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MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ
1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI
1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
Mr. Mohamed KARRA
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
DECEMBRE 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
DECEMBRE 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
JANVIER ET NOVEMBRE 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des
Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
Directeur du Médicament
DECEMBRE 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
MARS 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la
FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
MARS 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès
Pr. ABDELHAK M‘barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
MARS 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
DECEMBRE 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M‘barek* Radiologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat
NOVEMBRE 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
NOVEMBRE 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
JANVIER 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
NOVEMBRE 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
DECEMBRE 2000
Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
DECEMBRE 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
JANVIER 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
JANVIER 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire.
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique
Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
DECEMBRE 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech
OCTOBRE 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM
Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef * Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
DECEMBRE 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
MARS 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale
Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
OCTOBRE 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
DECEMBRE 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
MAI 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique
Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie
Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
* Enseignants Militaires
FEVRIER 2013
Pr.AHID Samir Pharmacologie
Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation
Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie
Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie
Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie
Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique
Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr.RATBI Ilham Génétique
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie
Pr.REDA Karim * Ophtalmologie
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie
Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
AVRIL 2013
Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie
Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique
Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique
Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
Pr.ZALAGH Mohammed ORL
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation
Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
* Enseignants Militaires
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M‘hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018
Khaled Abdellah
Chef du Service des Ressources Humaines
Dédicaces
Après avoir rendu grâce à ALLAH
Le tout Puissant, le Miséricordieux ; ainsi qu’à
son prophète Mohamed, paix et salut sur lui.
Par la grâce et la bonté de Dieu qui a toujours
guidé nos pas et qui nous a donné la chance et la
force d’étudier et d’en arriver là.
Je dédie cette thèse…
A mes très chers Parents
Mr Mimoun LAABOUB
et Mme Meryem KETTABI
A qui je dois tout, et pour qui aucune dédicace ne saurait exprimer mon profond
amour, ma gratitude, ni mon infinie reconnaissance.
Merci pour l’ampleur des sacrifices et des souffrances que vous avez enduré pour
mon éducation et pour mon bien être. Vous n’avez jamais cessé de lutter.
Vos prières et votre présence à mes côtés ont été pour moi d’un grand soutien
moral tout au long de ma vie.
Puisse Dieu le tout Puissant vous préserve, vous accorde santé, bonheur,
quiétude d’esprit et vous protège de tout malafin que je puisse vous rendre un
minimum de ce que je vous dois.
A mon très cher frère Ismail, et à Ma très chère sœur Zineb
Je ne peux exprimer à travers ces lignes tous mes sentiments d’amour et de
tendresse envers vous.
Jevous aime et je vous souhaite tout le bonheur et le succès du monde.
Que Dieu vous protège et vous réserve le meilleur avenir, et puisse l’amour et la
fraternité nous unir à jamais.
A ma très chère sœur Khadija et son mari Marzouk et mes
petites nièces Sophia et Maria
A ceux qui m’ont toujours aidé, écouté, soutenuet encouragé tout au long de mon
parcours.
Les mots ne suffisent guère pour exprimer l’attachement, l’amour
etl’affectionque je porte pour vous.
A chaque moment important vous étiez à mes côtés.
Votre sincérité, la bonté de vos cœurs et vos conseils avisés m’ont toujours
guidé dans ma vie.
Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de santé et de
réussite.
A la mémoire de mes très chers grands-parents
Que Dieu les accueille en Sa sainte miséricorde.
J’aurai tant aimé que vous soyez à mes côtés ce jour. Vous êtes dans mon cœur.
A toute la grande famille, à mes oncles, mes tantes, mes cousines
et mes cousins
J’aurais aimé vous rendre hommage un par un.
Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mon affection la plus sincère.
Que Dieu tout puissant vous protège et vous procure bonheur et prospérité.
A mon très cher Soufiane ZAROUK
En témoignage de toute l’affection et de l’attachement qui nous unit.
Pour ta présence à chaque fois que j’en ai besoin, ta gentillesse, tes conseils
judicieux et tes encouragements, je te dédie ce travail en l’expression des
sentiments profonds que je te porte.
A mes très chers amis Rachida CHEHRASTANE, Khaoula
DADOU, Atimad CHAKOURI, Ikram El HEYYANI,
Asmae LAIT
En souvenir de notre sincère et profonde amitié, et des moments que nous avons
passé ensemble.
Votre soutien a été pour moi une source de courage et de confiance.
Je vous dédie cette thèse tout en vous souhaitant une longue vie pleine de
réussite, de sante et de bonheur.
A tous ceux qui me sont chers et que j’ai omis involontairement
de citer.
A tous ceux qui ont participé de près ou de loin à l’élaboration
de ce travail.
A tous ceux qui ont pour mission cette pénible tâche de soulager
l’être humain et d’essayer de lui procurer le bien-être physique,
psychique et social.
Remerciements
A
Notre maître et Président de thèse,
Monseiur AZIZ ZENTAR
Professeur de Chirurgie Générale
Nous sommes profondément reconnaissants de l’honneur que vous nous faites en
acceptant de présider ce travail.
Votre grand savoir, votre dynamisme et votre amabilité ont toujours suscité en
nous grand estime.
Veuillez trouver ici, le témoignage de notre vive gratitude et haute considération.
A
Notre maître et Rapporteur de thèse,
Monsieur BADRE EDDINE LMIMOUNI
Professeur de Parasitologie Mycologie
Nous vous remercions pour la gentillesse et la spontanéité avec lesquelles vous
avez bien voulu diriger ce travail.
Nous avons eu un grand plaisir à travailler sous votre direction. Nous avons eu
auprès de vous le conseiller et le guide qui nous a reçus en toute circonstance avec
sympathie, sourire et bienveillance.
Votre amabilité, votre compétence pratique, vos qualités humaines et
professionnelles nous inspirent une admiration et un grand respect.
Nous voudrions être dignes de la confiance que vous nous avez accordée et vous
prions, cher Maître, de trouver ici le témoignage de notre sincère reconnaissance
et profonde gratitude.
A
Notre maître et juge de thèse
Monsieur AZIZ AOURAGH
Professeur de Gastro-entérologie
Vous nous avez accordé un immense honneur en acceptant de siéger parmi notre
jury de thèse.
Veuillez accepter, cher Maître, ce travail en témoignagede toute notre estime et
de notre haute considération.
A
Notre maître et juge de thèse,
Monsieur YOussef SEKKACH
Professeur de Médecine Interne
L'honneur que vous nous accordez en acceptant de juger ce travail, n'a d'égal que
notre profonde gratitude et reconnaissance.
Veuillez trouver ici, Monsieur, l'expression de notre haute estime et notre grand
respect.
A
Notre maître et juge de thèse
Professeur HAKIMA KABBAJ
pr.agrégé de Microbiologie
C’est pour nous un immense privilège de vous voir accepter de juger ce travail.
Veuillez, cher Maître, trouvé dans ce modeste travail le témoignage de notre
sincère respect et de notre profonde reconnaissance.
Liste
des abréviations
ADN : Acide désoxyribonucléique
AGCC : Acides gras à chaines courtes
AIEC : Adherent-invasive Escherichia coli
AINS : Anti Inflammatoire Non Stéroïdien
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du médicament et des produits de santé
ARN : Acide ribonucléique
C.difficile : Infection à Clostridium difficile
CD-8 : Cluster of differentiation 8
CMV : Cytomégalovirus
CSP : Code de Santé Publique
DAA : Diarrhée associée aux antibiotiques
EBV : Epstein-Bar virus
GABA : Gamma-aminobutyrique
HIV : Virus de l‘immuno-déficience humain
HLA : Humain Leukocyte Antigen
HVB-HVC : virus des hépatites B-C
ICD : Infection à Clostridium difficile
IFN : Interféron
Ig A : Immunigolbuline de type A
IL : Interleukine
IMC : Indice de masse corporelle (BMI= Bodys mass index)
IRCD : Récidives d‘infection à Clostridium difficile
LPL : Lipoprotéine lipase
LPS : Lipopolysaccharides
MC : Maladie de Crhon
METAHIT : Metagenomics of the Human Intestinal Tract
MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l‘Intestin
MSI : Microsatellites Instables
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
PH : Potentiel hydrogène
PUI : Pharmacie a usage intérieur
RCH : Rectocolite hémorragique
SIBO : Small intestinal bacterial over growth
SII : Syndrome de l‘intestin irritable
SNC : Système nerveux central
TGF : Transforming growth factor
TH1, TH2, TH17 : Lymphocytes T effecteurs de type 1, 2, 17
TLR : Toll Like Receptor
TMF : Transplantation de Microbiote Fécale
TREG : Lymphocyte T régulateur
UFC : Unité Formant Colonie
Liste
des illustrations
Liste des Figures
Figure 1 : Concentration en bactéries le long du tube digestif .................................................. 9
Figure 2: Arbre phylogénétique représentant les différents sous-ensembles (phyla) des
groupes bactériens composant le microbiote intestinal ............................................................ 11
Figure 3: Les trois entérotypes du microbiote : L‘abondance des 3 grandes familles dont 2 du
phylum des Bacteroïdetes et une du phylum des Firmicutes dans chacun des 3 entérotypes. . 13
Figure 4 : Influence de l‘accouchement sur la composition du microbiote ............................ 16
Figure 5 : Evolution du microbiote intestinal au cours des deux premières années de vie ..... 17
Figure 6 : Les trois grandes fonctions du microbiote .............................................................. 25
Figure 7 : Dialogue entre microbiote et système immunitaire ................................................ 27
Figure 8 : Chaîne trophique de la fermentation des glucides .................................................. 29
Figure 9: Métabolisme microbien des protéines dans le côlon humain : relation entre
protéolyse et protéosynhèse bacterienne .................................................................................. 31
Figure 10: Voies directes et indrectes pour la conversion du cholestérol en coprostanol par le
microbiote intestinal. ................................................................................................................ 32
Figure 11: Analyse en composante principale du microbiote fécal de sujets sains et de sujets
atteints de MICI en rémission .................................................................................................. 37
Figure 12: Physiopathologie de l‘infection à Clostridium difficile ......................................... 40
Figure 13: Abondance relative des phyla bactériens dominants dans les échantillons fécaux
de sujets témoins en bonne santé, chez les patients présentant un épisode initial d‘ICD et chez
les patients atteints d‘une forme récurrente d‘ICD. ................................................................. 41
Figure 14: Elimination des bactéries sensibles et sélection de bactéries résistantes dans le
microbiote intestinal lors de l‘administration d‘un antibiotique. ............................................. 42
Figure 15: Dysbiose du microbiote intestinal en cas de diabète ............................................. 56
Figure 16: Résumé schématique des mécanismes d‘action des probiotiques ......................... 67
Figure 17: Chronologie (versant"donneur") de la transplantation fécale (en l'absence de
congélation) .............................................................................................................................. 83
Figure 18: Une transplantation en pratique ............................................................................. 85
Liste des Tableaux
Tableau 1: Comparaison des différentes techniques d'études ................................................... 8
Tableau 2 : Classification des espèces du microbiote intestinal ............................................. 12
Tableau 3: Synthèse vitaminique du microbiote ..................................................................... 33
Tableau 4: Mise en évidence d'un enrichissement ou d'une déplétion en espèces bactéries au
cours du cancer colorectal ........................................................................................................ 50
Tableau 5: Questionnaire de présélection (ANSM) ................................................................ 80
Tableau 6 : Liste des agents infectieux à dépister chez les donneurs (ANSM) ...................... 81
Tableau 7 : Questionnaire de sélection (ANSM) .................................................................... 82
Sommaire
INTRODUCTION ............................................................................................... 1
CHAPITRE 1 : Physiologie du microbiote intestinal ...................................... 4
I. Définition............................................................................................................................ 5
II. Méthodes d’études du microbiote intestinal ................................................................. 6
III. Composition .................................................................................................................... 9
IV. Origines et développement du microbiote intestinal................................................. 14
1. Origine du micobiote intestinal ..................................................................................... 14
2. Facteurs influençant la composition du micorbiote ...................................................... 15
2.1. Facteurs propres à l‘individu .................................................................................. 15
2.2. Le mode d‘accouchement ....................................................................................... 15
2.3. L‘environnement .................................................................................................... 16
2.4. L‘Allaitement etl‘alimentation ............................................................................... 17
2.5. L‘usage de l‘antibiothérapie ................................................................................... 18
3. Evolution au cours de la vie .......................................................................................... 18
4. Stabilité et résilience ..................................................................................................... 19
CHAPITRE 2 : Le microbiote intestinal impliqué dans la santé de l’hôte . 22
I. Les fonctions du microbiote intestinal .......................................................................... 23
1. Fonction de barrière et de protection ............................................................................ 23
2. Fonction immunitaire .................................................................................................... 25
3. Fonction métabolique.................................................................................................... 28
3.1. Métabolisme des glucides ...................................................................................... 28
3.2. Métabolisme de gaz ................................................................................................ 30
3.3. Métabolisme des protéines ..................................................................................... 30
3.4. Métabolisme des lipides ......................................................................................... 31
3.5. Synthèse des vitamines ........................................................................................... 32
II. Normobiose et dysbiose du microbiote intestinal ....................................................... 34
III. Pathologies en relation avec la dysbiose..................................................................... 35
1. Les maladies inflammatoires chroniques de l‘intestin .................................................. 35
2. Les infections à Clostridium difficile ............................................................................ 38
2.1. Physiopathologie .................................................................................................... 39
2.2. Les sources de dysbiose ......................................................................................... 41
3. Le syndrome de l‘intestin irritable (SII) ....................................................................... 44
4. Le cancer colorectal ...................................................................................................... 48
4.1. La dysbiose et cancer colorectal ............................................................................. 48
4.2. Physiopathologie : rôle du microbiote intestinal dans le cancer colorectal ........... 51
5. Les maladies métaboliques ........................................................................................... 52
5.1. Le microbiote intestinal dans l‘obésité ................................................................... 53
5.2. Le microbiote intestinal dans le diabète type 2 ...................................................... 54
6. Les troubles psychiatriques ........................................................................................... 57
6.1. La dysbiose et ses conséquences sur le fonctionnement du système nerveux central
(SNC) ............................................................................................................................ 57
6.2. La dysbiose et autisme ........................................................................................... 59
6.3. Le microbiote dans les troubles de l‘humeur et les troubles psychotiques ............ 60
CHAPITRE 3 : Approches thérapeutiques .................................................... 62
I. Les probiotiques .............................................................................................................. 63
1. Historique ...................................................................................................................... 63
2. Définition ...................................................................................................................... 64
3. Les mécanismes d‘action des probiotiques ................................................................... 65
4. Effets secondaires et contre-indication ......................................................................... 68
5. L‘intérêt clinique des probiotiques ............................................................................... 70
5.1. Les probiotiques dans les maladies intestinales ..................................................... 70
5.2. Les probiotiques dans les maladies atopiques ........................................................ 73
5.3. Les probiotiques dans les maladies psychiatriques ................................................ 74
II. Transplantation de microbiote fécal ............................................................................ 76
1. Historique et définition ................................................................................................. 76
2. Réglementation ............................................................................................................. 77
3. La transplantation.......................................................................................................... 79
4. Indication et résultats actuels ........................................................................................ 85
4.1. L‘infection à Clostridium difficile .......................................................................... 86
4.2. Les maladies métaboliques : obésité et diabète type 2 ........................................... 88
5. Autre indication potentielles ......................................................................................... 90
CONCLUSION .................................................................................................. 92
RESUMES .......................................................................................................... 95
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUE ET EBOGRAPHIQUE ................ 99
1
INTRODUCTION
2
Historiquement, les microorganismes étaient vus comme des éléments
étrangers déclenchant des maladies lorsqu‘ils colonisaient le corps humain.
Avec les progrès de la recherche, les scientifiques ont montré que non seulement
tous les microorganismes ne sont pas des pathogènes mais qu‘en plus notre
propre corps coexiste en permanence avec bon nombre d‘entre eux.
Les chercheurs ont mis en évidence que notre organisme vis en symbiose
avec plusieurs milliards de bactéries, bien implantées à différents endroits du
corps comme la peau, la sphère ORL, le vagin et le tractus digestif en formant
de véritables écosystèmes. La compréhension de cette relation étroite, dont les
deux partis tirent profit, est devenue un véritable axe de recherche. Cet ensemble
de microorganismes peuplant une partie du corps, anciennement appelé flore, est
dorénavant appelé microbiote. Le microbiote intestinal est de loin le plus
important du corps humain et est donc une piste de recherche particulièrement
intéressante.
La première partie de cette thèse sera centrée sur la présentation du
microbiote intestinal : Qu‘est-ce que le microbiote intestinal ? De quoi est-il
constitué ? Quel est son origine et quels sont les facteurs le déterminant ?
Les nombreuses données bibliographiques ont permis de résoudre, du
moins en parti, ces interrogations. L‘objectif principal de ces études sur le
microbiote intestinal est de comprendre ses implications sur la santé de l‘hôte.
En effet, il a été montré que le microbiote intestinal exerce des effets bénéfiques
sur l‘organisme, notamment par ses fonctions protectrice, métabolique et
immunologique. Ces trois fonctions principales sont possibles lorsque le
microbiote intestinal est équilibré, on parle d‘eubiose. Toutefois, toute rupture
de cet équilibre, on parle alors de dysbiose, est susceptible de modifier les
3
fonctionnalités du microbiote et de conduire à une situation pathologique.
La deuxième partie de cette thèse présentera les fonctions bénéfiques du
microbiote intestinal sur l‘hôte et nous étudierons comment une dysbiose peut
être impliquée dans plusieurs pathologies.
Comprendre le fonctionnement et l‘interaction entre le microbiote et l‘hôte
nous emmène au troisième point capital : la modulation thérapeutique du
microbiote intestinal.
Deux grandes techniques de modulation font l‘objet de recherches
actuelles, l‘utilisation des probiotiques d‘une part, et d‘autre part la greffe fécale.
Ce nouveau type de transplantation est en passe de marquer l‘histoire médicale.
Cette technique est aussi connue sous le nom de fécalothérapie consiste en
l‘introduction des selles d‘un donneur sain dans le tube digestif d‘un patient
receveur afin de rééquilibrer la flore intestinale altérée de l‘hôte.
Ces différents moyens de modifier la composition du microbiote font
l‘objet de nombreuses recherches cliniques et constitueraient une révolution
dans l‘approche thérapeutique conventionnelle.
