Microlabbl;lad maart 2005 - labmicta.nl · gebruikte middelen als: “cotrimoxazol, clindamycine,...

20
MICROLABBLAD INFORMATIEBULLETIN VAN HET LABORATORIUM MICROBIOLOGIE TWENTE ACHTERHOEK Vierde jaargang • Nummer 1 • Maart 2005 Goed nieuws! WWW.LABMICTA.NL kunt u vanaf medio maart bekij- ken. Dat wil zeggen dat u binnenkort het MicroLabBlad nadat u het gelezen heeft zonder gewetensbezwaar bij het oud papier kunt gooien. Alles wat op “de site” komt zal te downloaden en te printen zijn. Deze keer is het MicroLabBlad helemaal gewijd aan The Rise of Superbugs zoals Ron Hendrix dat zo mooi noemt. Job van der Palen, onze ziekenhuisepidemioloog, heeft samen met Ron Hendrix gekeken naar de duur van dragerschap bij MRSA. Teysir Halaby heeft zich op de literatuur gestort om u evidence based te kunnen vertellen in hoe- verre MRSA een probleem is in de openbare gezondheidszorg. De Landelijke Werkgroep Infectiepreventie heeft een richtlijn uitgege- ven met aanwijzingen hoe om te gaan met BRMO’s (Bijzonder Resistente Micro-Organismen). Eveline Roelofsen vertelt u alles over wat, hoe en waarom. Gastschrijfster Hannie Olthof, medewerker Staf Zorg bij Livio (Zorg aan Huis) heeft naar aanleiding van de vele vra- gen over ESBL in de thuiszorg een prachtig protocol gemaakt. Wij wilden u dit niet onthouden omdat er tal van praktische handreikingen op een rijtje zijn gezet. INHOUDSOPGAVE The Rise of Superbugs 156 Hoelang is een patiënt met een MRSA gekoloniseerd? 161 MRSA, ook een probleem in de openbare gezondheidszorg? 165 BR(RRRRR!) Resistente Micro-Organismen (BRMO)!!! 168 Werkinstructie en maatregelen rondom ESBL in de thuissituatie 171 COLOFON Micro Lab Blad is een uitgave van: Redactie: S.D. Meijer E. Roelofsen Laboratorium Microbiologie Twente Achterhoek Burgemeester Edo Bergsmalaan 1 7512 AD Enschede Telefoon: (053) 4313263, Telefax: (053) 4341631 E-mail: [email protected] Openingstijden: ma.t/m vr. 08:00 - 18:00 uur, za. en zo. 10:00 - 11:00 uur

Transcript of Microlabbl;lad maart 2005 - labmicta.nl · gebruikte middelen als: “cotrimoxazol, clindamycine,...

MICROLLAABBBLADI N F O R M AT I E B U L L E T I N VA N H E T L A B O R AT O R I U M M I C R O B I O L O G I E T W E N T E A C H T E R H O E K

Vierde jaargang • Nummer 1 • Maart 2005

Goed nieuws! WWW.LABMICTA.NL kunt u vanaf medio maart bekij-

ken. Dat wil zeggen dat u binnenkort het MicroLabBlad nadat u het

gelezen heeft zonder gewetensbezwaar bij het oud papier kunt gooien.

Alles wat op “de site” komt zal te downloaden en te printen zijn.

Deze keer is het MicroLabBlad helemaal gewijd aan The Rise of

Superbugs zoals Ron Hendrix dat zo mooi noemt. Job van der Palen,

onze ziekenhuisepidemioloog, heeft samen met Ron Hendrix gekeken

naar de duur van dragerschap bij MRSA. Teysir Halaby heeft zich op

de literatuur gestort om u evidence based te kunnen vertellen in hoe-

verre MRSA een probleem is in de openbare gezondheidszorg.

De Landelijke Werkgroep Infectiepreventie heeft een richtlijn uitgege-

ven met aanwijzingen hoe om te gaan met BRMO’s (Bijzonder

Resistente Micro-Organismen). Eveline Roelofsen vertelt u alles over

wat, hoe en waarom. Gastschrijfster Hannie Olthof, medewerker Staf

Zorg bij Livio (Zorg aan Huis) heeft naar aanleiding van de vele vra-

gen over ESBL in de thuiszorg een prachtig protocol gemaakt. Wij

wilden u dit niet onthouden omdat er tal van praktische handreikingen

op een rijtje zijn gezet.

INHOUDSOPGAVEThe Rise of Superbugs 156Hoelang is een patiënt met een MRSA gekoloniseerd? 161MRSA, ook een probleem in de openbare gezondheidszorg? 165BR(RRRRR!) Resistente Micro-Organismen (BRMO)!!! 168Werkinstructie en maatregelen rondom ESBL in de thuissituatie 171

COLOFON

Micro Lab Blad is een uitgave van:

Redactie:S.D. MeijerE. Roelofsen

Laboratorium Microbiologie Twente AchterhoekBurgemeester Edo Bergsmalaan 17512 AD EnschedeTelefoon: (053) 4313263, Telefax: (053) 4341631E-mail: [email protected]

Openingstijden:ma.t/m vr. 08:00 - 18:00 uur, za. en zo. 10:00 - 11:00 uur

115566

THE RISE OF SUPERBUGSRO N HE N D R I X

De tweede wereldoorlog zal altijd vele emoties bij mensen losmaken, zo ook uiteraard bij artsen met

een infectiologische interesse. Immers begin jaren ‘40 van de vorige eeuw begon het succesverhaal

van de antibiotica. Vooral tijdens de eerste oorlogsjaren leek de introductie van penicilline het enige

lichtpuntje dat zichtbaar was. Ondanks zware nederlagen van de geallieerden op het slagveld bleek

een groot deel van de oorlogsgewonden uiteindelijk hun overleven te danken te hebben aan de toe-

passing van penicilline (fig. 1).

