanalyse werd

uitgevoerd van de studies met cardiochirurgische patiënten. In deze analyse werd een

relatieve risicoreductie van 59% aangetoond (p=0,04). Kola & Gastmeier (2007)

includeerden zeven studies waarvan zes studies die ook voor onze meta-analyse werden

weerhouden. Eén studie voldeed niet aan onze inclusiecriteria. In deze meta-analyse

werd een significante reductie van het aantal lage luchtweginfecties gerapporteerd met

een relatief risico van 0,56 (95% BI: 0,44-0,72). In de meta-analyse van Pineda et al.

(2006) werden vier studies geïncludeerd die ook in onze meta-analyse werden

geanalyseerd. Er kon geen significante reductie worden aangetoond van de incidentie

van VAP, met een odds ratio van 0,42 (95% BI: 0,61-1,06) en een p-waarde van 0,07.

In onze meta-analyse werden drie nieuwe studies geïncludeerd die niet in de overige

meta-analyses werden weerhouden. Onze meta-analyse van elf studies bevestigt de

resultaten van de meta-analyses uitgevoerd door Chan et al. (2007), Chlebicki & Safdar

(2007) en Kola & Gastmeier (2007).

4.3. Beperkingen van deze studie

Omwille van het niet beschikken over de benodigde gegevens werd de studie van

Genuit et al. (2001) niet weerhouden voor het uitvoeren van de meta-analyse. De studie

toonde een significante reductie aan van de incidentie van VAP en van de tijd tot het

ontwikkelen van VAP bij orale decontaminatie met chloorhexidine 0,12%. Inclusie van

deze studie zou mogelijk het resultaat van de meta-analyse positief kunnen beïnvloeden.

In de meta-analyse werd het aantal VAP episodes per 1000 mechanische ventilatiedagen

niet gerapporteerd. Anderzijds hebben we geopteerd om de studie van Bopp et al.

(2006) wel te includeren voor de meta-analyse. Deze studie heeft een zeer kleine

steekproef en de gebruikte methodologie is kwalitatief niet steeds goed onderbouwd.

We hebben deze studie geïncludeerd om volledigheid na te streven.

Voor het uitvoeren van de meta-analyse werden enkel studies weerhouden met als

onderzoekspopulatie volwassen personen. Deze resultaten zijn niet extrapoleerbaar naar

pediatrische patiënten.

59

Een andere beperking van deze studie was de klinische heterogeniteit tussen de

individuele studies. Er werden verschillen waargenomen tussen de studies wat betreft de

geïncludeerde patiëntenpopulatie, de concentratie van het antisepticum, de vorm van het

antisepticum (vloeistof, gel of pasta), de frequentie van toediening, de wijze waarop het

antisepticum werd toegediend en overige aspecten van mondzorg die werden toegepast

(zoals het poetsen van de tanden). Er werden geen eenduidige criteria gehanteerd voor

het diagnosticeren van VAP. Uit de meta-analyse blijkt dat er een matige vorm van

statistische heterogeniteit aanwezig was. De analyse van de resultaten van deze meta-

analyse en extrapolatie naar de algemene geïntubeerde en mechanisch geventileerde

patiënt moet met enige voorzichtigheid gebeuren.

Er werden allerlei subgroepanalyses uitgevoerd om de heterogeniteit te verduidelijken,

doch werden geen subgroepanalyses uitgevoerd op basis van de frequentie van orale

decontaminatie, van de vorm van het antisepticum en van het al dan niet poetsen van de

tanden.

In de studies van DeRiso et al. (1996) en Houston et al. (2002) werd het effect van orale

decontaminatie geëvalueerd bij cardiochirurgische patiënten. In deze studies werd niet

vermeld dat patiënten die kortdurend nood aan mechanische ventilatie hadden, werden

geëxcludeerd. Nochtans de definitie van VAP van de CDC stelt dat mechanische

ventilatie nodig is gedurende 48 uur voorafgaand aan de infectie. Patiënten die een

cardiochirurgische ingreep ondergaan worden gemiddeld vier tot acht uur geventileerd.

Wanneer deze patiënten worden geïncludeerd in de studie kan dit deels verklaren

waarom het effect van orale decontaminatie op de incidentie van VAP groter is bij

cardiochirurgische patiënten dan bij de gemengde IZ-populatie.