4
CHAPITRE 1 : Physiologie du microbiote
intestinal
5
I. Définition
Le microbiote intestinal est un ensemble important de bactéries (cent mille
milliards) réparties le long du tractus intestinal et dont la composition globale est
variable selon la localisation, les individus, l‘âge, les périodes de la vie d‘un
même individu [1].
Le nombre de bactéries augmente progressivement depuis l‘estomac
(moins de 104 par gramme de contenu) jusqu‘au côlon (10
11 à 10
12 par gramme)
en passant par le duodénum (103 à 10
4 par gramme), le jéjunum (10
5 à 10
6 par
gramme) et l‘iléon (107 à 10
9 par gramme). Le passage de la valvule iléo-cæcale
permet l‘entrée dans le côlon qui, compte tenu du nombre de bactéries présentes,
est une véritable chambre de fermentation.
L‘ensemble constitue un écosystème qui fonctionne comme un organe à
part entière en étroite symbiose avec notre organisme et forme avec lui un supra-
organisme. Certains auteurs lui donnent le nom d‘espace métabolique
intégré [2]. C‘est, en effet, une usine biochimique indispensable pour la
digestion des aliments non assimilés par l‘organisme et pour diverses fonctions
physiologiques chez l‘Homme : maturation du système immunitaire, effet
barrière contre des pathogènes extérieurs, production de vitamines, collecte
d‘énergie, accessibilité aux micronutriments, métabolisation des
xénobiotiques [3].
Ce fonctionnement est extrêmement dynamique grâce à un dialogue
permanent entre les différentes espèces de bactéries constituant le microbiote et
entre le microbiote et l‘hôte, à l‘origine de l‘homéostasie de l‘écosystème [4].
6
II. Méthodes d’études du microbiote intestinal
Plusieurs méthodes se confrontent pour analyser le microbiote intestinal, et
chacune présente avantages comme inconvénients. Pendant longtemps, la mise
en culture pure au laboratoire a longtemps été considérée comme l‘unique
moyen d‘étudier la population microbienne. Il s‘agit d‘une culture de selles sur
différents milieux, dans des atmosphères variées, permettant une analyse simple,
peu coûteuse, et avec une bonne sensibilité (102UFC/g de selles). Néanmoins,
cette méthode n‘est pas appropriée pour la culture des bactéries anaérobies
strictes, rendant difficile la caractérisation du microbiote intestinal, puisque 80%
des espèces deviennent non cultivable.
La technique de la « culturomique » consiste à cultiver des échantillons de
selles dans un large panel de conditions différentes, en faisant varier les milieux,
les atmosphères. Elle identifie ensuite toutes les colonies isolées par
spectrométrie de masse. Ceci permet d‘identifier plus d‘espèces, et donc de
mieux apprécier la diversité des niches écologiques. Cette technique possède
également une bonne sensibilité, avec un seuil de détection estimé à 102UFC/g
de selles. Toutefois, les bactéries anaérobies strictes restent incultivables, et le
travail de culture est non négligeable, de par l‘utilisation de centaines de milieux
de cultures différents, et par l‘identification de milliers de colonies isolées.
Le « 16S Profiling » se caractérise par l‘amplification par PCR et
séquençage du gène de l‘ADNr 16S obtenu d‘un extrait d‘ADN total sur
échantillon de selles. C‘est une technique à coût modéré permettant une
meilleure identification de la composition du microbiote intestinal, si l‘on
compare aux deux techniques précédemment décrites. Les inconvénients sont
cependant nombreux : l‘existence de biais liés à l‘amplification, l‘identification
7
est souvent limitée au genre, et la sensibilité est médiocre (106 UFC/g de selles).
La métagénomique par séquençage direct ou métagénomique « shotgun »
est un séquençage direct de l‘ensemble de l‘ADN obtenu sur échantillon de
selles, Contrairement à l'étude de l'ARN 16S, la métagénomique ne nécessite pas
d'amplification de gêne. Cette méthode présente également des limites puisque
bien que l'on puisse déterminer quels gènes sont présents, on ne peut savoir si
ceux-ci sont exprimés ou non et quelle est leur fonction [35].
La métatranscriptomique est une technique qui permet l‘analyse directe des
ARN de l‘ensemble des microorganismes contenus dans un échantillon. Cela
permet de contourner l‘obstacle de la métagénomie, c'est-à-dire que cette
technique permet d‘analyser l‘expression des gènes pour déterminer l‘activité
des bactéries. Toutefois, l‘instabilité de l‘ARNM rend cette technique difficile.
D‘autres méthodes comme la métaprotéomique (étude des protéines) et
métabolomique (étude des métabolites) peuvent également être employées.
Le tableau ci-dessous résume les avantages et limites des techniques citées:
8
Tableau 1: Comparaison des différentes techniques d'études [35].
Technique Avantages Limites
Culture Ne prend en compte que les
bactéries vivantes
-Peu de bactéries cultivables
-Méthode de comptage -
Conditions de conservation
des échantillons
Séquençage ARNr 16S Permet d‘identifier des
espèces bactériennes
Technique faiblement
quantitative
Métagénomique
-Permet d‘observer la
composition microbienne
sans amplification
-Détecte les gènes présents
dans un échantillon
-Permet de comparer des
profils génomiques entres
échantillons
Ne donne pas d‘information
sur l‘expression des gènes
Métatranscriptomique
-Détecte l‘expression des
gènes -Compare l‘expression
des gènes entre deux
échantillons
Difficulté de mise en œuvre,
stabilité de l‘ARNm
Métaprotéomique
-Détecte des profils
protéiques -Permet de
comparer la production de
protéines entre deux
échantillons
Difficulté de mise en oeuvre
Métabolomique
- Détecte des profils
métaboliques
- Permet de comparer les
métabolites entre deux
échantillons
Métabolites de l‘hôte et du
microbiote mélangés
9
III. Composition
Chaque individu abrite dans son tube digestif 1014
micro-organismes qui
composent son microbiote intestinal, ce qui est 10 fois plus important que le
nombre total de cellules eucaryotes dans le corps humain [5].
Des variations qualitatives et quantitatives de la flore intestinale sont
observées tout au long du tube digestif, de la bouche à l‘anus. La flore buccale
est très diversifiée et comprend des bactéries aérobies et anaérobies, la flore
gastrique est en revanche limitée quantitativement et qualitativement. Les
concentrations varient de manière croissante. En effet, au niveau de l‘estomac, il
y a quelques centaines de bactéries par gramme de contenu alors qu‘au niveau
du côlon distal on retrouve 1011
bactéries par gramme de contenu [6].
Duodénum : 103-4 UFC/g Firmicutes (Lactobacillus, Streptococcus) Actinobacteria
Bacteroidetes(Bacteroides)
Estomac : 103-4 UFC/g Firmicutes (Lactobacillus, Enterococcus, Streptococcus) Actinobacteria, Bacteroidetes
Proteobacteria (Helicobacter pylori)
Côlon : 1010-12 UFC/g
Bacteroidetes (Bacteroides)
Firmicutes (Clostridium,
Enterococcus, Lactinobacillus,
Sreptococcus)
Actinobacteria (Bifidobacterium)
Proteobacteria
Verrumicrobia
Jéjunum : 105-6 UFC/g
Firmicutes (Lactobacillus,
Streptococcus)
Actinobacteria
Bacteroidetes (Bacteroides)
Iléon : 105-8UFC/g
Firmicutes (Lactobacillus,
Enterococcus, Streptococcus)
Actinobacteria
Bacteroidetes (Bacteroides)
Iléon proximal : 106-7 UFC/g
Firmicutes (Lactobacillus,
Streptococcus)
Actinobacteria
Bacteroidetes (Bacteroides)
Figure 1 : Concentration en bactéries le long du tube digestif [6].
10
Le microbiote intestinal est propre à chaque individu, d‘un point de vue
qualitatif et quantitatif. Les micro-organismes majoritairement retrouvés sont les
bactéries. On estime que chez chaque individu on retrouve près de 400 espèces
bactériennes différentes de type anaérobie strict ou anaérobie facultatives.
Certaines espèces dominantes, qui sont présentes chez la majorité des individus,
restent stables et permettent d‘effectuer les fonctions essentielles du microbiote,
elles sont associées à des populations minoritaires qui sont propres à chacun
d'entre nous.
Les bactéries dominantes du microbiote peuvent être réparties en 3 phyla
bactériens majeurs [8] :
Le phylum des Firmicutes :
Les Firmicutes sont des bactéries à gram positif. Elles représentent
habituellement plus de la moitié des micro-organismes de la flore. Ce phylum
comporte 3 classes de bactéries :
la classe I des Clostridia qui contient les genres Clostridium, Ruminococcus et
Faecalibacterium.
la classe II des Mollicutes contenant les bactéries du genre Mycoplasma.
la classe III des Bacilli contenant les genres Listeria, Staphylococcus,
Lactobacillus, Enterococcus et Streptococcus.
Le phylum des Bacteroidetes :
Ce phylum représente jusqu‘à 30% de la population bactérienne. On y
retrouve notamment les bactéries du genre Bacteroides qui sont des bactéries
sous forme de bacille gram négatif anaérobie et le genre Prevotella.
11
Le phylum des Actinobacteria :
Les Actinobacteria représentent en général moins de 10% de la population
du microbiote. Ce sont des bactéries gram positif, notamment des genres
Actinomyces, Mycobacterium ou Bifidobacterium.
Figure 2: Arbre phylogénétique représentant les différents sous-ensembles (phyla) des
groupes bactériens composant le microbiote intestinal (10)
On trouve également des bactéries du phylum des Proteobacteria,
contenant l‘ordre des Entérobacteriales qui sont des bactéries anaérobies
facultatives que l‘on retrouve en faible quantité.
De façon minoritaire, on retrouve des bactéries des phyla Fusobacteria,
Verrucomicrobia et Spirochaetes.
12
Tableau 2 : Classification des espèces du microbiote intestinal [8]
La composante fongique est constituée de champignons et de levures.
Des archées sont également retrouvées : ce sont des micro-organismes
unicellulaires procaryotes. Elles ont longtemps été considérées comme des
bactéries mais les analyses génétiques et les méthodes de classification
phylogénétiques ont permis de justifier la création d‘un groupe à part entière.
Phylum Classe Ordre famille Genre Espèces
Firmicutes
Clostridia Clostridiales
Clostridiacées Clostridium C.difficile
Ruminococcacés Ruminococcs R. obeum
Bacilli Lactobacillales
Lactobacillacées Lactobacillus
L.acidophilus,
L.helveticus, L.casei
Enterococcacées Enterococcus
E. faecalis, E.
faecium
Streptococcacées Streptococcus
S.salivarius, S.mitis,
S.pyrogenes,
S.pneumoniae
Bacteroïdetes Bacteroïdia Bacteroïdales
Bacteroïdacées Bacteroïdes B.fragilis
B.thetaiotaomicron
Prevotellacées Prevotella P.multisaccharivorax
Actinobacteria Actinobacteria Bifidobacteriales Bifidobacteriacés Bifidobacterm B.longum, B.lactis,
B.bifidum
Proteobacteria
Gamma
proteobacteria Enterobacteriales Enterobacteriacés
Escherichia E. coli
Proteus P.mirabilis
Epsilon
proteobacteria Campylobacterals Helicobacteracés Helicobacter H.pylori
13
Dans le tractus digestif humain, ces archées sont en grande majorité
méthanogènes. Les virus sont des agents infectieux qui nécessitent un hôte. Ils
utilisent le métabolisme et les constituants de son hôte pour se répliquer. On
retrouve une importante quantité de virus bactériophages, archaephages ou
prophages, insérés dans certains génomes bactériens. Les phages, en infectant et
en lisant certaines bactéries sont impliquées dans le maintien de la diversité des
espèces microbiennes.
Toutefois, les microbiotes des individus se répartissent en 3 groupes
appelés «entérotypes », chacun étant caractérisé par l‘existence de nombreuses
espèces dominées par les genres bactériens Bacteroides (phylum des
Bacteroïdetes), Prevotella (phylum des Bacteroïdetes) et Ruminococcus (ordre
des clostridiales phylum des Firmicutes) [10]. Un entérotype représente une «
signature » bactérienne et chaque individu appartient à un entérotype de même
qu‘il appartient à un groupe sanguin.
Figure 3: Les trois entérotypes du microbiote : L’abondance des 3 grandes familles dont
2 du phylum des Bacteroïdetes et une du phylum des Firmicutes dans chacun des 3
entérotypes [10].
Bacteroides Prevotella
Ruminococcus
Entérotype Entérotype
Entérotype
Ab
on
da
nce
14
IV. Origines et développement du microbiote intestinal
1. Origine du micobiote intestinal
Le nouveau-né est stérile in utero et la colonisation bactérienne débute dès
l‘accouchement avec une flore simple à partir des flores de sa mère et de
l'environnement proche. Sa mise en place va commencer selon l‘exposition aux
micro-organismes d‘origine maternelle, avec un contact beaucoup plus élevé
lors d‘un accouchement par voie basse que lors d‘une césarienne, ainsi que
d‘origine environnementale selon le lieu de naissance et le contact avec l‘équipe
médicale [11].
Chez l'enfant à terme, les premières bactéries implantées sont des
organismes aérobies-anaérobies facultatifs : les entérobactéries (principalement
l'espèce E. coli), les entérocoques et les staphylocoques. Ces premières bactéries
vont rapidement consommer l'oxygène contenu dans la lumière intestinale,
permettant l'implantation des genres anaérobies stricts (Bifidobacterium,
Clostridium, Bacteroides) ainsi que celle des Lactobacilles, microaérophiles. Par
la suite, le nouveau-né est continuellement exposé à de nouvelles bactéries
provenant de l'environnement, de la nourriture et des bactéries cutanées des
adultes.
Une flore complexe et stable, qui se rapproche de celle de l'adulte, propre à
chaque individu, semble être obtenue entre les âges de 2 à 4 ans.
15
2. Facteurs influençant la composition du micorbiote
2.1. Facteurs propres à l’individu
La composition du microbiote serait en partie due à notre génétique. Cela a
été étudié sur des jumeaux monozygotes, en effet, ces derniers vivant dans des
conditions de vie semblables présentaient un microbiote similaire tandis que des
personnes partageant le même environnement mais moins proche génétiquement
(frères et sœurs par exemples) présentaient un microbiote plus distinct [12].
2.2. Le mode d’accouchement
Les chercheurs ont identifiés des différences de composition du microbiote
intestinal chez les nourrissons selon qu‘ils soient nés par césarienne ou par voie
naturelle.
En effet, les enfants nés par voie vaginale présente un microbiote proche du
microbiote vaginal et fécal de leur mère tandis que ceux nés par césarienne sont
exposés à l‘environnement hospitalier et au microbiote cutané de la mère [13].
Ces études ont montré que les enfants nés par voie basse ont une forte
proportion de Lactobacillus et de Prevotella. Les enfants nés par césarienne
présentaient une plus faible proportion de Bifidobactéries et Bacteroïdes fragilis
comparé aux autres et étaient par contre d‘avantage colonisés par Clostridium
difficile [14].
Le terme de la grossesse semble également jouer un rôle dans la mise en
place du microbiote intestinal. Chez les nouveau-nés prématurés, il a été observé
un retard de colonisation important par rapport aux enfants nés à terme ainsi
qu‘une colonisation par un nombre plus réduit d'espèces bactériennes. Le retard
de colonisation est surtout marqué pour la flore anaérobie (Bifidobacterium et
16
Bacteroides) alors que la flore aérobie (Entérobactéries, Entérocoques,
Staphylocoques) colonise assez rapidement le prématuré [15].
On peut expliquer en partie ce retard d'implantation par le fait que ces
enfants sont plus fréquemment nés par césarienne, sont rapidement séparés de
leur mère et placés dans un environnement de soins intensifs très aseptisé et
souvent soumis à une antibiothérapie à large spectre.
Figure 4 : Influence de l’accouchement sur la composition du microbiote
2.3. L’environnement
L‘environnement de l‘enfant joue un rôle dans le développement de son
microbiote, en effet il détermine l‘exposition aux bactéries. Les procédures
d‘hygiène strictes dans les maternités pourraient être à l‘origine d‘une exposition
diminuée de l‘enfant aux microorganismes et entrainerait une colonisation
retardée par les Bacteroïdetes et Bifiobacterium [16].
Une étude a également mis en évidence qu‘un nouveau-né ayant des frères
et sœurs plus âgés présentait une abondance de Bifidobactéries plus élevée que
les enfants uniques [13].
Une enfance dans un environnement de type ferme, avec présence
d‘animaux permettrait d‘enrichir le microbiote et favoriserait la diversité [13].
Césarienne
Bifidobactéries
Bacteroïdes fragilis
Clostridium difficile
17
2.4. L’Allaitement etl’alimentation
La complexité de la composition du lait maternel favorise l‘implantation
des genres Bifidobacterium et Lactobacillus. Les bactéries comme Clostridium
et Bacteroides, quant à elles, s‘installent plus tardivement. Chez un enfant nourri
au lait infantile, la flore sera plus diversifiée, incluant des Bacteroides, des
clostridies et des entérobactéries (Figure 5).
En effet, bien que le lait maternel fût longtemps considéré comme stérile,
nous savons aujourd‘hui qu‘il participe activement à l‘élaboration de la flore
microbienne post-natale grâce à son profil dynamique de nutriments et de
composants bioactifs. Il se compose d‘une part d‘oligosaccharides qui agissent
comme prébiotiques, et d‘autre part d‘un ensemble de bactéries formant une
niche écologique qui lui est propre. Celle-ci comprend les Lactobacillus spp et
les Bifidobacterium spp, qui seraient issues de l‘intestin maternel, par le biais
d‘un cycle entéro-mammaire [17].
Figure 5 : Evolution du microbiote intestinal au cours des deux premières années de vie
[17].
18
2.5. L’usage de l’antibiothérapie
Une antibiothérapie supérieure à trois jours est un facteur de risque de
colonisation par des entérobactéries résistantes. Ce risque est d‘autant plus élevé
si l‘antibiotique a un spectre large. Une antibiothérapie précoce diminuerait la
diversité microbiotale avec une diminution de la proportion des genres
Bifidobacterium et Lactobacillus.
L‘utilisation d‘antibiothérapie per-partum, initialement prévue pour la
prophylaxie de l‘infection néo-natale à streptocoque B, a démontré une
augmentation des infections néonatales à germes résistants aux
aminopénicillines [18].