Vanuit ons huidige perspectief waren deze jaren infectiologisch gezien dan ook fantastisch; alle

infecties, variërend van wondinfecties, endocarditis tot urineweginfecties, waren te bestrijden met

penicilline. Dat deze situatie niet lang duurde is een ieder wel bekend. Al snel na de massale intro-

ductie van penicilline doken al sporadisch de eerste resistente stammen op. Echter de wetenschap en

industrie ontwikkelden in snel tempo nieuwe en uiterst effectieve antibiotica. Resistente stammen

doken echter al snel na de introductie van de nieuwe middelen op, maar men bleef ervan overtuigd

dat de mens over de bacteriën zou zegevieren. Dit optimisme nam dusdanige groteske vormen aan

dat in 1979 de Amerikaanse surgeon general zei: “We can close the books on infectious diseases

now”. Jammer genoeg waren zijn uitspraken erg voorbarig zoals we inmiddels aan den lijve onder-

vinden.

Wat is het echte verhaal achter de introductie van antibiotica.

Rond 1928 werd penicilline per toeval door Sir Alexander Fleming ontdekt, waarna het nog tot 1942

duurde vooraleer grote hoeveelheden voor klinische toepassing beschikbaar kwamen. Reeds datzelfde

jaar werden de eerste Penicilline Resistente S. aureus(PRSA) ontdekt, eerst sporadisch maar later

massaal. Deze PRSA’s bleken daarnaast ook nog fors virulenter te zijn dan de gevoelige S. aureus-

stammen. Uit later typeringsonderzoek bleek dat er een mondiale verspreiding van maar enkele clo-

nes van deze PRSA was opgetreden. Met andere woorden, PRSA’s ontstaan niet spontaan onder anti-

bioticadruk. Door de natuurlijke voorsprong van de meer virulente en resistente bacterie ontstaat een

klassieke epidemie met overdracht van mens op mens (en dier?)!! Inmiddels waren er diverse nieuwe

antibiotica op de markt gekomen en halverwege de jaren ‘50 zien we de PRSA hierop reageren. De

Bron: www.savetheantibiotic.com/. ../tall_nav_btm.gif

MICROLLAABBBLAD115577

dan circulerende clones blijken niet alleen ongevoelig te zijn voor penicilline, maar ook voor de dan

gebruikte middelen als: “cotrimoxazol, clindamycine, aminoglycosiden, tetracyclinen en macroli-

den”. Tevens kunnen deze clones zich zeer gemakkelijk binnen een ziekenhuismilieu verspreiden. De

wetenschap slaat begin jaren ‘60 terug met de introductie van een nieuwe klasse middelen waarvoor

alle S. aureus-stammen nog gevoelig zijn. Prototype van deze klasse van antibiotica waartoe ook het

nu nog veel gebruikte flucloxacilline behoort is methycilline. Echter ook nu weer worden binnen 2

jaar massaal Methicilline Resistente S. aureus(MRSA) geïsoleerd. Ook hier is er wederom sprake

van een klassieke epidemie waarbij een beperkt aantal clones zich razendsnel over de hele wereld

verspreidt. Deze MRSA’s bleken ook alle overige resistenties van de PRSA te hebben waarbij nog

maar één klasse antibiotica, de glycopeptiden (vancomycine en teicoplanin) effectief is. Dit zijn ech-

ter dure, alleen intraveneus toepasbare middelen, en tot overmaat van ramp worden op dit moment

met name in Japan (prevalentie meer dan 20%) en sporadisch in de Verenigde Staten van Amerika

volledig resistente MRSA’s geïsoleerd. Zeer waarschijnlijk komen er de komende 20 jaar geen nieu-

we effectieve antibiotica tegen deze volledig onbehandelbare stammen beschikbaar.

Niet alleen S. aureusblijkt in staat zich tot volledig resistente “superbug” te ontwikkelen, maar ook

andere veel voorkomende bacteriën als: “E. coli enKlebsiella pneumoniaemaken een vergelijkbare

evolutie door. Zoals gezegd bleken deze bacteriën begin jaren ‘40 nog uitstekend te behandelen met

penicilline. Echter ook hier treedt parallel aan de ontwikkeling van antibiotica snel resistentieontwik-

keling op. Resistente organismen blijken enzymen verworven te hebben die in staat zijn de penicilli-

ne onwerkzaam te maken. Deze enzymen kunnen onder druk van de introductie van nieuwe antibioti-

ca snel doormuteren naar wederom resistente vormen. Ook deze bacteriën blijken in staat vele

resistentiefactoren te kunnen verzamelen waardoor ze vaak, net als de MRSA, voor vele antibiotica

ongevoelig zijn (zie MicroLabBlad 2001-3). Zeer vervelend zijn de op dit moment circulerende

E. coli’s en Klebsiella’s met een zogenaamd ESBL (extended spectrum ß-lactamese) aan boord. Deze

stammen blijken net als de MRSA alleen nog te behandelen te zijn met nog maar één klasse antibioti-

ca, in dit geval de carbapenems (imipenem en meropenem). Ook hiervoor zijn er in de nabije toe-

komst geen nieuwe effectieve middelen te verwachten. Ook deze bacteriën ontstaan niet spontaan

onder antibioticumdruk, maar verspreiden zich van mens tot mens als een klassieke epidemie.

De erkenning dat de opkomst van MRSA en later van ESBL bevattende E. coli’s en Klebsiella’s geen

generatio spontanae was maar een klassieke epidemische infectieziekte heeft wereldwijd enorm lang

op zich laten wachten. Alleen landen als Zweden, Finland, Denemarken, en gelukkig ook Nederland

hebben dit patroon al vroeg herkend. Het op epidemiologische principes gebaseerde “search en

destroy”-beleid, waarbij actief naar deze organismen gezocht wordt en isolatiemaatregelen genomen

worden, blijkt uiterst effectief. Hierdoor hebben deze landen een MRSA-prevalentie van minder dan

1%, terwijl de omringende landen gemakkelijk prevalenties halen van 20% en meer. Langzaam maar

zeker raken steeds meer landen van dit beleid gecharmeerd, mede doordat diverse studies de kosten-

effectiviteit van dit beleid onomstotelijk hebben aangetoond.

115588

Bron: www.bioteach.ubc.ca/.../ ResistanceMechanisms.gif

Hoewel binnen Nederland de Werkgroep Infectie-Preventie (WIP) goede landelijke richtlijnen voor

de MRSA- en ESBL-bestrijding opstelt, blijven er nog veel zaken onduidelijk. Een aantal van deze

onduidelijkheden proberen we met onderzoek binnen onze eigen regio helder te krijgen.