Een volgende beperking is het verschil in uitvoeren van de mondzorg tussen de

interventiegroep en de controlegroep binnen één studie. In de studie van Fourrier et al.

(2002) werd drie keer per dag chloorhexidine aangebracht bij de interventiegroep,

terwijl de controlegroep vier keer per dag standaard mondzorg kreeg. In de studie van

Bopp et al. (2006) werd de frequentie van uitvoeren van de standaard mondzorg in de

controlegroep niet vermeld. In deze studie werden de tanden gepoetst in de

interventiegroep maar niet in de controlegroep.

60

5. Conclusie

In de literatuur zijn slechts een beperkt aantal studies beschikbaar over het effect van

orale decontaminatie met een antisepticum op de incidentie van VAP. Er zijn nog geen

evidence-based richtlijnen voor mondzorg bij de geïntubeerde patiënt gepubliceerd.

In deze studie werd de vooropgestelde onderzoekshypothese weerhouden. Uit de

resultaten van de meta-analyse is gebleken dat orale decontaminatie met een

antisepticum de incidentie van VAP significant kan reduceren.

Het uitvoeren van orale decontaminatie met een antisepticum is een belangrijk aspect

van de zorg aan de geïntubeerde en mechanisch geventileerde patiënt. Zowel

chloorhexidine als povidone-iodine kunnen aangewend worden voor de orale

decontaminatie. Op basis van de resultaten van deze meta-analyse kunnen geen

aanbevelingen worden gedaan over de gewenste concentratie van het antisepticum, noch

over de frequentie van aanbrengen of over de wijze waarop de decontaminatie dient te

gebeuren. Verder onderzoek is wenselijk om hieromtrent aanbevelingen te kunnen

formuleren. Uit de resultaten van de meta-analyse kan de noodzaak aan het voorafgaand

mechanisch reinigen van de mondholte niet worden weerhouden.

Het is aan te bevelen om in de praktijk een mondzorgprotocol op te stellen voor

geïntubeerde patiënten, waarin orale decontaminatie met een antisepticum is

opgenomen.

61

Literatuurlijst

Aas, J.A., Paster, B.J., Stokes, L.N., Olsen, I. & Dewhirst, F.E. (2005, November).

Defining the Normal Bacterial Flora of the Oral Cavity. Journal of Clinical

Microbiology, 43(11), 5721-5732.

American Thoracic Society (ATS) and Infectious Diseases Society of America (IDSA)

(2005). Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,

ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. American Journal of

Respiratory and Critical Care Medicine, 171, 388-416.

Blot, S., Vandijck, D. & Labeau, S. (2008, May). Oral Care of Intubated Patients.

Clinical Pulmonary Medicine, 15(3), 153-160.

Bopp, M., Darby, M., Loftin, K.C. & Broscious, S. (2006, July). Effects of Daily Oral

Care with 0,12% Chlorhexidine Gluconate and a Standard Oral Care Protocol on

the development of Nosocomial Pneumonia in Intubated Patients: A Pilot Study.

Journal of Dental Hygiene, 80(3), 9-21.

Brennan, M.T., Bahrani-Mougeot, F., Fox, P.C., Kennedy, T.P., Hopkins, S., Boucher,

R.C. & Lockhart, P.B. (2004, December). The role of oral microbial colonization

in ventilator-associated pneumonia. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology,

Oral Radiology, and Endodontology, 98(6), 665-672.

Chan, E.Y., Ruest, A., Meade, M.O. & Cook, D.J. (2007). Oral decontamination for

prevention of pneumonia in mechanically ventilated adults: systematic review and

meta-analysis. British Medical Journal, 334, 889-894.

Chlebicki, M.P. & Safdar, N. (2007). Topical chlorhexidine for prevention of ventilator-

associated pneumonia: A meta-analysis. Critical Care Medicine, 35(2), 595-602.

62

Chua, J.V., Dominguez, E.A., Sison, C.M.C. & Berba, R.P. (2004). The Efficacy of

Povidone-Iodine Oral Rinse in Preventing Ventilator-Associated Pneumonia: A

Randomized, Double-blind, Placebo-controlled (VAPOR) Trial: Preliminary

Report. Philippine Journal of Microbiology and Infectious Diseases, 33(4), 153-

161.