3. Evolution au cours de la vie
On considère que dès trois ans, l‘enfant acquiert un microbiote intestinal
stable [19]. Il continuera d‘évoluer au cours de la vie sous l‘influence de facteurs
physiologiques et pathologiques. Plusieurs études ont démontré la variabilité du
microbiote intestinal au fil du temps, notamment durant les périodes de
changements hormonaux importants [20]. Pendant la puberté, l‘évolution du
microbiote semble dépendante du taux d‘androgènes, car en effet, la castration
des mâles montre une stabilité de la flore intestinale semblable à celle des
femelles. Au cours de la grossesse, principalement au troisième trimestre, on
peut observer une diminution de la proportion de Firmicutes et une
augmentation de bactéries issues de phyla minoritaires, Actinobacteriae et
Proteobacteriae [21]. A la ménopause, l‘influence œstrogènique implique une
modulation des proportions des Clostridia et des Ruminococcaceae [22].
19
Chez la personne âgée, de nombreux facteurs modulent la flore intestinale :
les changements physiologiques liés à l‘âge, la malnutrition, la polymédication
avec l‘utilisation d‘antibiotiques, les hospitalisations… Dès 65 ans, le rapport
Firmicutes/Bacteroidetes diminue, avec une augmentation de Bacteroides et une
diminution de bifidobactéries dans les fèces [23]. Ces perturbations entrainent
des modifications fonctionnelles du microbiote, pouvant amener à
l‘accumulation de produits génotoxiques comme les phénols ou le sulfure
d‘hydrogène, qui sont des facteurs de risque de cancer du côlon.
4. Stabilité et résilience
4.1. Stabilité
La composition globale de la communauté microbienne intestinale
dominante semble constante entre individus et dans le temps. Les mêmes
phylums majeurs sont présents, avec des proportions qui varient entre individus
mais, le plus probablement, demeurent au sein du même équivalent d‘unités
logarithmiques en termes de population. La diversité des espèces dominantes
apparaît remarquablement stable dans le temps pour un individu donné d‘un jour
à l‘autre comme à travers les années [24, 25,26], tandis qu‘une large fraction des
espèces dominantes apparaît spécifique du sujet.
La stabilité du microbiote a longtemps été considérée comme à l‘origine de
l‘effet barrière. En effet, le microbiote protège contre l‘installation de
microorganismes exogènes par compétition pour l‘espace et les substrats [27],
cette stabilité ne doit toutefois pas être considérée comme une simple barrière
inerte mais plutôt un équilibre dynamique [28,29].
20
En ce qui concerne les souches, la stabilité est nettement moins claire et
dépendra du sujet [30, 31]. Par conséquent, la stabilité observée dans les groupes
et les espèces dissimulerait un taux important de renouvellement au niveau des
souches. La plasticité génomique pourrait en réalité entrer en jeu.
Il a également été montré que la diversité des espèces dans les groupes
subdominants, par exemple Lactobacillus, est nettement moins stable dans le
temps que celle des groupes dominants [26] et que la stabilité des communautés
est supérieure dans le côlon comparativement à l‘iléon.
A l‘inverse des flores dominantes (ex. Bacteroides), la stabilité des
phylums faiblement représentés (tels que les Lactobacillus) est nettement moins
grande dans le temps [32]. Ainsi, la possibilité pour les bactéries lactiques
apportées par l‘ingestion d‘aliments fermentés de survivre pendant le transit doit
également être envisagée, conduisant à leur passage transitoire dominant dans
l‘intestin grêle et le colon.
4.2. Résilience
Par définition, un microorganisme qui colonise une niche donnée persistera
et se multipliera sans nécessiter de ré inoculation.
Pour un individu, des modifications du microbiote intestinal pourraient
venir soit de la colonisation par des microorganismes exogènes, soit d‘une
modulation des niveaux de population des bactéries commensales. Dans la
plupart des cas, elles seront essentiellement la conséquence de relais de
dominance en réponse à des facteurs modulant les niches écologiques.
21
De nombreux facteurs peuvent avoir une incidence sur la stabilité des
communautés microbiennes, parmi lesquels le temps de transit, le pH, la qualité
et la quantité de substrats exogènes et de mucines endogènes. Bien que les
communautés microbiennes semblent prêtes à faire face aux modifications du
contexte écologique, il semble difficile d‘induire des altérations durables des
populations dominantes établies, du moins en termes de composition.
De nombreuses observations illustrent par conséquent la capacité du
microbiote intestinal dominant à résister aux modifications. L‘administration
d‘une souche allochtone comme un probiotique ou d‘un substrat exogène non
absorbable comme un prébiotique conduit souvent à des modifications
transitoires de l‘équilibre microbien. Même un stress majeur, comme
l‘administration d‘un antibiotique, peut être suivi du retour de la communauté à
son profil initial d‘espèces dominantes en un mois environ [33, 34].
Cette capacité à récupérer sa constitution initiale après un stress, connue
sous le nom de résilience, suggère une adaptation finement réglée du microbiote
à l‘intestin et même au génotype de l‘hôte qui l‘héberge.
22
CHAPITRE 2 : Le microbiote intestinal
impliqué dans la santé de l’hôte
23
I. Les fonctions du microbiote intestinal
Par certaines de ses fonctions, la flore intestinale joue notamment un rôle
de support pour l‘épithélium intestinal. En effet, elle assiste l‘épithélium
intestinal dans ses fonctions de digestion et d‘absorption des nutriments, en
permettant la digestion des nutriments qui ne sont pas pris en charge par les
enzymes humaines. Le microbiote va avoir un rôle de fermentation et la
putréfaction des résidus alimentaires non digestibles, en produisant des acides
gras à courtes chaines (AGCC), sources d‘énergie. La flore participe également
au rôle de barrière, pour maintenir un équilibre stable au sein de la muqueuse
intestinale et constituer une ligne de défense face aux agressions de
l‘environnement.
Le microbiote participe à la synthèse vitaminique, les bactéries de la flore
peuvent notamment produire de la biotine (vit B8), des folates (vit B9) et de la
vitamine B12. Elles participent également à la production de vitamine K,
vitamine essentielle de la coagulation. Le microbiote peut de plus intervenir
dans le métabolisme des xénobiotiques.
Pour finir la flore a un rôle majeur dans le développement du système
immunitaire intestinal, mais aussi général et dans sa maturation.
1. Fonction de barrière et de protection
La surface de la muqueuse intestinale se compose d‘entérocytes, cellules
pourvues de villosités et liées les unes aux autres par des jonctions serrées .Les
jonctions serrées sont des jonctions étanches entre les cellules épithéliales qui
déterminent une barrière physiologique entre les compartiments extérieur et
intérieur de l‘organisme. Elles bloquent la circulation de fluides entre les
24
cellules et assurent ainsi l'étanchéité entre les deux compartiments tissulaires.
A la surface de cette muqueuse viennent se fixer les bactéries de la flore
intestinale s‘opposant à la colonisation de la muqueuse par les bactéries
pathogènes par un phénomène de compétition sur les sites d‘adhérence. Les
bactéries commensales étant plus adaptées à l‘écosystème intestinal que les
pathogènes. Cela forme un film protecteur à la surface de l‘épithélium intestinal.
Lorsqu‘elles détectent des bactéries pathogènes, les bactéries de la flore
intestinale peuvent stimuler la synthèse de peptides antimicrobiens par les
cellules de l‘épithélium intestinal, telles que des bactériocines. Ces peptides
possèdent une activité de type antibiotique par effet bactéricide ou
bactériostatique. Le microbiote peut également stimuler la production par le
système immunitaire d‘IgA sécrétoires. [36]
Lorsque cette barrière est altérée, dû à une flore trop pauvre par exemple,
les antigènes présents dans la lumière intestinale se retrouvent directement en
contact avec les villosités des entérocytes, qui peuvent se rétracter et entrainer
une hyperperméabilité. La muqueuse intestinale n‘est plus suffisamment étanche
et peut laisser passer des macronutriments qui peuvent s‘avérer être des
allergènes, des toxines, des virus ou des bactéries. (Figure 6)
25
²
Figure 6 : Les trois grandes fonctions du microbiote [42].
2. Fonction immunitaire
Outre ses propriétés de barrière, le microbiote intestinal joue un rôle
fondamental dans le développement et la maturation du système immunitaire. La
découverte de cette fonction essentielle vient de l‘observation des différences
entre souris axéniques (élevés en milieu stériles et donc dépourvues de
microbiote) et souris conventionnelles (élevées en animalerie classique) [37].
Les souris axéniques présentaient de nombreuses anomalies au niveau du
Fonctions protectrices Fonctions immunes
Fonctions métaboliques
-Déplacement des agents
pathogènes
-Fortification de la barrière
intestinale
-Action sur les jonctions
serrées au niveau apicale
-Compétition vis-à-vis des
nutriments et des récepteurs
-Production de facteurs
antimicrobiens (acide lactique,
bactériocines…)
-Induction de la production
d‘IgA
- Stimulation du
développement et de la
maturation du système
immunitaire
-Contrôle de la différenciation et de la
prolifération des cellules épithéliales
intestinales
-Métabolisme des carcinogènes
alimentaires
-Synthèse de vitamines (biotine,folate…)
-Fermentation des résidus alimentaire non
digestibles
-Récupération de l‘énergie.
Bactérie commensale
IgA
Acides gras
à chaines
courtes
26
système immunitaire intestinal : hypoplasie des plaques de Peyer, diminution
des lymphocytes intra-épithéliaux, déficit en certaines populations
lymphocytaires T, diminution de la sécrétion intestinale d‘IgA, de la
concentration d‘immunoglobulines sériques et de la production de cytokines.
Mais le plus intéressant est que ces anomalies ne se cantonnaient pas au système
immunitaire intestinal, puisqu‘on observait dans la rate et les ganglions
lymphatiques des zones lymphocytaires atrophiées. Par ailleurs, quelques
semaines après l‘inoculation du microbiote de souris conventionnelles à ces
souris axéniques, l‘ensemble de ces anomalies disparaissaient.
Le bon fonctionnement de l‘immunité réside dans la collaboration étroite
entre les bactéries du microbiote intestinal et les cellules immunitaires.
Lorsqu‘un antigène arrive à la muqueuse intestinale, il est capté par des
récepteurs TLR présents à la surface des cellules épithéliales. Certaines bactéries
sont capables d‘empêcher cette interaction par la production de mucus. La
barrière physico-chimique constitue donc un premier niveau de protection,
tandis que les immunités innée et acquise agissent à un second niveau.
Le microbiote intestinal régule le nombre de cellules dendritiques locales,
et stimule le développement de macrophages et monocytes. Les acides gras à
chaîne courte comme le butyrate inhibent la production de cytokines pro-
inflammatoires, tandis que l‘acétate joue un rôle dans le recrutement de
neutrophiles. L‘interaction entre les bactéries commensales et les cellules
dendritiques amène à la production d‘IgA par les lymphocytes B, limitant la
pénétration de pathogènes dans la muqueuse intestinale. La population de
lymphocytes T CD8+ dans l‘espace intra-épithélial se maintient grâce aux
signaux émis par le microbiote intestinal. De même, le maintien de la population
27
de lymphocytes T régulateurs, ou Treg, est dû en parti au microbiote. Si
certaines bactéries stimulent les populations Th17 intestinales, d‘autres agissent
sur les Treg.
Par ces multiples interactions, on constate que le microbiote intestinal joue
un rôle majeur sur l‘homéostasie du système immunitaire, et inversement [38].
(Figure 7).
Figure 7 : Dialogue entre microbiote et système immunitaire [38].
28
3. Fonction métabolique
Les principales sources d‘énergie du microbiote intestinal sont les glucides
et les protéines contenues dans les fibres alimentaires non digérées par l‘hôte
dans le tractus digestif supérieur et qui parviennent dans le côlon. La nature et la
quantité des substrats disponibles dépendent donc des individus et de leur
régime alimentaire qui constitue un facteur environnemental susceptible
d‘influencer l‘équilibre du microbiote. La biotransformation de ces différents
substrats par le microbiote colique, d‘une part, permet aux bactéries d‘obtenir
l‘énergie nécessaire à leur croissance et d‘autre part, génère la production d‘une
diversité de métabolites qui sont pour la plupart absorbés et utilisés par l‘hôte.
3.1. Métabolisme des glucides
Le processus de fermentation va conduire à la formation d‘acides
organiques et de gaz à partir des sucres complexes non digérés.
Les polysaccharides, que l‘on trouve dans les fruits, les légumes, les
céréales, sont constitués de longues chaines de sucres complexes. Ils vont être
pris en charge au niveau du côlon par différents groupes bactériens du
microbiote qui s‘associent pour former une chaîne de dégradation anaérobie des
polymères glucidiques en métabolites fermentaires.
Dans un premier temps, les polymères sont dégradés en fragments plus
petits par des hydrolases produites par des bactéries fibrolytiques (Bacteroides,
Bifidobacterium). Ces fragments de sucres vont par l‘intermédiaire des bactéries
glycolytiques, être utilisés dans la voie de la glycolyse et ainsi former du
pyruvate. Le pyruvate va être métabolisé en acides gras à chaines courtes
(AGCC) et gaz (hydrogène, dioxyde de carbone et méthane). La majorité des
29
espèces du microbiote va produire à partir des AGCC de l‘acétate (Bacteroides,
Clostridium), mais on trouve également du propionate (Bacteroides) ou du
butyrate (Eubacterium), selon les espèces rencontrées. Ces AGCC, produits par
les bactéries de la flore vont avoir de nombreux rôles dans l‘homéostasie
intestinale. Dans un premier temps ce sont des substrats énergétiques pour
l‘épithélium colique, ils ont un rôle immuno-modulateur, et semblent être
impliqués dans le maintien d‘un état anti-inflammatoire au niveau intestinal
(Figure8) [39].
Figure 8 : Chaîne trophique de la fermentation des glucides [39]
30
3.2. Métabolisme de gaz
Les processus fermentaires produisent de grandes quantités d‘hydrogène
dans le côlon. L‘efficacité de la fermentation dépend de la capacité de
l‘écosystème à éliminer cet hydrogène. Pour cela différentes voies vont être
utilisées.
Une partie de l‘hydrogène est éliminée par voie pulmonaire et par les gaz
rectaux, mais la majorité est métabolisée par les micro-organismes du
microbiote dits hydrogénotrophes.
Ils sont de 3 types qui utilisent chacun une voie métabolique différente : les
archées méthanogènes (présentes chez 40% des adultes) produisent du méthane,
les bactéries acétogènes produisent de l‘acétate et les bactéries sulfatoréductrices
produisent des sulfures qui sont potentiellement délétères pour le côlonocyte.
3.3. Métabolisme des protéines
Le phénomène de putréfaction va également produire des AGCC, mais
aussi des corps aromatiques, potentiellement toxiques pour l‘hôte.
La biodégradation des protéines va faire intervenir plusieurs espèces
bactériennes aux activités complémentaires. Dans un premier temps, les
bactéries dites protéolytiques (Bacteriodes, Clostridium, Streptococcus,
Lactobacillus) vont hydrolyser les protéines en petits peptides grâce à leur
activité protéasique. Certaines espèces vont assimiler ces peptides et les
transformer en acides aminés libres.
La fermentation des acides aminés par des réactions d‘oxydation et de
réduction aboutit à la production d‘AGCC : acétate, propionate et butyrate
(comme la fermentation des glucides), mais aussi d‘ammoniaque et d‘autres
31
composés potentiellement toxiques pour l‘hôte qui vont être absorbés et
détoxifiés dans la muqueuse colique puis excrétés dans les urines.
L‘ammoniaque quant à elle est absorbée dans le côlon et rejoint le foie par
la circulation portale où elle est convertie en urée, qui est éliminée par voie
urinaire. Elle est également utilisée comme source d‘azote par des bactéries
pourvues d‘activité aminotransférase qui l‘utilisent pour la synthèse d‘acides
aminés (Figure 9).
Figure 9: Métabolisme microbien des protéines dans le côlon humain : relation entre
protéolyse et protéosynhèse bacterienne [39].
3.4. Métabolisme des lipides
Dans la lumière colique, les lipides proviennent de trois origines : les
lipides arrivants du tractus intestinal en amont, les lipides provenant de la
desquamation des cellules épithéliales coliques et les lipides bactériens.
32
Les acides gras non absorbés dans l‘intestin grêle sont transformés dans le
côlon par les bactéries du microbiote par des phénomènes d‘hydrolyse,
d‘oxydation, de réduction et d‘hydroxylation.
Le cholestérol colique est transformé en coprostanol par le microbiote, il
n‘est pas absorbé et est donc éliminé dans les fèces [40]. Les acides biliaires
sont un produit de transformation du cholestérol par le foie. Ils sont également
conjugués, et vont être réabsorbés dans l‘iléon terminal puis retournent au foie
via le système porte, avant d‘être à nouveau sécrétés dans la bile (cycle
entérohépatique des acides biliaires). Seuls 5 % des acides biliaires secrétés dans
la bile parviennent au côlon et y sont métabolisés par les bactéries du microbiote
en acides biliaires secondaires selon des réactions de déconjugaison, oxydation
et épimérisation [41].
Figure 10: Voies directes et indirectes pour la conversion du cholestérol en coprostanol
par le microbiote intestinal [40].
33
3.5. Synthèse des vitamines
Le microbiote intestinal participe à l‘apport indispensable d‘acides aminés
et à la synthèse des vitamines. Le tableau 3 résume ci-dessous les vitamines
synthétisées par le microbiote ainsi que leur rôle dans la physiologie cellulaire et
à l‘échelle des tissus.
Tableau 3: Synthèse vitaminique du microbiote
Vitamine Implication
K Coagulation sanguine, métabolisme des os.
B12 Synthèse de neuromédiateurs, synthèse de l‘ADN, synthèse des acides gras
B9 Synthèse de l‘ADN, synthèse de certains acides aminés
B6 Métabolisme des acides aminés, réaction d‘hydrolyse du glycogène en glucose
B8 Métabolisme des acides gras, des glucides et des acides aminés, ainsi qu‘à la
biosynthèse des vitamines B9 et B12.
B2 Transformation des aliments simples (glucides, lipides et protéines en énergie,
métabolisme de réparation des muscles
Nous venons de voir que le microbiote intestinal possède des fonctions
protectrices, immunologiques et métaboliques essentielles pour la santé. Nous
verrons en suivant qu‘un dérèglement de ces fonctions est retrouvée dans
diverses pathologies chroniques.