Eén van deze vragen is hoelang een patiënt, nadat hij gekoloniseerd is geraakt met een MRSA of

ESBL, deze bacterie bij zich blijft dragen en dus anderen kan besmetten. Binnen onze regio worden

deze met MRSA en of ESBL gekoloniseerde patiënten langdurig gevolgd, en één van de bijdragen in

dit blad zal hier verder op ingaan.

Een andere vraag is of patiënten alleen in een ziekenhuis met een MRSA gekoloniseerd kunnen

raken, of dat er andere bronnen buiten het ziekenhuis aanwezig zijn. Te denken valt hierbij aan ver-

pleeghuizen. Een andere bijdrage in dit blad gaat verder in op de mogelijkheid of verpleeghuizen in

onze regio een potentiële besmettingsbron zijn.

MICROLLAABBBLAD115599

We hopen met deze uitgave van het MicroLabBlad enige duidelijkheid met betrekking tot de bestrij-

ding van deze multiresistente organismen te hebben gegeven. Als arts-microbioloog sta je als bood-

schapper van slecht nieuws (gekoloniseerde patiënten, uitbraaksituaties) vaak bloot aan ongezouten

kritiek. Deze kritiek begrijpen we natuurlijk zonder meer, immers de door ons geadviseerde maatre-

gelen zijn op z’n zachtst gezegd vervelend en interfereren vaak met de dagelijkse zorg rondom de

patiënt. Echter, er is inmiddels meer dan voldoende bewijs dat met deze maatregelen de verspreiding

van multiresistente organismen kosten-effectief kan worden geblokkeerd. Zelfs internationaal neemt

de erkenning voor het gevoerde beleid hand over hand toe. Bedenk, nieuwe antibiotica zullen er niet

snel komen en als ze komen zullen er snel resistente bacteriën opduiken. Infection-control blijkt dus

zowel op korte als lange termijn nog het meest effectief.

Bron: www.eurosurveillance.org

116600

Fig. 1: ..........ondanks zware nederlagen van de geallieerden op het slagveld bleek een groot deel van

de oorlogsgewonden uiteindelijk hun leven te danken te hebben aan de toepassing van penicilline.

Bron: www.brunel .ac.uk

MICROLLAABBBLAD116611

In de Scandinavische landen en Nederland is men er dankzij een streng “search and destroy”-beleid

in geslaagd het percentage MRSA binnen de ziekenhuizen te beperken tot minder dan 1%. In de ons

omringende landen is dit percentage in de ziekenhuizen 20% of hoger. Hoeksteen van onze aanpak is

het tijdig herkennen van risicopatiënten en het strikt isoleren van met MRSA gekoloniseerde patiën-

ten. Vooral dit isoleren van gekoloniseerde patiënten stuit op veel problemen. Enerzijds omdat de iso-

latiemaatregelen binnen een zorginstelling lastig en kostbaar zijn. Anderzijds omdat de geïsoleerde

patiënten als een “nieuw soort melaatsen” gezien worden met vergaande sociale en emotionele gevol-

gen. Kernvraag voor deze gekoloniseerde patiënten is hoelang ze drager zijn van een MRSA en veel

essentiëler, wanneer ze weer als “negatief” te beschouwen zijn. Helaas bestaan er vrijwel geen stu-

dies die hier een duidelijke uitspraak over doen. Van het goed gevoelige broertje van de MRSA, de

Staphylococcus aureus, weten we gelukkig veel meer. Zo zijn er mensen die vrijwel nooit met een

S. aureusgekoloniseerd raken, een hele grote groep die regelmatig met een S. aureusgekoloniseerd

is maar deze ook weer snel kwijt raakt, en een kleine groep die langdurig met dezelfde stam gekolo-

niseerd blijft. Waarschijnlijk zal een MRSA zich op precies dezelfde manier gedragen. Kernvraag is

dan ook welke patiënten in welke categorie thuishoren.

In het verleden ging men ervan uit dat je een indeling in deze categorieën kon maken op basis van

een aantal kweken. Met andere woorden, waren er 3 sets kweken (één set is een keel-, neus- en even-

tueel wondkweek), afgenomen met enkele weken tussenruimte, negatief, dan was de patiënt definitief

MRSA negatief. De ervaring leerde echter dat een redelijk deel van deze patiënten nooit negatief is

geworden en dat de MRSA, ondanks herhaalde negatieve kweken, bij antibioticumgebruik of diverse

letsels wederom duidelijk aantoonbaar werd. De patiënt lag dan vaak zonder isolatiemaatregelen

gewoon op zaal of op de intensive-care. Deze observatie heeft geleid tot de voorlopige afspraak:

“eens MRSA is altijd MRSA”. Dat deze afspraak op enorme praktische en ethische bezwaren stuit is

duidelijk. Op basis van de S. aureusliteratuur mag waarschijnlijk geconcludeerd worden dat niet

meer dan 20% van de met MRSA gekoloniseerde patiënten langdurig drager blijft; het is echter

onmogelijk van te voren te voorspellen welke individuele patiënt in deze categorie valt. Mogelijk valt

er op grond van het voorkomen van negatieve kweken wel een onderscheid te maken.

Door het Laboratorium Microbiologie wordt sinds enkele jaren een, voor Nederlandse begrippen,

relatief groot cohort van MRSA gekoloniseerde patiënten gevolgd. Het betreft in totaal 172 patiënten

die een MRSA-kolonisatie in een van de zorginstellingen in onze regio hebben opgelopen. We hebben

deze patiënten inmiddels gemiddeld 34 weken (minimaal 2 weken tot maximaal 200 weken) na kolo-

nisatie kunnen volgen. Van deze patiënten zijn bij diverse gelegenheden MRSA-kweken afgenomen.

Dit cohort heeft echter 2 nadelen. Ten eerste zijn de kweken niet systematisch maar zeer onregelmatig

afgenomen. En ten tweede zijn er patiënten aan het cohort onttrokken wegens overlijden of vertrek

uit de regio. Toch is het mogelijk al voorlopige patronen met betrekking tot de kolonisatieduur en de

HOELANG IS EEN PATIËNT MET EEN MRSA GEKOLONISEERD?RO N HE N D R I X, JO B VA N D E R PA L E N

116622

interpretatie van negatieve kweken te zien.