Coffin, S.E., Klompas, M., Classen, D., Arias, K.M., Podgorny, K., Anderson, D.J.,

Burstin, H., Calfee, D.P., Dubberke, E.R., Fraser, V., Gerding, D.N., Griffin, F.A.,

Gross, P., Kaye, K.S., Lo, E., Marschall, J., Mermel, L.A., Nicolle, L., Pegues,

D.A., Perl, T.M., Saint, S., Salgado, C.D., Weinstein, R.A., Wise, R. & Yokoe,

D.S. (2008, October). Strategies to Prevent Ventilator-Associated Pneumonia in

Acute Care Hospitals. Infection Control and Hospital Epidemiology, 29(S1), S31-

S40.

Cutler, C.J. & Davis, N. (2005, September). Improving Oral Care in Patients Receiving

Mechanical Ventilation. American Journal of Critical Care, 14(5), 389-394.

Depuydt, P., Myny, D. & Blot, S. (2006). Nosocomial pneumonia: aetiology, diagnosis

and treatment. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 12, 192-197.

DeRiso, A.J., Ladowski, J.S., Dillon, T.A., Justice, J.W. & Peterson, A.C. (1996).

Chlorhexidine gluconate 0,12% oral rinse reduces the incidence of total

nosocomial respiratory infection and nonprophylactic systemic antibiotic use in

patients undergoing heart surgery. Chest, 109, 1556-1561.

Dodek, P., Keenan, S., Cook, D., Heyland, D., Jacka, M., Hand, L., Muscedere, J.,

Foster, D., Mehta, N., Hall, R., Brun-Buisson, C. (2004). Evidence-Based Clinical

Practice Guideline for the prevention of Ventilator-associated Pneumonia. Annals

of Internal Medicine, 141, 305-313.

Fourrier, F., Cau-Pottier, E., Boutigny, H., Roussel-Delvallez, M., Jourdain, M. &

Chopin, C. (2000). Effects of dental plaque antiseptic decontamination on

63

bacterial colonization and nosocomial infections in critically ill patients. Intensive

Care Medicine, 26, 1239-1247.

Fourrier, F., Dubois, D., Pronnier, P., Herbecq, P., Leroy, O., Desmettre, T., Pottier-

Cau, E., Boutigny, H., Di Pompéo, C., Durocher, A. & Roussel-Delvallez, M.

(2005). Effect of gingival and dental plaque antiseptic decontamination on

nosocomial infections acquired in the intensive care unit : A double blind placebo-

controlled multicenter study. Critical Care Medicine, 33(8), 1728-1735.

Genuit, T., Bochicchio, G., Napolitano, L.M., McCarter, R.J. & Roghman, M. (2001).

Prophylactic Chlorhexidine Oral Rinse Decreases Ventilator-Associated

Pneumonia in Surgical ICU Patients. Surgical Infections, 2(1), 5-18.

Grap, M.J., Munro, C.L., Elswick, R.K., Sessler, C.N. & Ward, K.R. (2004,

March/April). Duration of action of a single, early oral application of

chlorhexidine on oral microbial flora in mechanically ventilated patients: A pilot

study. Heart & Lung, 33(2), 83-91.

Horan, T.C., Andrus, M. & Dudeck, M.A. (2008). CDC/NHSN surveillance definition

of health care-associated infection and criteria for specific types of infections in

the acute acre setting. American Journal of Infection Control, 36, 309-332.

Houston, S., Hougland, P., Anderson, J.J., LaRocco, M., Kennedy, V. & Gentry, L.O.

(2002, November). Effectiveness of 0,12% Chlorhexidine Gluconate Oral Rinse in

Reducing Prevalence of Nosocomial Pneumonia in Patients Undergoing Heart

Surgery. American Journal of Citical Care, 11(6), 567-570.

Hull, M.W. & Chow, A.W. (2007). Indigenous Microflora and Innate Immunity of the

Head and Neck. Infectious Disease Clinics of North America, 21, 265-282.