34
II. Normobiose et dysbiose du microbiote intestinal
Nous désignerons l‘état normal du microbiote intestinal humain par le
terme « normobiose ». Sur la base d‘évaluations moléculaires indépendante des
cultures, il semble possible de définir des critères qualifiant la normobiose. Bien
entendu, l‘accent a été mis, pour des raisons techniques, sur l‘évaluation
phylogénétique de la composition, de la diversité, des espèces centrales et de la
dynamique de celles-ci dans le temps et l‘espace, et il est évident que la
définition de la normobiose tirera profit de l‘ajout de paramètres fonctionnels.
Ce contexte permet en outre d‘identifier les écarts spécifiques par rapport à la
normobiose, c‘est-à-dire la dysbiose, qui peut être spécifiquement explorée dans
les maladies immunitaires, métaboliques ou dégénératives.
L‘exploration de la dysbiose pourrait être vue comme une première étape
fournissant des informations clés pour la mise au point de stratégies visant à
restaurer ou maintenir l‘homéostasie et la normobiose.
La dysbiose peut être définie comme une anomalie de la composition de la
flore commensale pouvant occasionner des effets néfastes sur l‘hôte. Elle peut
être due à un excès de pathobiontes (micro-organisme potentiellement délétère),
et/ou un manque d‘espèces bénéfiques souvent des Firmicutes dominants, et/ou
une faible biodiversité de la niche écologique.
Ces déséquilibres de la niche écologique sont retrouvés dans certains
troubles intestinaux (diarrhées infectieuses, diarrhées dues aux antibiotiques,
troubles fonctionnels intestinaux voire MICI) et extra-intestinaux.
35
III. Pathologies en relation avec la dysbiose
1. Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l‘Intestin (MICI) se
caractérisent par une inflammation de la paroi d‘une partie du tube digestif [43],
liée à une hyperactivité du système immunitaire digestif.
Dans la maladie de Crohn, l‘inflammation peut toucher tous les niveaux du
tube digestif de la bouche à l‘anus, mais est principalement retrouvée au niveau
de l‘intestin.
Dans la rectocolite hémorragique, l‘inflammation est localisée au niveau du
côlon et du rectum. Ce sont des maladies chroniques qui évoluent par une
alternance de phases de poussées et de phases de rémissions plus ou moins
complètes. Lors des poussées inflammatoires, les symptômes vont se présenter
sous la forme de douleurs abdominales avec des diarrhées fréquentes, parfois
sanglantes.
La prévalence des MICI est en constante augmentation ces dernières
années. Ils sont des maladies d‘origine inconnue mais qui semblent
multifactorielles, plusieurs facteurs peuvent étre impliqués : des facteurs
génétiques, immunologiques, environnementeux tels que le tabac ou
l‘appendicectomie et des facteurs liés à la composition du microbiote.
L‘hypothèse actuelle serait que les MICI résulteraient d‘une réponse
immunitaire inadaptée vis-à-vis d‘une modification du microbiote intestinal ou
dysbiose chez des patients génétiquement prédisposés.
36
Des études moléculaires, indépendantes de la culture, basées pour la
plupart sur le séquençage du gène codant l‘ARN ribosomal 16S, ont permis de
mettre en évidence certaines anomalies du microbiote intestinal au cours des
MICI. Ces anomalies sont :
une forte instabilité du microbiote au cours du temps,
la présence d‘environ 30 % de bactéries inhabituelles,
une restriction de la biodiversité généralement aux dépens du phylum des
Firmicutes,
une augmentation de la concentration bactérienne muqueuse [44].
Une analyse de type «analyse en composante principale» prenant en
compte la composition du microbiote fécal pour un individu montre bien que les
sujets atteints de MICI, même en rémission, ont un profil de flore différent de
celui des sujets sains (Figure11).
La dysbiose pourrait participer à l‘activation chronique et inappropriée du
système immunitaire intestinal et conduire au phénomène inflammatoire. Cette
dysbiose est caractérisée par un déficit en certaines bactéries, telles que
Faecelibacterium prausnitzii, du groupe Clostridium leptum, mais aussi par une
augmentation de certains pathogènes tels qu’Escherichia coli AIEC ou
Mycobacterium avium paratuberculosis [45]. La perte de F. prausnitzii associé
au développement d‘une MICI a suggéré le rôle anti-inflammatoire de cette
bactérie.
37
Figure 11: Analyse en composante principale du microbiote fécal de sujets sains et de
sujets atteints de MICI en rémission [45].
L‘impact de la dysbiose sur la physiologie de l‘épithélium intestinal peut
être médié par la biotransformation et la modulation de molécules présentes
dans la lumière intestinale. Parmi ces molécules d‘intérêt on peut citer les
peptides antimicrobiens, les acides biliaires, ou encore aux molécules
impliquées dans la communication bactérienne.
La dysbiose paraît être un élément clé dans la physiopathologie des MICI.
En comparant le profil du microbiote intestinal des MICI en rémissions aux
sujets en poussée par qPCR sur les selles des patients, la dysbiose, et
particulièrement le déficit en F. prausnitzii, est plus prononcée [46].
Ce résultat nous incite à penser qu‘une dysbiose plus marquée pourrait être
prédictive de rechute. Récemment, une étude microbiologique, insérée dans la
cohorte STORI du GETAID, a permis de mettre en évidence la dysbiose
associée à la maladie de Crohn comme facteur prédictif de récidive clinique
après arrêt du traitement par infliximab au cours d‘une maladie de Crohn bien
contrôlée [47].
38
Ces travaux mettent en évidence une dysbiose au cours de la Maladie de
Crohn plus marquée chez les futurs rechuteurs avant même l‘arrêt du traitement
par infliximab. La quantité de bactéries appartenant aux groupes Clostridium
coccoides et Bacteroides (et apparentés) ainsi que la prévalence de l‘espèce F.
prausnitzii dans les selles permet de discriminer les patients qui resteront en
rémission des futurs rechuteurs.
En conclusion, des arguments convergent pour placer le microbiote
intestinal au cœur de la pathogénie des MICI. Ce microbiote est en interaction
directe et indirecte avec les cellules épithéliales, les composants secrétés de la
barrière intestinale (mucus, IgA, peptides antimicrobiens, lysozyme) et le
système immunitaire muqueux (cellules dendritiques, lymphocytes). Par ailleurs,
la dysbiose est un élément important puisqu‘elle permet d‘envisager une
approche thérapeutique qui viserait à restaurer une normobiose.
2. Les infections à Clostridium difficile
Clostridium difficile est un bacille Gram positif, anaérobie strict et
sporulant. Il appartient à la classe des Firmicutes et a été pour la première fois
identifié en 1935 par Hall et O‘Toole.
Il possède deux formes :
la forme végétative, infectieuse car capable de produire les toxines A et B à
l‘origine des manifestations cliniques digestives ;
la forme sporulée, très résistante aux conditions extrêmes de
l‘environnement et à la plupart des désinfectants. Elle constitue la forme de
contamination.
39
La gravité d‘une infection par C. difficile (ICD) peut être de différents
niveaux [48] allant d‘une colonisation asymptomatique ou une diarrhée légère,
jusqu‘à des stades plus sévères comme la colique pseudomembraneuse, le
mégacôlon toxique, la septicémie et peut entrainer la mort.
2.1. Physiopathologie
Le processus infectieux commence par La rupture de la diversité
commensale ou dysbiose entraîne une rupture de l‘effet barrière qui favorise la
contamination, endogène ou exogène, suivie d‘une germination des spores puis
d‘une étape de colonisation avec production de toxines. Les souches
toxinogènes de C. difficile produisent deux toxines différentes. Elles sont toutes
les deux constituées de quatre domaines (domaine catalytique glycosyl-
transférase, protéolytique, transmembranaire avec libération de toxines, liaison
aux cellules). Les différents domaines agissent en synergie pour se lier au
récepteur cellulaire, libérer dans le cytoplasme de la cellule le domaine
catalytique entraînant une altération du cytosquelette d‘actine avec effet
cytopathique (ouverture des jonctions serrées de l‘épithélium intestinal et perte
de l‘intégrité intestinale) [49].
Les toxines de C. difficile ont des effets inflammatoires sur les cellules
épithéliales, les cellules dendritiques et macrophages et sur les mastocytes,
l‘activation de toutes ces cellules aboutissant au recrutement massif de
polynucléaires neutrophiles et en l‘absence de contrôle à des lésions tissulaires.
La toxine B est par ailleurs directement responsable de nécrose tissulaire. La
toxine A a initialement été considérée comme le principal facteur de
pathogénicité mais à l‘heure actuelle différentes études cliniques permettent de
penser que les 2 toxines agissent en synergie avec un rôle prédominant de la
40
toxine B et qu‘elles sont toutes deux indispensables à l‘expression clinique du
pouvoir pathogène de C. difficile [50]
Figure 12: Physiopathologie de l’infection à Clostridium difficile [50]
41
2.2. Les sources de dysbiose
L‘étude (Chang et al. 2008) de la flore des selles de personnes atteintes de
formes récurrentes de l‘infection à C. difficile en comparaison à celle de sujets
sains ou atteints d‘un épisode initial a montré une diminution nette de la
diversité globale des micro-organismes et une modification des phyla
dominants.
Figure 13: Abondance relative des phyla bactériens dominants dans les échantillons
fécaux de sujets témoins en bonne santé, chez les patients présentant un épisode initial
d’ICD et chez les patients atteints d’une forme récurrente d’ICD. [50]
On observe chez les sujets atteints de formes récurrentes d‘ICD une
modification de l‘abondance des phyla retrouvés habituellement de manière
majoritaire chez les individus sains : Bacteroidetes et Firmicutes. De plus, cette
variation entraîne une perte de résistance à la colonisation, en effet chez certains
patients la bactérie C. difficile est devenue dominante de la communauté
microbienne.
42
Sources de dysbiose :
traitement antibiotique : L‘élément déclencheur de la contamination par
C. difficile est l‘utilisation d‘antibiotiques. En effet ceux-ci détruisent une partie
de la flore anaérobie commensale qui sert de barrière, et permet ainsi aux
souches de C. difficile qui sont résistantes aux antibiotiques de s‘implanter et de
se multiplier. On observe une équation entre le niveau de résistance de la souche
à l‘antibiotique, la concentration en antibiotique et la sensibilité des espèces
composant la flore commensale.
Figure 14: Elimination des bactéries sensibles et sélection de bactéries résistantes dans le
microbiote intestinal lors de l’administration d’un antibiotique [51].
43
Les antibiotiques les plus impliqués sont la clindamycine (lincosamide), les
céphalosporines de 3ème génération et l‘amoxicilline. Mais sont aussi
incriminés les macrolides, les céphalosporines de 2ème génération et les
fluoroquinolones.
le recours aux inhibiteurs de pompe à proton
les régimes sans fibre et l’alimentation par voie parentérale
les acides biliaires sont connus pour influencer la germination et la
croissance de C. difficile. L‘acide cholique (acide biliaire primaire) favorise
fortement la germination. L‘acide chenodesoxycholique (acide biliaire tertiaire)
inhibe efficacement la germination des spores ainsi que la croissance des formes
végétatives in vitro mais il n‘a pas été démontré son effet préventif de l‘ICD en
modèle animal. [52].
Clostridium scindeus est une espèce bactérienne pouvant s‘établir dans
le colon humain et qui pourrait être associée à la résistance à l‘infection à
C.difficile par la production d‘acides biliaires secondaires capables d‘inhiber la
croissance de C. difficile.
Les flagelles de C. difficile qui confèrent la mobilité et la chimiotaxie
pourraient jouer un rôle dans la pathogénèse en contribuant à la réponse
inflammatoire de l‘hôte et aux lésions de la muqueuse. En activant le récepteur
de l‘immunité innée TLR5 les flagelles peuvent provoquer l‘activation des
cascades de signalisation cellulaire conduisant à la sécrétion de cytokines pro-
inflammatoires. [53]
44
3. Le syndrome de l’intestin irritable (SII)
Syndrome de l‘intestin irritable (SII) aussi décrit comme colopathie
fonctionnelle est un trouble fonctionnel caractérisé par la coexistence de
douleurs abdominales chroniques, de troubles du transit et d‘autres signes
fonctionnels se majorant lors des poussées douloureuse.Ce désordre gastro-
intestinal a été longtemps considéré comme diagnostic d‘exclusion, et de
multiples examens complémentaires étaient pratiqués afin d‘exclure une
pathologie organique.
Des progrès récents sont intervenus dans la compréhension de la
physiopathologie des symptômes en soulignant le rôle potentiel de la flore et en
ouvrant, de ce fait, de nouvelles perspectives thérapeutiques [54].
Physiopathologie : implication de la flore intestinale :
Le SII est une affection multifactorielle. L‘accent a été mis successivement
sur les troubles de la motricité digestive, puis sur l‘hypersensibilité viscérale, les
perturbations des voies neuro-immuno-hormales bi-directionnelles qui
connectent le système nerveux central au système nerveux entérique, et le rôle
d‘un état « inflammatoire » intestinal a minima avec des perturbations de
l‘immunité digestive. Ces différents facteurs sont impliqués à des degrés divers
selon les malades dans la genèse de la symptomatologie. De façon plus récente,
l‘attention s‘est portée sur le rôle de l'écosystème intestinal dans les troubles du
transit (diarrhée, constipation ou alternance des deux) mais aussi dans le
déclenchement et l‘entretien de la douleur abdominale et la survenue d‘une
production locale de cytokines pro-inflammatoires sans lésion de la muqueuse.
45
Au cours de la SII, l'écosystème intestinal peut être quantitativement et/ou
qualitativement différent de celui de sujets témoins
modifications quantitatives :
L‘hypothèse d‘une pullulation bactérienne dans le grêle est avancée, sur la
base des résultats anormaux de tests respiratoires démontrant une production
importante et précoce d'hydrogène après charge en lactulose ou en glucose.
Cette production accrue d‘hydrogène et de méthane s‘explique par l‘extension
de la zone de fermentation des résidus glucidiques au-delà du côlon, dans l‘iléon
et même dans le jéjunum distal. Cette pullulation favorise l‘apparition d‘une
inflammation intestinale et déclenche des troubles moteurs grêliques.
Le gaz majoritairement produit influencerait le profil symptomatique des
malades avec une production accrue de méthane particulièrement fréquente chez
les patients décrivant une colopathie fonctionnelle avec constipation chez qui
une corrélation positive entre la quantité de méthane produite et la sévérité du
ralentissement du transit a été rapportée.
Cette hypothèse d'une colonisation bactérienne s'est trouvée renforcée par
la démonstration d'une amélioration symptomatique significative après un
traitement de dix jours par un antibiotique, essentiellement la néomycine ou la
rifaximine. La réduction de l‘inconfort abdominal et des troubles du transit
concernait surtout les malades très méthano-producteurs avant le traitement
antibiotique [55-56].
modifications qualitatives :
En l‘absence de toute colonisation bactérienne chronique du grêle, des
données font état, au cours de la colopathie fonctionnelle, de modifications de la
46
composition de la flore endoluminale mais aussi de celles présentes dans le
biofilm au contact de la muqueuse. L‘abandon des techniques de mise en culture
des selles (non satisfaisantes car 80% des espèces bactériennes ne sont pas
cultivables) pour des techniques de séquençage des génomes bactériens et
notamment la détection de la fraction 16S ribosomale, permettent dorénavant
d‘obtenir des données beaucoup plus fiables sur la composition du microbiote au
cours de la colopathie fonctionnelle.
Un excès de Firmicutes (comme Faecalibacterium) est l‘anomalie la plus
constamment rapportée, soit comme unique différence, soit en association avec
une réduction des Bactéroidetes.
Une augmentation du rapport Firmicutes/ Bactéroidetes a été notamment
décrite chez les malades souffrant d‘une colopathie fonctionnelle avec
constipation, en association avec un état dépressif. L‘étude de la flore au contact
de la muqueuse, menée avant tout chez les malades souffrant d‘un syndrome de
l‘intestin irritable (SII) diarrhéique, a révélé une augmentation des Bactéroides
et Desclostridia, associée à une réduction des Bifidobactéries.
Ces anomalies du microbiote pourraient être une explication à la
fermentation colique excessive qui existe au cours de la colopathie
fonctionnelle. [55-56]
L‘un des rôles de la flore colique est la transformation des résidus
glucidiques. Cette fermentation aboutit à la production de gaz, principalement
hydrogène et méthane. Lors d‘une diète standard, la production d‘hydrogène
était deux fois plus élevée au cours du syndrome de l‘intestin irritable (SII) que
dans une population contrôle avec une vitesse de production de ce gaz beaucoup
plus rapide après un repas.
47
Avec un régime excluant les céréales autres que le riz ainsi que les produits
laitiers, la production d‘hydrogène était significativement réduite chez les
mêmes sujets atteints de colopathie fonctionnelle mais pas chez les contrôles.
Cette réduction de la production entrainait une amélioration des symptômes
déclenchés habituellement par la prise alimentaire. Cette activité métabolique
différente du microbiote au cours du syndrome de l‘intestin irritable (SII) est une
explication à la fréquente mauvaise tolérance à une diète enrichie en fibres,
notamment insolubles [55-56].
Un travail vient de confirmer cette hypothèse en démontrant chez des
malades atteints de la colopathie fonctionnelle constipés, par rapport à une
population témoin, une production accrue en hydrogène et en sulfides et
moindre en acides gras après consommation d‘amidon, en rapport avec une
réduction de certaines espèces bactériennes produisant du butyrate. Cette
métabolomique est également une explication possible à la mauvaise tolérance à
certains saccharides fermentables (« FODMAPS ») comme le fructose, l‘inuline,
et peut-être le lactose.
Les arguments qui existent pour un rôle de la flore sont encore
actuellement essentiellement indirects. La confirmation du rôle délétère du
microbiote ne pourra être apportée que par des études interventionnelles bien
menées avec des probiotiques et/ou des prébiotiques, ou des antibiotiques,
démontrant que modifier la flore améliore les symptômes [55-56].