Wat uitleg over de analysetechniek. De laatst bekende positieve kweek van een patiënt bepaalt de

kolonisatieduur. Dus patiënt A (tabel 1.) is in totaal 14 weken gevolgd en is alleen bij de eerste

kweekset positief geweest; de kolonisatieduur is daarom op één week gesteld. Patiënt K is totaal 14

weken gevolgd en is steeds positief gebleven; de kolonisatieduur is daarom op 14 weken gesteld.

De omslag van positief naar negatief is gezien als het “event” zodat een Kaplan-Meier plot (fig. 1.)

kan worden opgesteld. De patiënten die uit de studie vielen zijn in deze plot uiteraard “gecensored”.

Een bijzondere positie nemen bijvoorbeeld patiënten F-G-I in. De uiteindelijke kolonisatieduur van

deze patiënten varieert van 12 tot 14 weken bij een totale observatieduur van 14 weken. Echter, tus-

sentijds zijn er meerdere negatieve kweeksets van deze patiënten afgenomen, suggererend dat deze

patiënten MRSA negatief zouden zijn. Enkele weken later waren ze weer duidelijk positief. Met

moleculaire technieken was het eenvoudig aan te tonen dat de oorspronkelijke stam nog steeds aan-

wezig was, en dat er niet een nieuwe stam was verworven. Grote vraag is dan ook hoelang een negatie-

ve periode moet zijn voordat een patiënt definitief negatief verklaard kan worden. In tabel 2 hebben we

een poging gedaan hier een verantwoorde uitspraak over te doen. Voor de kenners: chi-square testen

met als criterium het weer positief worden na een negatief interval, of het negatief blijven.

Uit de Kaplan-Meier plot blijkt dat ongeveer 75% van de gekoloniseerde patiënten binnen zo’n 25

weken MRSA negatief wordt. Echter 25% is dan nog positief waarbij opgemerkt moet worden dat

ook nog enkele procenten na 200 weken positief is. Deze analyse toont duidelijk aan dat een MRSA-

kolonisatie precies hetzelfde patroon volgt als een kolonisatie met een gewone S. aureus.

patiënt aantal weken

tot eerste negatieve observatieserie duur 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

A 1 14 P N N N

B 1 14 P N N

C 2 14 P N N

D 3 14 P N N N N

E 9 14 P P P N N N N

F 12 14 P N N N P N N N

G 12 14 P N N N N P N N N

H 14 14 P N

I 14 14 P N N N P N

J 0 14 P P P

K 0 14 P P P P

Tabel 1. enkele voorbeelden van patiënten

MICROLLAABBBLAD116633

Figuur 1. Kaplan-Meier curve met op de Y-as het percentage MRSA gekoloniseerde patiënten en op de X-as het aantal weken dat deze patiënt positief zijn

De waarde van een negatieve kweek komt in tabel 2 duidelijk naar voren. Uit dit cohort blijkt zeer

duidelijk dat pas na 42 weken negatieve kweken de kans dat de patiënt daadwerkelijk negatief is,

100% is. Wanneer dit interval respectievelijk 4 en 8 weken korter is, wordt de kans op wederom een

positieve kweek 2,5% en 4,2%. De corresponderende p-waarden zijn significant.

Op basis van deze analyse mogen 2 conclusies getrokken worden. Ten eerste een MRSA-kolonisatie

in deze patiëntengroep gedraagt zich precies hetzelfde als een S. aureus-kolonisatie; dus uiteindelijk

zal een groot deel van de patiënten zijn MRSA definitief kwijtraken.

Ten tweede wanneer een interval van 42 weken negatieve kweken gehanteerd wordt, mag de patiënt

veilig negatief verklaard worden. Voor dit cohort betekent dit dat nu reeds 30% definitief negatief

verklaard kan worden. Van de overige patiënten moeten wederom kweken worden afgenomen met de

verwachting dat nog eens 40% negatief wordt. Het overige deel blijft echter langdurig positief en

blijft onderworpen aan het isolatiebeleid.

116644

Aantal Kans op MRSA+ worden Kans op MRSA – blijven Kans op MRSA+ worden P-waardeweken (X) indien > X weken negatief indien ≤ X weken negatief indien ≤ X weken negatief

(%) (%) t.o.v. > X weken negatief

Per 4 weken

4 24.1 55.3 1.9 0.034

8 22.2 58.5 1.9 0.030

12 19.0 59.7 2.1 0.012

16 16.7 61.0 2.3 0.009

20 15.0 62.4 2.5 0.012

24 15.8 63.2 2.3 0.021

28 10.0 63.2 3.7 0.006

32 7.4 63.3 5.0 0.004

36 4.2 63.4 8.8 0.001

40 2.5 64.1 7.9 0.004

44 0 64.5 >>>>> 0.001

Per 6 weken

6 24.7 60.4 1.6 0.110

12 19.0 59.7 2.1 0.012

18 15.2 60.8 2.6 0.005

24 15.8 63.2 2.3 0.021

30 7.4 63.3 5.0 0.004

36 4.2 63.4 8.8 0.001

42 0 63.8 >>>>> <0.001

Tabel 2. waarde tijdsduur tussen negatieve kweken

MICROLLAABBBLAD116655

MRSA, OOK EEN PROBLEEM IN DE OPENBARE GEZONDHEIDSZORG?TE Y S I R HA L A B Y

Introductie

Staphylococcus aureusis een bacterie die men frequent vindt op huid en slijmvliezen, zoals perineum

of neus. Veel mensen zijn symptoomloze dragers van S. aureus, maar in gevallen van verlaagde

weerstand, zoals suikerziekte, of huiddefecten, kan deze bacterie aanleiding geven tot verscheidene

soorten infecties. Ook in het ziekenhuis kunnen patiënten met S. aureusbesmet raken, bij voorbeeld

via ziekenhuispersoneel, waarbij allerlei infecties hiervan het gevolg kunnen zijn.