Jones, H., Newton, J.T. & Bower, E.J. (2004). A survey of the oral care practices of

intensive care nurses. Intensive and Critical Care Nursing, 20, 69-76.

64

Koeman, M., van der Ven, A.J.A.M., Hak, E., Joore, H.C.A., Kaasjager, K., de Smet,

A.G.A., Ramsay, G., Dormans, T.P.J., Aarts, L.P.H.J., de Bel, E.E., Hustinx,

W.N.M., van der Tweel, I., Hoepelman, A.M. & Bonten, M.J.M. (2006). Oral

Decontamination with Chlorhexidine Reduces the Incidence of Ventilator-

associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care

Medicine, 173, 1348-1355.

Kola, A. & Gastmeier, P. (2007). Efficacy of oral chlorhexidine in preventing lower

respiratory tract infections. Meta-analysis of randomized controlled trials. Journal

of Hospital Infection, 66, 207-216.

Lorente, L., Blot, S., Rello, J. (2007). Evidence on measures for the prevention of

ventilator-associated pneumonia. European Respiratory Journal, 30, 1193-1207.

MacNaughton, P.D., Bailey, J., Donlin, N., Branfield, P., Williams, A. & Rowswell, H.

(2004). A randomised controlled trial assessing the efficacy of oral chlorhexidine

in ventilated patients. European Society of Intensive Care Medicine, 17th Annual

Congress, Berlin, Germany. Intensive Care Medicine, 30, S5-S18.

Mori, H., Hirasawa, H., Oda, S., Shiga, H., Matsuda, K. & Nakamura, M. (2006). Oral

Care Reduces Incidence of Ventilator-Associated Pneumonia in ICU Populations.

Intensive Care Medicine, 32, 230-236.

Munro, C.L. & Grap, M.J. (2004, January). Oral Health and Care in the Intensive Care

Unit: State of the Science. American Journal of Critical Care, 13(1), 25-34.

Pineda, L.A., Saliba, R.G. & Solh, A.A.E. (2006). Effect of oral decontamination with

chlorhexidine on the incidence of nosocomial pneumonia: a meta-analysis.

Critical Care, 10(1), R35

65

Rello, J., Koulenti, D., Blot, S., Sierra, R., Diaz, E., De Waele, J.J., Macor, A., Agbaht,

K. & Rodriguez, A. (2007). Oral care practices in intensive care units : a survey of

59 European ICUs. Intensive Care Medicine, 33, 1066-1070.

Review Manager (RevMan) [computerprogram]. Version 5.0. Copenhagen: The Nordic

Cochrane Centre, The Cochran Collaboration, 2008.

Seguin, P., Tanguy, M., Laviolle, B., Tirel, O. & Mallédant, Y. (2006). Effect of

oropharyngeal decontamination by povidone-iodine on ventilator-associated

pneumonia in patients with head trauma. Critical Care Medicine, 34(5), 1514-

1519.

Tablan, O.C., Anderson, L.J., Besser, R., Bridges, C., Hajjeh, R. (2004). Guidelines for

Preventing health-care-associated pneumonia, 2003. Recommendations of CDC

and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Morbidity

and Mortality Weekly Report, 53(RR-3), 1-36 .

Tantipong, H., Morkchareonpong, C., Jaiyindee, S. & Thamlikitkul, V. (2008,

February). Randomized Controlled Trial and Meta-analysis of Oral

Decontamination with 2% Chlorhexidine Solution for the Prevention of

Ventilator-Associated Pneumonia. Infection Control and Hospital Epidemiology,

29(2), 131-136.

Torres, A. & Carlet, J. (2001). Ventilator-associated pneumonia. European Respiratory

Journal, 17, 1034-1045.

Torres, A., Ewig, S., Lode, H., Carlet, J. (2009).Defining, treating and preventing

hospital acquired pneumonia: European perspective. Intensive Care Medicine,

35(1), 9-29.

http://www.clinicaltrials.gov, geraadpleegd op 14 december, 2008.

66

http://www.controlled-trials.com, geraadpleegd op 14 december, 2008.

http://www.cochrane.nl/files/documents.checklists/RCT.pdf, document opgehaald op 29

mei, 2009.

http://www.cc-ism.net/RevMan, geraadpleegd op 25 maart, 2009.