48
4. Le cancer colorectal
4.1. La dysbiose et cancer colorectal
Le lien entre microbiote intestinal et cancer colorectal apparaît naturel, en
raison de la localisation tumorale. Néanmoins les premières démonstrations de
l'existence d'un lien fonctionnel entre microbiote et cancer colorectal ne
remontent qu'à deux décennies. Des expériences menées sur un modèle de souris
hétérozygotes pour la mutation du gène suppresseur de tumeur Apc (Apcmin/+)
ont mis en évidence un risque plus faible de développer un adénome dans
l'intestin de souris exemptes de tous germes (axéniques) en comparaison à des
souris « contrôle ».
Des études récentes se sont intéressées à la composition des microbiotes
humains, comparant notamment le microbiote intestinal de sujets sains et de
patients atteints de cancer colorectal. D'importantes différences ont été mises en
évidence dans la répartition des différentes bactéries, aussi bien dans la
muqueuse colique que dans les selles. Ces différences semblent toucher un
certain nombre de taxons, désormais bien identifiés. Burns et al. ont ainsi
séquencé puis comparé les microbiomes de 44 patients sains et 44 patients
atteints de cancer colorectal, d'après des échantillons de tissus coliques, et ont
observé un enrichissement en Proteobacteria (Providencia notamment) ainsi
qu'une déplétion en Firmicutes et Bacteroidetes dans la population malade.
Un enrichissement dans le phylum des Fusobacteria (Fusobacterium
nucleatum notamment), ainsi qu'une déplétion en Lachnospiraceae,
Ruminococcaceae et F prausnitzii (appartenant au Firmicutes) ont également été
mis en évidence dans le microbiome tumoral. Il a été découvert que le
49
microbiome des patients atteints de cancer était enrichi en gènes de virulence,
corrélés à la présence notamment de Fusobacteria et de Providencia. Ces
découvertes suggèrent que le microbiote pourrait être un contributeur du cancer
colorectal, et ne serait pas uniquement le témoin passif de l'évolution de la
maladie. Il reste cependant à identifier clairement et à quantifier ces facteurs de
virulence, qui pourraient constituer une cible thérapeutique potentielle.
D'autres bactéries ont pu être identifiées comme associées à la
carcinogenèse colique (Parvimonas micra, Solobacterium moorei et
Peptostreptococcus stomatis) mais avec des signaux biologiques bien plus
faibles.
Des différences de composition des microbiotes ont également été mises en
évidence selon le stade évolutif de son néoplasie (absence de tumeur, adénome,
carcinome). Des taux élevés de Bacteroides, d'E coli et de Streptocoques ont été
observés au stade carcinome.
Z. Wei et al. Ont quant à eux étudié les compositions des microbiotes de
patients atteints de cancer à différents stades de la maladie (survie, récurrence,
décès). Dans chaque groupe, 4 phyla dominaient : Proteobacteria (33,8–49,4
%), Firmicutes (16,9–22,7 %), Bacteroidetes (21,1–27,9 %) et Fusobacterium
(3,38–10,8 %), confirmant les données de Burns et al. Un enrichissement en B
fragilis était observé chez les patients non-survivants en comparaison aux
survivants. Une plus grande abondance de F nucleatum était notée chez les
patients en récidive de leur cancer en comparaison aux survivants.
Parallèlement, l'abondance en F prausnitzii était plus importante chez les
survivants que chez les non-survivants. Des taux élevés de F nucleatum et B
fragilis ont également été associés à une diminution de la survie globale,
50
établissant l'hypothèse que des bactéries du microbiote pourraient constituer des
biomarqueurs prédictifs de la survie au cours du cancer colorectal, péjoratifs
dans le cas de F nucleatum et B fragilis, tandis que la présence de F prausnitzii
constituerait plutôt un marqueur de bon pronostic (Tableau 4) [57].
Tableau 4: Mise en évidence d'un enrichissement ou d'une déplétion en espèces bactéries
au cours du cancer colorectal [57].
Enrichissement en bactéries Déplétion en bactéries
Proteobarteria
Candidatus
Porteria
Providencia
Escherichia coli
Clostridiales
Foecalibacterium prousnitzii
Lachnospiraceae
Ruminococcaceae
Fusobacteria
Fusobacterium nucleatum Roseburia
Bacteroides fragilis
Lactobacillales
Streptococcus gallolyticus
Enterococcus foecalis
Prevotella
Parvimonas micra
Solobacterium moorei
Peptosreptococcus stomatis
51
4.2. Physiopathologie : rôle du microbiote intestinal dans le cancer
colorectal
Les bactéries du microbiote pourraient être impliquées dans la
carcinogenèse selon un modèle « driver-passenger ». La première étape
consistant en la colonisation de l'intestin par des bactéries pathogènes « driver »
à potentiel pro-inflammatoire et pro-carcinogène (B fragilis, E coli notamment)
qui contribueraient à l'initiation du cancer colorectal.
La progression tumorale entraînerait alors une modification dans le
microenvironnement tumoral, permettant une colonisation par des bactéries
opportunistes « passenger » (F nucleatum, Streptococcus gallolyticus
notamment) favorisant le développement de la tumeur.
Le cancer colorectal résulte le plus souvent de la transformation d'un
adénome en carcinome, on parle alors de « séquence adénome-carcinome ». À
l'échelle moléculaire, l'initiation et le développement de cette séquence
correspondent à l'accumulation de mutations génétiques, avec activation
d'oncogènes (KRAS, MYC, PI3KCA) et inactivation de gènes suppresseurs de
tumeurs (APC, TP53). Par ailleurs, 15 % des cancers colorectaux, dont une
majorité localisée au côlon droit, sont liés au phénotype microsatellites instables
(MSI), résultant d'une déficience du système de réparation de l'ADN. Bien que
le microbiote ne puisse être considéré par lui-même comme carcinogène, le
cancer étant d'origine multifactorielle, des études ont récemment montré en quoi
le microbiote pouvait générer des modifications génétiques et influencer
l'apoptose et l'inflammation, favorisant le développement du cancer colorectal.
52
Des expériences menées sur un modèle murin de cancer colorectal induit
par l'injection intrapéritonéale d'azoxyméthane, composé carcinogène, ont
montré qu'un traitement antibiotique induisait une diminution du nombre et de la
taille des tumeurs, suggérant le rôle de certaines bactéries du microbiote
intestinal dans la carcinogenèse et qu'une dysbiose constituerait un des facteurs
contribuant au développement de la tumeur. Cette dysbiose peut en outre être
influencée par l'âge, l'alimentation ou le mode de vie, qui sont autant de facteurs
de risques de cancer colorectal.
Les découvertes récentes sur la composition et les fonctions du microbiote
intestinal et son implication dans la survenue et le développement du cancer
colorectal permettent aujourd'hui d'envisager le microbiote comme outil
important dans la prise en charge du cancer colorectal. Les modifications
initiales de la composition du microbiote au cours de la carcinogenèse colique
en font un potentiel outil de dépistage précoce du cancer colorectal [57].
5. Les maladies métaboliques
Backhed et al. En 2004 ont démontré que le microbiote intestinale
contribuait à la digestibilité de nos aliments et étaient donc partie prenante de
l'homéostasie métabolique. Turnbaugh et al. En 2006 ont complété cette
démonstration en montrant le caractère transmissible par le microbiote de
l‘obésité. Il a observé que la transplantation de microbiote intestinal de souris
obèses à des souris axéniques (sans germe) entraînait une prise de poids plus
importante chez celles-ci qu'une transplantation de microbiote intestinal issue de
souris de poids normal. La pertinence de ces données a été confirmée chez
l'homme notamment dans le cadre d'étude cas–témoins rapportant des
différences de microbiote selon l'obésité ou la présence d'un diabète [58].
53
5.1. Le microbiote intestinal dans l’obésité
Une des premières découvertes a été de mettre en évidence des
modifications qualitatives du microbiote intestinal chez la souris obèse. Les
souris présentant une obésité d‘origine génétique (ob/ob) possédaient deux fois
moins de Bacteroïdetes et une augmentation proportionnelle de Firmicutes par
rapport à leurs congénères sauvages [59] . Ces mêmes auteurs ont réalisé une
étude sur 12 sujets humains obèses. Premièrement, à l‘instar des observations
réalisées chez l‘animal, les sujets obèses présentaient une augmentation du ratio
Firmicutes/Bacteroïdetes.
Deuxièmement, après 52 semaines de régime faible en calorie ce ratio
diminue pour s‘approcher de celui des individus mince.
Ces résultats obtenus à la fois chez l‘animal et chez l‘homme, suggèrent
que la composition de la flore intestinale est altérée dans l‘obésité.
Toutefois, ces modifications observées ne sont probablement pas une
simple conséquence de l‘obésité. En effet, dans une autre étude, les chercheurs
ont montré que la flore elle-même participerait à un changement de
comportement alimentaire et métabolique [60]. La colonisation de souris
axéniques par un microbiote intestinal provenant de souris conventionnelles
aboutit à la normalisation de leur poids et une augmentation de la masse grasse
malgré une réduction de la prise alimentaire de 30% ; la colonisation par une
flore provenant de souris obèses (ob/ob) a mené à une prise de poids
pathologique et ces souris axéniques sont devenues obèses. La colonisation par
un microbiote de type « obèse » a donc transmis le phénotype obèse, cela
indique donc que la population microbienne joue un rôle dans les mécanismes
de l‘obésité. A l‘instar de la poule et l‘œuf, les études ne permettent pas
54
d‘affirmer à ce jour si c‘est la modification de la flore intestinale qui déclenche
l‘obésité ou si c‘est l‘obésité qui provoque les altérations de la flore.
Le consortium international MetaHit a analysé le génome bactérien
intestinal de 292 adultes danois comprenant 123 personnes non-obèses et 169
obèses. Les résultats distinguent deux groupes d‘individus selon la diversité de
leur microbiome. Un quart des individus de la cohorte sont « pauvres » en
espèces bactériennes, tandis que les trois-quarts possèdent une flore intestinale «
riche » en bactéries (c‘est-à-dire plus diversifiée) [61].
Les résultats montrent que les individus avec une flore « pauvre »
présentent une adiposité plus importante, une résistance à l‘insuline, une
dyslipidémie ainsi qu‘un phénotype inflammatoire plus marqué que les
individus avec une flore « riche ». 80% des obèses de l‗étude étaient dans le
groupe avec une flore intestinale « pauvre ».
Les chercheurs ont montré que 46 genres différaient significativement entre
les deux groupes : Bacteroïdes, Parabacteroïdes, Ruminococcus (R. torques and
R. gnavus), Campylobacter, Dialister, Porphyromonas, Staphylococcus et
Anaerostipes étaient davantage présents chez les « flores pauvres », et
Faecalibacterium, Bifidobacterium, Lactobacillus, Butyrivibrio, Alistipes,
Akkermansia, Coprococcus et Methanobrevibacter, étaient significativement
associés aux « flores riches ».
5.2. Le microbiote intestinal dans le diabète type 2
Dans le diabète de type 2, des altérations structurelles et fonctionnelles du
microbiote de patients par rapport à des sujets sains ont été retrouvées. La
composition du microbiote est modifiée avec une prédominance de
55
Protéobactérie et une augmentation des gènes impliqués dans le stress oxydatif
et l'inflammation est observée. L'excès de production d'IL-6, IL-1 et TNFa induit
une insulinorésistance par un défaut d'interaction entre l'insuline et son
récepteur. Les acides biliaires secondaires, métabolites du microbiote intestinal,
sont également diminués dans le diabète de type 2 alors qu'ils sont connus
protecteurs contre l'inflammation et favorables à l'insulino-sensibilité.
L'hypothèse consensuelle uniciste "microbiote et maladies métaboliques''
est associée au fond physiopathologique d'inflammation chronique des maladies
telles que l'obésité, l'insulino-résistance et l'athérome. Le microbiote intestinal
constitue notamment un large réservoir naturel de LPS (Lipo-polysaccharides),
un composant de la paroi des bacilles gram négatif, et dont les taux circulants
chez l'homme sont associés au diabète de type 2 et à l'obésité.
Cette "inflammation métabolique'' est médiée par les Toll-Like Receptors
(TLR) (récepteurs de l'immunité innée dédiés à l'identification de pathogènes
par les macrophages). TLR4, récepteur spécifique du LPS, possède un rôle pro-
inflammatoire et athérogène. Chez l'homme, certains polymorphismes
génétiques de TLR4 sont associés à une réduction du risque d'athérosclérose,
confirmant les résultats chez l'animal montrant que les souris TLR-4 KO sont
protégées contre le développement de l'inflammation et l'insulinorésistance.
[62].
L'altération de la flore intestinale modifie la perméabilité épithéliale
induisant un passage de fragment microbien activant une inflammation
hépatique et systémique (y compris dans les tissus adipeux) chronique.
(figure15)
56
Chez le sujet diabétique, la barrière intestinale est altérée et le microbiote
est différent de celui du sujet non-diabétique. Les bactéries adhèrent et
traversent le mucus pour transloquer au travers de l‘épithélium intestinal jusque
dans le milieu intérieur. Là, chez les sujets sains, les quelques bactéries qui
transloquent physiologiquement sont prises en charge par les phagocytes qui,
activés par les lymphocytes, détruisent les bactéries. Chez le diabétique de type
2, le grand nombre de bactéries qui transloquent ne sont pas détruites dans la
lamina propria de l‘épithélium. Les phagocytes ne sont pas activés efficacement
par les lymphocytes et vice-versa. Ainsi, les phagocytes chargés de bactéries
migrent vers les tissus de l‘organisme afin d‘y établir un microbiote tissulaire
délétère responsable de l‘inflammation métabolique.
Figure 15: Dysbiose du microbiote intestinal en cas de diabète [63].
57
6. Les troubles psychiatriques
Les troubles de l'humeur et les troubles psychotiques apparaissent parmi les
premières maladies du système nerveux central qui représentent les coûts directs
et indirects les plus importants dans le monde [64]. Alors que les prévisions
annoncent une augmentation de la prévalence des troubles mentaux à travers le
monde, le taux de réponse aux traitements actuels peut encore être amélioré et
les cas de résistances aux traitements ne sont pas exceptionnels. Des facteurs
cliniques, pharmacologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
pourraient expliquer cette résistance, mais ne semblent pas suffisants pour
expliquer l'ensemble des variations idiosyncrasiques. Le chaînon manquant pour
comprendre la variabilité de la réponse individuelle, en termes d'efficacité et de
tolérance (comme la prise de poids par exemple) pourrait provenir de l'influence
du microbiote sur le développement et le fonctionnement du système nerveux
central.
6.1. La dysbiose et ses conséquences sur le fonctionnement du
système nerveux central (SNC)
Quatre mécanismes entremêlés ont été invoqués pour décrire ce que l'on
appelle communément l'axe « microbiote-intestin-cerveau » :
La modification de la perméabilité intestinale, qui conduit à une
augmentation de la perfusion de certaines endotoxines comme le LPS dans la
circulation sanguine. Le LPS est un composé inflammatoire contenu dans les
parois des bactéries Gram négatif, il peut altérer le fonctionnement du système
limbique en augmentant l'activité amygdalienne, il peut également activer la
microglie, contribuant ainsi à une inflammation chronique du système nerveux
58
central de l'hôte dans des modèles animaux. Restaurer la perméabilité intestinale
initiale permettrait donc potentiellement de limiter le passage de produits
inflammatoires bactériens dans la circulation générale et ainsi de réduire
l'inflammation chronique du SNC. Il a été démontré chez l'animal que la pré-
exposition à un stress physique et psychologique potentialiserait les effets du
LPS sur l'inflammation du système nerveux central. Les endotoxines sécrétées
par le microbiote jouent un rôle fondamental dans la formation de l'axe
corticotrope chez les rongeurs [65].
La modulation de l'inflammation locale et périphérique. Le microbiote
intestinal module le développement des structures lymphoïdes et la
différenciation des cellules immunitaires. Étant donné les effets anti-
inflammatoires du butyrate, la diminution des espèces produisant du butyrate
pourrait possiblement contribuer à l'inflammation du tube digestif. La
contribution de l'inflammation chronique au déclenchement et/ou à l'entretien de
maladies psychiatriques a fait l'objet de nombreuses études dans la décennie
passée : des anomalies inflammatoires et immunologiques ont été détectées chez
une proportion importante de patients souffrant de troubles de l'humeur ou
psychotiques.
La diminution de l'absorption de nutriments bénéfiques ou essentiels
(comprenant les acides aminés, les vitamines, les acides gras polyinsaturés) et
l'augmentation de la synthèse de composés délétères (l'ammoniaque, les phénols,
les indoles, les sulphides).
L'activation/désactivation du système nerveux autonome qui est
directement connecté au noyau du tractus solitaire. Chez la souris comme chez
l'humain, ce noyau envoie à son tour des projections noradrénergiques des aires
59
impliquées dans la régulation de l'anxiété : l'amygdale, le système cholinergique
et le cortex
6.2. La dysbiose et autisme
L‘autisme est un trouble neurodéveloppemental qui se développe à la petite
enfance, et persiste à l‘âge adulte. Il se caractérise par une altération des
capacités à établir des interactions sociales, à communiquer, et par des
comportements stéréotypés et répétitifs.
Les dysbioses dans les troubles du spectre autistique ont été largement
étudiées ces dernières années. En effet, des troubles gastro-intestinaux tels que
diarrhée, constipation et douleurs abdominales ont été répertoriés comme
comorbidités fréquentes des troubles du spectre de l‘autisme [67].Comparés aux
sujets sains, les enfants souffrant d'autisme auraient 10 fois plus de bactéries de
type Clostridium, une augmentation des Bacteroidetes et Desulfovibrio, et une
diminution des Firmicutes et Bifidobacterium. Une augmentation de la
perméabilité intestinale a également été décrite dans l'autisme ainsi qu'une
élévation des taux sanguins de LPS et d'interleukine 6 (IL-6). Certaines études
ont retrouvé également une perméabilité intestinale chez les apparentés de
premier degré des enfants autistes, suggérant que ces changements seraient
impliqués dans la genèse du trouble.