Voor de behandeling van S. aureus-infecties kon men gewoonlijk de zogenaamde smal spectrum

penicillinen, zoals penicilline G, gebruiken. Enkele jaren na de introductie van penicillinen heeft men

echter waargenomen dat een groot aantal stafylokokkenstammen, waaronder S. aureus, in aanwezig-

heid van ß-lactam-antibiotica, ß-lactamase konden produceren. Het gevolg was dat penicilline G niet

meer kon worden ingezet voor de behandeling van infecties veroorzaakt door zulke stammen, omdat

door het verbreken van de ß-lactam-ring dit antibioticum onwerkzaam is geworden. Als antwoord

hierop zijn de penicillinase-resistente penicillinen (semi-synthetische, gemodificeerde penicillinen

met een ß-lactam-ring die bestand is tegen het enzym ß-lactamase), zoals flucloxacilline en meticilli-

ne, en de cefalosporinen ontwikkeld. S. aureusheeft wederom iets bedacht om de werking van peni-

cillinen, inclusief de penicillinase-resistente, te ontmantelen, deze keer door een afwijkende receptor

(de penicilline-bindend-proteïne, PBP 2a, gecodeerd door het mecAgen) te gaan produceren. Door de

ontstane lage affiniteit kon het antibioticum zich niet meer aan de receptor op het membraan van de

bacterie binden. Hierdoor kon worden voorkomen dat het antibioticum de bacterie binnendrong en

zijn dodelijke werkzaamheid voltooide. Zo’n bacterie die bestand is tegen de werking van de penicil-

linase-resistente penicillinen is methicilline-resistente S. aureus(MRSA) gaan heten.

MRSA, een ziekenhuis probleem

Net als meticilline-gevoelige S. aureus(MSSA) kan MRSA worden aangetroffen op huid en slijm-

vliezen van gezonde dragers. Het probleem ontstaat wanneer besmetting tot infecties leidt, omdat het

arsenaal aan antibiotica dat ter bestrijding van deze infecties gebruikt kan worden zeer beperkt is en

in sommige gevallen zelfs ontbreekt. Dit kan zich met name voordoen in het ziekenhuis, waar de

bacterie zich onder patiënten snel kan verspreiden. Door anderzijds gunstige predisponerende facto-

ren (verlaagde afweer, chirurgische wonden, lijnen etc.) kunnen infecties van allerlei aard bij patiën-

ten ontstaan. In minder dan 10 jaar na de introductie van meticilline is begin jaren zestig de eerste

MRSA-uitbraak in een Amerikaans ziekenhuis gerapporteerd. De laatste jaren is de frequentie van

MRSA aanzienlijk toegenomen. Mogelijk predisponerende factoren voor het oplopen van een infectie

met deze “health care-acquired” MRSA omvatten recente ziekenhuisopname, lang verblijf in een zor-

ginstelling, invasieve of chirurgische ingrepen, intraveneus druggebruik en langdurig gebruik van

antibiotica. In veel Amerikaanse, Zuid-Europese en Aziatische ziekenhuizen loopt het percentage

MRSA’s op tot meer dan 50%. Dankzij het zogenaamde “search and distroy”-beleid dat in

Nederlandse ziekenhuizen wordt gevoerd heeft men de prevalentie van MRSA’s onder klinische

S. aureus-isolaten onder de 1% weten te houden.

116666

Maar…!

In de afgelopen jaren komen er steeds meer aanwijzingen dat MRSA ook voor uitbraken in de open

populatie, dus buiten het ziekenhuis, kan zorgen. Zulke uitbraken zijn in meerdere landen gerappor-

teerd: in Europa, Azië, Amerika, Australië en Nieuw Zeeland. In tegenstelling tot de bekende “health

care-acquired”-MRSA (H-MRSA) kan deze “community-acquired”-MRSA (CA-MRSA) ook zonder de

traditionele risicofactoren voor een MRSA-infectie zorgen. Een precieze definitie voor CA-MRSA ont-

breekt echter. In de literatuur wordt de term dikwijls ongedefinieerd vermeld. Daar waar dit wel het

geval is, kunnen de definities per publicatie verschillen. De reden voor deze ambiguïteit rondom een

definitie kan liggen aan het feit dat de origine van een MRSA-stam, hetzij in het ziekenhuis, hetzij

erbuiten, nooit met zekerheid vastgesteld kan worden. Dit houdt bij voorbeeld in dat MRSA-drager-

schap in het ziekenhuis wordt opgelopen (H-MRSA) en pas in de thuissituatie tot symptomen gaat lei-

den (CA-MRSA?) of visa versa. In dit opzicht kan men beter spreken van “community-onset-MRSA”.

Toch lijken recentelijk enkele karakteristieken van nosocomiale en CA-MRSA te zijn herkend op grond

waarvan onderscheid tussen beide vormen gemaakt kan worden. Sequentie-analyse heeft aan het licht

gebracht dat CA-MRSA-stammen een unieke resistentiedeterminant bevatten, de zogenaamde staphylo-

coccal cassette chromosome type IV (SCCmecIV). Deze is aanzienlijk korter dan het analoge fragment

in H-MRSA-stammen (SCCmecI, II en III). In tegenstelling tot de SCCmecI, II en III, waarin zich

resistentiegenen voor meerdere antibiotica bevinden, bevat SCCmecIV doorgaans alleen de mecA gen.

Deze stammen zijn dan ook vaak resistent voor beta-lactam-antibiotica en erythromycine, terwijl H-

MRSA-stammen multiresistentie vertonen. Klinisch worden CA-MRSA-stammen geassocieerd met

huid- en weke deleninfecties, met name bij kinderen. Daarnaast is aangetoond dat sommige CA-MRSA

specifieke virulentiefactoren bezitten die tot levensbedreigende infecties kunnen leiden zoals diepe

abcessen en necrotiserende pneumonie. De meest bekende is het Panton-Valentine Leucocidin-gen (pvl

gen). Ook in Nederland is deze hypervirulente, pvl-producerende CA-MRSA-stam geïsoleerd. Uit de

nationale MRSA-surveillance blijkt dat ruim 10% van de isolaten het pvl-gen bezit. In onderstaande

tabel zijn enkele karakteristieken van CA- en H-MRSA samengevat.