67

Bijlagen

Bijlage 1: Overzicht resultaten zoekstrategie.

Bijlage 2: Formulier voor het beoordelen van de methodologische kwaliteit van RCT’s.

68

Bijlage 1: O

verzicht resultaten zoekstrategie

Web of Science Pubmed Cinahl CENTRAL

Oral care OR oral health OR oral hygiene

AND Prevention OR reduction ANDPneumonia OR respiratory infection

147 19/12/2008

349 30/12/2008

15 06/01/2009

125 07/01/2009

Oral care OR oral health OR oral hygiene

AND Prevention OR reduction ANDVentilator associated pneumonia

55 22/12/2008

67 28/12/2008

9 06/01/2009

15 07/01/2009

Chlorhexidine OR iodine OR betadine

ANDPneumonia OR respiratory infections

AND Mechanical ventilation14

24/12/200824

27/12/20086

06/01/20091

07/01/2009

Oral OR mouth ANDDecontamination OR antiseptics

ANDPneumonia OR respiratory infections

71 26/12/2008

72 30/12/2008

10 06/01/2009

31 07/01/2009

Chlorhexidine OR iodine OR povidone OR betadine

ANDVentilator associated pneumonia

AND Reduction OR prevention32

26/12/200831

28/12/2008/

06/01/20098

07/01/2009

Oral health OR oral care OR oral hygiene

AND Intubation OR ventilation ANDPneumonia OR respiratory infections

83 27/12/2008

144 30/12/2008

10 06/01/2009

51 07/01/2009

Oral care OR oral hygiene ANDChlorhexidine OR iodine OR antiseptics

ANDVentilator associated pneumonia

20 27/12/2008

24 28/12/2008

6 06/01/2009

6 07/01/2009

Chlorhexidine OR iodine OR antiseptics

AND Reduction OR prevention ANDVentilator associated pneumonia OR respiratory tract infections

36 27/12/2008

119 30/12/2008

10 06/01/2009

19 07/01/2009

Oral care OR oral hygiene AND Tooth brush OR brushing ANDVentilator associated pneumonia OR respiratory infections

2 27/12/2008

16 28/12/2008

1 06/01/2009

2 07/01/2009

Chlorhexidine OR iodine OR povidone

AND Oral decontamination ANDVentilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia

32 04/02/2009

16 04/02/2009

8 04/02/2009

5 04/02/2009

Zoektermen

69

Bijlage 2: Formulier voor het beoordelen van de methodologische kwaliteit van

RCT’s.

Naam beoordelaar:.........................................................................Datum:........................... Titel: ..................................................................................................................................... Auteurs: ................................................................................................................................ Bron: .................................................................................................................................... Beoordeling van de validiteit Korte beschrijving van de interventie: ................................................................................... ............................................................................................................................................. Korte beschrijving van de controlebehandeling(en): ............................................................. ............................................................................................................................................. VALIDITEIT 1. Was de toewijzing van de interventie aan de patiënten gerandomiseerd? [ ] Ja [ ] Nee [ ] Te weinig informatie in het artikel om dit te beantwoorden 2. Degene die patiënten in het onderzoek insluit hoort niet op de hoogte te zijn van de randomisatievolgorde. Was dat hier het geval? [ ] Ja [ ] Nee [ ] Te weinig informatie in het artikel om dit te beantwoorden 3. Waren de patiënten geblindeerd voor de behandeling? [ ] Ja [ ] Nee [ ] Te weinig informatie in het artikel om dit te beantwoorden 4. Waren de behandelaars geblindeerd voor de behandeling? [ ] Ja [ ] Nee [ ] Te weinig informatie in het artikel om dit te beantwoorden 5. Waren de effectbeoordelaars geblindeerd voor de behandeling? [ ] Ja [ ] Nee [ ] Te weinig informatie in het artikel om dit te beantwoorden

70

6. Waren de groepen aan het begin van de trial vergelijkbaar? [ ] Ja [ ] Nee, maar in de analyses is hiervoor wel gecorrigeerd [ ] Nee, en in de analyses is hiervoor niet gecorrigeerd [ ] Te weinig informatie in het artikel om dit te beantwoorden 7. Is van een voldoende proportie van alle ingesloten patiënten een volledige follow-up beschikbaar? [ ] Ja