L'histologie, l'immunohistochimie et la cytométrie de flux ont montré une
infiltration panentérique subtile de cellules immunitaires (de type lymphocytes,
monocytes, cellules « natural killer » et éosinophiles) chez des enfants souffrant
d'autisme en comparaison d'enfants présentant des symptômes gastro-
intestinaux. Des taux élevés d'acide propionique, un acide gras à chaînes courtes
produit par certaines espèces bactériennes entériques (notamment de type
60
Clostridia, Desulfovibrio et Bacteroidetes) ont été retrouvés dans les fèces des
enfants souffrant d'autisme. L'acide propionique pourrait avoir de multiples
actions potentiellement délétères sur le système nerveux central, notamment la
synthèse et le relargage de neurotransmetteurs, le maintien du pH intracellulaire,
la régulation des flux de calcium, le fonctionnement mitochondrial, l'activation
immunitaire liée à une neuro-inflammation et la régulation de l'expression de
certains gènes. Les modèles animaux ont révélé qu'une administration d'acide
propionique chez le rat créait des stéréotypies, des déficits cognitifs, des
modifications électro-encéphalographiques et une diminution des interactions
sociales [67].
6.3. Le microbiote dans les troubles de l’humeur et les troubles
psychotiques
Chez la souris, le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans la
régulation du stress, de l'anxiété et de l'humeur. Il existe toutefois des arguments
indirects chez l'humain : l'administration expérimentale de LPS chez des sujets
sains provoque des niveaux augmentés d'anxiété et de dépression, une
augmentation du cortisol salivaire, de l'adrénaline plasmatique et de cytokines
pro-inflammatoires. Le LPS module également la mémoire émotionnelle dans
cette même étude avec une relation dose-effet. Une faible sécrétion d'acide
gastrique a été rapportée chez les patients souffrant de troubles dépressifs
majeurs.
La diminution de l'acidité gastrique a été associée à la croissance réversible
du microbiote au niveau de l'intestin grêle (small intestinal bacterial over growth
SIBO) ainsi qu'à une augmentation de la perméabilité intestinale, de la
malabsorption, des épisodes de diarrhée ou des constipations. Un autre argument
61
pour le rôle du microbiote intestinal dans la régulation ou le déclenchement des
troubles anxio-dépressifs est la sécrétion d'acide gamma-aminobutyrique
(GABA) par certaines souches de Lactobacillus, de Bifidobacterium. Les genres
Escherichia, Bacillus, et Saccharomyces produisent de la noradrénaline.
Candida, Streptococcus, Escherichia, et Enterococcus produisent de la
sérotonine, alors que Bacillus et Serratia peuvent produire de la dopamine. Tous
ces neurotransmetteurs jouent un rôle majeur dans la dépression et le mécanisme
d'action des agents antidépresseurs.
L'un des champs majeurs de recherche concernant le rôle du microbiote en
psychiatrie pourrait être la prédiction de la prise de poids sous psychotropes. Un
modèle chez le rat a révélé que l'administration d'olanzapine (l'un des
antipsychotiques qui induit le plus de prise de poids) altérait le microbiote
intestinal des rats traités. Toutefois, l'implication du microbiote intestinal dans la
prise de poids sous antipsychotiques n'a pas été établie à ce jour chez l'homme.
D'autres études sont nécessaires pour déterminer le rôle exact du microbiote
dans la réponse aux antipsychotiques [68].
Nous venons de présenter différentes pathologies dans lesquelles
l‘altération du microbiote intestinal semble liée au développement de la maladie.
Dans la prochaine partie, nous traiterons de la capacité de la flore intestinale à
être une cible thérapeutique dans les cas où les traitements conventionnels ne
sont pas efficaces. Actuellement, les possibilités pour restaurer le microbiote
sont représentées par les probiotiques. Il est donc important de se pencher dans
un premier temps plus en détail sur ce que sont les probiotiques, ainsi que leurs
usages actuels. Puis, nous parlerons de leurs usages de demain. Nous
aborderons aussi une autre technique qui vise à restaurer l‘équilibre de la flore
intestinale : la transplantation de microbiote intestinal.
62
CHAPITRE 3 : Approches thérapeutiques
63
I. Les probiotiques
1. Historique
Le principe décrivant que les bactéries lactiques offraient des bénéfices
pour la santé a été défini par le Russe Elie Metchnikoff, prix Nobel de médecine
en 1908 [69]. Il disait à l‘époque que "la dépendance des microbes intestinaux
vis-à-vis des aliments rend possible l‘adoption de mesures pour modifier la flore
dans nos corps et remplacer les microbes dangereux par des microbes utiles".
Il a développé un régime alimentaire à base de lait fermenté par une bactérie
qu‘il appela le bacille bulgare.
La première bifidobactérie a été isolée par un membre de l‘institut Pasteur :
Henry Tissier chez un enfant en bonne santé nourri au sein. Il la nomma Bacillus
bifidus communis (maintenant nommée Bifidobacterium bifidum) et
recommanda de l‘administrer aux nourrissons souffrant de diarrhées. En 1917,
une souche non pathogène d‘Escherichia coli a été isolée par le professeur
allemand Alfred Nissle à partir de selles d‘un soldat qui n‘avait pas développé
d‘entérocolite lors d‘une épidémie sévère de shigellose.
Le terme ―probiotique‖ a vu le jour en 1965 par opposition aux
antibiotiques. Il a été défini par Lilly et Stillwell comme des facteurs dérivés des
micro-organismes et stimulant la croissance des autres micro-organismes.
Le préfixe « pro » signifie pour et le suffixe «-biotique » signifie la vie.
Probiotique signifie donc en faveur de la vie.
64
2. Définition
L‘Organisation Mondiale de la Santé décrit les probiotiques comme des
microorganismes (bactéries ou levures) vivants produisant des effets bénéfiques
pour la santé de l‘hôte lorsqu‘ils sont consommés en quantité suffisante.
Les probiotiques sont constitués de bactéries ou de levures (tableau 1) et
naturellement présents chez l‘homme, notamment au niveau de la flore
digestive. Quatre grands groupes de micro-organismes probiotiques peuvent être
distingués :
Les bactéries lactiques (lactobacilles et coques), les plus représentées, qui
fermentent les glucides pour induire la production d‘acide lactique ;
Les bifidobactéries, qui dégradent le glucose en acide lactique et
acétique ;
Les levures, qui proviennent de la souche Saccharomyces cerevisiae var
boulardii et d‘autres souches [70].
Les probiotiques peuvent se trouver naturellement dans certains aliments
tels que les produits laitiers ou être rajoutés (par exemple les préparations
destinées à l‘alimentation des nourrissons), on les trouve aussi sous forme de
comprimés, gélules, ou sachet contenant des bactéries lyophilisées. Les
probiotiques les plus connus sont les bactéries lactiques (Lactobacillus,
Streptococcus et Lactococcus) et les Bifidobactéries. On trouve également
quelques espèces de Bacillus et E.coli ainsi que la levure Saccharomyces
cerevisiae.
65
3. Les mécanismes d’action des probiotiques
Les mécanismes d‘action des probiotiques sont complexes, souvent
multiples et dépendent de la souche bactérienne considérée.Les principes actifs
des probiotiques et les détails moléculaires des interactions hôte-flore sont
encore mal connus [69].
Les effets des probiotiques résultent essentiellement de leurs interactions
avec, d‘une part, le contenu digestif, c‘est-à-dire les nutriments présents dans la
lumière intestinale et les composants de la flore endogène, et, d‘autre part, le
contenant, principalement les cellules épithéliales et les cellules
immunocompétentes de la lamina propia. Ils exercent ainsi un rôle à la fois
préventif et curatif dans des pathologies digestives, mais parfois aussi extra-
digestives. Il n‘existe pas de probiotique universel, mais certaines souches
données qui s‘avèrent efficaces au niveau d‘un site spécifique et pour une
indication précise. Ce sont surtout les lactobacilles et les bifidobactéries qui sont
responsables des bénéfices sur la santé.[70].
L‘action des probiotiques ne reposent pas sur un mécanisme unique mais
sur de multiples modes :
Action au niveau du tube digestif :
Les probiotiques améliorent la digestion du lactose par l‘apport
enzymatique de lactase, ce qui les rend intéressants pour la diminution des
troubles liés à une intolérance au lactose (douleurs et ballonnements
abdominaux, diarrhées).
Ils sont également capables de moduler la réponse immunitaire intestinale
et systémique. Au niveau du tissu lymphoïde de la muqueuse intestinale se crée
66
une interaction avec les cellules immunitaires y résidant ou y circulant. En
résulte une augmentation du nombre de monocytes macrophages et de cytokines
pro- ou anti-inflammatoires.
Ils agissent également sur les lymphocytes B et T, ce qui module la
sécrétion d‘IgA sécrétoires, et sur d‘autres cellules immunitaires. Certaines
études in vitro ont montré que les probiotiques peuvent susciter une diminution
de la production des IgE qui pourrait expliquer leur rôle dans la prévention de
l‘allergie.
Ils exercent aussi un rôle trophique sur la muqueuse intestinale, c‘est-à-
dire qu‘ils stimulent la motricité colique, la production d‘acides gras à chaînes
courtes à effet trophique ainsi que la production de mucus. Enfin, ils neutralisent
un certain nombre de substances toxiques ou carcinogènes.
Protection vis-à-vis des micro-organismes pathogènes :
Les probiotiques renforcent l‘effet barrière antipathogènes. Ils s‘opposent à
l‘implantation des micro-organismes pathogènes par compétition sur les sites
d‘adhésion microvillositaires grâce à
Leur potentiel d‘adhésion à la muqueuse intestinale. De plus, ils exercent
une action antibactérienne :
directe, par la production de substances antimicrobiennes comme les
bactériocines et défensines, certains acides organiques, le peroxyde
d‘hydrogène ;
indirecte, par la création d‘un environnement défavorable à l‘implantation
et à la prolifération des bactéries pathogènes spécifiques par modification du pH
intestinal. Les probiotiques conduisent à la formation d‘acide gras à chaînes
67
courtes qui acidifient le milieu intestinal.
Cette acidification entraîne la solubilisation des minéraux, en particulier du
calcium, qui améliore leur absorption digestive. Au contraire, le pH acide
insolubilise les sels biliaires, réduisant leur assimilation et augmentant leur
excrétion fécale [70].
Figure 16: Résumé schématique des mécanismes d’action des probiotiques [71].
68
4. Effets secondaires et contre-indication
Même si les probiotiques présentent une bonne sécurité d‘emploi, des effets
indésirables existent. Certaines situations contre-indiquent leur emploi.
4.1. Effets indésirables
Les probiotiques peuvent être responsables d‘effets indésirables potentiels
[72].
les troubles gastro-intestinaux :
Des troubles gastro-intestinaux mineurs ont été reportés chez les personnes
consommant des probiotiques tels que des crampes abdominales, nausées,
diarrhées, flatulence, perturbation du gout. Ce sont des effets transitoires et
majoritairement auto-résolutifs.
Le risque infectieux :
L‘évènement le plus souvent rapporté est une fongémie, avec 33 rapports
qui décrivent la présence de S. boulardii dans des cultures de sang de patients
ayant consommé le probiotique S. boulardii. 8 cas de bactériémies associées à
des lactobacilles ont été rapportés, avec les souches L. acidophilus, L. casei et L.
GG. De plus, des cas de sepsis, endocardite, abcès ont chacun été rapportés
plusieurs fois.
Des études d‘usage de probiotiques chez des patients ayant reçu une greffe
d‘organe et chez des personnes immunodéprimées ont été réalisées et ont montré
l‘absence de développement d‘infection systémique.
Comme certains cas de bactériémies par lactobacilles se sont produits dans
des milieux de soins intensifs avec des patients porteurs de cathéter veineux
69
central, il convient que le personnel manipulant des probiotiques recoure à des
mesures d‘hygiènes très importantes lors de la manipulation des produits.
Les cas d‘infections plus ou moins graves restent anecdotiques par rapport
à l‘usage actuellement courant des probiotiques et il serait nécessaire d‘effectuer
d‘autres études pour établir le lien entre la prise de probiotique, l‘état du patient
et le développement de l‘infection
Transfert de gènes :
Les bactéries lactiques possèdent des plasmides contenant des gènes qui
confèrent des résistances à des antibiotiques tels que les tétracyclines ou les
macrolides.
Malgré la possible théorie de transfert latéral de gènes entre un organisme
probiotiques et un autre organisme dans l‘intestin, une preuve clinique de
transfert de résistance antimicrobienne n‘a jamais été observée. Il s‘agit quand
même d‘un élément particulièrement important à noter étant donné l'utilisation
concomitamment des probiotiques avec des antibiotiques.
Dans la plupart des essais cliniques réalisés sur les souches de probiotiques,
les conclusions ne font aucune référence à d‘éventuels effets indésirables. De
plus, l‘utilisation courante sans effets néfastes depuis de nombreuses années et
aussi bien dans les essais cliniques, chez les animaux et dans les études in vitro
semble confirmer la sécurité de l‘usage des probiotiques.
On estime quand même que certaines populations sont plus à risques de
développer une infection lors de l‘usage de probiotiques, comme les personnes
immunodéprimées, les personnes porteuses de valves mécaniques ou ayant des
altérations des valves cardiaques, les patients hospitalisés et notamment dans des
70
services de soins intensifs, et les patients porteurs d‘un cathéter veineux central.
Chez ces populations particulières, il convient de prendre des précautions
d‘emploi lors d‘un usage éventuel de probiotiques.
4.2. Contres indications aux probiotiques
Dans certaines situations physiopathologiques, un avis médical s‘avère
nécessaire en cas de :
- Déficit immunitaire (virus de l‘immunodéficience humaine, lymphome) ;
-Immunodépression iatrogène (corticothérapie, chimiothérapie,
radiothérapie) -Fièvre,
-Nausées, vomissements,
- Diarrhées sanglantes ou douleurs abdominales importantes dont les
causes sont inconnues.
- Pancréatites aiguës (risque infectieux).
-Si des souches de bactéries ou de levures faisant parties du produit
probiotique présentent une résistance atypique inexpliquée à un ou plusieurs
antibiotiques, le(s) nom(s) de(s) l‘antibiotique ou des antibiotiques doit/doivent
être indiqué(s) sur l‘étiquette en tant que contre-indication [73].
5. L’intérêt clinique des probiotiques
5.1. Les probiotiques dans les maladies intestinales
De nombreux probiotiques sont actuellement vendus en pharmacie, et
conseillés pour différentes problématiques. La majorité des indications et
allégations actuelles concernent des maladies en rapport avec le tube digestif et
71
notamment les diarrhées associées aux antibiotiques les antibiotiques, les
diarrhées infectieuses à Clostridium difficile ou à rotavirus et le syndrome de
l‘intestin irritable et les maladies inflammatoires de l‘intestin .Les probiotiques
peuvent être utilisés en prévention, en tant qu‘adjuvent aux traitements
allopathiques, ou en curatif.
L‘utilisation de probiotiques dans la prévention des diarrhées associées aux
antibiotiques a été étudiée dans de nombreux travaux. Une étude récente a
montré que les souches probiotiques Lactobacillus rhamnosus GG,
Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei et la levure Saccharomyces
boulardii préviennent la diarrhée sous antibiotiques avec une réduction du risque
supérieure à 50 % par rapport au placebo alors que seul Saccharomyces
boulardii réduit le risque de rechute chez des sujets porteurs d‘une infection à
Clostridium difficile [5]. Ainsi, il a été démontré que l‘administration chez des
nourrissons souffrant de diarrhée à rotavirus des probiotiques : Lactobacillus
rhamnosus GG, Bifidobacterium lactis BB-12, Bifidobacterium bifidum,
Lactobacillus casei DN-114001 et Streptococcus thermophilus a raccourci la
durée de la diarrhée et, a augmenté le nombre des cellules sécrétant les IgM
spécifiques du rotavirus et IgA [74]. Par ailleurs, Une modification des
habitudes alimentaires lors d‘un voyage, surtout si celui-ci a eu lieu dans des
conditions sanitaires précaires, est une cause de déséquilibre de microbiote
intestinal. L‘efficacité de l‘administration d‘un mélange de probiotiques :
Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus, Saccharomyces
thermophilus et de bifidobactéries a été prouvée dans la réduction de
l‘apparition des diarrhées du voyageur en passant de 43% contre 71% sans
supplémentation [75]. De même, l‘utilisation de Lactobacillus Rahmnosus GG
72
ou Saccharomyces boulardii a été préconisée pour les diarrhées du voyageur et
post-antibiotiques. Enfin, la souche Lactobacillus rhamnosus Lcr35 s‘est avérée
efficace en adjuvance du traitement des diarrhées induites par les radiations chez
des patients ayant subi une radiothérapie, principalement pour des cancers de la
sphère urogénitale [76].
Un essai randomisé contrôlé a indiqué que Les probiotiques peuvent être
utiles aussi en cas de constipation. Il a été montré que les Lactobacilles et les
bifidobactéries peuvent avoir des effets positifs sur la constipation en produisant
des acides diminuant le pH intraluminal et stimulant la motilité intestinale,
entrainant ainsi une amélioration de la consistance des selles et de la fréquence
de défécation [76]. Cela permettrait de réduire l‘utilisation de laxatifs qui ont
l‘inconvénient majeur d‘éliminer, en plus du bol fécal, différentes substances
essentielles à l‘organisme comme les acides aminés ou les minéraux. Les
bactéries lactiques modifient l‘équilibre du microbiote intestinal provoquant de
ce fait une excitation de la muqueuse et des muscles, ce qui entraine un
ramollissement des selles.
La consommation d‘un mélange probiotique comprenant 2 souches de L
rhamnosus, une souche de Bifidobacterium breve et une souche de
Propionibacterium freudenreichii a permis de diminuer globalement les
symptômes du syndrome du côlon irritable, Concernant les essais effectués avec
une seule souche bactérienne probiotique, certains lactobacilles se sont avérés
efficaces, en particulier des Lactobacillus plantarum, ainsi que des
bifidobactéries appartenant aux espèces Bifidobacterium infantis et
Bifidobacterium animalis.
73
Les probiotiques peuvent apporter des améliorations dans la prévention des
rechutes et le traitement de la maladie de Crohn, de la rectocolite hémorragique
et de la pochite. Escherichia coli Nissle 1917, Saccharomyces boulardii et
Lactobacillus rhamnosus GG ont montré une activité équivalente à la
mésalazine (un dérivé salicylé anti-inflammatoire) dans le maintien de la
rémission des RCH. Dans une autre étude, un mélange de bactéries nommé
VSL#3, contenant 5.1011 cellules/g de trois bifidobactéries (B. longum, B.
infantis et B. breve), quatre lactobacilles (L. acidophilus, L. casei, L. delbrueckii
subsp bulgaricus et L. plantarum) et un Streptocoque (Stretptococcus salivarius
subsp thermophilus), a montré son innocuité et son efficacité sur le traitement
des formes modérées de RCH. De plus, chez les patients non répondeurs aux
traitements conventionnels, VSL#3 a montré un taux d‘induction/maintenance
de la rémission de 77%. Par contre, les résultats des études sur l‘utilisation des
probiotiques dans l‘induction et la maintenance de la maladie de Crohn sont
moins pertinents [76].