CA-MRSA H-MRSA

Resistent voor ß-lactam en erythromycine multiresistent

SCCmec* IV SCCmec* I, II en III

Infecties: huid en weke delen multipele lokalisaties

vaak onder kinderen niet leeftijdgebonden

Virulentiefactoren: PVL, SEC, SEH meerdere

Risicofactoren: vergelijkbaar met o.a. ziekenhuisopname

MSSA (in het buitenland), langdurig antibioticagebruik

* SCCmecIV is een genetisch element dat vaak in CA-MRSA-stammen wordt gevonden;

verantwoordelijk voor met name ß-lactam antibioticaresistentie. SCCmec I, II en III daarentegen

wordt vaak in H-MRSA-stammen gevonden en komt tot expressie door multipele, non- ß-lactam

antibioticaresistentie.

MICROLLAABBBLAD116677

Implicaties voor de openbare gezondheidszorg

Voor het beleid ten aanzien van MRSA in ziekenhuizen en zorgcentra bestaan richtlijnen van de

Werkgroep Infectie Preventie, WIP (www.wip.nl). Tevens zijn door het Kwaliteitsinstituut voor

Toegepaste ThuisZorgvernieuwing, de KITTZ, richtlijnen MRSA voor de thuiszorg ontwikkeld.

In andere gevallen, zoals ontslag naar huis van een patiënt bekend met MRSA, zijn vooralsnog geen

richtlijnen beschikbaar. Recentelijk is door het Landelijk Coördinatiecentrum Infectieziektenbestrij-

ding, het LCI, een concept-draaiboek opgesteld dat complementair aan de bestaande WIP-richtlijnen

gebruikt dient te worden. Het is gericht op MRSA-preventie in de openbare gezondheidszorg met als

doel het voorkomen dat risicopatiënten en -medewerkers in de gezondheidszorg MRSA vanuit de

openbare gezondheidszorg overbrengen naar ziekenhuizen en verpleeghuizen. In dit concept-draai-

boek wordt een rol toebedeeld aan de huisarts, de arts-microbioloog en arts-infectieziekten van de

GGD. Er wordt gesteld dat het geen “‚search and destroy” -beleid in de openbare gezondheidszorg

betreft maar advies op maat op basis van risico-inventarisatie.

Wat betreft de (buiten het ziekenhuis geconstateerde) CA-MRSA zijn er geen richtlijnen voor

specifieke maatregelen of voor behandeling. Wel is het van belang dat indien een patiënt met een

CA-MRSA of een huisgeno(o)t(e) in het ziekenhuis moet worden gezien (poliklinisch of klinisch), dit

vooraf kenbaar te maken aan de afdeling ziekenhuishygiëne en infectiepreventie van het betreffende

ziekenhuis. Voor die gevallen waar (antibiotische) behandeling is geïndiceerd (in het ziekenhuis of in

de thuissituatie) wordt geadviseerd dit met de arts-microbioloog te overleggen. Tenslotte dient een

medewerk(st)er in een zorginstelling die in nauw contact komt met een patiënt met een CA-MRSA,

dit aan de zorginstelling te melden.

116688

BR(RRRRR!) RESISTENTE MICRO-ORGANISMEN (BRMO)! ! !EV E L I N E RO E L O F S E N

Verspreiding van micro-organismen van mens tot mens vindt regelmatig plaats. Meestal blijft dit

beperkt tot 2 à 3 personen en het betreft over het algemeen geen multiresistente of extra pathogene

micro-organismen.

De verspreiding van multiresistente micro-organismen veroorzaakt echter problemen; immers, de

meeste antibiotica zijn niet meer te gebruiken. Bekend is dat multiresistentie bijdraagt tot toename

van verspreiding en toename van onbehandelbare infecties. En met name bij MRSA wordt ook een

toename in morbiditeit en mortaliteit gezien (CID 2003; 37: 1453-9). Bewezen is ook dat verspreiding

toeneemt bij direct contact en afneemt bij contactisolatie.

Hebben we eenmaal te maken met resistente micro-organismen dan zijn alleen strikte hygiënische

maatregelen nog effectief en moeten dezelfde basismaatregelen genomen worden als bij zeer patho-

gene micro-organismen.

Waarom zoveel aandacht voor BRMO? Kunnen we ze niet gewoon negeren? Niet kweken, dan zijn

ze er ook niet meer. Het probleem is dat deze BRMO’s dan toch opduiken bij het kweken van materi-

aal van kwetsbare patiënten. Patiënten bij wie de afweer ernstig verstoord is; IC-patiënten, rheumapa-

tiënten, hematologische patiënten. Behandeling van infecties met buitengewoon resistente micro-

organismen moet dan gebeuren met:

• Toxischer of minder effectieve middelen

• Deze zijn vaak alleen nog intraveneus toe te dienen

• Meestal zijn dit (veel) duurdere antibiotica

• Vaak vergt het op een afdeling ook een aanpassing van het antibioticabeleid

Infectie met een BRMO leidt vaak tot langere opnameduur in het ziekenhuis en dus ook tot hogere kosten.

Om te beseffen hoe belangrijk het is om infectieziekten zo goed mogelijk bestrijden, is het goed te

weten dat infectieziekten doodsoorzaak nummero 1 zijn op de wereldranglijst van doodsoorzaken.

Met betrekking tot deze problematiek is er een landelijke professionele standaard ontwikkeld door de

Werkgroep Infectie Preventie (WIP) die duidelijk omschrijft welke maatregelen genomen dienen te

worden om overdracht van bijzonder-resistente micro-organismen (BRMO) tegen te gaan.

Deze adviezen zijn voornamelijk op isolatiemaatregelen gebaseerd.

De WIP adviseert de volgende patiënten te screenen op BRMO:

• Indien deze minder dan 2 maanden geleden in een buitenlands ziekenhuis hebben

gelegen of,

• indien deze in een Nederlands ziekenhuis hebben gelegen met BRMO-problematiek of

• indien er contact is geweest met een BRMO-positieve patiënt.