[ ] Nee ⇐ Is selectieve loss-to-follow-up voldoende uitgesloten? [ ] Ja [ ] Nee [ ] Te weinig informatie in het artikel om dit te beantwoorden / loss-to-follow-up niet beschreven 8. Zijn alle ingesloten patiënten geanalyseerd in de groep waarin ze waren gerandomiseerd? [ ] Ja [ ] Nee [ ] Te weinig informatie in het artikel om dit te beantwoorden 9. Zijn de groepen, afgezien van de interventie, gelijk behandeld? [ ] Ja [ ] Nee [ ] Te weinig informatie in het artikel om dit te beantwoorden TUSSENOORDEEL 10. Zijn de resultaten van het onderzoek valide en toepasbaar?

[ ] Voldoende valide en toepasbaar ⇐ ga verder bij 11

[ ] Twijfelachtig ⇐ ga verder bij 11 [ ] Onvoldoende valide en toepasbaar U kunt stoppen met het invullen van de checklist, tenzij er geen betere artikelen op dit gebied zijn (terugkoppelen naar de werkgroep)

71

11. Resultaten In de onderstaande tabellen kunt u de meest relevante resultaten weergeven. Niet alle parameters zullen echter in het artikel vermeld staan. Deze zijn echter vaak zelf uit te rekenen met de gegevens uit het artikel (zie toelichting). DICHOTOME UITKOMSTEN (genezen / niet-genezen; in leven / overleden) Uitkomst: .............................................................................................................................. Follow-up: ......... weken / maanden / jaar Groep Uitkomst

aanwezig Uitkomst afwezig

Totaal

Interventiegroep Controlegroep Kans op gebeurtenis in de interventiegroep

Kans op gebeurtenis in de controlegroep

Absolute risico reductie (ARR) Number needed to treat (NNT) Relatieve risico (RR) Relatieve risico reductie (RRR) CONTINUE UITKOMSTEN (bijvoorbeeld bloeddruk, pijnscore, kwaliteit-van-leven score) Uitkomst: .............................................................................................................................. Follow-up: ......... weken / maanden / jaar Groep Gemiddelde SD Aantal (N) Interventiegroep Controlegroep Verschil van gemiddelden + 95% BI

72

TOEPASBAARHEID IN DE NEDERLANDSE GEZONDHEIDSZORG 12. Kan het gevonden resultaat worden toegepast op de Nederlandse situatie? (hierbij valt bijvoorbeeld te denken aan de beschikbare therapeutische faciliteiten) [ ] Ja [ ] Nee [ ] Te weinig informatie in het artikel om dit te beantwoorden 13. Op welk(e) echelon(s) kan het resultaat worden toegepast? (meerdere opties tegelijk mogelijk) [ ] algemene bevolking [ ] eerste lijn [ ] tweede lijn [ ] academische ziekenhuizen [ ] perifere ziekenhuizen [ ] derde lijn CONCLUSIE 14. Conclusie met betrekking tot het artikel en de waarde van de interventie

73

Lijst van illustraties

Figuren

Figuur 1: Algoritme van studieselectie.

Figuur 2: Funnel plot van de weerhouden studies.

Figuur 3: Meta-analyse met forest plot.

Figuur 4: Subgroepanalyse van studies met chloorhexidine 0,12%.

Figuur 5: Subgroepanalyse van studies met chloorhexidine 0,2%.

Figuur 6: Subgroepanalyse van studies met chloorhexidine 2%.

Figuur 7: Subgroepanalyse van de studie met povidone-iodine 1%.

Figuur 8: Subgroepanalyse van de studie met povidone-iodine 10%.

Figuur 9: Subgroepanalyse van studies met cardiochirurgische patiënten en studies met

een gemengde IZ-populatie.

Tabellen

Tabel 1: Richtlijnen m.b.t. mondzorg ter preventie van VAP.

Tabel 2: Kenmerken weerhouden studies.

Tabel 3: Diagnosecriteria Ventilatorgeassocieerde pneumonie.

Tabel 4: Karakteristieken onderzoekspopulatie.

Tabel 5: Kenmerken studiedesign.