5.2. Les probiotiques dans les maladies atopiques
L‘idée de l‘utilisation de probiotiques dans le traitement de désordres
allergiques est fondée sur le fait que cette pathologie est associée à une
dérégulation des réponses lymphocytaires Th1/Th2 et T régulatrices vis-à-vis
d‘antigènes exogènes.
L‘étude publiée en 2001 par Kalliomaki a montré l‘effet préventif de
l‘administration de probiotiques sur l‘apparition de l‘eczéma atopique chez le
nouveau-né et le nourrisson. Cette étude a consisté à administrer à la maman un
supplément contenant 1010
UFC de Lactobacillus rhamnosus GG pendant 2 à 4
semaines avant l‘accouchement. La supplémentation a été poursuivie chez la
74
mère allaitante ou chez le nouveau-né, pendant 6 mois à la même dose.
L‘incidence des manifestations allergiques a été réduite de moitié et les
concentrations de CD14 solubles dans le colostrum de ces mères étaient
significativement corrélées aux taux d‘IgA et d‘IgM à 12 mois dans le sang de
l‘enfant [77].
Quelques études ont montré un effet des probiotiques dans le traitement
de la dermatite atopique. Un traitement de 6 semaines par un mélange de 2
lactobacilles (Lactobacillus rhamnosus et Lactobacillus reuteri) a réduit
significativement l‘étendue de l‘eczéma d‘enfants âgés de 1 à 13 ans, et ce,
d‘autant plus que les sujets présentaient par ailleurs un fond allergique [78].
5.3. Les probiotiques dans les maladies psychiatriques
La relation microbiote intestinal-système nerveux suggère que certaines
bactéries pourraient avoir un effet bénéfique dans les maladies psychiatriques.
Certains auteurs n‘hésitent pas à parler de « psychobiotiques ». En effet, des
bactéries, et parmi elles des bifidobactéries et lactobacilles produisent des
substances neuro-actives tels que l‘acide gamma-aminobutyrique(GABA) ou la
sérotonine et dont les taux anormalement bas sont impliqués dans les troubles de
l‘humeur : anxiété et dépression. À titre d‘exemple, chez le rat axénique,
l‘ingestion d‘une souche de Bifidobacterium infantis produisant du tryptophane
précurseur de la sérotonine a élevé le taux de sérotonine suggérant ainsi un
potentiel effet antidépresseur [79].
Plusieurs éléments de la littérature attestent l‘effet bénéfique de ces
psychobiotiques dans les maladies psychiatriques, à savoir la dépression,
l‘anxiété, l‘autisme, les troubles bipolaires de l‘humeur, la schizophrénie et la
dépendance alcoolique. Il a été montré que l'administration de la souche
75
Lactobacillus rhamnosus JB-1 diminue le comportement de type dépressif des
souris BALB/c. De même, la combinaison de Lactobacillus helveticus R0052 et
Bifidobacterium longum R0175 améliore les niveaux d‘anxiété et d‘humeur chez
les individus sains. Ainsi, l'administration de la souche Bifidobacterium infantis
35624 améliore les performances de rats Sprague-Dawley rendus dépressifs par
une séparation maternelle. Par ailleurs, un traitement par Lactobacillus casei
pendant deux mois a montré une amélioration significative de l'anxiété et des
symptômes dépressifs chez 39 patients souffrant d'un syndrome de fatigue
chronique. Un traitement probiotique a également montré une efficacité dans
l'amélioration des symptômes du syndrome SIBO associé avec les troubles
antidépressifs. Pourtant, ces différentes études nécessitent d‘être complétées par
d‘autres recherches pour mieux évaluer et caractériser l‘intérêt des probiotiques
dans les situations de stress ou de dépression [80].
76
II. Transplantation de microbiote fécal
1. Historique et définition
Le concept de transfert de flore digestive n‘est pas nouveau. Il est décrit
dans le «Handbook of Emergency Medicine », il y a plus de 1700 ans, par le
chinois Ge Hong pour traiter des patients ayant une diarrhée sévère. Au XVIIe
siècle, le transfert de flore digestive a été utilisé par voie orale ou rectale en
médecine vétérinaire sous le terme de « transfaunation». Plus proche de nous, la
consommation de selles fraîches de chameaux a été une pratique des bédouins
pour guérir la dysenterie bacillaire et son efficacité a été documentée chez les
soldats allemands en poste en Afrique du Nord pendant la Seconde Guerre
mondiale. La première description scientifique de transfert de flore digestive a
été publiée par Eiseman en 1958 chez 4 patients souffrant de colite pseudo-
membraneuse et traités par des lavements de selles d‘un donneur sain. Le
transfert de flore par lavement dans le cadre de l‘infection à C difficile a été
rapporté pour la première fois par Schwan et al. en 1983. Et C‘est en 2013 que le
traitement a à nouveau été remis sur la table, après la parution dans le New
England Journal of Medicine d‘une étude intitulée «Duodenal Infusion of Donor
Feces for Recurrent Clostridium difficile». Alors que les premiers essais
utilisaient encore un lavement rétrograde dans le gros intestin, l‘étude de 2013 a
introduit des matières fécales d‘un donneur sain dans l‘intestin grêle par voie
antérograde via une sonde nasale. De plus, des méta-analyses récentes ont
rapporté une efficacité de plus de 90% de la TMF dans le traitement de
l‘infection à Clostridium difficile, cette technique pourrait donc représenter un
traitement de troisième intention en cas d‘échec de thérapie par probiotiques ou
antibiotiques [81]. A l‘heure actuelle, il y a un intérêt croissant pour la
77
manipulation du microbiote à visée thérapeutique d‘une manière générale et
pour la TMF en particulier, y compris en dehors du traitement des infections
récidivantes à Clostridium difficile, par exemple, en cas de maladies cardio-
métaboliques, de maladies auto-immunes et d‘autres affections extra-
intestinales.
Aujourd‘hui, l‘administration thérapeutique de selles est appelée
transplantation de microbiote fécal [83].
La transplantation fécale désigne l‘infusion d‘une suspension fécale d‘un
sujet sain vers le tube digestif d‘un autre individu, Son efficacité et sa tolérance
ont été rapportées dans plus de 40 études dans différentes affections digestives
mais aussi extra-digestives, Les termes « transplantation fécale » sont
aujourd‘hui associés à plus de 1000 citations dans Pubmed [82].
2. Réglementation
A l‘échelle internationale, le microbiote fécal n‘a pas le même statut dans
les différents pays. Les Etats-Unis considèrent qu‘il s‘agit d‘un médicament
alors que certains Etats membres (Royaume-Uni, Danemark et Pays-Bas) ne le
qualifient pas comme tel (certains comme un tissu) et la Belgique comme MCH
« Métière du corps humain ».
En France, la TMF répond à la définition d‘un médicament conformément
à l‘article L.5111-1 du Code de santé publique (CSP) : « toute substance ou
composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives
à l‘égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou
composition pouvant être utilisée chez l‘homme ou chez l‘animal ou pouvant
leur être administrée, en vue d‘établir un diagnostic médical ou de restaurer,
78
corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action
pharmacologique, immunologique ou métabolique… ».
En France, A ce jour, le Code de la Santé publique ne prévoit pas de statut
particulier pour le microbiote fécal. Toutefois, dans la mesure où le microbiote
fécal est utilisé à visée curative à l‘égard de maladies humaines, il doit être
considéré comme un médicament conformément à l‘article L. 5111-1 du Code
de la Santé publique, qui définit un médicament comme « toute substance ou
composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives
à l‘égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou
composition pouvant être utilisée chez l‘homme ou chez l‘animal ou pouvant
leur être administrée, en vue d‘établir un diagnostic médical ou de restaurer,
corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action
pharmacologique, immunologique ou métabolique.[…] ». A ce stade précoce de
développement de ce produit et en l‘absence d‘autorisation de mise sur le
marché, celui-ci peut être utilisé dans le cadre législatif et réglementaire
applicable aux préparations magistrales et hospitalières (article L. 5121-1 du
Code de la Santé publique), ou aux médicaments expérimentaux destinés à un
essai clinique (article L. 5121-1-1 du même code).
Pour mieux évaluer la balance bénéfice/risque, l‘Agence Nationale de
Sécurité du Médicament (ANSM), encourage la mise en place d‘essais cliniques
contrôlés. Cela permettra d‘évaluer les effets escomptés mais également les
risques immédiats (infectieux, allergique...) ou des risques à long terme plus
méconnus, liés au remplacement d‘une communauté complexe de micro-
organismes par une autre.
79
Le microbiote fécal répond à la définition d‘un médicament et sa
préparation sera sous la responsabilité d‘une Pharmacie à Usage Intérieur (PUI).
3. La transplantation
La première étape essentielle à la transplantation est le choix du donneur.
Celui–ci peut être une personne familière ou un anonyme.
Le donneur potentiel doit répondre à un questionnaire de présélection,
retrouvé dans les recommandations rédigées par l‘ANSM, associé à un entretien
médical, ayant pour but de diminuer le risque de transmission d‘un agent
pathogène. Cet entretien est du même principe que ceux réalisés dans le cadre
d‘un don de sang. Le même questionnaire est utilisé mais il est complété par des
critères additionnels pour l‘adapter au don de selles et au contexte de
transplantation fécale. Ces critères, ils sont présentés sur la figure ci-dessous :
80
Tableau 5: Questionnaire de présélection (ANSM)
INFORMATIONS
CRITERES DE NON
INCLUSION ABSOLUE
CRITERES DE NON INCLUSION
<<RELATIVE>>
(A JUSTIFIER)
Co-morbidités
Donneur avec une pathologie
chronique connue
Antécédent de fiévre typhoide
Troubles digestifs (diarrhée
aigué ou chronique) dans les
3 mois précédant le don
Donneurs avec antécedents familiaux :
- MICI (lien de parenté)
- maladies auto-immunes (lien de
parenté)
- cancer colique (lien de parenté et
âge d’apparition
Traitement
médicamenteux
Donneur suivant un traitement
curatif au long cours
Donneur traité par anti-infectieux au
cours des 3 mois précédant le don
Voyages
Séjour en zone intértropicale
au cours de 3 mois précedant
le don
Résidence de plusieurs
années en zone
intertropicales
Hospitalisations à l’étranger
de plus de 24 h dans les 12
derniers mois (y compris
membres de l’entourage du
donneur)
Âge
Donneur mineur
Donneur âgé (> 65 ans )
Statu pondéral
Non limitant mais
Donneur avec IMC>30
81
Si le candidat est retenu, l‘équipe médicale devra l‘informer des mesures à
prendre pour limiter le risque de contamination par tout comportement à risque,
voyage et risques liés à l‘alimentation, jusqu‘au don.
A la suite du premier questionnaire, un prélèvement de selles est réalisé
pour effectuer de tests de dépistage de maladie transmissibles.
Tableau 6 : Liste des agents infectieux à dépister chez les donneurs (ANSM)
SANG SELLES
Treponema pallidum
Coproculture standard et orientée :
Clostridium difficile
Listerie monocytogenes
Vibrio chlorae/Vibrio parahemolyticus
Salmonelle
Shigella
Bactéries multirésistantes aux
antibiotiques
Virus de l’immunodéficience
humaine (HIV)
Virus T-lymphtropique
humain (HTLV)
Virus des hépatites B et C
(HVB HVC)
Cytomégalovirus
(CMV)/virus Epstein-
Barr(EBV)
Adénovirus
Astrovirus
Calcivirus (norovirus, sapovirus)
Picornavirus (entrérovirus,Virus Aichi)
Rotavirus
Virus des hépatites A et E
Strongloides stercoralis
Toxoplasma gondii
Trichinella spiralis
Strongyloides stercoralis
Cryptospordium sp.
Cyclospora sp.
Entamoeba histolytica
Giardie intestinalis
Isospora sp.
Microsporidies
Bac
téri
es
Vir
us
Par
asit
es
82
Cette liste est exhaustive et permet d‘éviter toute contamination du
receveur. Lorsque le questionnaire de présélection et les tests de dépistage ont
permis d‘écarter tout risque, le don peut être réalisé.
Le jour du don, un nouvel entretien avec un questionnaire simplifié aura
lieu pour analyser le risque de contamination depuis le dernier rendez-vous.
Avec une nouvelle recherche bactérienne sur un prélèvement de selles émises
dans la semaine précédant le don. C‘est à l‘issue de cet entretien que le donneur
sera définitivement sélectionné ou non.
Tableau 7 : Questionnaire de sélection (ANSM)
CRITERES DE NON INCLUSION
INCLUSION SUR LA BASE D’UNE
APPRECIATION INDIVIDUELLE
Episode de diarrhée (>3 selles molles à
liquide/j) chez le donneur ou les membres de
son entourages
Situations à risque de contamination :
- Voyage à l’étranger
- Contact avec du sang humain
(piercing, tatouage, piqûre, plaie,
projection, soins dentaires ….)
- Comportement sexuel à risque
- Présence de lésions anales
(afin de limiter le risque de
transmission du virus du papillome
humain et des virus de l’herpés)
Recherche des événements suivants :
Consultation médicales
(motif)
Maladie contractée
(laquelle,date et durée)
Prise de médicaments
(mesquels,date de la dérniére
prise )
83
Ces critères doivent exclure le donneur potentiel car ils traduisent soit un
risque d‘infection ou de microbiote altéré (diarrhées) ou des risques d‘avoir été
exposé à une contamination.
Un recueil des événements survenus chez le donneur dans les semaines qui
suivent le don est conseillé, comme la survenue d‘une maladie infectieuse.
Figure 17: Chronologie (versant"donneur") de la transplantation fécale (en l'absence de
congélation) (84)
L‘administration au receveur se fait sous contrôle médical, après signature
d‘un consentement éclairé dans le cadre d‘une hospitalisation.
Le don doit être caractérisé par un aspect normal des selles c‘est-à-dire des
selles moulées et un examen macroscopique normal (absence d‘urine, de sang,
ou de pus). De plus, le don destiné à la transplantation doit être administré, une
fois préparé, dans le délai le plus court possible et le jour de l‘émission de selles.
La préparation en elle-même ne pose pas de difficulté, il s‘agit de mettre en
suspension les selles fraiches dans une solution saline, d‘homogénéiser et filtrer.
Cette préparation relève de la responsabilité de la Pharmacie hospitalière
« PUI ».
84
Plusieurs voies d‘administration sont utilisées selon les services. Dans la
majorité des cas, l‘administration est réalisée par l‘utilisation d‘une sonde
nasogastrique ou naso-duodénale, mais peut aussi être réalisée lors d‘une
coloscopie ou par lavement.
Des études sont en cours pour étudier l‘efficacité d‘une administration par
voie orale, sous la forme de gélules gastro-résistantes. Des préparations de
capsules orales de transplants fécaux congelés ont été étudiées (84). Il a été
rapporté une guérison prolongée après une administration orale unique de 30
capsules chez 147/180 patients avec un ICD récidivant ou réfractaire. Une
deuxième administration réalisée chez 26 personnes qui ont rechuté a été
couronnée de succès chez 17, ce qui a entraîné une résolution globale chez 91%
des patients. L'ICD a disparu chez 82% des patients après un seul traitement,
atteignant un taux de guérison de 91% avec deux traitements. Ces résultats sont
comparables avec ceux rapportés pour l'administration par coloscopie.
Le patient transplanté fera l‘objet d‘une surveillance étroite à la suite de la
procédure. De plus, une coprothèque doit être réalisée sur les selles du donneur.
85
Figure 18: Une transplantation en pratique (85)
4. Indication et résultats actuels
Un nombre croissant de travaux scientifiques rapportent l‘intérêt
thérapeutique du transfert de flore digestive ou transplantation de microbiote
fécal (TMF) dans certaines pathologies. En particulier, la TMF a émergé au
cours de ces dernières années comme le traitement le plus efficace des récidives
d‘infections à Clostridium difficile (IRCD). Des observations préliminaires
suggèrent aussi que la TMF pourrait aussi jouer un rôle dans le traitement
d‘autres maladies telles que les maladies inflammatoires chroniques de
l‘intestin, l‘obésité et les maladies métaboliques ou bien encore les troubles du
spectre de l‘autisme.
86
4.1. L’infection à Clostridium difficile
À ce jour, la littérature scientifique concernant l‘utilisation de la TMF
dans le cadre des IRCD comprend des séries de cas, une méta-analyse, 3 revues
de la littérature et un essai clinique randomisé récent. Au total, plus de 500
patients environ ont été traités par cette procédure avec un succès thérapeutique
allant de 81 % à 100 %.
Dans une revue de la littérature (couvrant une période allant jusqu‘au 15
avril 2011), Gough et al. Ont recensé 317 patients ayant eu une TMF à partir de
27 publications de 8 pays différents. Le taux global de guérison clinique était de
92 % dont 89 % après l‘administration d‘une seule TMF.Le taux de succès
thérapeutique était plus important lorsque l‘administration avait été réalisée par
coloscopie (88,9 %) ou par lavements (95,4 %) (Par rapport à la gastroscopie ou
à la sonde naso-duodénale = 76,4 %) et lorsque le donneur appartenait à
l‘entourage du receveur (93,3 % versus 84,0 % pour un donneur anonyme). Il est
cependant difficile d‘interpréter ces différences car les groupes ne sont pas
homogènes et varient sur de nombreux autres paramètres (poids de selles
utilisées, volume de la suspension administrée, mode de préparation,
prétraitement ou non des patients, etc.). Par ailleurs, une étude récente a indiqué
un taux de succès thérapeutique de 90-92 % après TMF réalisée à partir des
selles congelées d‘un donneur « universel ».
Mattila et al. (Finlande) ont rétrospectivement analysé 70 dossiers de
patients souffrant d‘IRCD et ayant reçu une TMF par voie coloscopique après
lavement au PEG. Sur les 36 patients infectés par la souche épidémique
hypervirulente BI/NAP1/027, 32 (89 %) ont été considérés guéris tandis que 4
patients, présentant des comorbidités lourdes et un terrain affaibli, n‘ont pas
87
répondu et sont décédés par la suite. Tous les patients infectés par une autre
souche de C. difficile ont été considérés comme guéris, avec un suivi de 12
semaines après la TMF. Dans l‘année qui a suivi, 4 patients seulement ont
présenté une nouvelle récidive qui a été traitée avec succès soit par une nouvelle
TMF soit par antibiotique.