MICROLLAABBBLAD116699

Aanbevolen wordt om een enkele kweekset af te nemen bestaande uit een keel-, rectum- en eventueel

aanvullend een huidwat, neuswat, sputum, wondkweek, urine en/of een navel- en okseluitstrijk bij

neonaten. Een selectief medium strekt tot aanbeveling.

Definities BRMO voor isolatie van patiënten

Enterobacteriaceae ESBL Quinolonen Aminoglycosyden Carbapenem Cotrimoxazol Escherichia coli A B* B* A nvt Klebsiella pneumoniae A B* B* A nvt Overige A B* B* A B*

Tabel 1.

Non-fermenters Ceftazidime Quinolonen Aminoglycosiden Carbapenem Piperacilline CotrimoxazolAcinetobacter B B B A nvt nvt species Stenotrophomonasnvt nvt nvt nvt nvt Amaltophilia Overige (inclusief C C C C C nvtPseudomonasaeruginosa)

Tabel 2.

Gram-positieve bacteriën Penicilline-groep Vancomycine Streptococcus pneumoniae A AEnterococcus faecium B B

Tabel 3.

Toelichting bij tabellen:A = isolatie, B = 2 groepen R => isolatie (IC), B* = geen maatregelen voor

verpleegafdelingen, C = 3 groepen R => isolatie

De vorm van isolatie

De geschikte isolatievorm wordt op grond van de besmettingsweg gekozen; contact-, druppel- of strikte

isolatie. De WIP adviseert alleen strikte isolatie bij infectie of kolonisatie met Acinetobacter-species.

Contactonderzoek

Indien contactonderzoek nodig is, wordt dit gedaan onder (voormalig) kamergenoten van de indexpatiënt.

In afwachting van de kweekuitslagen hoeven deze patiënten niet in isolatie.

Wat te doen bij epidemische verheffingen

Indien meerdere patiënten op één afdeling met dezelfde BRMO zijn besmet spreken we van een

epidemische verheffing.

Indien noodzakelijk wordt een beleidsteam gevormd, bestaande uit iemand van het management van

de betrokken afdeling, medewerker(s) van die afdeling, een arts-microbioloog en een hygiënist.

117700

De taken van dit beleidsteam bestaan uit: isolatie en contactonderzoek en het nemen van de beslis-

sing om al dan niet de afdeling te sluiten. Verder moet de raad van bestuur geïnformeerd worden en

er moet eventueel melding plaatsvinden conform de wet infectieziekten. Indien patiënten zijn of worden

overgeplaatst naar andere ziekenhuizen dienen deze ziekenhuizen hierover geïnformeerd te worden.

De patiënten worden ingedeeld in 3 groepen: patiënten die zeker negatief zijn, patiënten die zeker

positief zijn, en een groep met nog onbekende uitslag van het contactonderzoek. De patiënten mogen

eventueel in 3 cohorten verpleegd worden.

Bij aanhoudende verspreiding worden er twee keer per week inventarisatiekweken afgenomen bij alle

patiënten van de afdeling. Van medewerkers worden geen inventarisatiekweken afgenomen omdat zij

meestal geen of slechts kortdurend drager zijn van een BRMO. Alleen indien de epidemische verhef-

fing niet is in te perken kan het eenmalig afnemen van inventarisatiekweken bij het personeel worden

overwogen.

Brononderzoek houdt tevens in dat in de naaste omgeving wordt gezocht naar een mogelijke focus.

Transmissie is de belangrijkste factor bij de verspreiding van BRMO. Voornamelijk via de handen

maar ook via kleding en gebruiksgoederen. Hoe hoger de contaminatiegraad van patiënten, personeel

en omgeving, des te groter is de kans dat een patiënt besmet raakt. Aangetoond is dat alleen stringent

antibioticagebruik niet afdoende is om het ontstaan en verspreiding van BRMO te voorkomen.

Verder zijn actieve inventarisatiekweken van essentieel belang om reservoirs op te sporen.

MICROLLAABBBLAD117711

WERKINSTRUCTIE EN MAATREGELEN RONDOM ESBL IN DE THUISSITUATIEHA N N I E OLT H O F

Inleiding

Ten tijde van de tweede wereldoorlog werd voor het eerst een antibioticum, penicilline, op grote

schaal gebruikt. En wel met spectaculaire resultaten. Vrijwel alle gangbare organismen leken in die

tijd gevoelig voor penicilline. Al snel werden echter de eerste ongevoelige bacteriën geïsoleerd. Uit

nader onderzoek bleek dat deze ongevoelige bacteriën een enzym produceerden dat in staat was peni-

cilline af te breken. Dit enzym werd penicillinase genoemd. Vanaf dat moment is er een wedloop ont-

staan tussen enerzijds de mens die steeds opnieuw nieuwe antibiotica ontwikkelde en de bacteriën die

steeds weer in staat bleken deze nieuwe antibiotica langs enzymatische weg te inactiveren.

Nieuwe antibiotica waren eigenlijk niet echt nieuw, maar een aanpassing van de basisstructuur van

penicilline, die in grote lijnen ook terug te vinden is binnen cefalosporinen. Deze basisstructuur gaf

de hele groep penicilline- en cefalosporine-derivaten zijn uiteindelijke naam: “de ß-lactam antibiotica”.

Tot op heden blijkt dit de meest effectieve en waardevolle groep antibiotica te zijn.

Nederland wordt in toenemende mate geconfronteerd met resistente micro-organismen. De meest

bekende tot nu toe is de meticilline-resistenteStafylococcus aureus(MRSA), waartegen in Nederland

een zoek-en-vernietig-beleid wordt gevoerd. Er zijn echter meer micro-organismen die in staat zijn

resistentie te ontwikkelen tegen een meest geëigend (dus eerste-keus) antibioticum of tegen meerdere

antibiotica, in deze richtlijn verder aangeduid als bijzonder-resistente micro-organismen (BRMO).

Omdat behandeling van infecties met deze resistente micro-organismen minder goed mogelijk is, is

het van het grootste belang maatregelen te treffen die gericht zij op:

- het voorkómen van resistentie-ontwikkeling

- het voorkómen van verspreiding van resistente micro-organismen.