En 2013, Rubin et al. (États-Unis) ont rapporté une série de 89 TMF
administrées par voie naso-gastrique chez 87 patients sur une période de 9 ans
dans le même établissement. Le taux de guérison clinique dans les deux mois
qui ont suivi était de 79 % après l‘administration d‘une seule TMF.
Patel et al., à la Mayo Clinique en Arizona (États-Unis),ont réalisé 30 TMF
en deux ans chez des patients ayant des IRCD avec un taux de succès
thérapeutique (amélioration de la diarrhée) de 97 % obtenu en moyenne en 3
jours. Récemment, le premier essai randomisé a comparé, chez des patients
souffrant d‘IRCD, un traitement par TMF (précédée d‘un prétraitement par 4
jours de vancomycine per os et d‘un lavement) administrée par voie naso-
duodénale à un traitement de 15 jours par vancomycine à fortes doses
(500 mg 4 × /j) précédé ou pas d‘un lavement. Cet essai a été interrompu
précocement suite à une analyse intermédiaire montrant une supériorité
significative de la TMF par rapport aux 2 autres bras de l‘étude. Il a été
considéré alors comme non éthique de poursuivre cet essai du fait de la perte de
chance pour les patients des bras traités par vancomycine. Sur les 16 patients
ayant reçu la TMF, 15 (94 %) ont guéri de leur infection à C. difficile après
l‘administration d‘une ou deux TMF alors que le taux de guérison chez les
patients recevant de la vancomycine seule ou en association avec un lavement
était respectivement de 31 % et 23 % à p < 0,001. Il convient néanmoins de
88
souligner que l‘étude a été réalisée chez des patients adultes, immunocompétents
ne recevant pas d‘antibiothérapie concomitante au moment de l‘inclusion. Par
ailleurs, le délai de suivi des patients était de 10 semaines. D‘autres études
randomisées sont actuellement en cours (83).
4.2. Les maladies métaboliques : obésité et diabète type 2
Un essai clinique (Vrieze et al. 2012) de transplantation fécale chez des
sujets souffrant d‘un syndrome métabolique a été conduit par une équipe
hollandaise. Cet essai a consisté à évaluer les effets du transfert du microbiote
intestinal de donneurs maigres (IMC < 23 kg/m²) à des receveurs masculins
atteints de syndrome métabolique (IMC > 30 kg/m² et glycémie à jeun > 5,6
mmol/L) sur la composition du microbiote du receveur et le métabolisme du
glucose.
Les patients ont été randomisés en 2 groupes recevant chacun une
transplantation fécale. Une biopsie intestinale suivie d‘un lavage intestinal ont
été réalisés sur tous les patients. Ils ont ensuite reçu l‘échantillon par sonde
duodénale, soit à partir d‘un donneur allogénique soit de leur propre microbiote
intestinal.
La mesure de la sensibilité à l‘insuline, ainsi que l‘étude de la biopsie
intestinale et des échantillons fécaux a été réalisée juste avant la transplantation
et 6 semaines après.
L‘étude des selles des personnes obèses avant le transfert a montré, en
comparaison aux sujets maigres, une diminution de la diversité globale, avec
une augmentation des Bacteroidetes et une diminution des Firmicutes. Après le
transfert, l‘étude des selles des patients des 2 groupes n‘a pas montré de
89
différence quantitative dans la population bactérienne, mais la diversité
microbienne a été largement augmentée dans le groupe ayant eu une greffe
allogénique, alors qu‘elle était inchangée dans le groupe autologue. Les
variations marquantes sont une augmentation de 2,5 fois du nombre de bactéries
productrices de butyrate : Roseburia intestinalis, avec une diminution de la
présence d‘AGCC dans les fèces (acétate de 49,5 à 37,6 mmol/kg fèces ;
butyrate, de 14,1 à 8,9 mmol/kg fèces).
Après 6 semaines, une amélioration de la sensibilité à l'insuline
périphérique a été observée dans le groupe ayant eu la transplantation de
microbiote intestinal allogénique.
L‘étude des biopsies intestinales n‘a pas montré de différences
quantitatives entre les 2 groupes après la greffe. Mais les bactéries Eubacterium
hallii également productrices de butyrate ont été augmentées dans la muqueuse
de l'intestin grêle après le transfert allogénique du microbiote intestinal. Alors
que leur quantité a été diminuée par 2 dans le groupe traité par autogreffe.
Les AGCC, et notamment le butyrate semble donc jouer un rôle dans
l‘amélioration de la sensibilité à l‘insuline, notamment par sa capacité à prévenir
la translocation de composés bactériens responsable de l‘endoxémie
métabolique. Ces AGCC semblent être des acteurs clés dans la régulation de
diverses cascades de signalisation associées au métabolisme du glucose et des
lipides humains (86).
Ces résultats de transplantation de microbiote fécal chez des sujets atteints
de syndrome métabolique semblent prometteurs. D‘autres études sont
nécessaires, notamment chez des sujets avec un stade avancé de diabète de type
2.
90
5. Autre indication potentielles
5.1. les maladies inflammatoires intestinales
La TMF a été utilisée expérimentalement mais l‘expérience clinique est
encore limitée et la preuve de son efficacité est très inférieur e à celle que l‘on a
pour les infections récidivantes à C difficile. Le microbiote intestinal des patients
atteints de MICI est caractérisé par une moindre diversité bactérienne comparé à
celui des sujets sains (25 % de gènes microbiens en moins) comme nous l‘avons
montré précédemment. En particulier, la proportion des Firmicutes et
Bacteroidetes est diminuée au profit de celle des Actinobacteria et
Proteobacteria [87].
Dix enfants souffrant de RCH ont été traités par TMF : une réponse
clinique a été observée dans 78 % des cas dans la semaine qui a suivi la TMF et
une rémission clinique dans 33 % des cas. Chez les patients ayant conjointement
une MICI et une infection à C difficile, la TMF a permis une rémission totale des
symptômes dans 100 % des cas sur une période d‘observation allant de 3 mois à
13 ans [88].
Une dizaine d‘essais cliniques randomisés sont actuellement en cours ou
prévus dans le cadre des MICI et de la TMF
5.2. Symptômes psychiques associés au syndrome de l’intestin
irritable
La greffe fécale, une approche thérapeutique qui permet de rééquilibrer le
microbiote, a déjà été testée avec succès dans des travaux menés chez des
patients atteints de troubles digestifs résultant d‘une dysbiose. Elle pourrait donc
s‘avérer tout aussi efficace pour traiter les troubles psychiques associés.
91
Pour tester cette hypothèse, des chercheurs japonais ont réalisé une greffe
fécale chez 17 patients atteints d‘un syndrome de l‘intestin irritable avec
prédominance de diarrhée ou de constipation ; 12 participants souffraient de
dépression, associée à une anxiété pour 5 d‘entre eux. L‘analyse de leur
microbiote intestinal montrait une moindre diversité en cas de dépression. La
greffe fécale a entraîné l‘enrichissement du microbiote de l‘ensemble des
malades. Au bout de quatre semaines, 9 participants ont retrouvé un transit
normal, tant ceux atteints de diarrhée que de constipation ; la moitié des patients
dépressifs et la majorité des patients anxieux ne présentaient plus de signes
psychiques. Quant aux 8 patients dont les symptômes gastro-intestinaux ont
perduré après la greffe, leurs symptômes psychiques se sont nettement améliorés
[89].
Ces résultats suggèrent qu‘une greffe fécale, en augmentant la diversité de
l‘écosystème bactérien du tube digestif, peut améliorer les symptômes
psychiques associés à un syndrome de l‘intestin irritable, même en l‘absence
d‘une amélioration des symptômes intestinaux.
92
CONCLUSION
93
Une ère nouvelle s‘est ouverte avec le développement d‘outils extrêmement
puissants pour estimer la diversité du microbiote à l‘échelon des espèces et pour
rechercher les fonctions réellement exprimées dans le tube digestif. Un grand
nombre d‘organismes publics de financement contribuent désormais à un effort
international d‘une ampleur considérable, dont l‘aboutissement sera l‘obtention
de la séquence des métagénomes de l‘ensemble des micro-organismes hébergés
par l‘homme, des niches muqueuses au revêtement cutané.
Le côlon humain héberge une communauté microbienne extrêmement
dense, composée essentiellement d‘espèces anaérobies strictes. Ce microbiote
intestinal exerce de nombreuses fonctions physiologiques ayant des
répercussions importantes sur la nutrition et la santé de l‘hôte.
La relation hôte-microbiote initiée à la naissance et maintenue toute la vie
est un facteur causal important de la bonne santé et de l‘induction des maladies
en cas de dysbiose, C‘est notamment le cas dans les maladies métaboliques,
mais également dans les maladies inflammatoires chroniques de l‘intestin, et les
troubles psychiatriques
La richesse de ce nouveau monde génétique est à l‘origine de nouvelles
connaissances fondamentales, mais également de stratégies thérapeutiques.
Nous avons présenté deux approches thérapeutiques : la supplémentation avec
des probiotiques et la transplantation fécale.
L‘utilisation des probiotiques a montré globalement son innocuité, même si
quelques risques infectieux chez des personnes sensibles ont parfois été
observées. Le champ d‘utilisation des probiotiques est de plus en plus vaste. Les
pathologies les couramment ciblées sont les diarrhées, maladies inflammatoires
94
chroniques intestinales et allergies. D‘autres pathologies commencent à
s‘intéresser à l‘approche probiotique comme l‘obésité, les maladies
métaboliques, ainsi que les maladies psychiatriques. La modulation du
microbiote intestinal par les probiotiques est une approche extrêmement
séduisante et prometteuse, plutôt dans une approche préventive dans le champ
en pleine expansion des pathologies reliées à une dysbiose du microbiote
intestinal.
Le transfert de flore fécale, employée uniquement à ce jour pour des
infections à Clostridium difficile réfractaires, est une technique très prometteuse
pour les autres pathologies pour lesquelles le microbiote intestinal est impliqué.
Toutefois à ce jour, il n‘y a pas assez de données cliniques pour statuer sur son
efficacité. Les années à venir seront riches en résultats d‘études cliniques et
peut être sommes-nous à l‘aube d‘une toute nouvelle approche thérapeutique :
intervenir sur les facteurs déterminants du microbiote a fin d‘en prévenir sa
dérégulation et le corriger si besoin, on parlear à ce moment de « Coprophagie
Médicalement Assistée ».
95
RESUMES
96
RESUME
Titre : Le microbiote intestinal et modulation thérapeutique
Auteur : khaoula laaboub
Directeur de thèse : Pr. Badre Eddine LMIMOUNI
Mots clés : Dysbiose - Microbiote intestinal – probiotique-transplantation
fécale
Le microbiote intestinal est un ensemble de 1041
micro-organismes qui
tapissent notre tube digestif. Certaines pathologies sont associées à une dysbiose
intestinale, dans lesquelles on observe une diminution de la diversité bactérienne
et des modifications de la proportion de certaines espèces de bactéries. C‘est
notamment le cas dans les maladies métaboliques, mais également dans les
maladies inflammatoires chroniques de l‘intestin, et les troubles psychiatriques
Les probiotiques sont actuellement conseillés en pharmacie dans
différentes indications. Des études sont en cours pour évaluer leur capacité à
rétablir la dysbiose retrouvées dans ces différentes pathologies. De plus, une
autre technique de restauration de l‘équilibre du microbiote pourrait être utilisée,
il s‘agit de la transplantation de microbiote intestinal. Elle a déjà fait ses preuves
dans le traitement des infections récidivantes à C. difficile, et est maintenant
étudiée dans d‘autres situations avec altération du microbiote intestinal.
97
ABSTRACT
Title: the gut microbiota and therapeutic modulation
Author: khaoula laaboub
Director of the thesis: Professor Badre Eddine LMIMOUNI
Key words: - Dysbiosis – Fecal transplantation - gut microbiota – Probiotics
The gut microbiota is a collection of 1014
microorganisms that colonise our
digestive tract. Some pathology are associated with an intestinal dysbiosis, in
which we notice a global decrease in the biodiversity of the microbiota and
changes in the proportion of certain bacteria species.This is particularly the case
in metabolic diseases, but also in inflammatory bowel disease, and psychiatric
disorders.
Probiotics are currently advised in pharmacies for different indications.
Studies are in progress to evaluate their ability to restore the dysbiosis found in
these different pathologies. Furthermore, an other technique for restoring the
balance of the microbiota could be used, the fecal microbiota transplantation. It
has already been shown to be effective in treating refractory or relapsing C.
difficile infections, and is now being considered in other situations with
alteration of the gut microbiota.
98
ملخص
:انكشباث انعت انتعذالث انعالجت انلعنوا
: خنت نعبب لمؤلفةا
ن بذس انذالستاز : ا حةورطالامدیر
.صسع انكشباث انعت - ءيعاألاثى اجشاص خهم ف ت -ء يعاألاثى اجش - بشبتل :الساسیةت الكلماا
41انجشاثى انعت يجعت ي 41
اث انحت انذققت انت تبط انجاص انع نذا. ي انكائ
تشتبط بعط األيشاض بخهم ف انبكتشا انعت ، حث جذ اخفاض ف انتع انبكتش انتغشاث
ف سبت أاع يعت ي انبكتشا. زا انحال بشكم خاص ف أيشاض انتثم انغزائ ، نك أعا
االظطشاباث انفست. ف يشض انتاب األيعاء
صح حانا ف انصذنت بانبشبتل ف حاالث يتعذدة. اك دساساث جاست تحال تقى قذساتا
عه تصحح انخهم انجد ف ز األيشاض انتعذدة. باإلظافت إن رنل ، ك استخذاو تقت أخش
نحت انذققت انعت. نقذ تى إثبات بانفعم ف الستعادة تاص األحاء انجشت ، صسع انكائاث ا
عالج انعذ انطثت انعسشة انتكشسة ، جش ا دساساث ف حاالث أخش تعا ي ظشس ف
.انكشباث انعت
99
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUE ET
EBOGRAPHIQUE
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قسم أبقراط
بسى اهلل انزمحا انزحى
أقسى باهلل انعظى
يف ىذه انهحظت انيت تى فيا قبيل عضا يف ادلينت انطبت أتعيد عالت:يف ىذه انهحظت انيت تى فيا قبيل عضا يف ادلينت انطبت أتعيد عالت:
.بأ أكزص حات خلديت اإلسات.بأ أكزص حات خلديت اإلسات
.أ أحرتو أساتذت أعرتف ذلى باجلم انذي ستحقو.أ أحرتو أساتذت أعرتف ذلى باجلم انذي ستحقو
جاعال صحت يزض ىديف األل. جاعال صحت يزض ىديف األل. أ أيارص يينيت باسع ي ضريي شزيفأ أيارص يينيت باسع ي ضريي شزيف
.أال أفش األسزار ادلعيدة إيل.أال أفش األسزار ادلعيدة إيل
.أ أحافظ بكم يا ندي ي سائم عهى انشزف انتقاند اننبهت دلينت انطب.أ أحافظ بكم يا ندي ي سائم عهى انشزف انتقاند اننبهت دلينت انطب
.أ أعترب سائز األطباء إخة يل.أ أعترب سائز األطباء إخة يل
.أ أقو باجيب حن يزضاي بد أي اعتبار دين أ طين أ عزق أ ساس اجتاع.أ أقو باجيب حن يزضاي بد أي اعتبار دين أ طين أ عزق أ ساس اجتاع
كم حشو عهى احرتاو احلاة اإلسات ينذ شأهتا.كم حشو عهى احرتاو احلاة اإلسات ينذ شأهتا.أ أحافظ بأ أحافظ ب
.أال أستعم يعهيات انطبت بطزق ضز حبقق اإلسا ييا القت ي هتدد.أال أستعم يعهيات انطبت بطزق ضز حبقق اإلسا ييا القت ي هتدد
.بكم ىذا أتعيد ع كايم اختار يقسا بشزيف.بكم ىذا أتعيد ع كايم اختار يقسا بشزيف
..اهلل عهى يا أقل شيداهلل عهى يا أقل شيد
AAuu mmoommeenntt dd''êêttrree aaddmmiiss àà ddeevveenniirr mmeemmbbrree ddee llaa pprrooffeessssiioonn mmééddiiccaallee,, jjee
mm''eennggaaggee ssoolleennnneelllleemmeenntt àà ccoonnssaaccrreerr mmaa vviiee aauu sseerrvviiccee ddee ll''hhuummaanniittéé..
JJee ttrraaiitteerraaii mmeess mmaaîîttrreess aavveecc llee rreessppeecctt eett llaa rreeccoonnnnaaiissssaannccee qquuii lleeuurr ssoonntt
dduuss..
JJee pprraattiiqquueerraaii mmaa pprrooffeessssiioonn aavveecc ccoonnsscciieennccee eett ddiiggnniittéé.. LLaa ssaannttéé ddee mmeess
mmaallaaddeess sseerraa mmoonn pprreemmiieerr bbuutt..
JJee nnee ttrraahhiirraaii ppaass lleess sseeccrreettss qquuii mmee sseerroonntt ccoonnffiiééss..
JJee mmaaiinnttiieennddrraaii ppaarr ttoouuss lleess mmooyyeennss eenn mmoonn ppoouuvvooiirr ll''hhoonnnneeuurr eett lleess nnoobblleess
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AAuuccuunnee ccoonnssiiddéérraattiioonn ddee rreelliiggiioonn,, ddee nnaattiioonnaalliittéé,, ddee rraaccee,, aauuccuunnee
ccoonnssiiddéérraattiioonn ppoolliittiiqquuee eett ssoocciiaallee nnee ss''iinntteerrppoosseerraa eennttrree mmoonn ddeevvooiirr eett mmoonn
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JJee mmaaiinnttiieennddrraaii llee rreessppeecctt ddee llaa vviiee hhuummaaiinnee ddèèss llaa ccoonncceeppttiioonn..
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JJee mm''yy eennggaaggee lliibbrreemmeenntt eett ssuurr mmoonn hhoonnnneeuurr..
Serment d'Hippocrate