Het voorkómen van resistentie-ontwikkeling wordt nagestreefd door het hanteren van een rationeel,

terughoudend antibioticabeleid. In Nederland houdt de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid

(SWAB) zich hiermee bezig. Verspreiding van BRMO wordt voorkómen door een aantal maatregelen

die verspreiding van gevoelige bacteriën voorkómen.

ESBL

De afkorting “ESBL” staat voor Extended Spectrum Beta-Lactamase. Dit is een enzym dat bepaalde

antibiotica, met name cefalosporines en penicillines kan afbreken.

De bacteriën die ESBL’s aan boord hebben worden altijd verkregen van andere patiënten, zodat het

een echte epidemie betreft (en dus met hygiënische maatregelen is te bestrijden).

Doordat bacteriën ESBL produceren, zijn deze bacteriën resistent geworden tegen de antibiotica die

het enzym kan afbreken. Andere antibiotica kunnen nog wel werkzaam zijn, bijvoorbeeld trimetho-

prim, cotrimoxazol, de chinolonen (ciprofloxacine, ofloxacine), de carbapenems (imipenem, merope-

nem), en/of de aminoglycosiden. Maar vaak zijn ESBL producerende bacteriën ook resistent tegen

veel andere antibiotica waarbij vaak alleen nog maar imipenem te gebruiken is. De bacteriën die

117722

ESBL’s kunnen produceren (Klebsiella,Escherichia coli), zijn Gram-negatieve bacteriën die een

zogenoemd endotoxine maken. Ze zijn onschadelijk zolang ze zich in de darm bevinden van gezonde

personen. Maar ze kunnen ernstige infecties veroorzaken bij heel jonge en ook bij oude mensen met

een gestoord immuunsysteem.

Via een opstijgende urineweginfectie, een besmette catheter of beademingsapparatuur, kunnen de

bacteriën in het bloed terechtkomen en zo een shock veroorzaken. Bij dergelijke ernstige gevallen

van sepsis is er vaak geen verschil in klinisch beloop tussen patiënten die met antibioticagevoelige of

met -resistente bacteriën zijn besmet. Circa 40% van deze patiënten overlijdt. ESBL besmette patiënten

hebben een hogere kans op problemen!

Er is nog weinig bekend over de duur van dragerschap. De ervaring is dat patiënten de ESBL binnen

de ziekenhuismuren maar moeilijk kwijt raken en ook buiten het ziekenhuis duurt het vrij lang

(weken tot maanden) voor de bacterie niet meer gedetecteerd kan worden.

Overdracht

Overdracht gebeurt via hand-hand-contact. Daarom is goede handhygiëne gebaseerd op het gebruik

van handalcohol (wat bij elke cliënt moet) bij ESBL helemaal een eerste vereiste!

Maatregelen “Verzorging ESBL-cliënt in de thuissituatie”

Werken volgens de algemene basishygiëne richtlijnen van Thuiszorg Enschede Haaksbergen (zoals

vermeld in de WIP-richtlijnen), waarbij goede handhygiëne een belangrijke vereiste is!

Daarnaast wordt door het streeklaboratorium ook nog handschoenen en een schort geadviseerd bij

wondzorg, omgaan met uitscheidingsvloeistoffen etc. (wat ook bij elke cliënt vereist is).

De coördinatie van een ESBL-cliënt ligt bij de wijkverpleegkundige; hij/zij zorgt voor de melding

naar de thuiszorgwinkel.

Kweken van cliëntenmateriaal

Via de huisarts kunnen kweken voor de cliënt worden aangevraagd.

Het gaat om de kweken:

• Keel - zover mogelijk achter in de keel, tot de cliënt bijna braakneigingen krijgt; dus niet

speciaal op de huig of amandelen.

• Rectaal - naar binnen in de anus

• Huid - van oksel naar oksel en schuin over de buik van lies naar lies, dus in de Z-vorm.

• Wondkweek - alleen bij een nattende wond. Is de wond ingedroogd met een korstje, dan is

het kweken daarvan niet zinvol.

Om ESBL uit te sluiten, moet de cliënt wekelijks gekweekt worden (huid-rectaal en in de keel).

Indien de cliënt 3 keer 3 weken achtereen op alle kweken negatief is, wordt hij/zij niet meer als

ESBL-besmet gezien.

Zolang een ESBL positieve cliënt lijnen en/of wonden heeft en/of antibiotica krijgt, heeft het geen

zin heeft om te kweken; deze patiënten blijven in de regel positief.

Zodra bovengenoemde factoren afwezig zijn, worden van deze positieve cliënten één keer per week

de volgende kweken afgenomen: huidkweek, keelkweek en rectumkweek.

MICROLLAABBBLAD117733

Kweken van onderzoeksmateriaal van medewerkers

Medewerkers hoeven geen eigen onderzoeksmateriaal voor ESBL-kweek in te leveren. Bij een goede

hygiëne raken medewerkers zelden besmet (daar zijn de maatregelen namelijk voor bedoeld).

Mocht men besmet raken, dan raakt een gezond iemand deze bacterie weer heel snel kwijt. Besmette

medewerkers kunnen echter gedurende de periode dat zij de bacterie op huid of kleding met zich

meedragen de ESBL op andere patiënten overdragen.

Voorzorgsmaatregelen

Derhalve lijkt ESBL voor de eerstelijnsgezondheidszorg geen probleem en zijn uitgebreide

maatregelen, naast de normale handhygiëne, niet noodzakelijk.

Hygiëne rondom (transport van) verpleegartikelen en hulpmiddelen

In principe hoeft er niets extra gedesinfecteerd te worden, zolang het maar bij de cliënt blijft.

LITERATUURLIJST

1. Microlabblad, informatiebulletin van het Laboratorium Microbiologie Twente Achterhoek,

november 2001 nr. 3.

2. Microlabblad, informatiebulletin van het Laboratorium Microbiologie Twente Achterhoek,

december 2002 nr. 4.

3. Werkgroep Infectie Preventie, “Maatregelen tegen overdracht van bijzonder-resistente

micro-organismen (BRMO)”, maart 2004.

4. ESBL: superbacterie of onrustzaaier, infectieziektenbulletin Jaargang 13 nummer 07,

blz. 273-274.